PT86591B

PT86591B - Processo para a preparacao de 11beta-alcinil-estrenos e de 11beta-alcinil-estradienos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86591B
Application number: PT86591A
Authority: PT
Inventors: Rudolf Wiechert; David Henderson; Gunter Neef; Walter Elger; Sybille Beier; Eckhard Ottow; Juergen Bardenhagen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-01-23
Filing date: 1988-01-21
Publication date: 1991-12-31
Also published as: CA1326014C; DK2088D0; NO169344C; PT86591A; NO880267D0; ZA88464B; EP0277089B1; US4870069A; IE60321B1; DE3702383A1; NO880267L; IE880171L; AU1111488A; DE3863182D1; ES2038783T3; NO169344B; DK2088A; GR3002110T3; NZ223269A; EP0277089A1

Description

A presente invenção refere-se aos compostos definidos nas reivindicações, i.e., a novos esteróides 11/3-substituídos, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contenham estes compostos e à sua utilização na preparação de composições farmacêuticas.

Os compostos a que se refere a presente inven ção caracterizam-se pela fórmula geral I

A e B representam em conjunto uma segunda ligação entre os átomos de carbono 6 e 7» ou respectivamente um átomo de hi drogénio;

X representa um átomo de oxigénio, dois átomos de hidrogénio ou o grupo hidroxi-imino N-OH;

Z representa o radical de um anel pentagonal ou hexagonal, que é eventualmente substituído e eventualmente insaturado; r! representa um radical vinil-l-alcenilo ou ciclo-l-alcenilo; um grupo fenilo, naftilo ou um grupo aromático com 5 ou 6 átomos no anel e com pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; um radical vinil-l-alcenilo ou ciclo-l-alcenilo, um grupo fenilo, naftilo ou um grupo aromático com 5 ou 6 átomos no anel e com pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, substituídos por 1-3 átomos de halogé neo, 1-3 grupos alquilo com C^-C^, um grupo O-alquilo com θ1~θ4* ^um S^ruP° alcenilo com θ2~θ1Ο* ^Um S^ruP° O“^acll° com C^-C^, um grupo amino eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo com C_-Ci, um radical fenilo, nitro, . , 4 4 hidroxi, carboxi, cianete ou COOR representando R um gru po alquilo com C^-C^ eventualmente substuido por um grupo fenilo eventualmente substituido por um grupo alquilo com C^-C^, O-alquilo com C^-C^, ^um átomo de halogéneo ou um ra dical fenilo;

R representa um grupo metilo ou etilo;

R^J representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, ou um grupo metilo.

A presente invenção refere-se especialmente a

compostos da fórmula geral I, na qual Z representa o radical de um anel com a fórmula

e na qual

6

R /R representam

-OR⁷/-CSC-Y

-or⁷/-c-ch„-r⁸

I!

-C-CH -R⁸/-OR⁷

Π£

-C-CH_o-R⁸/-CIL· ff5

-C-CH -R⁸/-H ff£ o

-0R⁷/- (CH2)m-CH2-R⁹-OR⁷/-CH=CH (CH2 )_k-CH₂-R⁹-OR^1O/H

representando R' um átomo de hidrogénio ou um radical acilo com 1 a 4 átomos de carbono, Y um átomo de hidrogénio, um gru po alquilo, hidróxi-alquilo, alcóxi-alquilo ou acilóxi-alquilo com respectivamente 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo ou acilo ;

g representando R um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, al quilo, O-alquilo ou O-acilo com respectivamente 1-4 átomos de carbono ;

/ representando R um radical hidróxi ou cianeto, um grupo O-al quilo ou O-acilo com respectivamente 1-4 átomos de carbono;

tendo R^x o significado de um átomo de hidrogénio, de um grupo alquilo ou acilo com respectivamente 1 a 10 átomos de carbono , representando m 0, 1, 2 ou 3, e representando k 0, 1 ou 2.

Os grupos alquilo, alcoxi e acilóxi existen1 5 „6 „4 7 8 _,9 „10 tes nos radicais R , e R ou R , R , R , R , R e Y da fórmula geral I devem ter respectivamente 1 a 4 átomos de car bono, dando-se preferência aos grupos metilo, etilo, propilo, isopropil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, formilo, aceti lo, propionilo e isopropionilo.

De entre os radicais existentes, alcenilo, em R^ dá-se preferência aos grupos propenilo e butenilo, que podem apresentar-se na configuração £ ou Z, isto é, se R^ repre sentar -CH=CH-(CHgJ^-CHg-R^, k deve representar de preferência zero ou 1. Como radicais acenilo em R^ podem considerar-se de preferência grupos alcenilo de cadeia linear ou ramifi cada, com θ2^-θ10* P^ref^er®^nci^{a com} θ2^-θό* ^como P^{or exem}Pl° vinilo, 1-metil-vinilo, propenilo, butenilo ou pentenilo. Entre os grupos alcenilo cíclicos dá-se preferência aos grupos ciclo-l-penteno ou ciclo-l-hexeno.

Como átomos de halogéneo dá-se preferência ao cloro e ao flúor.

Como outros grupos R¹ podem considerar-se tam bém grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo bem como grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos, não substituídos, que contenham pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre. Como exemplo podem citar-se os grupos 2-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo , pirazinilo, 3-furilo , 3^-t;ienilo e 2-tetrazolilo . Na substituição dos anéis aromáticos dá-se preferência à mono substituição.

Os novos esteróides 11/3-acetileno-substituídos com a fórmula geral I são preparados segundo a presente

invenção, de acordo com a uma reacção la reivindicação 1, i.e., através de um 11/3-etinil-esteróid e com a fórmu de ligação de geral

na qual

3

A, B, R e R-' têm as definições anteriores, X’ representa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio e Z’ tem as mesmas definições que Z mas em que os átomos de hidrogénio acetilénicos eventualmente existentes em Z são protegidos em Z', assim como os grupos O-acilo eventualmente existentes em

Z se devem apresentar em Z’ sob a forma de grupos -OH e os grupos -OH eventualmente existentes em Z ou Z* devem ser, se desejado, protegidos, com um halogeneto de arilo, de hetero-arilo ou de alcenilo da fórmula geral III

R¹’ - V (III) na qual ’ 1

R tem as mesmas definições de R , mas em que os grupos 0-acilo eventualmente existentes em R¹ se apresentam como gru1 · 1 pos -OH em R e os grupos -OH eventualmente existentes em R 1 · ou em R podem ser, se desejado, protegidos, e

V representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, realizada a 0° até 100°C, de preferência entre 20° e 8 0°C , em solventes polares e na presença de um agente de ligação adequado (p.e., R.F. Heck, Palladium Reagents in Organic Syntheses, Academic Press 1985» J. Organometal. Chem. 93. 253 (1975)» J. Org. Chem. Jl, 4071 (1966)).

Como agentes de ligação adequados podem refe-

rir-se sais ou complexos dos metais cobre, níquel ou paládio, ou as suas combinações, que são utilizados em quantidades equi molares a catalíticas. Devem referir-se em especial o iodeto de cobre, cloreto de bis(trifenilfosfin)-níquel(III), tris(trifenilfosfin)-níquel, acetato de paládio(li), cloreto de bis(trifenilfo sfin)-paládio (II), acetato de bis(trifenilfosfin)-paládio(li) e tetrakis(trifenilfosfin)-paládio.

Solventes adequados são por exemplo dimetilformamida, hexametil-fosfotriamida, dimetil-sulfóxido, aminas secundárias e terciárias tais como dietil-amina, dipropil-amina, trietil-amina, bem como as suas misturas.

Os grupos de protecção acetilénicos terminais de Z’ existentes nos compostos da fórmula geral II (por exemplo, grupos trimetil-sililo ou tert.-butildimetil-sililo) são conhecidos dos especialistas e são eliminados pelos processos já conhecidos da literatura (Synthesis 1980, 627. J· Org.Chem. 46 (1986) 2280).

Os grupos de protecção de grupos hidroxi existentes em Z’ e r! nos compostos das fórmulas gerais II e III são grupos facilmente elimináveis em meio ácido, como por exemplo os grupos metóxi-metilo, etóxi-metilo, metóxi-etóxi-metilo ou tetra hidro-piranilo.

Os grupos hidroxi libertos podem ser esterifi cados ou eterifiçados pelos processos usuais.

Os compostos assim obtidos da fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio podem, se desejado, ser transformados nas respectivas oximas (compostos da fórmula geral I na qual X representa o grupo hidróxi-imino N-OH, podendo o grupo hidroxi estar na posição sin ou anti),através de reacção com cloridrato de hidroxilamina na presença de ami nas terciárias, a temperaturas entre -20°C e +4o°C. Bases ter ciarias adequadas são por exemplo a trimetil-amina, trietilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilamino-piridina, 1,5-diazabiciclo/4.3.07noneno-5 (DBN) e l,5-diazabiciclo/5.4.07undeceno-5 (OBU),

- 6 dando-se

preferência à piridina.

A preparação dos compostos de partida da fórmula geral II faz-se por meio de formação da estrutura deseja da do anel B, da introdução do substituinte 11/5-etinilo em ana logia com o processo descrito na publicação alemã DE-OS 28 05 490 ou na US-P 4,292,251 e da variação do anel D ou do padrão de substituição em C17 pelos métodos já conhecidos da literatura, sendo a ordem das medidas citadas arbitrária.

A introdução da ligação dupla entre Có e C7 faz-se através de bromação da ligação alilo ou dienoléter e posterior eliminação de hidrobrometo.

A bromação de alilo faz-se por exemplo com N-bromosuccinimida, N-bromoacetamida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina ou dibromo-tetracloroetano na presença de um agente formador de radicais tal como peróxido de dibenzoílo, num solvente. Como solventes podem considerar-se solventes apróti cos tais como dioxano e hidrocarbonetos clorados, como por exemplo tetracloreto de carbono, clorofórmio ou tetracloro-etileno. A transformação faz-se entre 0°C e a temperatura de ebulição da solução.

A bromação do dienoléter faz-se por exemplo de acordo com o processo descrito em Steroids I”, 233 (ver também Fried, Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry).

A eliminação de hidrobrometo com formação da ligação dupla Δ faz-se aquecendo o composto 6-bromado com agentes básicos, de preferência com brometo de lxtio e carbonato de lítio ou com brometo de lítio e carbonato de cálcio num solvente aprótico tal como dimetilformamida, a temperaturas entre 50 e 120°C. Uma outra possibilidade da eliminação de HBr consiste no aquecimento do composto 6-bromado em colidina ou lutidina.

A introdução do substituinte cloro ou metilo

no átomo de carbono C6 da estrutura esteróide faz-se por exem pio pelos métodos indicados na Auslegeschrift” alemã 1,158,966 ou na Patente americana US-4,544,555 e US-4,196,203, através dos respectivos 6,7-epóxidos ou derivados 6-metilénicos.

A eliminação do grupo 3-oxo de modo a obter o composto final com a fórmula geral I tendo X o significado de dois átomos de hidrogénio pode ser feita por exemplo de acordo com o método indicado na DOS 2805490, através de tiocetali zação e posterior eliminação redutiva.

Os eductos com uma estrutura D-homo-esteróide podem ser obtidos por exemplo através de rearranjo de Tiffeneau em analogia com o método publicado no Australian J.Chem. 8 (1955), 529 e em Organic Reactions in Steroid Chemistry'* Vol. 2, 388. Os compostos 17(K-aminometil-17/^-hidróxi necessários podem ser obtidos por exemplo através da abertura dos 17,20-spiro-epóxidos com amoníaco ou também através de redução com lítio-alumínio dos compostos 17/^-hldróxi-17X-ciano acetilados. Os espiro-epóxidos podem ser obtidos através de transformação das respectivas 17-cetonas com metilídeo de dimetilsulf ónio em dimetilformamida (Journal f. prokt. Chemie 314 (1972), 667-668). As cianidrinas acetiladas podem ser obtidas através de adição de hidrocianeto às respectivas 17-cetonas e posterior acetilação, de acordo com os métodos já conhecidos (p.e. Australian J. Chem. 8 (1955), 519)··

Os eductos com um anel D insaturado podem ser obtidos por exemplo através de oxidação de Saegusa modificada (Tetrahedron 42 (1986) 2791) dos respectivos compostos enólicos da 17-cetona. Assim, pode preparar-se por exemplo o éter trimetilsilllenólico através da transformação da 17-cetona no enolato correspondente com diisopropilamida de lítio em tetra hidrofurano e captação através de trimetilcloro-silano (Synthesis 1983, 1).

• 56 • A introdução dos substituintes Ic e R faz-se _______

pelos processos usuais da construção da ramificação em C17, através de adição nucleófila à 17-cetona-obtida por exemplo através de oxidação de Oppenhauer do grupo hidroxi em C17 - e de reacções posteriores (Terpenoids and Steroids”, Specialist Periodical Report, The ChemicalSociety, London, Vol. 1-12).

A adição nucleófila de HCêCY em que Y representa um grupo de protecção como por exemplo trimetilsililo ou tert.-butildimetilsililo ou alquilo com 1-4 átomos de carbono faz-se com o auxílio de um composto com a fórmula geral MCSCY na qual Y tem os significados anteriores e M representa um metal alcalino.

composto metalorgânico pode também ser formado in situ e fazer-se reagir com a 17-cetona. Assim, pode fazer-se reagir por exemplo com a 17-cetona num solvente adequado, acetileno e um metal alcalino, em especial potássio, sódio ou lítio , na presença de um álcool ou na presença de amo níaco. 0 metal alcalino pode também ser introduzido na reacção sob a forma por exemplo de metil-lítio ou de butil-lítio. Como solventes são indicados em especial éteres dialquílicos, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno ou tolueno.

A introdução de 3-hidróxi-propino, 3-hidróxi-propeno ou 3-hidróxi-propano na posição 17 faz-se através da transformação da 17-cetona com o dianião do álcool propargíli co (3-hidróxi-propino), por exemplo com o sal dialcalino gera do in situ do álcool propargílico, de modo a obter o derivado 170Ç- (3-hidroxiprop-l-inil)-17/£hidroxílico, ou com derivados metalizados do 3-hidróxi-propino, por exemplo com l-lítio-3-(tetrahidropirano-Z’-ilóxi)-prop-l-ino-l-ido, de modo a obter o derivado 17-/3-(tetrahidropirano-2*-ilóxi)-prop-l-inilo/-17/^-hidroxílico , que podem em seguida ser hidrogenados de mo do a obter os compostos 17- 1.3-hidróxipropil)-17-hidroxílicos ou 17-(3-hidróxi-propenil)-17-hidroxílicos. A hidrogenação po de ser feita, por exemplo, à temperatura ambiente e pressão • normal em solventes tais como metanol, etanol, propanol,

- 9 te-

trahidrofurano (TH?) ou acetato de etilo, com adição de catalizadores de metais nobres, tais como platina ou paládio.

A introdução dos grupos homólogos hidroxi-alcinos, hidroxi-aleenos e hidroxi-alcanos faz-se de modo análo go com homólogos do álcool propargílico.

Js compostos com a ligação dupla com configuração Z no grupo hidro xi-propenilo obtêm-se através de hidrogenação da ligação tripla acetilénica com um catalizador de metal nobre desactivado (j. Fried, J.A. Edwards: Organic Reac tions inSteroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, pág. 134; e H.O. House: Modem Synthetic Reactions 1972, pág. 19). Como catalizadores de metais nobres desactivados podem considerar-se por exemplo paládio a 10% sobre sulfato de bário na presença de uma amina ou paládio a 5% sobre carbonato de cálcio com adição de acetato de chumbo(ll). A hidrogenação é interrompida após a adição de um equivalente de hidrogénio.

Os compostos com a ligação dupla com configuração E no grupo hidróxi-propenilo obtêm-se através de redução da sua ligação tripla acetilénica por processos em si conhecidos. Na literatura são descritos uma série de métodos pa ra a transformação de alcinos em trans-olefinas, por exemplo a redução com sódio em amoníaco líquido (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), com amida sódica em amoníaco líquido (j. Chem. Soc. 1955, 3558), com lítio em aminas de baixo peso molecular (j. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), com boranos (j, Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 e 94 (1972) 6560), com hidreto de diisobu tilalumínio e metil-lítio (j. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) e em especial com hidreto de lítio e alumínio/alcoolato (j. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Uma outra possibilidade é a redução da ligação tripla com sulfato de crómio(li) na presen ça de água ou dimetilformamida em meio ligeiramente ácido (j. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) bem como na generalidade a redução por meio da acção de compostos de metais de transição • com mudança do grau de oxidação.

A introdução dos hidróxi-alcenos pode também ser feita directamente através da adição de um composto hidro xi-alceno metálico adequado, como por exemplo l-lítio-3-(tetrahidropirano-2’-iloxi)pro-l(E)-eno (j. Org. Chem. 40 2265) ou l-lítio-3-(tetrahidropirano-2'-ilóxi)-pro-l(z)-eno (Synthe sis 1981 999)· Homólogos podem também ser introduzidas desta forma.

A introdução de 3“hidróxi-propano na posição 17 pode também ser feita directamente através de transformação da 17-cetona com derivados metalizados de 3-halogéneo-pro panóis, apresentando-se o grupo hidróxi na reacção de tnetalização sob a forma de alcoolato (Tetrahedron Letters 1978 3013) ou sob a forma de função protegida (J. Org. Chem. 37» 19^7) » de modo a obter os compostos 17-(3-hidroxipropil )-l?/^-hidroxí licos ou os compostos protegidos no grupo hidróxi terminal. Como grupos de protecção podem considerar-se por exemplo os grupos etóxi-etilo, tetrahidro-piranilo ou metóxi-metilo. Se se desejarem compostos finais da fórmula geral I com Tr/R

o composto 17“(3-hidroxipropilo) é oxidado pelos processos em si já conhecidos, por exemplo com reagente de Jones, com dióxido de manganês, dicromato de piridínio, piridina/ácido crómico ou o reagente de Fetizon carbonato de prata/celite (Compt. rend. 267 (1968) 9θθ)·

A preparação de compostos finais da formula geral I com R/R com o significado de

• faz-se (ver também exemplo 7» mais abaixo) através de reacção

de ciclização do respectivo educto 17“(3-hidroxiprop-l-(z)-enil-17-/9-hidroxílico.

A introdução da cadeia lateral 17-ciano-metílica faz-se por processos em si já conhecidos, a partir da 17 -cetona por exemplo através do 17-espiro-oxido e cisão do espiro-epóxido com HCN de acordo com Z. Chem. 18 (1978) 259-2ÓO.

Também a introdução da cadeia lateral 17-hidroxi-acetílica é feita através de processos em si já conheci dos, por exemplo de acordo com os métodos descritos em J. Org. Chem. 47 (1982) 2993-29955 Chem. Ber. 113 (1984) 1184 ou Patente US 4.600.538.

Para introdução dos grupos

a 17-cetona é transformada no composto 17-nitrilo com tosilme til-lsocianeto (Chem. Ind. 1972) 213) (Tetrahedron 31 (1975)

2151), composto esse que pode ser transformado directamente no composto 17-acetílico com metil-lítio ou brometo de metil-magnésio, a partir do qual se obtém após enolização com tert, -butilato de K em tetrahidrofurano e transformação com iodeto de metilo o grupo 17{X-metil-17$-acilo desejado. Esta sequência da adição de metilo ao nitrilo e posterior alquilação pode também ser feita na ordem inversa.

Os grupos hidróxi livres na posição 17 e nos grupos dos radicais R , R e Y podem ser esterifiçados ou eterificados por processos em si já conhecidos. 0 processo pa ra preparação dos eductos com a fórmula geral II é descrito em pormenor com base em 7 compostos que servem como exemplo:

EXEMPLO 1: 17-(Prop-l-inil)-17/^hidróxi-ll/3-etinil-4-estreno~ -3-ona

a) 17- (Prop-l-inil) -ll/^-etinil-3~etoxi-3,5-estradieno-17$ol a uma temperatura de O^C saturar 1,2 1 de tetrahidrofurano absoluto (THF) com propino, e a esta solução adicionar depois lentamente 153 ml (245 mmol) de uma solução de n-butil-lítlo 1,6M (hexano). Depois de agitar durante 3θ minutos juntar gota a gota a esta solução uma solução de 7,91 g (24,4 mmol) de 11/?-etinil-3-etóxi-3,5-estradieno-17-ona (preparada de acordo com a DE 28 05 490 A 1) em 240 ml de THF abs. Após 2 horas de tempo de reacção vazar a mistura de reacção sobre água e extrair a fase aquosa com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solu ção saturada de cloreto de sódio, e evaporadas sob pressão reduzida de uma bomba de ar a jacto de água. Obtêm-se 8,8 g do composto bruto.

b) Dissolver 20 g do composto bruto obtido em a) (27»43 mmol) em 1 litro de acetona e juntar 5θ ml de ácido clorídrico 4n. Depois de agitar durante uma hora à temperatura ambien te juntar à mistura de reacção 35θ ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e extrair várias vezes a fase aquo sa com cloreto de metileno. Secar as fases orgânicas reuni das sobre sulfato de sódio e evaporar sob pressão reduzida de uma bomba de ar com jacto de água. Cromatografar o resí duo sobre sílica gel com uma mistira de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se Obtêm-se 7.48 g (81%) de 17-(pro-l-inil)-17/^~hidróxi-ll/5-etinil-4- estreno-3-ona.

Pf. 183“194°C (cristalizar com éter diisopropílico/cloreto de metileno).

EXEMPLO 2.· 17- (Prop-l-inil)-17/9-hidroxi-11/?-etinil-4,6-estra^i®-B2z3-ona_______________________________________

A uma suspensão de 8 g do composto propinílico preparado de acordo com o exemplo la) (composto bruto=21,9 mmol) em 100 ml de dioxano aquoso a 80% juntar 48 ml de uma solução de acetato de sódio a 10% e arrefecer a 0°C. Adicio- * nar pouco a pouco 3»1 g de 1,3-dibromo-5»5-dimetilhidantoína • de modo que a temperatura interna não exceda os +3°θ* Em se13 -

guida agitar durante mais JO minutos a 0°C e depois vazar a mistura de reacção sobre 100 ml de solução saturada de sulfito de sódio. Extrair várias vezes a fase aquosa com cloreto de metileno, lavar as fases orgânicas reunidas com solução sa turada de cloreto de sódio e secar sobre sulfato de sódio. De pois de evaporar o solvente retomar o composto bruto com 100 ml de dimetilformamida e juntar 4,75 g de brometo de lítio e 3,8 g de carbonato de lítio. Aquecer a mistura de reacção a

O · '

100 C durante 45 minutos e depois de arrefecer a temperatura ambiente vazar sobre 1,3 1 de água. Acertar a fase aquosa a pH 7 com ácido clorídrico 2n e arrefecer a 0°C durante 30 minutos. Em seguida filtrar o esteróide, lavar com água e secar no vácuo. Este composto bruto (7,95 g = 96%) é suficientemente puro para ser utilizado nas reacções de adição. Se o composto bruto for ainda purificado por meio de uma cromatografia sobre silicagel com uma mistura de hexano/acetato de etilo , obtêm-se 5,73 g (78%) do composto desejado.

P.f.t 195-198°C (cristalizar com éter diisopropílico).

EXEMPLO 3’· 17-(Prop-l-inil)-17/3-hidróxi-llA-etinil-6-cloro-4,6-estradieno-3-ona

a) 17- (Prop-l-inil)-17Ahidróxi-ll^-etinil-6Λ7Λ- epóxi-4-estreno-3-ona

Dissolver 1,04 g (3 mmol) de 17-(prop-l-inil)-17/^-hidroxi-ll^^tirdlA6-estradieno-3-<3na' exemplo 2) em 30 ml de cloreto de metileno e fazer reagir à temperatura ambiente com 1,2 g de ácido meta-cloro-perbenzóico (4,5 mmol) (a 67,7%). Agitar a mistura de reacção durante a noite e em seguida vazar sobre água. Após extracção da fase aquosa com cloreto de metileno lavar as fases orgânicas reunidas sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de tiosulfato de sódio e água. Isolam-se 1099 mg do composto desejado, sob a forma de composto bruto.

b) 17-(Prop-l-inil)-17 -hidróxi-11 -etinil-6 -cloro- 7 -hidró xi-4-estreno-3-ona —

Deitar 1 g do composto obtido em a) em 26 ml de ácido acético glacial e juntar à temperatura ambiente 2 g de cloreto de lítio. Depois de agitar durante 3θ minutos vazar a mistura de reacção sobre água com gelo e extrair a fase aquosa com cloreto de metileno. Depois de lavar as fases orgâ nicas reunidas com água, secar sobre sulfato de sódio e evapo rar à secura obtêm-se 1,05 g do composto bruto.

c) 17-(Prop-l-inil)-17/^-hidróxi-ll/5-etenil-6/5-cloro- 70C-mesilóxi-4-estreno-3-ona

Dissolver 1 g do composto bruto obtido em b) em 60 ml de cloreto de metileno e juntar sucessivamente à tem peratura de banho de gelo 3»2 ml (40 mmol) de piridina e 0,7 ml (9 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo. Deixar a mistura de reacção atingir durante a noite a temperatura ambiente,agi tando sempre e em seguida vazar sobre água com gelo e extrair a fase aquosa com cloreto de metileno. Depois de lavar as fases orgânicas reunidas com solução saturada de bicarbonato de sódio e de secar sobre sulfato de sódio evaporar à secura e obtêm-se assim 1560 mg de composto bruto,

d) 17- (Prop-l-inil )-17/2*-hidróxi-ll$- etinil-6-cloro-4,6-estradi eno-3-ona

Dissolver o composto bruto obtido em c) em 60 ml de dimetilformamida abs. e juntar 3,65 g de acetato de sódio. Em seguida aquecer a mistura de reacção durante 4 horas a 100°C antes de a vazar sobre água. Extrair a fase aquosa com acetato de etilo. Depois de lavar as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secar so bre sulfato de sódio evaporar o solvente orgânico no vácuo e cromatografar o resíduo sobre silicagel com uma mistura de he xano/acetato de etilo. Obtêm-se 205 mg do composto desejado. H-RMN (CDC1₃) :^6,3-6,45 (2H, m,H-4+H-7) ; 3,0-3,15 (1H, m,H-ll) ·, 1,85 (3H,sjCH^CãC); 1,22,s,H-18).

EXEMPLO 4: 17-Metoximetil-17/^-hidró xi-11/9- etinil-4-estreno-3-ona

a) ll/^-Etinil-3-etóxi-3»5~estradieno-/Í7- (Α·1 ’ ) -espiro-3’7oxi rano

Dissolver 1,62 g (5 mmol) de ll/3-etinil-3-etó xi-3,5-estradieno-17-ona em 5θ ml de dimetilformamida absoluta, arrefecer a O°C e juntar sucessivamente 5»1 g (25 mmol)de iodeto de trimetilsulfónio e 2,9 g (26 mmol) de tert,-butilato de potássio. Agitar a mistura de reacção durante a noite e aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Em seguida vazar sobre água e extrair a fase aquosa por várias vezes com acetato de etilo. Lavar as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio» secar sobre sulfato de sódio e evaporar à secura no vácuo. Isolam-se 1,44 g do composto bruto.

b) 17-Metoximetil-ll/^-etinil-3-etoxi~3» 5 estradi eno-17 A-o 1

Dissolver 1,35 g (4 mmol) do composto bruto obtido em a) em 20 ml de metanol e juntar a 4o ml de uma solu ção (metanólica) de metilato de sódio 3m. Aquecer a mistura de reacção sob refluxo até estar transformado todo o material de partida. Depois vazar sobre água, extrair a fase aquosa com acetato de etilo e lavar a fase orgânica com solução de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfato de sódio e de evaporar o solvente no vácuo obtêm-se 1,45 g do composto dese jado sob a forma de composto bruto.

c) 17-Metoximetil-17/3-hidroxi-ll/3- etinil-4-estreno-3-ona

Dissolver à temperatura ambiente 1,35 g do com posto bruto obtido em b) em 70 ml de acetona e juntar 3*4 ml de ácido clorídrico 4n (aquoso). Depois da cisão completa do éter dienólico (controle por CCF) vazar a mistura de reacção sobre solução saturada de bicarbonato de sódio e extrair a fa se aquosa com cloreto de metileno. Depois de secar as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e de evaporar o sol vente no vácuo cromatografar o resíduo sobre silicagel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Isolam-se 536 mg de 17^-me toximetil-17/^~hidro xi-11/5- etinil-4- estreno-3-ona.

H-RMN (CDCl^): <$ 5,87 (1H,s,H-4); 3,48 e 3,16 (respectivamente 1H, d J=10rIz, OCH₂); 3,36 (3H, s, OCH^); 3,0 (lH,m,H-ll); l,23(3H,s,H-18);

/Λ/ρ⁰ °= 92° (CHC1₃)

EXEMPLO 5’· 17“ (3^,··Metoximetoxi-prop-l(Z)-enil)“17/3-hidroxi” -ll/3-etinil-4-estreno-3-ona ____ ______________

a) 3-Etoxi-3,5-estradieno-ll,17-diona

A 0°C dissolver 49,1 g (172 mmol) de 4-estreno-3,ll,17-triona (European patent application 0 145 493) em 180 ml de etanol absoluto e 300 ml de cloreto de metileno e juntar sucessivamente 51 ml de trietil-ortoformiato e 600 mg de ácido p-toluil-sulfónico. Agitar a mistura de reacção durante 5 horas a essa temperatura e depois juntar 75 ml de piridina e 125 ml de água. Depois de agitar durante 1 hora a 0°C separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavar as fases orgânicas reunidas com água, secar sobre sulfato de sodio e evaporar no vácuo. Recristalizar o resíduo com etanol. Obtêm-se 41 g do enoléter desejado.

b ) 17- (3-HidiO xiprop-l-inil )-17/^-hidroxi-3~eto xi-3,5-e st radie no-ll-ona

Dissolver a 0°C 30 g do composto obtido em a) em 1,2 1 de tetrahidrofurano abs. e juntar 220 g de metilato de potássio sob atmosfera de gás de protecção. A esta suspensão adicionar gota a gota 77,4 ml de álcool propargílico e em seguida agitar a mistura de reacção durante a noite a 0°C. Va zar sobre água e extrair a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavar as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sodio, secar sobre sulfato de sodio e evaporar à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se 38,2 g de composto bruto .

c) 17“ (3“Hidroxi-prop-l (z)-enil)-17/^-hidroxi-3-etoxi-3,5-estradieno-ll-ona

Hidrogenar 32 g do composto bruto obtido em b)

numa mistura de 325 ml de etanol e 32,5 ml de piridina, sob pressão normal e com 3» 2 g de paládio/sulfato de bário (10;ó). Depois da ligação de um equivalente de hidrogénio interromper a hidrogenação através de filtração sobre celite e evaporar o filtrado no vácuo. Obtêm-se 32,5 g de composto bruto.

d ) 17- (3-Meto ximetoxiprop-1- (z)-enil) -17/3-hidro xi-3- etoxi-3» 5-estradieno-ll-ona

Dissolver 30 g do composto obtido em c) em 200 ml de cloreto de metileno abs. e a 0°C juntar sucessivamente 25 ml de diisopropil-amina e 9,7 ml de éter bromometil-metílico. Em seguida agitar até transformação completa (controle por CCF). Vazar então a mistura de reacção sobre água, extrair a fase aquosa com cloreto de metileno e lavar as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfato de sódio evaporar o solvente no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre óxido de alumínio (neutro, grau III) com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Isolam-se 22,4 g do composto desejado.

e) 17-(3-Metoximetoxiprop-l-(z)-enil-17^-hidroxi-ll-(e)-metoximetileno-3-etoxi-3,5-estradi eno

Sob atmosfera de gás de protecção dissolver 20 g do composto obtido em d) em 200 ml de tolueno absoluto e vazar lentamente gota a gota a 5°C no fosforilídeo, gerado através da adição de 43 g de tert.-butilato de potássio a uma suspensão de 81 g de cloreto de metoximetil-trifenilfosfónio em Ó00 ml de tolueno absoluto a 0°C e sob atmosfera de gás de protecção. Em seguida agitar durante tanto tempo até se verificar a transformação completa (controle por CCF). Depois vazar a mistura de reacção sobre água, extrair a fase aquosa com cloreto de metileno e secar as fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Depois de evaporar o solvente, cromatografar o resíduo sobre óxido de alumínio (neutro, grau IIl) com uma mis tura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 8,4 g do composto de sejado.

f ) 17- (3Metoximetoxiprop-l- (z)-enil) -17^-hidroxi-ll/^-f ormil-4-estreno-3-ona

Dissolver 8 g do composto obtido em e) em 400 ml de acetona e sob atmosfera de gás de protecção juntar 15ml de ácido clorídrico aquoso 4n. Depois de agitar durante duas horas à temperatura ambiente vazar a mistura de reacção sobre solução saturada de bicarbonato de sodio e extrair a fase aquo sa com cloreto de metileno. Lavar as fases orgânicas reunidas com água e secar sobre sulfato de sódio. Depois de evaporar o solvente no vácuo obtêm-se 6,8 g de composto bruto.

g) 17- (3-^etoximetoxiprop-l- (z)-enil )-17/^-hidroxi-ll/9- (s-bromo-(Ζ)-vinil)-4-estreno-3-ona

Sob atmosfera de gás de protecção juntar 3^»2 g de brometo de brometil-trifenilfosfónio suspensos em 5θ0 ml de tetrahidrofurano abs., com 8,8 g de tert,-butilato de potássio a -60°C e agitar durante mais 15 minutos. Dissolver 6,5 g do composto bruto obtido em f) em 75 ml de tetrahidrofurano abs. e adicionar lentamente gota a gota ao ilido formado a -60°C. Depois da transformação completa (controle por CCF) va zar a mistura de reacção sobre água, extrair a fase aquosa com acetato de etilo e lavar as fases orgânicas com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfato de só dio evaporar o solvente no vácuo. Cromatografar em seguida o resíduo sobre silicagel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 3,17 g do composto desejado.

h) 17~ (3-Metoximetoxinrop-l-(Z)-enil) -17/5* -hidroxi -ll/J-etíníl-4-estreno-3-ona

Sob atmosfera de gás de protecção vazar 8,8ml de diisopropilamina em 175 ml de tetrahidrofurano absoluto, arrefecer a -10^uC e juntar 4 ml de solução 1,6 m de n-butil-lítio (em hexano). Depois de agitar durante 15 minutos a 0^oC adicionar gota a gota a -78°C o esteróide obtido em g), dis. solvido em 175 ml de tetrahidrofurano absoluto. Depois de agi * tar durante 30 minutos vazar a solução sobre água e extrair a

fase aquosa com cloreto de metileno. Secar as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com uma mistura de hexano/ acetato de etilo. Obtêm-se 2,16 g do composto desejado.

H-RMN (CDC1₃): 4 5,86 (lH,s largo,H-4); 5,55-5,7 (2H,m,H olefínicos); 4,68 (2H,s,0-CH₂-0); 4,2-4,5 (2H,m, O-CH₂-C=); 3,39 (3H,s,OCH ); 1,27 (3H,s,H-18).

EXEMPLO 6í 17-(3-Hidroxiprop-l-(z)-enil)-17/?-hidroxi-ll/2-etinil-4-estreno-3-ona

Dissolver 8 g do composto obtido no exemplo 5 em 5θ ml de tetrahidrofurano e juntar 3θ ml de ácido clorídri co 4n. Agitar a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente e em seguida vazar sobre solução saturada de cloreto de sódio. Extrair várias vezes a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavar as fases orgânicas reunidas com solução saturada de bicarbonato de sódio, secar sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo. 0 resíduo é cromatografado sobre silicagel com uma mistura de hexano/ac etato de etilo. Obtêm-se 5,62 g do composto desejado.

H-RMN (CDCl^): 4'5,88 (lH,s largo, H-4); 5,55-5,78 (2H,m, H olefínico); 4,29 (2H, m, 0-CH₂~C = ) ; 1,26 (3H,s, H-18).

EXEMPLO 7s ll/9-Etinil-4-estreno-<17(^-l') -espiro-5' /-2'-5'-dihidrofurano-3-ona

Deitar 5,3 g de 17-(3-hidroxiprop-l-(z)-enil)-17/5-hidroxi-ll/9-etinil-4-estreno-3-ona (exemplo 6) em 75 ml de cloreto de metileno absoluto e juntar 14 ml de trietilamina. Arrefecer depois a solução a 0°C e juntar lentamente gota a gota 2 ml de cloreto de metanosulfonilo. Depois de terminada a adição agitar a mistura de reacção durante 1 hora e vazar então sobre solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrair várias vezes a fase aquosa com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de

cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas no vácuo. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com uma mis tura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 4,05 g do composto desejado.

H-RMN (CDCl^)s <A 5»7-5»95 (31I,m,H-4 + protões olefínicos); 4,5-4,62 (2H,m,0-CH₂-C=)j 1,26 (3H,s,H-18);

Fp.: 139-144 C (acetato de etilo, éter diisopropílico).

Os novos compostos da fórmula geral I são fár macos importantes. Assim, possuem uma grande afinidade com o receptor dos gestagéneos e possuem surpreendentemente um vasto leque de propriedades gestagénicas, anti-gestagénicas, anti-glucocorticóides e anti-mineralcorticóides. Estas importan tes acções biológicas podem ser utilizadas para fins médicos.

Os princípios activos com uma actividade anti -gestagénica acentuada são adequados para desencadear o aborto, pois expulsam do receptor a progesterona necessária à manutenção da gravidez. São portanto interessantes e importantes no que diz respeito à sua utilização no controle de ferti lidade pós-coital.

Podem também ser utilizados contra as irregularidades hormonais, para desencadear a menstruação e para a indução do parto. Para além disso podem ser utilizados no tratamento de carcino mas hormono-dependentes.

Os compostos da fórmula geral I a que se refe re a presente invenção apresentam ainda uma actividade anti-glucocorticóide, e podem portanto ser também utilizados em composições farmacêuticas para a terapêutica de perturbações induzidas por corticóides (glaucoma), bem como para combater os efeitos secundários que se verificam durante o tratamento prolongado com glucocorticóides (síndrome de Cushing). Permitem portanto também o tratamento das perturbações resultantes de uma hipersecreção de glucocorticóides, sobretudo da adiposi . dade, arteriosclerose, hipertensão, osteoporose, diabetes bem . como da insónia.

Os compostos da fórmula geral I a que se refe re a presente invenção e com actividade gestagénica podem ser utilizados, por exemplo, no tratamento da amenorreia, dismenor reia, hipermenorreia e insuficiência luteínica, e os com propriedades anti-mineralcorticóides podem ser utilizados no tra tamento de estados patológicos nos quais esteja envolvido um hiperaldost eronismo .

A presente invenção refere-se portanto também a composições farmacêuticas preparadas à base de compostos da fórmula geral I farmacologicamente toleráveis, isto é, não tó xicos nas doses utilizadas, eventualmente em conjunto com os adjuvantes e excipientes usuais.

Os compostos a que se refere a presente inven ção podem ser incorporados pelos processos galénicos em si já conhecidos em composições farmacêuticas destinadas à administração entérica, percutânea, parenteral ou local. Podem ser administrados sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina, granulados, supositórios, implantes, soluções aquosas ou oleosas esterilizadas injectávels, suspensões ou emulsões, pomadas, cremes e geles.

Para tal, o ou os princípios activos podem ser misturados com os adjuvantes usuais na galénica, como por exemplo goma arábica, talco, amido, manitol, metil-celulose, R R lactose, agentes tensio-activos tais como Tweens ou Myrj , estearato de magnésio, excipientes aquosos ou não aquosos, de rivados de parafina, agentes humectantes, dispersantes, emulsificantes, conservantes e aromas para correcção do sabor (por exemplo, óleos etéreos).

A presente invenção refere-se portanto também a composições farmacêuticas que contenham como princípio activo pelo menos um dos compostos a que se refere a presente invenção.

Cada unidade posológica contém cerca de 1-100 mg de composto(s)

activo(s).

A posologia dos compostos a que se refere a presente invenção é no ser humano de aproximadamente 1-1000 mg por dia.

Processo Geral Para a Ligação Catalizada Por Paládio

Sob atmosfera de gás de protecção dissolver y mmol da componente acetilénica em y x 45 ml de trietilamina e fazer reagir com y x 10 mmol do respectivo parceiro de ligação. Depois de adicionar 10 mol % de tetrakistrifenilfosfina de paládio e 5 mol % de iodeto de cobre (i) aquecer a 60°C du rante tanto tempo até a transformação estar completa (controle por CCF). Em seguida filtrar a mistura de reacção sobre Ce lite para eliminar o catalizador, evaporar o filtrado à secu-

ra e cromatografar o to de etilo.	resíduo	sobre	silicagel com	hexano/aceta
Exemplo	γ /mmol/	Rendimento %	/-^7²⁰° (c=o,5;chci₃)	1» R V
17- (Prop-l-inil)-17Z3-hidroxi-11/^-/2- (2-f e nil)-etinil7-4-estreno-3-ona	2	82	+118	iodob enz eno
17-(Prop-l-inil)-17A -hidroxi-ll/9-/2- (4-di metil-aminofenil)-eti nil/-4-estreno-3-ona	2	31	+146	4-bromo-N,N dimetilanilina
17-(Prop-l-inil)-17/9-hidroxi-ll/^-/2- (4-me toxi-fenil)-etinil/-4-estreno-3-ona	2	75	+135	4-iodo-anisol
17- (Prop-l-inil)-17/^-hidroxi-ll/9-/2-(4-ciano-f enil) - etinil/-4-e st reno-3-ona	2	76	+130	4-bro mobenzonitrilo

(continuação)

17-(Prop-l-inil)-17^-hidroxi-ll/9-/2- (4-acetil-fenilj-etinil7-4-estreno-3-ona

17- (Pro p-l-inil )-17/3-hidroxi-ll/3-/2- (4-acetil-fenil)-etinil/-4,6-estradieno-3-ona

17-(Prop-l-inil)-170-hidroxi-11A/2- (4 2 me toxi-fenil)-etinil/-4,6-estradi eno-3-ona

17-(Prop-l-ini1)-17^-hidroxi-110-/2₌(2-tienil)-etinil7-4-es treno-3-ona

44 +145

2-bromotiofeno

17-(Prop-l-inil)-17#-hidroxi-ll/3-/2-(3-tienil)-etinil7-4-estreno-3-ona	2	43	+127
17-(Prop-l-inil)-17^-hidroxi-ll/9-/2-(5-formil-2-ti enil)-eti nil/-4-estreno-3-ona	2	92	+ 155
17-(Prop-l-inil)-17.A-hidroxi-ll/3-/2_z(3-pi ridinil)-etinil7-4-estreno-3-ona	2	81	+133
17-(Prop-l-inil)-17/3- -hidroxi-110-/2_:(4-pi ridinil)-etinil/-4- -estreno-3-ona	2	20	+124
17-(Prop-1-inil)-170-MdroJti-ll/5-/2-(5-acetíl_z2-tienil)-etinil/-4-estreno-3-ona	2	86	+167

3-bromotiofeno

2-brQmo-5~for mil-tiofeno

3-iodopiridina cloridrato de 4-bromo-piridina

2-bromo-5-acetiltiofeno

(continuação )

17-(Prop-l-inil)-17^-hidroxi-lí/3- (2-f enil etinil)-4,6-estradie- 2 no-3-ona

17-(Prop-l-inil)-17/3-hidroxi-ll/?-/2-(5-isopropiloxicarbonil-2-furil)-etinil7~4,6-2

- estradieno -3-ona

17- (Prop-l-inil )-17/^-hidro xi -ll/3-/2-^3-_nitrofenil)-etinil/-4-2

-estreno-3-ona

17- (Prop-l-inil)-17/3-hid roxi-11/9-/2-^ 2-nitrofenil)-etinil/-4-2

-estreno-3-ona

17-(Prop-l-inil )-17.6-hidro xi-11/9-/2- (2-metoxifenil)-etinil7-4-2

-estreno-3-ona

- ( Pro p— 1 - ini 1) -17./3-hidroxl-ll/3-/2- (p-to111)-etinil7-5-estreno 2 -3-ona

17-(Prop-l-inil)-17^-hidroxi-ll/9-/2- (o-tolil)-etinil7-£-estre- 2 no-3-ona

17-(Prop-1-ini 1)-17/3-hidroxi -11/9-/2 - (5-isopropoxi-carbonil-2-furil)-etinil7-4- 2 -estreno-3-ona

17-(Prop-l-inil)-17/5-hidro xi-ll/$-/2-(4-fluorfenil)-etenil7~ 2 -4,6-estradieno-3-ona

68	+ 235	iodo-benzeno
66	+ 234	2-bromofurano-5-carboxilato de isopropilo
78	+118	3-bromonitro -b enz eno
71	+108	2-bromoni-

tro-benzeno

94	+145	2-iodoanisol
83	+128	4-iodo-

tolueno

95

+131

2-iodotolueno

2-bromofurano-5-carbo-

65	+ 122	xilato de isopropilo
58	+ 204	4-fluoriodob enz eno

(continuação)

17- (Pro-l-inil]-17/3-hidroxi-11/5-/2- (4-isopropilfeníl)-etinil/4,6-estradieno-3- 2

-ona ll^-/2-(4-metoxifenil)2etinil7~4-estreno-/Í7-(Ζ5-Ϊ ’ )-espiro-517-2',5’-dihidrofu- 2 rano-3-ona ll/?-/2-tolil )-etinil7-4-estrenoTjÍ7“ 00-1' )-espiro-51/-2',5’-di- 2 hidrofurano-3-ona

17-(Prop-l-inil)-I7A-hidroxi-ll/3-(3-metilbut-l-in-3-enil)-4,6- 2

-estradieno-3-ona

17-(Prop-l-inil)-17A-hidroxi-ll$-/2-(3-dimetilaminofenil)-eti- 2 nil7-4-estreno-3“ona

17- (Prop-l-inil )-17/^-hid ro xi -11A- /2-(m-tolil)-etinil7-4-estre- 2 no-3-ona

17-( Prop-l-inil )-17/3-hidroxi-ll/3-/2-(3» 5-dimetilfenil)-eti- 2 nil/-4-estreno-3-ona

17-(3 -metoximetoxiprop -l(z)-enil)-17/3-hidrol xi-ll/?-/2- (2-metoxif enil)-etinil7-4-estre- 2 no-3-ona

17-(3-hidroxiprop-1(Z)- eni 1) -17/?-hid ro xi-11/3-/2- (2-metoxif e. nil)-etinil/-4-estre- 2 . no-3-ona

98	+ 225	4-iodoisopro pil-benzeno
54	+ 195	4-iodoanisol
73	+ 210	4-iodotolueno
94	+134	2-bromopropeno
34	+114	3-bromo-N,N dimetil-anilina
90	+118	3-bro motolueno
83	+110	5-iodo-m-xilol
88	+140	2-iodo-anisol
65	+130	2-iodo-anisol

(continuação )

17- (Prop-l-inil)-17/9-hidroxi-ll/3-/2-(3-acetilfenil)-etinil/“ 2 -4-estreno-3-ona

17- (Prop-l-inil )-17/3-hidroxi-ll/9-/2- (1-naftil)-etinil/“4-estre- 2 ηο-3-ona

17- (Prop-l-inil)-17/3-hidro xi-11/9-/2-(3-metoxifenil)-etinil/^- 2 -4-estreno-3-ona

95	+ 121	3-iodo-acetof enona
91	+ 148	1-iodo-naftalina
93	+132	3-iodo-anisol

17- (Prop-l-inil )-17/^-hidroxi-ll/3-/2- (fenil)-etinil/-4-estreno-3-ona-anti-oxima e

17- (Prop-l-inil )-17/3-6idroxi-ll/^-/2- (f enil )-etinil/-4-estreno-3-ona-syn-oxima

Dissolver 660 mg (1,6 mmol) de 17-(Prop-l-inil)-11^-/2-(fenil)-etinil/-4-estreno-3-ona em 10 ml de piridina e a 0°C juntar pouco a pouco 560 mg de cloridrato de hidroxilamina. Depois da adição agitar durante mais 30 minutos a +5°C, vazar numa mistura de água com gelo/ácido clorídrico 0,5n e extrair com diclorometano. Evaporar as fases orgânicas reunidas sob pressão reduzida. Cromatografar o compos to bruto sobre silicagel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 347 mg de 17-(Prop-l-inil)-17/^-hidroxi-114-/2-(fenil)-etinil/-4-estreno-3-ona-anti-oxima e 155 mg de 17- ( Pro p-l-inil )-17/3-hidro xi-11/3-/2- (f enil) - etini 1/4-estreno-3-ona-syn-oxima.

17- (Prop-l-inil )-17/3-hidroxi-ll/3-/2- (f enil) -etinil/-4-estreno-3-ona-anti-oxima

H-RMN (CDC1₃): J 7,3-7,5- (5H,m, protões aromáticos); 5,9 (1H, ; s largo, H-4); 3,3 (lH,m,H-ll); 1,85 (3H,s,ΟΗ^-ΟΞΟ); 1,25 (3H, £ s,H-18);

17- (Prop-l-inil) -17/^-hidroxi-llA/2- (fenil)-etinil7“4-estreno-3“Ona-syn-oxima

H-RMN (CDCl^); 7,3-7,5 (5H,m, protões aromáticos); 5,55 (lH,s largo, H-4); 3,25 (lH,m,H-ll); 1,85 (3H, s ,CH -C=C); 1,25 (3H,s,H-18);

Claims

Processo para a preparação de esteróides 11/5-substituidos com a fórmula geral I (I), na qual

A e B representam em conjunto uma segunda ligação entre os áto mos de carbono 6 e 7 ou respectivamente um átomo de hidrogénio ,

X representa um átomo de oxigénio, dois átomos de hidrogénio ou o grupo hidroxi!mino N-OH,

Z representa o radical de um anel pentagonal ou hexagonal, que eventualmente é substituido e eventualmente insaturado,

R¹ representa um radical vinil-l-alcenilo ou ciclo-l-alcenilo;

um grupo fenilo, naftilo ou um grupo aromático com 5 ou 6 átomos no anel e com pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; um radical vinil-l-alcenilo ou ciclo-l-alcenilo, um grupo fenilo ou naftilo ou um grupo aromático com 5 ou 6 átomos no anel e com pelo menos um átomo de azo to, oxigénio ou enxofre, substituídos por 1-3 átomos de ha logéneo, 1-3 grupos alquilo com C^-C^, ^um grupo O-alquilo com C^-C^, um grupo alcenilo com ^G2~^C10* ^Um S^ruP° θ-acilo com C^-C^, um grupo amino eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo com C--C., um radical fenilo, nitro,

4 ^{1 4} 4 hidróxi, cianeto ou COOR representando R um grupo alquilo com C^-C^ eventualmente substituído por um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo com C^-C^, O-alquilo com C₁-C_ií, um átomo de halogéneo ou radical feni lo;

R representa um grupo metilo ou etilo;

3 / /

R representa um atomo de hidrogénio ou de cloro, ou um grupo metilo;

caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula geral II na qual
2 3 ~

A, B, R e R, têm as definições anteriores, X’ representa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio e Z’ temas mes mas definições de Z, devendo no entanto os átomos de hidrogénio acetilénicos eventualmente existentes em Z ser protegidos em Z' bem como os grupos O-acilo eventualmente existentes em Z devem apresentar-se sob a forma de grupos OH e os grupos -ΌΗ • eventualmente existentes em Z ou Z’ devem ser, se desejado, • protegidos com um halogeneto com a fórmula geral III

1 ’ κ -V na qual

1' 1

R tem as mesmas definições que R , mas em que os grupos 0-acilo eventualmente existentes em R¹ se apresentam como gru1¹ 1 pos -OH em R e os grupos -OH eventualmente existentes em R 1 ’ e R podem ser, se desejado, protegidos e

V representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, com o auxílio de um agente de ligação, libertar-se o composto assim obtido de grupos de protecção de acetileno terminais eventualmente existentes, libertar-se eventualmente dos grupos de protecção dos grupos -OH e, se desejado, esterificar-se ou et erificar-se os grupos hidroxi eventualmente existen tes em R^, Y e Z de modo a obter um composto com a fórmula ge ral I tendo X as definições de X’ e fazer-se reagir em seguida, se desejado, com cloridrato de hidroxilamina na presença de aminas terciárias a temperaturas entre -20°C e + 4o°C de mo do a obter-se um composto da fórmula geral I tendo X o significado de um grupo hidroxi-imino N-OH.

na qual

5 6

R /R representam

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I na qual Z representa o radical de um anel com a fórmula

-OR⁷/-C=C-Y

-or⁷/-c-ch₉-r⁸

II

-C-CH -R⁸/-OR⁷

II &

-OR⁷/-(CH₂)_m-CH₂-R⁹

-OR⁷/-CH=CH(CH₂)_k-CH₂-R⁹

-0R¹⁰/-H

-C-CH -R⁸/-H

O *7 representando R' um átomo de hidrogénio ou um radical acilo com 1 a 4 átomos de carbono, Y um átomo de hidrogénio, um gru po lo lo

R⁸ alquilo, hidro xi-alquilo, alcóxi-alquilo ou acilóxi-alquicom respectivamente 1-4 átomos de carbono no radical alqui ou acilo} representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, alqui lo, 0-alquilo ou 0-acilo com respectivamente 1-4 átomos carbono}

9 t tendo R o significado de um radical hidroxi ou cianeto,de grupo 0-alquilo ou 0-acilo com respectivamente 1-4 átomos carbono;

tendo R^O o significado po alquilo ou acilo com representando m e representando

0, 1, 2 k 0, um de de um átomo de hidrogénio, de um grurespectivamente 1-10 átomos de carboou 3,

1 ou 2.

- 3^ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos com a fórmula geral I,na o qual R^J, A e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio .

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obterem compostos com a fórmula geral I , na qual R^, A e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio *

- 5^a -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos com a fórmula geral I, na qual A e B representam em conjunto uma segunda ligação e R^J representa um átomo de hidrogénio.

- 6- -

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I, na 3 qual A e B representam em conjunto uma segunda ligação e R representa um átomo de hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos com a fórmula geral I, na qual A e B representam em conjunto uma segunda ligação e R^ representa um átomo de cloro.

- 8& Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obterem compostos com a fórmula geral I,

32 na qual A e B representam em conjunto uma segunda ligação e o

R^J representa um átomo de cloro.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos com a fórmula geral I, na qual A e B representam em conjunto uma segunda ligação e 3

R representa um grupo metilo.

- 10» Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obterem compostos com a fórmula geral I, na qual A e B representam em conjunto uma segunda ligação e 3

R representa um grupo metilo.

- 11* Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio activo um composto quando preparado de acordo com as reivindi cações 1 a 11.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 23 de Janeiro de 1987, sob.o n« P 37 02 383.7·