[go: up one dir, main page]

PT86407B - Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos Download PDF

Info

Publication number
PT86407B
PT86407B PT86407A PT8640787A PT86407B PT 86407 B PT86407 B PT 86407B PT 86407 A PT86407 A PT 86407A PT 8640787 A PT8640787 A PT 8640787A PT 86407 B PT86407 B PT 86407B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
difluorophenoxy
hydrogen
preparation
mixture
Prior art date
Application number
PT86407A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86407A (en
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868631083A external-priority patent/GB8631083D0/en
Priority claimed from GB878712647A external-priority patent/GB8712647D0/en
Priority claimed from GB878724903A external-priority patent/GB8724903D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of PT86407A publication Critical patent/PT86407A/pt
Publication of PT86407B publication Critical patent/PT86407B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ALCANO SULDE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS
MESMOS
A presente invenção refere-se ao processo de preparação de novos derivados de alcano-sulfonanilidas e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis com actividade anti-inflamatória e analgésica. 0 processo consiste, por exemplo, na reacção de um composto de fórmula geral:
geral:
ou do sal respectivo com um agente de suifonilação para se obter um composto de fórmula
58.967
JL/PE-1543
Descrição do objecto do invento que
FUJISAWA PHARMACEUTICAL C0.,LTD japonesa, industrial, com sede em 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka-shi, Japão, pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ALCANO-SULFO NANILIDA, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MES MOS presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de alcano-sulfonanilida e aos sais respectivos farmacêuticamente aceitáveis. Mais parti cularmente, refere-se a derivados de alcano-sulfonanilida e sais respectivos farmacêuticamente aceitáveis que possuem acti vidades anti-inflamatórias e actividades analgésicas, a uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos e a um método de tratamento de doença inflamatória ou dores em seres humanos e animais.
Os derivados de alcano-sulfonanilida considerados e sais respectivos farmacêuticamente aceitáveis são novos e podem ser representados pela fórmula geral (i) seguinte
(I)
58.967
JL/PE-1543
ΊΟ Λ na qual Rx, R e R são cada um deles hidrogénio, ciano, halogéneo, alquilo inferior, halo-alquilo (inferioi alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior ou alcoxi inferior, r3 é alquilo inferior, ou mono ou di-alquilamino inferior,
R^ é acilo, ciano, carboxi, hidroxi-alquilo (inferior), mercapto, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, grupo heterociclico não saturado de 5 lados que pode conter amino, alcanoilamino inferior, alquiltio inferior ou alquilsulfonilo inferior, feniltio que pode conter nitro ou amino, alcanoilo inferior-alcenilo (ir ferior) ou um grupo de fórmula:
£ na qual R é hidrogénio, amino ou alquilo inferior, e *7 κ é hidroxi, alcoxi inferior, carboxi-alcoxi (inferior), alcoxicarbonilo inferior-alcoxi (inferior) ureido ou tioureido, e
R5 é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou al canoilo inferior, e sais respectivos farmacêuticamente aceitáveis.
De acordo com o presente invento , os novos deriva dos de alcano-sulfonanulida (i) e sais respectivos podem ser preparados por vários processos que são ilustrados pelos esquemas de reacção seguintes:
- 2 58.967
JL/PE-1543
Processo 1 ►
ou respectivos sais
Processo 2
(Ia) ou respectivos sais
Processo 3
ou respectivos sais
(?) ou respectivos sais
ou respectivos sais ou respectivos sais
58.967
JL/PE-1543
►
ou respectivos sais
Processo 5
Processo 6
ou respectivos
tivos
sais sais sais
58.967
JL/PE-1543
Processo 7
(I1) (Im)
ou respectivos sais ou respectivos sais
Processo 8
sais ou respectivos sais
Processo 9
ou respectivos sais ou respectivos sais
58.967
JL/PE-1543
r
sais
ou respectivos sais respectivos nhso2r3
C0NHC-S-CH2CH3
NHSO-R
ÍZ
58.967
JL/PE-1543
Processo 14
ΧΝ=Ζ_ S-ι
ou respectivos sais
Processo 15
ί ϊ /
V·'- /
ou respectivos sais
(I1) (Iw) ou respectivos sais
Processo 16 ou respectivos sais
R1 NHSOgR3 V°-íAi
-> / y y
2 R^ Εθ íi- nhr11
(ix) ou respectivos sais ou respectivos sais _ 7 _
58.967
JL/PE-1543
Processo 17
(Iy)
respect ivos ou respectivos sais
Processo 18
Processo 19 ou respectivos sais
sais
sais sais
Q
58.967
JL/PE-1543 ζ/^Processo 20
ou respectivos sais ►
Processo 21
NHSO-R sais
COCHgS-R sais
NHSOgR3
COCHgSO^ R12 (I2e) ou respectivos
Processo 22 sais sais
NHSOgR3
58.967
JL/PE-1543
(l2h) ou respectivos sais
ou respectivos sais o · 8 ’
Nas fórmulas acima , R , R ,eR , são cada um,
2 8 conforme definido em R , R e R com a excepção de alquil41 tio inferior e alquilsulfinilo inferior, R é tal como de4 finido em R com a excepção de mercapto, alquiltio inferior e alquilsulfinilo inferior, R é acilo, ciano, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o grupo heterocíclico não saturado de 5 lados que pode conter alcanoilamino inferior, alquiltio inferior ou alquilsulfonilo inferior, feniltio que pode conter nitro, alcanoilo inferior alcenilo (inferior), ou um grupo de fórmula:
ou —C=NR4 * * 7
R6 * na qual R é hidregénio ou alquilo inferior e R' é alcoxi in ferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi(inferior), ureido ou 10 P8 ” tioureido, R , R e R são cada um deles conforme definido em R1, R2 e R^ com a excepção de CN, R^, R10 * e R12 são ca 1113*“ da um deles alquilo inferior, R é alcanoilo inferior, R
58.967
JL/PE-1543
1 alcoxicarbonilo inferior-alcoxi(inferior), R1 4 é carboxi-al coxi(inferior), X é halogéneo, Y é um grupo de fórmula:
Π K T íZ aa qual R1? é hidrogénio ou alquilo inferior, R10 é alcanoilo 1 8 inferior, n é um número inteiro de 1 ou 2, eR a R são , cada um, conforme atrás definido.
Sais farmacêuticamente aceitáveis, preferidos, do composto (I) considerado, são sais não-tôxicos, convencionais, 8 podem oncluir um sal com uma base tal como um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino (p.e. sal de litio, sal de sódio, sal de potássio, etc), um sal de metal alcalino-terroso (p.e. sal de cálcio, sal de magnésio, ®tc), um sal de amónio, um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina orgânica (p.e. sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc), e semelhantes .
Exemplos preferidos e ilustrações das várias defi aições, nas descrições acima, que o presente invento inclui dentro do seu âmbito são explicados em pormenor como segue:
termo inferior pretende significar 1 a 6 átomos de carbono, a menos que indicado de outro modo.
Exemplos preferidos de halogéneo são flúor, cio ro e iodo.
Exemplos preferidos de alsuilo inferior e a por ção alquilo inferior no termo hidroxi-alquilo(inferior) podem incluir um resíduo de alcano recto e ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo 8 semelhantes, e preferivelmente um com 1 a 4 âtomos(s) de
1
58.967
JL/PE-1543 carbono.
Exemplos preferidos de alcoxi inferior” a e porção de alcoxi inferior no termo ”carboxi-alcoxi(inferior) podem incluir um resíduo recto ou ramificado tal como rnetoxi, etoxi, propoxi,isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi ou semelhantes em que o mais preferido é alcoxi e o mais preferido de todos é metoxi ou etoxi.
Exemplo preferido de halo-al quilo (inferior)»· pode incluir aqueles grupos que são derivados dos grupos atrás indicados como exemplos preferidos de alquilo inferior por substituição por um ou mais átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo, facultativamente num ou mais átomos de carbono dos mesmos. Um dos exemplos mais preferidos de tal grupo, é , por exemplo o trifluorornetilo.
Exemplos preferidos de mono ou di-alquiLamino inferd or podem incluir mono ou di-alquilamino inferior no qual a porção de alquilo inferior ê a mesma que as que foram dadas atrás como exemplos preferidos de alquilo inferior.
Exemplos mais preferidos de tal grupo podem incluir metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e semelhantes .
Exemplos preferidos de alquiltio inferior podem incluir grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio e semelhantes e preferivelmente um com 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos preferidos de alquilsulfinilo inferior, podem incluir frupos metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsul finilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo e semelhantes, e preferivelmente um com 1 a 4 átomos de carbono .
Exemplos preferidos de alquilsulfonilo inferior podem incluir grupos mesilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo e semelhantes, preferivelmente um com 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos preferidos de alcanoilo inferior podem incluir os mesmos grupos exemplificados daqui em diante na
58.967
JL/PE-1543 explicação de acilo,e preferivelmente com um 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos preferidos de alcanoilo inferior-alcenilo(inferior) podem incluir grupos alcenilo inferior (p.e. vinilo, alilo, 1-propenilo, 1 ou 2 ou 3-butenilo), âtomo(s) de carbono facultativo(s), os quais são substituídos por alcanoilo inferior (p.e. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.).
Exemplos preferidos de alcoxicarbonilo inferior alcoxi(inferior)” podem incluir grupos alcoxi inferior (p.e. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentoxi, etc.), átomos de carbono facultativo(s) os quais são substituídos por alcoxicarbonilo inferior (p.e. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc.).
Exemplos preferidos da porção do grupo heterocíclico não saturado de 5 lados que pode conter grupos amino, alcanoilamino inferior, alquiltio inferior ou alquilsulfonilc inferior podem incluir o grupo heteroclclico não saturado de 5 lados que contem âtomo(s) de azoto, átomo(s) de enxofre e(ou) átomo(s) de oxigénio, tal como 4-tiazolilo, ΙΗ-5-tetra zolilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, e semelhantes.
Exemplos preferidos de acilo podem incluir alcanoilo tal como alcanoilo inferior direito ou ramificado /p.e. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, 3,3-dimetilbutirilo, etc.J7 ou alcanoilo superior/* p .e. heptanoilo, octanoilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, etc alcenoilo inferior direito ou ramificado/”p.e. acriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, 3-butenoilo, metacriloilo, etc._7, carbamoilo, mono ou di-alquilcarbamoilo (inferior) /p.e. metilcarbamoilc Ν,Ν-dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, tert-butilcarbamoilo, etc../, mono ou di-alcoxicarbamoilo(inferi-
58.967
JL/PE-1543
or) (p.e. metoxicarbamoilo, Ν,Ν-dimetoxicarbamoilo, etoxicarbamoilo, propoxicarbamoilo, etc.), alquiltio inferior-alcanoi lo(inferior) (p.e. metiltio acetilo, etiltioacetilo, etc), alquilsulfonilo inferior-alcanoilo(inferior) (p.e. metilsulfc nilacetilo, etilsulfonilacetilo, etc), S-alquilisotioureido carbonilo inferior, (p.e. S-etilisotioureido carbonilo, etc), alquiltiotiocarbonilcarbamoilo inferior (p.e. etiltiotiocarbc nilcarbamoilo, etc), di-(alquiltio inferior) metilenoaminocarbonilop .e . di(etiltio) metilenoaminocarbonilo, etcJ7f alcanoilcarbonilo inferior (p.e. piruvoilo.etc), alcoxicarbo nilo inferior/ p .e. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc J, mono ou di- ou trihalo-alcanoilo(inferior) /p.e. cloroformilo, cloroacetilo, bromoacetilo, trifluoroaoe tilo, etc,_7, alquilamino inferior-alcanoilo(inferior) /p.e. metilaminoacetilo, etilaminoacetilo, propilaminoacetilo, etc/ aminoalcanoilo(inferior) /p .e . aminoacetilo, aminopropionilo, etcJ7, aroilo /p.e. benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilc etc/7, carbonilo heterociclico saturado de 6 lados contendo âtomo(s) de azoto (p.e. 4-metil-l-piperazinilcarbonilo, etc/ heterociclico de alcanoilo(inferior) não saturado de 6 lados contendo âtomo(s) de azoto (p.e. piridinioacetilo, etc), e semelhantes.
Processos para a preparação do composto (i) do presente invento ou sais respectivos são a seguir explicados em pormenor.
Processo 1 composto (l‘) do presente invento ou sais res pectivos podem ser preparados fazendo-se reagir um composto (li) ou sais respectivos com um agente de sulfonilação.
Sais apropriados dos compostos (i·) e (li) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I)
Agentes de sulfonilação apropriados são os com
58.967
JL/PE-1543 postos de ácido sulfónico correspondentes que são representa dos pela fórmula: R SOg -OH na qual R é como atrás definido, e respectivos derivados reactivos.
Como derivados reactivos apropriados referidos, podem ser mencionados halogenetos de ácido, anidridos de áci doe semelhantes. Exemplos apropriados de tais derivados reac tivos são halogenetos de ácido tais como cloreto de ácido e brometo de ácido, anidridos de ácido misturados com vários ácidos /p.e. ácido fosfórico substituído tal como ácido fosfórico dialqullico, ácido sulfúrico, ácido-sulfónico substituído tai como ácido alcanosulfónico, etc_7, anidridos de ácido simétricos e semelhantes. 0 género de tais derivados reactivos pode ser escolhido, dependendo do género de grupo a ser introduzido. A reacção é geralmente realizada num solvente convencional, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, piridina, dietil éter, dioxano, tetra hidrofurano, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, N,N-di metilformamida ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. No caso de os compostos de ácido sulfónico serem usados como agentes de sulfonilação na forma de ácido livre ou na forma de sal, é preferível rea lizar a reacção na presença de um agente de condensação convencional tal como N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou semelhan tes.
A temperatura da reacção não é critica e a reacção pode ser realizada sob arrefecimento, â temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso.
Esta reacção é, de preferência, realizada na pre sença de uma base inorgânica, por exemplo um hidróxido de me tal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou um carbonato de metal alcalino ou carbonato de hidrogénio tal como carbonato de sódio, carbonato de potássic carbonato de sódio de hidrogénio ou carbonato de potássio de hidrogénio, ou na presença de uma base orgânica, por exemplo, uma amina terciária tal como a trietilamina, piridina ou N,N
58.967
JL/PE-1543
-dimetilamilina.
Processo 2 composto (I ) considerado ou sais respectivos podem ser preparados fazendo-se reagir o composto (Ia) ou sais respectivos com um composto de amina da fórmula:
h2n-r7 na qual R é como atrás definido, ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (Ia) e (lD) podem incluir os mesmos que foram atrás exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I).
Sais apropriados do composto amina podem incluir um sal de ácido inorgânico (p.e. cloridrato, bromidrato, sulfato, etc), e um sal de ácido orgânico (p.e. formato, acetatq
2,2,2-trifluoroacetato, p-toluenosulfonato, etc).
Esta reacção pode ser conduzida, de preferência , na presença de uma base. Base apropriada pode ser uma base inorgânica tal como álcali ou hidróxido de metal alcalino ter roso (p.e. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc), bicarbonato de metal alcalino (p.e. bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc), álcali ou carbonato de metal alcalino-terroso, (p.e. carbonato de sódiq carbonato de cálcio, etc), fosfato de metal alcalino (p.e. dihidrogenofosfato de sódio, dihidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de dipotâssio, etc) ou uma base orgânica tal como alcóxido de metal alcalino (p.e. metóxido de sódio, etóxido de potássio, etc), aminas (p.e. trietilamina , piridina, lutidina, etc).
A reacção é geralmente conduzida de maneira convencional . Por exemplo, a reacção é conduzida preferivelmente sob arrefecimento, à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou aquecimento num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção tal como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura facult at iva.
58.967
JL/PE-1543
Processo 3 composto (Ia) considerado ou sais respectivos podem ser preparados por hidrólise do composto (lc) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (lc) e (ld) podem incluir os mesmos que aqueles exemplificados como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I).
Nesta reacção da hidrólise, são aplicáveis todos os métodos convencionais usados na hidrólise do grupo ”CN” pa ra o grupo COOH.
A hidrólise é realizada preferivelmente na presença de uma base ou de um ácido. Bases apropriadas podem incluir as que foram exemplificadas no Processo 2 precedente.
Ácidos apropriados podem incluir um ácido orgâni co (p.e. ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, etc) e um ácido inorgânico (p.e. ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, etc).
Esta hidrólise é geralmente realizada num solven te orgânico, água ou um solvente misturado do mesmo.
A temperatura da reacção não é crítica e a reacção pode ser realizada geralmente à temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado ou intenso, no ponto de ebulição do solvente.
Processo 4 composto (i ) considerado ou sais respectivos podem ser preparados por oxidação de um composto (1^) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (I*1) e (i^) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i).
Esta reacção de oxidação pode ser realizada poi um método convencional que é aplicado na transformação de —S— em , por exemplo usando um agente de oxidação tal como o ácido m-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido pei acético, ozone, peróxido de hidrogénio, ácido periódico ou
58.967
JL/PE-1543
semelhantes.
Esta reacção é geralmente realizada num solvente tal como água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção.
A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é de preferência realizada sob arrefecimanto ou à tempera tura ambiente.
Processo 5 composto (i^) considerado ou sais respectivos podem ser preparados por redução de um composto (i1) ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (I1) e (lJ) podem incluir os mesmos que aqueles exemplificados atrás como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i) .
A redução é conduzida por um método convencional tal como uma redução catalítica; uma redução utilizando uma combinação de um metal tal como ferro, estanho ou zinco e um ácido tal como um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou semelhantes) ou um ácido orgânico (ácido acético ou semelhantes); uma combinação de uma mistura (p.e. amálgama de sódio, amálgama de alumínio, etc), um metal (p.e. zinco, estanho, ferro,etc.) ou um sal do mesmo (p.e. cloreto de zinco, cloreto estanho, cloreto ferroso, etc), e água, uma solução álcali ou um álcool (p.e. metanol, etanol, propanol ou butanol); um composto hidrazina (p.e. fenil hidrazina ou hidrazina) uma combinação de um cloreto de titânio e ácido clorídrico; um borohidreto de metal alcalino, tal como borohidre to de sódio, e borohidreto de potássio; hidreto de lítio alumínio; diborano, borano; ou uma redução electrolítica.
Exemplos apropriados de catalisadores para a redução catalítica são os convencionais.
Neste processo de redução, compostos opticamente activos como um composto (1^) considerado podem ser obtidos utilizando-se como agente de redução uma combinação do agente
58.967
JL/PE-1543 de redução anterior e ligantes opticamente activos tais como
4-anilino-3-metilamino-l-butanol, 2-amino-l,l-difenil-3-metil butan-l-ol e semelhantes.
As condições de reacção para esta redução, por exemplo o solvente a ser usado e a temperatura de reacção podem ser facultativamente escolhidos de acordo com o método de redução a ser usado. Em geral, é preferível empregar um solvente tal como âgua, um álcool tal como metanol, etanol e pro panol, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina e semelhantes.
A temperatura de reacção não estâ particularmente limitada e a reacção é geralmente conduzida sob arrefecimento à temperatura ambiente ou a temperatura elevada.
Processo 6 ---------------- r- k composto / I J considerado ou respectivos sais podem ser preparados fazendo-se reagir um composto IC_/ ou respectivos sais com uma hidroxilamina ou sais respectivos.
c k
Sais apropriados dos compostos (I ) e ( ) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i).
Sais apropriados de hidroxilamina podem incluir um sal de ácido inorgânico (p.e. cloridrato, bromidrato, sulfato, etc.) e um sal de ácido orgânico (p.e. formato, acetato, 2,2,2-trifluoroacetato, p-toluenosulfato, etc.).
Esta reacção pode ser conduzida preferivelmente na presença de uma base. Bases apropriadas podem incluir as exemplificadas como base apropriada na explicação do Processo 2.
A reacção é geralmente conduzida de uma maneira convencional. Por exemplo, a reacção é conduzida, de preferêr cia, sob arrefecimento, à temperatura ambiente , ou sob aque cimento moderado ou intenso num solvente convencional que nãc influencie adversamente a reacção tal como âgua, metanol, etc. nol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura facultativa.
*1 C\
58.967
JL/PE-1543
Processo 7 composto (lm) considerado ou sais respectivos podem ser preparados por oxidação de um composto (le) ou sais respectivos .
Sais apropriados dos compostos (lm) e (le) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i).
Esta reacção é conduzida substancialmente da mesme maneira que para o Processo 4 e por isso remete-se para ele como referência.
Processo 8 composto (Io) considerado, ou sais respectivos podem ser preparados fazendo-se reagir um composto (ln) ou sal respectivo com halonitrobenzeno.
Sais apropriados dos compostos (Io) e (ln) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmaceuticamente aceitáveis co composto (i).
Esta reacção pode ser preferivelmente conduzida na presença de uma base.
Bases apropriadas podem incluir as exemplificadas como base apropriada na explicação do Processo 2.
A reacção é geralmente conduzida de um modo convencional. Por exemplo, a reacção é preferivelmente conduzida à temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como benzeno, tolueno, xileno, N,N-dime tilformamida, dioxano, acetona, clorofórmio ou semelhantes.
Processo 9 composto (lp) considerado ou sais respectivos podem ser preparados por redução de um composto (I ) ou sais respectivos .
Sais apropriados do composto (Io) e (i^) podem in cluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i).
58.967
JL/PE-1543
A redução é realizada substancialmente da mesma maneira que para o Processo 5, para o qual se remete como re ferência.
Processo 10 composto (i^) considerado ou sais respectivos podem ser preparados fazendo-se reagir um composto (lc) ou sais respectivos com metal alcalino ou azida de amónio e sais inorgânicos.
Sais apropriados dos compostos (i^) e (lc) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i)
Exemplos preferidos de azida de metal alcalino podem incluir azida de sódio, azida de potássio e semelhantes, e exemplos preferidos de um sal inorgânico podem incluir halogeneto de amónio tal como cloreto de amónio, brometo de amónio e semelhantes.
A reacção é geralmente realizada à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como metanol, etanol, dioxano, dimetilformamida, tetrahi drofurano e semelhantes.
Processo 11 composto (I ) considerado ou sais respectivos podem ser preparados através dos 3 passos seguintes:
1) o primeiro passo reacção de um composto (I ) ou sal respectivo com pentacloreto fosforoso, cloreto de tionilo ou semelhantes,
2) o segundo passo reacção do composto resultante com tiocianato de potássio, tiocianato de sódio, tiocianato de amónio, tiocianato de chumbo ou semelhantes
3) o terceiro passo reacção do composto resultante com mercaptano de eti lo.
58.967
JL/PE-1543
S Τ' 1 Sais apropriados dos compostos (l ) e (I ) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I).
A reacção do primeiro passo, é geralmente realiza da sob arrefecimento, à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como, benzeno, tolueng xilebo, clorofórmio, cloreto de metileno ou semelhantes.
As reacçães dos 22 .e 3®. passos são geralmente 10 realizados à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso, num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como benzeno, tolueno, xileno, dioxano, acetonitrilo ou semelhantes.
Processo 12 +0 composto (I ) considerado ou sais respectivos g podem ser preparados fazendo-se reagir um composto (I ) ou sais respectivos com halogeneto de etilo.
t s
Sais apropriados dos compostos (I ) e (I ) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i).
A reacção pode de preferência ser conduzida em presença de uma base e exemplos apropriados da base podem incluir os exemplificados como base apropriada na explicação do Processo 2.
A reacção é geralmente conduzida sob arrefecimento ou à temperatura ambiente num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como um álcool (p.e. metanol,etanol, etc.), éter, dioxano, tetrahidrofurano ou semelhantes.
Processo 13 composto (lu) considerado ou sais respectivos podem ser preparados por reacção de um composto (i^) ou sais respectivos com hidroxilamina ou sais respectivos.
Sais apropriados dos compostos (I ) e (I ) podem
58.967
JL/PE-1543
incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I)
Sais apropriados de hidroxilamina podem incluir os exemplificados como sais apropriados do composto amina na explicação do Processo 2.
A reacção pode ser realizada, preferivelmente, nc presença de uma base, e bases apropriadas podem incluir as exemplificadas como base apropriada na explicação do Proces so 2.
A reacção é geralmente realizada à temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado ou intenso, num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção , tal como metanol, etanol, isopropanol ou semelhantes.
Processo 14 composto (Iv) considerado ou sais respectivos podem ser preparados por oxidação de um composto (lu) ou saãs respectivos.
Sais apropriados dos compostos (lv) e (lu) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (I).
Esta reacção é conduzida substancialmente da mes ma maneira que para o Processo 4, e por isso remete-se para ele como referência.
Processo 15 composto (Iw) considerado ou sais respectivos, podem ser preparados pelos 2 passos seguintes
1) o primeiro passo:
reacção de um composto (I* 1) ou sal respectivo com um agente de halogenação tal como halogéneo (p.e. cloro, bromo, etc.) halosuccinimida (p.e. N-bromosuccinimida, N-clòrosuccinimida, etc), cloreto de sulfurilo ou seme lhantes,
2) o segundo passo:
reacção do composto resultante com tioureia .
58.967
JL/PE-1543
A reacção do primeiro passo é realizada sob arrefecimento, ã temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso, num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como clorofórmio, cloreto de meti leno, benzeno, tolueno, xileno ou semelhantes.
A reacção pode ser conduzida, de preferência, na presença de um iniciador de reacção tal como perôxido de benzoilo ou semelhantes.
A reacção do segundo passo é geralmente realizada à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou inten so num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, tal como metanol, etanol, dimetilformamida, dioxa no, tetrahidrofurano, clorofórmio ou semelhantes.
Processo 16
V composto (i ) considerado ou sais respectivos pode ser preparado fazendo-se reagir um composto (lw) ou sais respectivos com um composto da fórmula : R^-OH, na qual R11 é conforme atrás definido, ou o seu derivado reac tivo.
Sais apropriados dos compostos (lx) e (lw) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i).
Derivados reactivos apropriados podem incluir ani drido de ácido, halogeneto de ácido, éster activado, amida activada, ou semelhantes.
A reacção pode ser realizada na presença ou na au sência de uma base e as bases apropriadas podem incluir as exemplificadas como base apropriada na explicação do Processo 2.
A reacção é geralmente realizada sob arrefecimento, à temperatura ambiente , ou sob aquecimento moderado ou intenso, na presença ou ausência de um solvente convencional que não influencie adversamente a reacção , tal como tetrahidrofurano, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, acetato de etilo ou semelhantes.
58.967
JL/PE-1543
Processo 17 composto (1^) considerado ou sais respectivos pode ser preparado fazendo-se reagir um composto (I ) ou sais respectivos com um agente de halogenação e em seguida com piridina .
Sais apropriados dos compostos (l^) e (I1) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i).
Agentes de halogenação apropriados podem incluir os exemplificados na explicação do primeiro passo do Processo 15.
A reacção é geralmente realizada à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção , tal como cloreto de metileno, clorofórmio, dioxano, metanol, etanol ou semelhantes.
Processo 18 composto (lz) considerado ou sais respectivos pode ser preparado por redução de um composto (Io) ou sais respectivos .
Sais apropriados dos compostos (lz) e (lc) podem incluir os ecemplifiçados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i).
Agentes de redução apropriados podem incluir níquel de Raney hidreto litio de alumínio, hidreto de alumínio-trietoxi-lítio, hidreto trietoxialuminio de sódio, hidreto de alumínio diisobutilo ou semelhantes .
A reacção é geralmente realizada sob arrefecimento, à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso num solvente que não influencie adversamente a reacção, tal como solução aquosa de ácido fórmico, (no caso de se utilizar níquel de Raney, éter, tetrahidrofurano ou semelhantes .
Processo 19 ' oh composto (I ) considerado ou sais respectivos
58.967
JL/PE-1543
q ja podem ser preparados fazendo-se reagir um composto (I ) ou sais respectivos com um composto de fórmula : Y =P(Ph)q .
Ph pá
Sais apropriados dos compostos (i ) e (i ) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamen te aceitáveis do composto (i).
Esta reacção é geralmente realizada num solvente tal como sulfóxido de dimetilo, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetato de etilo, ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção.
A temperatura da reacção não é crítica e a reacção é geralmente realizada à temperatura ambiente, ou sob aquecimento moderado ou intenso .
Processo 20
.......··..................... 2 d composto (I ) considerado ou sais respectivos
2c podem ser preparados fazendo-se reagir um composto (I ) ou sais respectivos com um composto da fórmula: R - SH, na qual R é conforme atrás definido.
O O r*
Sais apropriados dos compostos (I ) e (I ) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamen te aceitáveis do composto (i).
A reacção é geralmente realizada sob arrefecimento, à temepratura ambiente ou sob aquecimento moderado ou intenso, num solvente que não influencie adversamente a.reacção tal como álcool (p.e. metanol, etanol, etc.), clorofórmio, cloreto de metileno, dioxano ou semelhantes.
Processo 21 ————— p n composto (i ) considerado ou sais respectivos podem ser preparados mediante oxidação de um composto (I ) ou sais respectivos .
Sais apropriados dos compostos (i2^) e (l2e) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamen te aceitáveis do composto (i).
Esta reacção é conduzida substancialmente da mesma maneira que no Processo 4, e remete-se para ele como refe-
58.967
JL/PE-1543 rência.
Processo 22 composto (ln) considerado , ou sal respectivo, podem ser preparados através dos 3 passos seguintes:
1) o primeiro passo:
reacção de um comppsto (i2^) com ácido nitroso ou sais respectivod,
2) o segundo passo :
reacção do composto resultante com ditiocarbonato 0-etilo de potássio,
3) o 32 passo:
hidrólise do composto resultante em presença de uma base .
Sais apropriados dos compostos (ln) e (l2^) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i).
Sais apropriados de ácido nitroso podem incluir exemplificados atrás como sais farmacêuticamente aceitáveis do composto (i) .
A reacção do primeiro passo é geralmente realizada sob arrefecimento ou à temperatura ambiente num solvente que não influencie adversamente a reacção , tal como água, me tanol, etanol, propanol ou semelhantes .
A reacção do 29.passo é geralmente realizada à temperatura ambiente , ou sob aquecimento moderado ou intensq num solvente que não influencie adversamente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol ou semelhantes.
A reacção do 32 passo é geralmente realizada sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado , num solvente que não influencie adversamente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol ou semelhantes.
Bases apropriadas podem incluir as exemplificadas como base apropriada na aplicação do Processo 2.
58.967
JL/PE-1543
Processo 23 composto (I ) considerado ou sais respectivos podem ser preparados submetendo-se um composto (i ), ou sais respectivos, a hidrólise .
i 2V1
Sais apropriados dos compostos (I ) e (I ) podem incluir os exemplificados atrás como sais farmacêuticamen te aceitáveis do composto (l).
A hidrólise é conduzida de preferência na presença de um ácido ou de uma base.
Exemplos preferidos de ácido podem incluir ácidos inorgânicos (p.e. ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, etc.) , ácido orgânico (p.e. ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético , ácido propiónico, ácido ben zenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico , etc.), e resinas permutadoras de iões àcídicas.
Exemplos preferidos da base podem incluir os exemplificados como base apropriada na explicação do Processo 2.
A hidrólise é conduzida sob condições comparativê mente moderadas sob arrefecimento ou aquecimento moderado, num solvente que não influencie adversamente a reacção, tal como água, álcool (p.e. metanol, etanol, propanol, etc.), acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, sul fóxido de dimetilo ou uma mistura dos mesmos benzeno ou éter dietilo, etc^Z Entre eles, os ácidos ou bases que são líquidos, também podem servir como solventes.
Pelo que respeita aos Processos 1 a 23 atrás mencionados, no caso dos compostos considerados serem obtidos sob a forma destes compostos livres, estes compostos conside rados podem ser obtidos, como aqueles sais, por tratamento dos compostos livres com uma base, dos quais os exemplos apio priados podem incluir os exemplificados na explicação do Pro cesso 2.
composto de partida (li) e sais respectivos são novos e podem ser preparados , por exemplo, de acordo cor
58.967 W
JL/PE-1543 /
as Preparações daqui em diante ilustradas, ou de um modo semelhante às mesmas.
O composto considerado, derivados de alcano-sulfo nanilida (I) e sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo, d« acordo com o presente invento, são compostos novos que possuem actividades anti-inflamatorias, analgésicas e anti-piré ticas e que são úteis como anti-inflamatórios , incluindo como agentes reumáticos, artríticos, analgésicos ou antipiréticos para seres humanos e animais.
De forma a ilustrar a utilidade do composto (i) considerado, os dados de ensaio farmacológicos do composto representativo do composto (i) considerado são apresentados abaixo.
Actividade anti-inflamatória
Ensaio 1 Efeito sobre a artrite adjuvante em ratos
Método :
Foram utilizados dez ratos fêmeas Spragey por gru po. Uma dose de 0,5 mg de Mycobacterium tuberculosis (estipe Aoyama B) suspensa em 0,05 ml de parafina liquida, foi injectada subcutâneamente na pata traseira direita.A injecção de micobacteriano adjuvante produziu lesões inflamatórias locais (lesões primária), e depois, passados cerca de 10 dias secun dárias em ambas as patas, a injectada e a não injectada. A diferença em volumes de ambas as patas, antes e depois da in jecção adjuvante deu a medida da artrite. A droga foi administrada oralmente uma vez por dia, durante 23 dias consecutivos a partir do primeiro dia.
Resultados :
Composto (Exemplo N2.) Níquel de dosagem ( mg/kg ) Inibição da lesão secun dária (pata não injecta da ; %)
Exemplo 1 1,0 50,0
Exemplo 3 3,2 66,0
Exemplo 14 3,2 59,4
58.967
JL/PE-1543 /-)8 — :-7 '/ /
Exemplo 16 3,2 62,5
Exemplo 20 1,0 49,3
Exemplo 25 10,0 81,6
Exemplo 32 10,0 63,4
Exemplo 40 10,0 70,4
Actividade analgésica
Ensaio 2
Síndroma da contorção induzida por ácido em ratinhos acético
Método :
Foram usados dez ratinhos macho ddy por grupo, de contorção foi produzido com uma injecção intra de 20 ml/kg de ácido acético a 0,6% em ratinhos, foram observados dos 3 aos 13 minutos apôs a in0 síndroma peritoneal Os animais jecção de ácido acético, e foi registado um número total de episódios de contorção. As drogas foram administradas oralmente 1 hora antes da injecção de ácido acético. A frequência das contorções em animais tratados foi comparada com a dos animais de controlo.
Resultados :
Composto (Exemplo No.) ED50 (mg/kg)
Exemplo 1 14,0
Exemplo 3 2,4
Exemplo 20 55,8
Exemplo 25 9,6
Exemplo 40 18,0
Indometacina 1,6
58.967
JL/PE-1543
24.JuN.1988
Actividade anti-pirética
Ensaio 3
Métodos
Foram usados dez ratos machos Sprague-Dawley por grupo· Foi induzida pirexia com uma injecção SC de 10 ml/kg de suspensão de levedura de cerveja a 5%. As drogas foram administradas oralmente 4 horas apôs a injecção de levedura. A temperatura rectal foi medida 1 e 2 horas apôs administração das drogas, e a diferença da temperatura injecção de levedura foi calculada.
rectal antes de.
Resultados
Composto (Exemplo No.) ED50 h
(mg/kg) h
Exemplo 1 Indometacina
10,0
4,6
6,8
2,6
Actividade anti-inflamatôria
Ensaio 4
Efeito sobre a artrite adjuvante em ratos
Método: 0 mesmo que no Ensaio 1
Resultados:
Composto (Exemplo No·)
Nível de dose (mg/kg)
Inibição da Lesão secundária (pata não in.jectada 1%)
Exemplo 73
Naproxeno
0,32
1,0
0,32
3,2
59,0
81,3
37,0
67,1
- 31 58.967
JL/PE-1543
1 Actividade analgésica
Ensaio 5
Hiperalgesia inflamatória induzida por levedura de cerveja em ratos
Método: Foram usados dez ratos machos Sprague-Dawley por grupo. Foi injectado 0,1 Ml de levedura de cerveja a 5% suspenso em 0,5% de metilcelulose na pata posterior direita. 0 início da dor foi determinado 3 horas depois da injecção da levedura, aplicando pressão sobre a pata e lendo a pressão à qual o rato retira a pata.
As drogas foram administradas oralmente 2 horas depois da infecção pela levedura. 0 início da dor nos animais tratados foi comparado com o dos animais de controle·
Resultado:
Composto Exemplo No·
ED^0 (mg/kg)
Exemplo 73 1,8
Indometacina λ 5,1
Composições farmacêuticas do presente invento podei ser usadas em formas farmacêuticas convencionais tais como pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, drageias, microcápsulas, cápsulas, supositórios, solução, suspensão, emulsão, xaropes e semelhantes. Se se desejar, pode acompanhar-se a referida composição com agentes diluentes ou desintegrados (p.e. sacararose, lactose, amido, celulose cristalina, hidroxipropil-celulose substituída-inferior, silicato de alumínio sintético, etc.), agentes ligantes (p.e. celulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, polietilenoglicol de goma arábica, etc.) agentes corantes, agentes suavizantes, amaciadores (p.e· estearato de magnésio, etc·) ou semelhantes.
A dosagem da referida composição do presente inven
- 31a-
58.967
JL/PE-1543 to depende da idade do paciente, peso corporal, estado, etc, e é geralmente administrada por via oral na dosagem diária de 50 mg a 5 g sob a forma do composto (l) considerado ou respectivos sais farmacêuticamente aceitáveis preferivelmente 100 mg a 500 mg na mesma base, com intervalos de entre 1 a 3 vezes por dia. Doses unitárias típicas podem ser 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g e semelhantes , embora estes sejam como é evidente exemplos não limitativos.
Os exemplos seguintes são apresentados com a finalidade de ilustrar o presente invento .
Preparação 1
Uma mistura de p-aminoacetofenona (20 g), piridi na (11,7 g) e dicloreto de iodobenzeno (40 g) em tetrahidrofurano (300 ml) foi agitada durante 5 horas a 02 C. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi concentra do sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cristalizado a partir de etanol para dar cristais incolores de 4í-amino-3-cloroacetofenona (20,1 g).
IV (Nujol) : 3420, 3340, 3230, 1665, 1635,
1590 cm
Preparação 2
Uma solução de nitrilo de sódio (1,63 g) em água (4,3 ml) foi adicionada, gota a fota, a uma solução de 4-ami no-3-cloroacetofenona (2,5 g) e ácido clorídrico concentrado (5,5 ml) em água (5,5 ml) a entre 0 e 3® C, e a solução foi agitada durante 15 minutos a 02c. A solução resultante foi adicionada em porçães a uma mistura de nitrito de sódio (7,3 g) e óxido cuproso (0,76 g) em água (32 ml) a entre -5 e 02 c. A mistura foi agitada durante 1 hora a 02 C e 1 hora à temperatura ambiente e estraída com cloroformio. 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60 g) eluindo com clorofórmio.
58.967
JL/PE-1543
As fracçães contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas qob pressão reduzida para dar cristais amarelopálidos de S-cloro-^nitroacetofenona (2,2 g).
pf : 47 a 49$ C
IV (Nujol) ! 1695, 1580, 1530, 1360 cm1
RNM (CDClg, 5): 2.66 (3H, s), 7.8-8.2 (3H, m)
MASS (n/e) : 199 (M+), 184 (base)
Preparação 3
Uma mistura de 3-cloro-4Anitroacetofenona (3g)
2,4-difluorofenol (2,4 g) e carbonato de potássio (2,5 g) em xileno (70 ml) foi agitada durante 14 horas a 1502 c. Os materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentra do sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi triturado com etanol para dar cristais de 3-(2,4-dif luorof enoxi)-4^-nitroacetofenona (2,6 g).
pf : 96 a 989 c
IV (Nujol) : 1695, 1610, 1520, 1505 cm1
RNM (CDC13, g) : 2.57 (3H, s), 6.8-8.2 (6H, m)
MASS (n/e) : 293 (M+), 278
Preparaçao 4
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4Í-nitroacetofenona (2,5 g), pó de ferro (2,5 g) e cloreto de amónio (0,25 g) em etanol (40 ml) e água (20 ml) foi levada a reflu xo com agitação durante 30 minutos. Os materiais insolúveis foram filtrados e i filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco so bre sulfato de magnésio, e concentrado para dar um pó de 4-amino-3-(2,4-difluorofenoxi)acetofenona (2,2 g).
pf í 113 ' 1152 C
IV (Nujol) : 3520, 3380. 1660, 1625, 1595, 1500 cm1
58.967
JL/PE-1543 λ ,νδ ίΑ^Λ'— /
Preparação 5
Uma mistura de p-aminopropiofenona (5 g), piridi na (2,7 g) e dicloreto de iodobenzeno (7,5 g) em tetrahidrofu rano (150 ml) foi agitada durante 3 horas a entre 0 e 52C. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi con centrado sob pressão reduzida.
resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com uma solução aquosa de sulfito de hidrogénio de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para dar um óleo (8,8 g). 0 óleo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio. As fracçóes contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi triturado com uma mistura de hexano e acetato de etilo para dar cristais amarelo pálido de lamino-3-cloropropiofenona (1,1 g).
pf : 79 a 80° C
IV (Nujol) : 3500. 3380. 1670, 1620, 1595 cm1 RNM (CDC13, 5) : 1.20 (3H, t, J=7Hz) , 2.88 (2H, q,
J=7Hz), 4.50 (2H, amplo s), 6.72 (1H, d J=8Hz), 7.68 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.88 (1H, d, J=2Hz)
MASS (π/e) : 183 (M+), 154 (pico da base)
3-Cloro-4^-nitropropiofenona foi preparada de ma· semelhante à da Preparação 2 .
IV de (Película) : 1700, 1585, 1535 cm1
3-(2,4-Difluorofenona)-4-nitropropiofenona foi maneira semelhante à da Preparação 3.
58.967
JL/PE-1543 pf : 82 a 8520
IV (Nujol) ί 1700, 1610, 1525, 1505 cm1
RNM (CDC13, ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz) , 2.92 (2H, q,
J=7Hz), 6.8-8.1 (6H, m)
4-Amino-3-(2,4-difluorofenoxi)propiofenona foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4.
IV (Nujol) : 3530, 3390, 1660, 1630, 1595, 1570, 1505 cm1
Preparação 9
Uma solução aquosa (200 ml) de hipoclorito de cálcio (21 g) foi adicionada a uma solução de p-cianoacetanilida (12,5 g) em etanol (27 ml), ácido acético (27 ml), e água (27 ml). A mistura foi agitada durante 4 dias e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma soluçãc aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de mj. gnésio, e concentrada para dar um pó de 2ácloro-4ácianoacetanilida (12,5 g).
Uma mistura de 2-cloro-4^-cianoacetanilida (12,5o) e ácido clorídrico concentrado (10 ml em etanol (50 ml) foi levada a refluxo durante 30 minutos , e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água, ajustado a pH9 com solução aquosa de hidroxido de sódio 4N, e extraído com clorofórmio. 0 extracto foi concentrado e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (150 g eluindo com clorofórmio. As fracçóes contendo o composto dese jado foram combinadas e concentradas para dar um pó de 4-amino-3-clorobenzonitrilo (5,7 g).
IV (Nujol) : 3500, 3380, 2230, 1635, 1600, 1510, 1460 cm1
58.967
JL/PE-1543
Preparação 10
3-Cloro-4-nitrobenzonitrilo foi preparado de ma neira semelhante à da Preparação 2.
IV (Nujol) : 2250, 1570, 1535 cm
Preparação 11
3- (2,4-Difluorofenoxi)-4-nitroben zonitrilo foi preparado de maneira semelhante à da Preparação 3.
IV (Nujol) : 2250, 1615, 1590,1530, 1510 cm
Preparação 12
4-Amino-3-(2,4-difluorofenoxi) benzonitrilo foi de maneira semelhante à da Preparação 4.
IV (Nujol) : 3520, 3380, 2220, 1625, 1520, 1500 pre-1 cm
Uma mistura de 3-(2,4-dif luorof enoxi )-4-nitronzonitrilo (1 g) e hidróxido de potássio (0,26 g) em buta>1 terciário (10 ml) foi agitada durante 2 minutos a 80$C. hidróxido de potássio insolúvel foi separado por filtração o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, 0 resíduo ácido sulfúrico aquoso diluido para de um foi triturado com p6 castanho-claro d g).
3- (2,4-dif luorof eno xi )-4-nit rober pf : 159 a 1632 C
IV (Nujol) 1 3530, 3400, 3200, 1680, 1615, 1590, 1535, 1505 cm1
RNM (CDC13 + CD30D, j) : 6.8-8.1 (6H, m)
MASS (n/e) ·. 294 (M+)
58.967
JL/PE-1543 '/
Preparação 14
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzamida (1 g), pó de ferro (1 g) e cloreto de amónio (0,lg) em etanol (20 ml) e água (10 ml) foi levada a refluxo com agi tação durante uma hora. Os materiais insolúveis foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar cristais amarelo-claros de 4-amino-3-difluc rofenoxi) benzamida (0,82 g).
pf : 171 a 1732 C
IV (Nujol) : 3400, 3200, 1650, 1620, 1580, 1505, 1445 cm-1
Preparação 15
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzonitrilo (5 g) e ácido sulfúrico concentrado (5 ml) em água (5 ml) foi agitada durante 30 minutos a 1702 c. Foram adicionados à mesma (80ml) de água gelada e os precipitados foram filtrados , lavados com água e secos. 0s precipitados (5 g) foram dissolvidos em acetato de etilo, e os materiais insolúveis foram eliminados por filtração. 0 filtrado foi con centrado sob pressão reduzida e o óleo residual foi triturado com hexano para dar cristais castanho-claros de ácido
3-(2,4-di£luoro£enoxi)-4-nitrobenzoico (4,3 g) pf : 182 a 1842 C
IV (Nujol) : 1700, 1615, 1595, 1540, 1505 cm”1
Preparação 16
Uma mistura de ácido 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzoico (1 g) e pentacloreto de fósforo (0,74 g) em benzeno (10 ml) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente . 0 benzeno foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo de cloreto de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzoilo (1,1 g).
ΟΓ7
58.967
JL/PE-1543
IV (Película) : 1750, 1510, 1535, 1505 cm
Preparação 17
Uma solução de cloreto de 3-(2,4-difluorofeno- xi)-4-nitrobenzoilo (1,1 g) em éter seco (15 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de metilamina (40% em âgua; 2 ml) em âgua (8 ml) e éter (5 ml) a entre 5 e 8? C.
A mistura foi agitada durante 30 minutos a 52 C e durante 30 minutos à temperatura ambiente. Os precipitados foram filtra dos e lavados na mistura com âgua e éter sucessivamente para dar cristais castanho-claros de N-metil-3-(2,4-di£luorofenoxi )-4-nitrobenzamida (0,88 g).
pf : 186 a 1882 C
IV (Nujol) : 3350, 1650, 1615, 1590, 1555, 1505 cm1 RNM (CDC13 + CD30D, #) : 2.91 (3H, s), 6.8-8.1 (6H, m)
Preparação 18
Uma mistura de N-metil-3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzamida (0,85 g), pó de ferro (0,8 g) e cloreto de amónio (80 mg) em etanol (20 ml) e âgua (10 ml) foi levada a refluxo com agitação durante uma hora. Os materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar um pó de N-metil-4-amino-3-(2,4-difluorofenoxi) berizamida (0,77 g).
IV (Nujol) : 3500, 3350, 3220, 1660, 1630, 1550, 1500 cm1
Preparação 19
Uma mistura de ácido 3-(2,4-di£luoro£enoxi)-4
-nitrobenzoico (1,0 g) e ácido sulfúrico (3 gotas ) em etanol (5 ml) foi levada a refluxo durante 8 horas. Etanol foi ία _
58.967
JL/PE-1543
evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido en acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e conasn trado para dar agulhas castanho-claras de 3-(2,4-difluorofe noxi)-4-nitrobenzoato de etilo (1,1 g).
pf : 83 a 852 C
IV (Nujol) ·. 1720, 1620, 1525, 1505 cm1
RNM (CDC13, 5) : 1.37 (3H, t, J=7Hz), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 6.7-8.1 (6H, m)
Preparação 20
4-Amino-3-(2,4-di£luorofenoxi) benzoato de eti lo, foi preparado de modo semelhante ao da Preparação 18.
IV (Nujol) t 3530, 3400, 3230, 1690, 1630, 1605, 1520, 1510 cm”1
Preparação 21
Uma mistura de 3-cloro-4-nitroacetofenona (3,0 g) fenol (2,5 g), e carbonato de potássio (4,0 g) em xi leno (70 ml) foi levada a refluxo durante 8 horas . 0 materi al insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi con centrado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso (2,7 g) foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (70 g) eluindo com tolueno. As fracçóes contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar cristais de 4-nitro -3-fenoxiacetofenona (1,7 g) pf : 40 a 472 C
IV (Nujol) : 1690, 1610, 1580, 1520 cm”1 RNM (CDC13, ^) : 2.55 (3H, s), 6.8-8.1 (8H, m)
Preparação 22
44-Amino-3-fenoxiacetofenona foi preparada de
58.967
JL/PE-1543 maneira semelhante à da Preparação 4.
pf : 47 a 48° c
IV (Nujol) : 3480, 3370, 1655, 1620, 1590, 1565 cm1 RNM (CDC13, §) : 2.48 (3H, s), 4.4 (2H, amplo s),
6.7- 7.8 (8H, m)
Preparação 23
3-(2-Fluorofenoxi)-4-nitroacetofenona foi prepj. rada de maneira semelhante à da Preparação 21.
pf : 79 a 812 C
IV (Nujol) : 1700, 1610, 1520, 1500 cm1 RNM (CDC13, δ) 2.57 (3H, s), 7.1-8.2 (7H, m)
Preparação 24
4%Amino-3-(2-fluorofenoxi) acetofenona foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4, pf : 90 a 92° c
IV (Nujol) : 3500, 3370, 1660, 1630, 1595, 1570, 1500 cm”1
RNM (CDC13, £) t 2.48 (3H, s), 4.4 (2H, amplo s),
6.7- 7.7 (7H, m)
MASS (n/e) : 245 (M+), 230 (pico de base)
Preparação 25
3-(4-Fluorofenoxi)-4ánitroacetofenona foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 21 .
pf í 68 a 722 C
IV (Nujol) : 1700, 1610, 1590, 1520, 1500 cm1 RNM (CDC13, £) : 2.57 (3H, s), 6.9-8.1 (7H, m)
Preparação 26
4áAmino-3-(4-fluorofenoxi) acetofenona foi pre parada de maneira semelhante à da Preparação 4.
58.967
JL/PE-1543
IV (Nujol) : 3500, 3360, 3220, 1665, 1630, 1590, 1500 cm”1
RNM (CDC13, £) : 2.45 (3H, s), 4.4 (2H, amplo s),
6.8-7.8 (7H, m) pf : 74 a 792 c
Preparação 27
3-(2-clorof enoxi )--4^-nitro acetofenona foi prepa- rada de maneira semelhante à da Preparação 21.
pf : 68 a 692 c
IV (Nujol) : 1690, 1610, 1580, 1530 cm1
RNM (CDC13, /) t 2.55 (3H, s), 7.0-8.2 (7H, m)
Preparação 28 tf-Amino-3-(2-clorofenoxi) acetofenona (óleo) foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4.
IV (Película) : 3500, 3360, 1660, 1620, 1590, 1520 cm
RNM (CDC13, ^) : 2.45 (3H, s), 4.4 (2H, amplo s),
6.7-7.8 (7H, m) ração 29
3Í(4_Clorofenoxi)—4^-nitroacetofenona foi prepade maneira semelhante à da Preparação 21.
pf : 72 a 74® C
IV (Nujol) : 1695, 1610, 1585, 1525 cm1
RNM (CDC13, £) : 2.58 (3H, s), 6.8-8.1 (7H, m)
Preparação 30
4^Amino-3-(4-clorofenoxi) acetofenona (óleo) foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4.
IV (Película) : 3500, 3380, 1665, 1620, 1590, 1515 cm
RNM (CDC13, fl) : 2.45 (3H, s), 4.3 (2H, amplo s),
6.7-7.9 (7H, m)
58.967
JL/PE-1543
Preparação 31
3-(2,4-Diclorofenoxi)-4Í-nitroacetofenona foi pre parada de maneira semelhante à da Preparação 21.
pf : 101 a 1032 C
IV (Nujol) : 1700, 1610, 1520, cm”1 RNM (CDC13, £) : 2.58 (3H, s), 6.9-8.1 (6H, m)
Preparação 32
4Í-Amino-3-(2,4-diclorofenoxi) acetofenona foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4.
pf : 125 a 1262 c
IV (Nujol) : 3500, 3370, 1660, 1630, 1595, 1570, 1520 cm”1
RNM (CDC13, $) : 2.47 (3H, s), 6.7-7.7 (6H, m)
Preparação 33
Uma solução de cloreto de 3-(2,4-difluorofenoxi) -4-nitrobenzoilo (2,2 g) em tetrahidrofurano (8 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de dimetilamina(em água a 50%, 2 ml) em água (10 ml) a 52C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 59C e durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e extraída com clorofórmi, 0 extracto foi lavado com água, seco e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo (2,4 g) foi solidificado com uma mistura de hexano e etanol para dar um p6 castanho pálido de N,N-dimetil-3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzamida (2,0 g).
pf : 81 a 8320
IV (Nujol) : 1630, 1610, 1590, 1530, 1505 cm”1 RNM (CDC13, J*) : 2.90 (3H, s), 3.03 (3H, s),
6.8-8.0 (5H, m) MASS (rç/e) : 322 (M+), 278 (pico de base)
A a
58.967
JL/PE-1543
Preparação 34
4Ú(2,4-Diclorofenoxi)-3-nitroacetofenona foi pre parada de maneira semelhante à da Preparação 21.
pf : 84 a 85^0
IV (Nujol) : 1695, 1620, 1575, 1540, 1505 cm-1
RNM (CDClg, : 2.60 (3H, s). 6.8-7.4 (4H, m),
8.10 (1H, dd, J«9, 2Hz), 8.55 (1H, d, J=2Hz)
Preparação 35
3-Amino-4-(2,4-difluorofenoxi) acetofenona foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4.
pf : 108 a 109*0
IV (Nujol) : 3500, 3370, 1670, 1620, 1590, 1505 cm
RNM (CDC13, 3) ' 2.53 (3H, s), 4.1 (2H, amplo s),
6.5-7.5 (6H, m)
Uma solução de nitrito de sódio (2 g) e água (3 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5-cloro-2· -metil-4-nitroanilina (5 g) e ácido clorídrico concentrado (5,1 ml) em tetrahidrofurano (13 ml) e água (27 ml) a 5^0, e seguida a mistura foi agitada durante 1 hora. A solução reltante foi adicionada em porções a uma mistura de cianeto potássio (7,3 g) e pentahidrato de sulfato cúprico (9,7 g) água (80 ml) à temperatura ambiente. A mistura da reacção i agitada durante 20 minutos, e extraída com acetato de eti. 0 extracto foi lavado com âgua, seco e concentrado para um sólido (3,1 g). 0 sólido foi purificado por crómatogra em coluna sobre gel de sílica (60 g) eluindo com cloroforpara dar cristais de 5-cloro-2-metil-4-nitrobenzonitrilo.
IV (Nujol) : 2240, 1565, 1530 cm'
58.967
JL/PE-1543
Preparação 37
5-(2,4-Dif luorofenoxi )-2-metil-4-nitrobenzonitri lo foi preparado de maneira semelhante à da Preparação 21.
pf : 95 a 97^0
IV (Nujol) : 2240, 1620, 1535, 1505 cm1
RNM (CDC13, : 2.56 (3H,s), 6.8-7.3 (4H, ml),
7.80 (1H, s)
MASS (n/e : 290 (M+)
Preparação 38
N ,N-Dimetil-4-amino-3- (2,4-difluorofenoxi)benzamida foi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4.
pf : 122 a 124°C
IV (Nujol) : 3500, 3320, 3210, 1635, 1615, 1575,
1500 cm1
Preparação 39
2-(2,4-Difluorofenoxi)-4-trifluorometil anilinafoi preparada de maneira semelhante à da Preparação 4.
IV (Película) : 3520, 3430, 1630, 1505 cm
Preparação 40
4-Amina- 5-(2,4- dif luorofenoxi) - 2- me t ilbenzoni t ri lo foi preparado de maneira semelhante à da Preparação 4.
IV (nujol) : 3520, 3380, 2220, 1630, 1500 cm1 _ /1 /1
58.967
JL/PE-1543
Preparação 41
Uma mistura de 3'-cloro-4'-nitroacetofenona (3g), m-clorofenol (2,3g) e carbonato de potássio (2,5g) em xileno (30ml) foi agitada e levada a refluxo durante 7 horas. 0 material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa de hidroxido de sódio (10%) e água, seco e concentrado, 0 resíduo foi purificado por cromato grafia em coluna sobre gel de sílica eluindo com tolueno para dar um óleo de 3’-(3-clorofenoxi)-4'-nitroacetofenona (2,4’g) .
IV (Película)
RNM (CDC1,, $ ίο 42 composto à da Preparação 41.
: 1695, 1585, 1530 cm1 ): 2.58 (3H,s), 6.8-8.2 (7H,m) seguinte foi obtido de maneira semelhar.
3'(2,5-Diclorofenoxi)-4’-nitroacetofenona pf : 90 a 94°C
IV (Nujol) : 1700, 1610, 1580, 1530 cm1 RNM (CDC13, § ) : 2.60 (3H,s), 7.0-8.2 (6H,m)
Uma mistura de 3'-(3-clorofenoxi)4 '-nitroacetofe.ona (2,4g), pô de ferro (2,4g) e cloreto de amónio (0,24g) m etanol (32ml) e água (16ml) foi levada a refluxo com agita:ão durante 1 hora. 0 material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dis-olvido em acetato de etilo (30ml), lavado em água (20ml), seo, e concentrado para dar um óleo de 4'-amino-3*-(3-clorofeoxi) acetofenona (2,3g).
58.967
JL/PE-1543
IV (Película) : 3500, 3370, 3220, 1660, 1620,
1580, 1520 cm1
RNM (CDC13, § ) : 2.50 (3H,s),4.4 (2H, amplo s),
6.7-7.9 (6H, m)
Preparação 44 composto seguinte foi obtido de maneira semelhar te à da Preparação 43.
4'-Amino-3'-(2,5-diclorofenoxi) acetofenona, um óleo IV (Nujol) : 3500, 3360, 1660, 1620, 1590 cm1 RNM (CDC13, S) : 2.49 (3H,s), 4.27 (2H,s),6.7-7.8 (6H,m)
Preparação 45
Uma mistura de 2-(3-cloro-4-nitrofenil-2-metil—1,3-dioxalano (4g) e potássio 2,6-diclorofenoxi (4g) em N,Ndimetilformamida (40ml) foi agitado durante 10 horas a 150°C. A mistura de reacção foi vazada em água (200ml) e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco, e concentrado para dar um óleo (5,8g). 0 óleo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (lOOg) eluin do com tolueno para dar prismas de 2-/3-(2,6-diclorofenoxi)-4-nitrofenil/-2-metil-l,3-dioxolano (4,1 g).
pf
IV (Nujol):
a 92°C
1610, 1520, 1445 cm1 ) : 2.57 (3H,s), 3.5-4.3(4H,m),
RNM (CDC13,
6.75 (lH,d, J=2Hz), 7.1-8.2 (5H, m)
Uma mistura de 2-/3-( 2,6-diclorofenoxi)-4-nitro _
58.967
JL/PE-1543 fenil/-2-metil-l,3-dioxolano (3,9g) e ácido clorídrico 3N (15 ml) em acetona (30 ml) foi levada a refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água ( 50 ml) e acetato de etilo (60 ml). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar um pó amorfo de 3'-(2,6-diclorofenoxi)-4’-nitroacetofenona (3,4g).
pf : 131 a 133°C
IV (Nujol) : 1695, 1605, 1525 cm”1
RNM (CDC13,8 ) : 2.54 (3H, s), 7.1-8.1 (6H, m)
Preparação 47 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 43.
4’-Amino-3’-(2,6-diclorofenoxi) acetofenon a.
pf : 153 a‘ 155°C
IV (Nujol): 3470, 3350, 1660, 1620, 1590 cm”}
RNM (CDC13, § ) : 2.40 (3H,s), 4.0 (2H, amplo
s), 6.7-7 .6 (6H,m)
Preparação 48 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 41. 3'-(2-Bromofenoxi)-4'-nitroacetofenona, um óleo. , cm”
IV (Película) : 1695, 1610, 1580, 1530
RNM (CDC13, ξ ) : 2.57 (3H, s), 7.0-8.2 (7H,m)
Preparação 49 composto seguinte foi preparado de maneira seme··
ΛΠ
58.967
JL/PE-1543 lhante à da Preparação 43. 4'-Amino-3'-(2-bromofenoxi)--acetofenona, um ôleo.
IV (Película) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590 cm”1
RNM (CDC13, § ): 2.47 (3H,s), 4.4 (2H, amplo s),
6.7-7.8 (7H,m)
Preparação 50 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 41.
3'-(2-Metoxifenoxi)-4'-nitroacetofenona.
pf : 94 a 96°C
IV (Nujol) : 1695, 1610, 1520, 1495 cm”1
RNM (CDC13, g ) : 2.52 (3H,s), 3.77 (3H,s),
6.9-8.1 (7H, m)
Preparação 51 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 43.
4’-Amino-3'-(2-metoxifenoxi) acetofenona.
pf : 126 a 127°C
IV (Nujol) : 3500, 3360, 1655, 1615, 1570, 1500 cm”1
RNM (CDC13,5 ) : 2.40 (3H,s), 3.85 (3H, s),
4.23 (2H,s), 6.7-7.7 (7H,m)
Preparação 52 composto seguinte foi preparado de maneira semelhante à da Preparação 41.
3'-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-4’-nitroacetofenona, um ôleo.
JL/PE-1543
IV (Película) : 1695, 1605, 1530, 1480 cm-*RNM (CDC13, £ ): 2.58 (3H,s), 6.9-8.2 (6H,m)
Preparação 53 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 43.
4'-Amino-3'-(2-cloro-4-fluorofenoxi) acetofenona pf í 117 a 119°C
IV (Nujol): 3490, 3350, 1650, 1620, 1590,
1565 cm1
Preparação 54 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 41.
3- (2,4-Diclorofenoxi)-4-nitro-benzonitrilo.
pf : 113 a 116°C
IV (Nujol): 2250, 1610, 1590, 1580, 1520 cm-1
RNM (CDC13, £ ) : 7.0-7 .7 (5H,m),
8,05 (1H, d, J=8Hz)
Preparação 55 composto seguinte foi preparado de maneira semelhante à da Preparação 43.
4- Amino-3-(2,4-diclorofenoxi) benzonitrilo.
pf : 125 a 126°C
IV (Nujol) : 3500, 3390, 2210, 1630, 1600, 1520 cm1
RNM (CDC13, £ ) : 4.5 (2H, amplo s),
6.8-7.7 (6H, m) /1 α
58.967
JL/PE-1543
Preparação 56 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
1- /4-Amino-3-(2,4 -difluorofenoxi) benzoi]/-4- metilpiperazina, um ôleo. cm-1
IV (Película) ·. 3500, 3350, 3220, 1620, 1500
Preparação 57 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
4'-Amino-5’-(2,4-dicluorofenoxi)-2’-metilace t ofenona.
pf : 95 a 99°C
IV (Nujol) : 3480, 3380, 1650, 1620, 1560,
1505 cm1
Preparação 58 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
2- (2,4-Difluorofenoxi )-4-(met ilt io) anilina, um ôleo.
Preparação 59 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
N-Metoxi-4-amino-3-( 2,4-difluorofenoxi)benzamida, um ôleo.
IV (película) : 3500, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570, 1500 cm*1
RNM (CDC13,£) : 3.74 (3H,s), 3.9 (2H, amplo s),
6.6-7.4 (6H, m), 8.9 (1H, amplo s)
58.967
JL/PE-1543
Preparação 60
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-ácido nitrobenzoico (2,lg) é pentacloreto fosforoso (,6g) em benzeno (20ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar cristais de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-cloreto de nitrobenzoilo (2,2g), Uma solução de cloreto de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4nitrobenzoilo (2,2g) em benzeno (20ml) doi adicionada a uma listura de cloreto de alumínio (2,4g) em benzeno (20ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em clorofórmio, lavado sucessivamente com ácido clorídrico dilui do e água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi recristalizado a partir de uma mistura de hexano e etanol para dar cristais de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzofenona (2,3g).
pf : 72 a 73°C
IV (Nujol) : 1660, 1610, 1600, 1525, 1510 cm1 RNM (CDC13, 8 ) : 6.7-8.1 (11H, m)
MASS (n/e) 355 (M+)
Preparação 61 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
4-Amino-3-(2,4-difluorofenoxi) benzofenona.
pf : 110 a 113°C
IV (Nujol) : 3520, 3370, 1625, 1595, 1565,
1505 Cm1
Preparação 62 composto seguinte foi obtido de maneira seme-
Preparação
- 51 _
58.967
JL/PE-1543 * '—r/ /
3' - (2,3-Diclorofenoxi) -4' -nitr oacet ofenona.
pf ·. 74 a 78°C
IV (Nujol) : 1690, 1605, 1570, 1520 cm1
RNM (CDC13,£ ) : 2.58 (3H, s), 6.9-8.2 (6H, m).
Preparação 63 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
4'-Amino-3'-(2,3-diclorofenoxi) acetofenona.
pf : 102 a 106°C
IV (Nujol) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590 cm1 RNM (CDC13,(? ) : 2.47 (3H,s), 4.35 (2H, s),
6.7-8.0 (6H, m)
Preparação 64 composto seguinte foi preparado de maneira semelhante à da Preparação 45.
2-Met il-2-/4-nitro-3-(2,4,6-triclorofenoxi)-fenil/ -1,3-dioxolano.
pf ί 121 a 125°C
IV (Nujol) : 1600, 1520, 1450 cm1
RNM (CDCI^í? ) : 1.56 (3H, s) , 3.5-4.2 (4H, m),
6.6-8.1 (5H, m)
Preparação 65
Uma mistura de 2-metil-2-/4-nitro-3-(2,4,6-triclorofenoxi)fenil7~l,3-dioxolano (L,7g) e ácido clorídrico 3N (5ml) em acetona (15ml) foi levada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foram adicionados água e acetato de
58.967
JL/PE - 1543 etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar um pó de 4'-nitro-3'-(2,4,6-triclorofenoxi)-acetofenona (l,5g).
pf : 135 a 138°C
IV (Nujol) : 1695, 1600, 1540 cm1
RNM (CDC13,£ ) : 2.60 (3H, s), 7.2-8.2 (5H,m)
Preparação 66 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
4'-Amino-3'-(2,4,6-triclorofenoxi) acetofenona.
pf t 183 a 186°C
IV (Nujol) : 3490, 3360, 1660, 1625, 1445 cm4 RNM (CDC13, £ ): 2.43 (3H, s), 4.1 (2H,amplo s), 6.7-7.6 (5H, m)
Preparação 67 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 3.
31-(2-Met ilt iofenil)-4'-nitr oacetofenona. pf : 84 a 86°C
IV (Nujol) : 1690, 1605, 1590, 1520 cm1
RNM (CDC13,<5) : 2.43 (3H, s), 2.52 (3H, s),
6.9-8.3 (7H, m)
Preparação 68 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 4.
4'-Amino-3’-(2-metilt iofenoxi) acetofenona, um óleo.
58.967
JL/PE-1543 /
IV (Película) : 3480, 3360, 1660, 1620, 1590, 1515 cm1
RNM(CDC13,§ ): 2.50 (6H, s), 4.20 (2H, s),
6.7- 7.9 (7H, m)
Preparação 69 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 3.
3*-(2-metilfenoxi)-4’-nitroacetofenona, um óleo IV (Película) : 1695, 1605, 1580, 1530 cm1 RNM (CDCl3,á ): 2.25 (3H, s), 2.52 (3H,s),
6.8- 8.2 (7H, m)
composto seguinte foi preparado de maneira à da Preparação 4.
4’-Amino-3'-(2-metilfenoxi) acetofenona, um óleo.
IV (Película) : 3500, 3370, 1660, 1620, 1590, 1520 cm1
RNM (CDC13,<T ) : 2.30 (3H,s) , 2.44 (3H,s), 4.15 (2H, amplo s), 6.6-7.7 (7H, m)
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-âcido .trobenzoico (,5g) e pentacloreto fosforoso (l,lg) em benze> (10 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar cris tis de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-cloreto de nitrobenzoilo. ia solução do cloreto anterior em diclorometano (5 ml) foi Íicionada à mistura de cloridrato de metoxilamina (O,85g) e
58.967
JL/PE-1543
I bicarbonato de sódio (2,2g) em água (lOml) e diclorometano (5ml) a entre 0 e 5°C . Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, a mistura foi extraída com acetato de etilo. o extracto foi lavado com água, seco, e concentrado. O resíduo foi cristalizado a partir de isopropil éter para dar cristais castanho-claros de N-metoxi-3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzamida (l,2g).
pf : 103 a 105°C
IV (Nujol) ; 3250, 1660, 1615, 1590, 1530, 1505 cm1
RNM (CDC13, Ú ) í 3.76 (3H, s), 6.8-8.0 (6H, m), 9.49 (lH,s)
Preparação 72 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à da Preparação 71.
1-f3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzoilg7-4met ilpiperazina.
pf : 75 a 78°C
IV (Nujol) : 1635, 1610, 1525, 1505 cm1 RNM (CDC13,Ó ) : 2.30 (3H,s), 2.2-2.6 (4H,m),
3.2-3.9 (4H,m), 6.8-7.5 (5H,m), 8.07 (lH,d, J=8Hz
MASS (m/e) ’· 377 (M+)
Preparação 73
Uma mistura de 4’-amino-3'-(2,4-difluorofenoxi )-acetof enon a (l,7g), piridina (0,52g), e dicloreto de iodo benzeno (l,8g) em tetrahidrofurano (20 ml) foi agitada durante a noite a 5°C. A mistura foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água , uma solução aquosa de bissulfito de sódio e água. A camada orgânica
58.967
JL/PE-1543
foi evaporada para dar um pó de 4'-amino-3’-cloro-5'-(2,4difluorofenoxi)acetofenona (L,5g).
pf : 142 a 144°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 167 0, 1610, 1565, 1505 cm1
RNM (CDC13, § ) : 2.43 (3H,s) , 4.85 (2H, amplo s), 6 .7-7.3 (4H,m), 7.65 (1H, d, J=2Hz)
MASS (π/e) : 297 (m+), 282
Preparação 74
Uma mistura de 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-4-nitrobenzonitrilo (l,5g), ácido sulfúrico concentrado (2ml) e água (2ml) foi agitada durante 3 horas a 1590. A mistura foi dissolvida numa mistura de acetato de etilo e água. 0 material insôluvel foi separado por filtração. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar um pó de ácido
5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-4-nitrobenzôico (l,4g).
IV (Nujol) : 3100, 1715, 1620, 1525,
1510 cm1
Preparação 75
Uma mistura de 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-4-ácido nitrobenzoico (l,4g) e pentacloreto fosforoso (lg) em benzeno (lOml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dãr um ôleo de cloreto de 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-4-nitrobenzoilo (l,6g). Uma solução de malonato de dietilo (O,88g) e etanol, (0,5ml) em éter (5ml) foi adicionada
58.967
JL/PE-1543 gota a gota a uma solução agitada de magnésio (132mg), etanol (0,2ml) e tetracloreto de carbono (0,3ml) em éter (5ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e levada a refluxo durante 30 minutos. A mistura resultante foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-4-nitrobenzoilo (],6g) em éter (3ml) a 5°C. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e levada a refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi vazada em ácido sulfúrico a 10% (40ml) e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com âgua, seco e concentrado para dâr um 61eo de dietilo 5(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-4-nitrobenzoil-malonato (2,lg).
IV (Película) : 1750, 1730, 1620, 1580, 1530, 1505 cm1
Uma mistura de dietilo 5-(2,4-difluorofenoxi-2-metil-4-nitrobenzoilmalonato (2,lg) e ácido sulfúrico (lml) em ácido acético (6ml) e âgua (5ml) foi levada a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi neutralizada com uma solução aquosa de hidroxido de sódio, e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com âgua, seco e concentrado. 0 resíduo oleoso foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (25g) eluindo com uma mistura de tolueno de acetato de etilo (10:1) para dar cristais de 5*-(2,4-difluorofenoxi) - 2 *-metil-4’-nitroacetofenona (0,69g) pf : 110 a 113°C
IV (Nujol) : 1710, 1620, 1580, 1520, 1500 cm1 RNM (CDC13,£ ) i 2.46 (3H,s),2.49 (3H,s),
6.8-7.3 (4H,m),7.78 (lH,s) MASS (n/e) : 307 (M+)
Preparação 76
Uma solução de nitrito de sódio (2,03g) em âgua
58.967
JL/PE-1543
(4ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de 3(2,4-difluorofenoxi)-4-nitroanilina (7g) e ácido clorídrico concentrado (7,6ml) em água, (16ml) e etanol (16ml) de 5 a 7°C. A mistura foi agitada durante 20 minutos à mesma temperatura. A mistura resultante foi adicionada em porções a uma solução agitada de ditiocarbonato de potássio 0-etilo (5,9g) em água (60ml) a 65°C. Após agitação durante 20 minutos a 65°C, a mistura foi extraída com tolueno . 0 extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para dar um óleo (8,6g).
óleo foi agitado com uma mistura de borohidreto de sódio (0,7g) e hidroxido de potássio (l,8g) em metanol (50ml) durante 15 minutos de 5 a 10°C. A mistura da reacção foi acidificada com ácido sulfúrico a 10% e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco e evaporado até à secura. 0 resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol e hexano para dar cristais de 3-(2,4 -difluorofenoxi)-4-nitrotiofenol (4,lg).
IV (Nujol) ·. 2570, 1610, 1595, 1575, lSlOcm1
Preparação 77
Iodeto de metilo (2g) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrotiofenol(2g) e hidro xido de potássio (0,51g) em metanol (lOml) e água (lOml), A mistura goi agitada durante 20 minutos. Os precipitados foram filtrados, secoscom metanol a 50%, e secos para dar 2’,4'-difluoro-5-metiltio-2-nitrodifenil éter (2g).
pf : 56 a 61°C IV (Nujol) ‘. 1610, 1580, 1510 cm1
Preparação 78
Uma mistura de cloreto de 3-(2,4-difluorofenoxi)-458 58.967
JL/PE-1543
nitrobenzoilo (2,lg) e tiocianato de potássio (2,8g) em tolus no (20ml) foi levada a refluxo durante a noite. Mercaptano de etilo (2,6ml) foi adicionado à mistura resultante. A mistura foi agitada durante 4 horas a 60°C e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concen trada para dar cristais de ditiocarbonato de etilo N-/3-(2,4 -difluorofenoxi)-4-nitrobenzoil7 (2,2g) .
pf : 136 a 138°C
IV (Nujol) : 1700, 1610, 1590, 1500 cm1 RNM (DMSO-dg, S ) ' 1-30 (3H,t, J=7Hz),3.24 (2H,q,J=7Hz), 7.2-8.4 (6H,m),12.75 (1H, amplo s
MASS (n/e) : 336, 278
Preparação 79
Uma solução de iodeto de etilo (0,349ml) em tetrahidrofurano (6,5ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de ditiocarbamato de etilo N-/3-(2,4-difluorofen xi)-4_nitrobenzoil2/’ (l,5g) e hidroxido de potássio (285mg) em tetrahidrofurano (33ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com âgua , seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para dar um óleo amarelo de ditiocarbamato de dietilo. /3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzoiliminc7 (l,7g).
IV (Película) ·. 1640, 1605, 1590, 1530 1500 cm1
Cloridrato de hidroxilamina (324mg) e ditiocar
58.967
JL/PE-1543
bonato de dietilo /3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzoilimino$ (l,6g) foram adicionados a uma solução de sódio (102mg) em metanol (20ml). A mistura foi levada a refluxo durante 5 horas e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com âgua, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para dar um pó amarelo de 5-/3-(2,4-difluorofenoxi) -4-nitrofenil7-3-etiltio-l,2,4-oxadiazol (l,2g) .
pf ·. 103 a 105°C
IV (Nujol) : 1620, 1565, 1500 cm1 RNM (DMSO-dg,^ ) : 1.40 (3H ,t, J=7Hz),3.24 (2H,q,J=7Hz), 7.1-8.5 (6H, m) MASS (π/s) : 379 (M+), 278
Preparação 81
Uma mistura de 5-Z3-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrofenil7-3-etiltio-l,2,4-oxadiazol (l,18g), pó de ferro (l,2g), e cloreto de amónio (0,12g) em etanol (20ml) e âgua (lOml) foi levado a refluxo com agitação durante 50 minutos. 0 material insóluvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com âgua, seco e concentrado. 0 resíduo (l,lg) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (26g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (20:1) para dar um pó amarelo pálido de S-etilo 4-amino-3 (2,4-difluorofenoxi) benzoiliminotiocarbamato (O,68g).
IV (Nujol) : 3500, 3400, 3310, 3150, 1610, 1550 , 1500 cm1
RNM (DMSO-dg,^ ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.95 (2H, q, J=7Hz), 5.8 (2H,s),6.7-7.8 (6H,m), 9.15 (2H, amplo s)
MASS (n/e) : 351 (M+), 279 , 248
58.967 r.WGEZM
JL/PE-1543 1A ^7
Exemplo 1
Uma mistura de 4'-amino-3'-(2,4-di£luoro£enoxi)-acetofenona (2,2g) e cloreto de metanosulfonilo (o,96g) em piridina (10 ml) £oi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A piridina £oi evaporada sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi triturado com ácido clorídrico diluído para dar cristais (2,8g). Os cristais foram recristalizados a partir de etanol para darem cristais amarelo-claros de 4*-acetil -2'-(2,4-difluorofenoxi)-metanosulfonanilida (2,3g).
pf : 117 a 118°C
IV (Nujol) : 3220, 1685, 1605, 1590, 1505, 1345 cm1
RNM (CDC13,^ )·. 2.50 (3H,s), 3.11 (3H,s),
6.7-7.8 (7H,m) MASS (n/e): 341 (M+), 326, 262
0s compostos seguintes foram preparados de maneira semelhante à do Exemplo 1.
Exemplo 2
4’-Propionil-2’-(2,4-di£luoro£enoxi) met anosulfonanilida.
pf : 107 a 109°C
IV (Nujol) : 3240, 1675, 1610, 1505, 1445, 1350 cm1
RNM (CDC13,^) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 2.89 (2H,q, J=7Hz), 3.12 (3H,s), 6.8-7.8 (7H,m)
MASS (n/e) : 355 (M+), 326 (pico de base)
Exemplo 3
4’-ciano-2’-(2,4-difluorofenoxi) metano sulfonanili da.
58.967
JL/PE-1543 pf : 185 a 187°C
IV (Nujol) : 3330, 2250, RNM (CDC13 + CD30D, ζ ):
1610, 1585, 1510 cm x
3.14 (3H, s), 6.9-7.8 (6H,m)
Exemplo 4
Uma mistura de 4-amino-3-(2,4-difluorofenoxi)benzamida (0,82g) e cloreto* metanosulfonilo (O,39g) em piridina (5ml) foi agitada durante 15 minutos a 5°C e durante 30 à temperatura ambiente. A piridina foi evaporada sob ' reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de lavado com ácido clorídrico diluido e uma solução aguoa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnéio, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo (l,lg) foi a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20g) com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (1:2).
fracçóes contendo o composto desejado foram combinadas e centradas para dar cristais incolores de 3-(2,4-difluorooxi)-4-(metanosulfonamido)-benzamida (0,74g).
pf : 147 a 150°C
IV (Nujol) : 3460, 3280, 3170, 1680, 1615, 1585, 1505 cm”1
RNM (CDC13, : 3.10 (3H,s), 5.94 (2H, amplo s
6.8-7.9 (7H,m)
MASS (π/θ) ’ 342 (M+ pico de base)
Uma mistura de N-metil-4-amino-3-(2,4-difluoroixi) benzamida (0,77g) e cloreto de metanosulfanilo (31.4 em piridina (5ml) foi agitada durante 30 minutos a 5°C e inte uma hora à temperatura ambiente. A piridina foi evaida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em
- 6?
58.967
JL/PE-1543 acetato de etilo, lavado sucessivamente com ácido clorídrico diluido e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para dar um xarope (ig). 0 xarope foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para' dar agulhas incolores de N-metil—3-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metanosulfonamido) benzamida (O,79g).
pf : 137 a 139°C
IV (Nujol) ♦. 3460 , 3270, 165 0, 1615, 1550, 1505 cm1
RNM (CDCl3,í> ) : 2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.06 (3H, s), 6.05 (1H, amplo s),
6.7-7.7 (7H, m)
MASS (π/e) : 356 (M+, pico de base ), 326, 277
Exemplo 6
Benzoato de etilo 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metanosulfonamido) foi preparado de maneira semelhante à do Exemple
5.
pf : 111 a 113°C
IV (Nujol) : 3250, 1715, 1610, 1590, 1505 cm1
RNM (CDC13,£) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 3.10 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.7-8.0 (7H, m)
MASS (π/e) : 371 (M+), 326, 292 (pico de base)
Exemplo 7
Uma mistura de 4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (l,5g), cloridrato de hidroxilamina (0,31g) e piridina (O,35g) em etanol (20ml), foi levada a refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi concentrada
58.967
JL/PE-1543 sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com água para dâr pó branco (l,54g). 0 pó foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e água para dar agulhas amarelo-claras de 2'-(2,4-difluorofenoxi)-4'-/l-(hidroxiimino)etil/ metanosulfonanilida (l,4g), pf : 150 a 151°C
IV (Nujol) : 3300, 1610, 1580, 1510 cm1 RNM (CDC13 + CD30D,£) : 2.17 (3H,s), 3.07 (3H, s), 6.7-7.7 (6H, m)
MASS (π/e) ; 356 (M+), 277 (base)
Exemplo 8
Uma mistura de 4'-ciano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-metanosulfonanilida (l,3g) e ácido clorídrico concentrado (13ml) em ácido acético (8ml) foi levada a refluxo durante 8 horas. Os precipitados foram filtrados, lavados com água, secos, e recristalizados a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar cristais de ácido 3-(2,4-difluorofenoxi)-4(metanosulfonamido) benzoico. (0,72g) pf : 167 a 169°C
IV (Nujol) : 3300, 1710, 1615, 1510 cm1 RNM (CDC13 + CD30D; £ ) í 3.17 (3H, s), 6.98.0 (6H,m) MASS (m/e) : 343 (M+), 264 (base)
Exemplo 9
Uma mistura de 4’-amino-3'-fenoxiacetofenona (0,96g) e cloreto de metano-sulfonilo (O,58g) em piridina (10 ml) foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi vazada em àgua gelada e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com ácido clorídrico 2N, seco sobre sulfato
58.967
JL/PE-1543
de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (l,4g) foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica ( 40 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (20:1). As fracções que contém o composto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar cristais (l,15g). Os cristais foram recristalizados a partir de uma mistura de etanol e âgua (1:1) para darem agulhas de 4’-acetil-2‘-fenoximetanosulfonanilida (O,98g).
pf : 113 a 114°C
IV (Nujol) : 3250, 1690, 1610, 1505 cm1 RNM (00013,61 ): 2.49 (3H, s), 3.07 (3H, s),
6.9-7.8 (9H, m)
MASS (n/e) : 305 (M+), 226 (pico de base)
Exemplo 10
4'-acet il-2’-(2-fluorofenoxi)me t anosulfonanilida foi preparada de maneira semelhante à do Exemplo 9.
pf : 92-94°C
IV (Nujol) : 3220, 1680, 1600, 1585, 1520, 1500 cm1
RNM (CDCl3,d ) : 2.50 (3H, s), 3.11 (3H,s),
7.1-7.8 (8H, m) MASS (m/e) : 323 (M+), 308, 244
Exemplo 11
4'-Acetil-2’-(4-fluorofenoxi)me t ano sulfonanilida foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 9.
pf : 95-96°C
IV (Nujol) : 3250, 1680, 1605, 1500 cm1 RNM (CDCl«,ó’ ) : 2.49 (3H, s), 3.10 (3H, s), J 6.9-7.7 (8H,m)
MASS (π/e) í 323 (M+), 244
58.967
JL/PE-1543
Exemplo 12
4'-Acetil-2'-(2-clorofenoxi) metanosulfonanilida foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 9.
pf : 102 a 103°c
IV (Nujol) : 3350, 1675, 1605, 1580, 1500 cm-1 RNM (CDC13,$ ) : 2.50 (3H, s), 3.12 (3H, s), 7.0-7.9 (8H, m)
MASS (n/e) : 339 (M+), 324, 225 ( pico de base)
Sxemplo 13
4'-Acetil-2'-(4-clorofenoxi) metanosulfonanilida foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 9.
pf : 103 a 104°C
IV (Nujol) : 3150, 1675, 1605, 1575, 1510,
1485 cm-1
RNM (CDC13,/) : 2.50 (3H,s) , 3.08 (3H, s),
6.9-7.8 (8H, m)
MASS (π/e) : 339 (M+), 324, 225 ( pico de base^
Exemplo 14
41 -Acetil-2 ’-diclorofenoxi) metanosulfonanilida foi preparada de maneira semelhante à do Exemplo 9.
pf : 119 a 121°C
IV (Nujol) : 3300, 1680, 1610, 1580, 1500 cm1
RNM (CDC13,J} ) : 2.50 (3H, s), 3.11 (3H, s), 7,0-7.8 (7H,m)
MASS (η/θ) * 373 (M+), 358, 259 (pico de base)
58.967
JL/PE-1543
Exemplo 15
N,N-Dimetil-3-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metanosulfonci mido) benzamida foi preparada de maneira semelhante à do Exent pio 9.
pf : 165 a 167°C
IV (Nujol) : 3100, 1630, 1580, 1505, 1490 cm1 RNM (CDC13,ô' ): 3.00 (3H, s) , 3.12 (3H,s),
6.7-7.8 (7H, m)
MASS (n/e) : 370 (M+), 326 ( pico de base)
Exemplo 16
Uma mistura de 4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida ( l,3g), cloridrato de metoxilamina (0,32g) e piridina (0,31g) em etanol (20 ml) foi levada a refluxo com agitação durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com âgua para dâr cristais (l,4g). Os cristais foram recirstalizados a partir de etanol para dar 2'-(2,4-difluorofenoxi)-4'-/í(metoxiimino) etil7 metano-sulfonanilida (l,2g).
pf : 118 a 120°C
IV (Nujol) ·. 3300, 1615, 1510 cm1 RNM (CDCl3,á' ): 2.12 (3H,s), 3.07 (3H,s), 3.93 (3H,s), 6.8-7.8 (7H,m) MASS (π/e) : 370 (M+), 291 (pico de base)
Exemplo 17
4'-Acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi) etanosulfonanilida foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 9.
pf : 103 a 105°C
58.967
JL/PE-1543
IV (Nujol) : 3200, 1680, 1605, 1585, 1500 cm1
RNM (CDC13,.3‘ ) : 1.40 (3H, t, J=7.5Hz), 2.49 (3H, s), 3.24 (2H, q, J=7.5Hz)
6.8-7.9 (7H, m)
MASS (n/e) : 355 (M+), 262
mistura de 4'-amino-3'-(2,4-difluorofenoxi)-aceUma ofenona (2,0g) e cloreto de dimetilsulfamoilo (llg) em piriina (20ml) foi agitada durante 11 horas a 80°C. Após arrefeimento, a mistura da reacção foi vazada numa solução aquosa e ácido clorídrico 2N (200ml) e extraída com acetato de etilo, extracto foi lavado com água , seco e concentrado no vácuo, resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre el de sílica (100 g) eluindo com uma mistura de tolueno e cetato de etilo (20:1), e recristalizada a partir de uma misura de etanol e água (2:1, 15 ml) para dar prismas de 3'-
2,4-difluorofenoxi)-4’-(dimetilsulfamoilamino) acetofenona 0,94g).
pf : 80 a 82°C
IV (Nujol) : 3280, 1680, 1610, 1510 cm1 RNM (CDC13,/): 2.50 (3H,s), 2.91 (6H,s),
6.8-7,7 (7H, m)
MASS (n/e) ’· 370 (M+), 26 2
5’-Acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi) metanosulfonanilifoi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 1.
pf : 142 a 143°0
IV (Nujol) : 3240, 1680, 1610, 1590, 1500 cm”1 RNM (CDC13,/ ) : 2.56 (3H,s), 3.10 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=9Hz), 6.9-7.4 (4H,m),7.73
A
58.967
JL/PE-1543
Ι8ΜΖ.ίθ§/;
(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.30 (1H, d, J=2Hz)
MASS (n/e): 341 (M+), 326, 262
Exemplo 20
4'-ciano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-5'-metilmet anosulfonanilida foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 1.
pf : 193 a 194°C
IV (Nujol) : 3250, 2230, 1615, 1580, 1505 cm1
RNM (CDClp §) : 2.53 (3H, s), 3.16 (3H, s), 6.8-7.7 (6H, m)
MASS (n/e) : 338 (M+), 259 (tipo de base)
Exemplo 21 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1.
4'-Acetil-2'-(2,5-diclorofenoxi) metano-sulfonanili da, agulhas amarelo-claras pf : 175 a 177°C
IV (Nujol) : 3230, 1670, 1605, 1580, 1500, cm1
RNM (CDC13, g) i 2.52 (3H, s), 3.12 (3H, s) 7.0-7.8 (7H, m)
Exemplo 22 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1.
4'-Acetil-2‘-(2,6-diclorofenoxi) met anosulfonanilida.
58.967
JL/PE-1543 φΕΖ.,1!
pf : 155 a 156°C
IV (Nujol) ·. 3220, 167 5, 1605, 1500 cm1
RNM (CDC13, J) : 2.49 (3H, s), 3.12 (3H, s) 7.0-7 .9 (7H, m)
MASS (n/e) : 373 (M+), 259
Exemplo 23 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1,
4'-Acetil-2'-(2-bromofenoxi)metanosulfonanilida .
pf : 95 a 96°C
IV (Nujol) : 3200, 1670, 1610, 1580, 1500 cm1 RNM (CDC13, ^) : 2.50 (3H, s), 3.12 (3H, s), 7.0-7 .9 (8H, m)
MASS (n/e) : 383 (M+), 225
Exemplo 24 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1.
4'-Acetil-2’-(2-metoxifenoxi) metanosulfonanilida.
pf : 160 a 161°C
IV (Nujol) : 3280, 1675, 1605, 1500 cm1
RNM (CDC13, £) : 2.48 (3H, s), 3.02 (3H, s)
3.78 (3H, s), 6.8-7.8 (7H, m)
MASS (π/e) ' 335 (M+), 225
Exemplo 25 composto seguinte foi obtido de maneira semelhan n r\
58.967
JL/PE-1543
te à do Exemplo 1.
4'-Acetil-2' - (2-cloro-4-£luorofenoxi) met anosulfona nilida.
p£ : 96 a 98°C
IV (Nujol) : 3230, 1680, 1605, 1580, 1515 cm1 RNM (CDC13, £); 2.50 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.0-7.8 (7H, m)
MASS (n/e) : 357 (M+), 342 , 243
Exemplo 26 composto seguinte £oi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1.
4’ -Ciano-2' - (2,4-dicloro£enoxi )met anosulfonanilida.
p£ : 164 a 165°C
IV (Nujol) : 3320. 2230, 1610, 1510 cm1 RNM (CDC13,£) : 3.14 (3H, s), 6.8-7.9 (7H, m) MASS (n/e) : 356 (M+), 242
Exemplo 27
Uma mistura de 4-amino-3-(2,4-di£luoro£enoxi)benzo£enona (2,1 g) e cloreto de metanosulfonilo (0,77 g) em piridina (10 ml) £oi agitada durante a noite à temperatura ambien te. A piridina £oi evaporada sob pressão reduzida, e o residir £oi sucessivamente dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico diluído e água , seco, e concentrado sob pies são reduzida. 0 residuo (2 g) £oi dissolvido em metanol (20 ml) e tratadp com hidróxido de sódio (0,2 g). A mistura £oi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo £oi sõlidifi cado a partir de etanol para dar pó amarelo -claro de sal de sódio 2 ·-(2,4-di£luoro£enoxi )-4'-benzoilmetanosul fonanilida ri “
58.967 » /\.s ,.
JL/PE-1543 ' !
(1,5 g).
pf : 160 a 17O°C (dec.)
IV (Nujol) : 3450 (amplo), 1640, 1590, 150C -1 cm
RNM (D20, 3) : 2.94 (3H, s), 6.6-7.4 (11M
Exemplo 28
Uma mistura de 4'-ciano-2’-(2,4-difluorofenoxi-metj nosulfonanilida (1,5 g) e Níquel de Raney (1,5 g) em ácido fôi mico a 75% (40 ml) foi levado a refluxo durante 2 horas. A mis tura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar agulhas amarelo-claras de 2’-(2,4-difluorofenoxi)-4’-formilmetanosulfonanilida (1,4 g).
pf : 156 a 157°C
IV (Nujol) : 3300, 1690, 1605, 1505 cm1 RNM (CDC13, $) : 3.17 (3H, s), 6.7-7.9 (7H, m), 9.84 (1H, s) MASS (π/e) : 327 (M+), 248
Exemplo 29
Uma mistura de 4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (1,5 g) e tert-butil aminooxiacetato (0,71 g) em etanol (5 ml) foi levada a refluxo durante 13 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, e cor centrado sob pressão reduzida. 0 61eo residual foi suspenso en éter e o material insolúvel foi separado por filtração. 0 filtrado foi concentrado para dar um 61eo de 4'-/ l-tert-butiloxà carbonilmetoxiimino) etil_7-2'-(2,4-difruorofenoxi) metanosulfonanilida (2,6 g).
ΓΊ
58.967
JL/PE-1543
IV (Película) : 3250, 1745, 1615, 1580, 1510 vm”1
RNM (CDC13,£) : 1.44 (9H, s), 2.20 (3H, s) 3.05 (3H, s), 4.53 <2H, s), 6.8-7.7 (7H, m)
Exemplo 30
Uma solução de 4'-Zl-(tert-butiloxicarbonilmetoxiimino)etil_7-2'-(2,4-difluorofenoxi) metanosulfonanilida (2,6 g), anisol (2 ml), eácido trifluoroacético (6 ml) em diclorometano (50 ml) foi agitada durante 5 horas à temperature ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvi do numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e lavado com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lê. vado com água, seco, e concentrado sob pressão reduzida. 0 re riduo foi recristalizado a partir de uma mistura de hexano e acetato de etilo para dar pô amarelo-claro de 4'-/~l-(carboximetoxiimino)et il JZ-2'-(2,4-difluorofenoxi)met anosulfonanilj da (1,5 g).
pf : 174 a 175°C.
IV (Nujol) : 3370, 1730, 1705, 1620,
1505 cm1
RNM (CDC13 + CD30D, $) : 2.22 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.8-7.7 (6H, m)
MASS (π/e) : 414 (M+)
Exemplo 31
Uma mistura de 2'-(2,4-difluorofenoxi)-4'-formilmetanosulfonanilida (2,3 g) e trifenilfosforanilidenoacetona (2,3 g) em dimetilsulfoxido (10 ml) foi agitada durante 13 horas a 80°C. Após arrefecimento da mistura, foi adicionado *7 Q
58.967
JL/PE-1543 acetato de etilo, e a mistura resultante foi lavada com água e depois seca. A camada de acetato de etilo foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em colu na sobre gel de sílica (80 g) eluindo com uma mistura de cloróformio e metanol (200:1) e depois recristalizado a partir de etanol para dar agulhas amarelo-claras de 2'-(2,4-difluoro fenoxi)-4'-(3-oxo-l-butenil) metanosulfonanilida (1,0 g) .
pf : 130 a 132°C.
IV (Nujol) : 3230, 1645, 1575, 1510 cm”1 RNM (CDC13, β) : 2.33 (3H, s), 3.10 (3H, s), 6.50 (1H, d, J=16Hz), 6.8-7.8 (8H, m)
MASS (n/e) : 367 (M+), 288 (tipo de base)
Exemplo 32
Borohidreto de sódio (0,18 g) foi adicionado em porçóes a uma solução de 4’-acetil-2,-(2,4-difluorofencxi)metano-sulfonanilida (1,34 g) em metanol (2,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos, tratada com ácido acético (1 ml), e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio. A camada de acetato de etilo foi evaporada até à secura e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistu ra de etanol e água para dar prismas amarelo-claros de 2'- (2,4-dif luorof enoxi )-4' - (1-hidroxiet il) metanosulfonanilida (0,97 g).
pf : 103 a 105°C
IV (Nujol) : 3480. 1615, 1585, 1500 cm”1 RNM (CDC13,5) : 1.37 (3H, d, J=6Hz), 210 (1H, d, J=4Hz), 3.00 (3H, s), 4.6-4.9
58.967
JL/PE-1543
Ο'
CEW (1H, m), 6.7-7.7 (7H, m)
MASS (n/e) : 343 (M+), 328, 222
Exemplo 33 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à do Exemplo 1.
4'-Acetil-2(3-clorofenoxi) met ano-sulfonanilida, um óleo.
óleo acima referido (2,4 g) foi solidificado numa solução aquosa de hidroxido de sódio (20 ml a 10%) para dar um pó de sal de sódio 4'-acetil-2’-(3-clorofenoxi)metanosulfonanilida (2,3 g).
pf : 290 a 300°C (dec.)
IV (Nujol) : 1660, 1590, 1550 cm1 RNM (DMSO-dg, S) : 2.34 (3H, s), 2.52 (3H,s) β.7-7.8 (7H, m)
Exemplo 34 composto seguinte foi obtido de maneira semelhante à dos Exemplos 1 e 33.
Sal de sódio 4'-Acetil-2'-(2,3-diclorofenoxi) metanosulfonanilida.
pf : 162 a 170°C (dec.)
IV (Nujol) : 1665, 1590, 1550, 1500 cm”1 RNM (DMSO-dg, g) : 2.40 (3H, s), 2.55 (3H,s) 6.55 (1H, dd, J=6, 5Hz), 7 .1-7 .8 (5H,n)
Exemplo 35 composto seguinte foi obtido de maneira semelhan n c
58.967
JL/PE-1543 te à do Exemplo 1.
4’-Acet il-2'-(2,4,6-triclorofen oxi) me t anosulfonani lida.
pf : 199 a 201 °C
IV (Nujol) : 3370, 1680, 1610, 1510 cm_1
RNM (CDC13, <J) : 2.50 (3H, s), 3.12 (3H,
s), 7.0-7.9 (4H, m), 7.43 (2H, s)
MASS (n/e) : 407 (M+) , 392, 293
Exemplo 36 composto seguinte foi obtido de maneira semelhan te à do Exemplo 1.
4'-Acet il-2'-(2-metilt iofenoxi)metanosulfonanilida, pf : 122 a 125°C
IV (Nujol) · 3280, 1670, 1600, 1500 cm1 RNM (CDC13, &) : 2.43 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.02 (3H, s), β.9-7.8 (8H, m) MASS (n/e) í 351 (M+), 225, 148
Exemplo 37
Uma solução de ácido m-cloroperbenzoico (80%;
0,77 g) em diclorometano (12 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4'-acetil-2’-(2-metiltiofenoxi)-metanosulfonanilida (1,2 g) em diclorometano (12 ml) a 5°C. A solução foi agitada durante 1 hora de 5 até 10°C, lavada con. uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. 0 resíduo oleo so (1,4 g) foi cristalizado a partir de etanol para dar cristais de 4’-acetil-2’-(2-metilsulfinilfenoxi)metano sulfonanilida (0,77 g).
58.967
JL/PE-1543 pf : 113 a 116°C
IV (Nujol) : 1690, 1610, 1580, 1505 cm1
RNM (CDC13, §) : 2.57 (3H, s), 2.98 (3H,s),
3.00 (3H, s), 6.8-7.9 (7H, m), 8.98 (1H, s)
MASS (m/e) : 367 (M+), 270, 225
Exemplo 38
A uma solução agitada de 4'-àcetil-2’-(2-metiltiofenoxi) metanosulfonanilida (1,2 g) em ácido acético (7 ml) foi adicionado gota a gota peróxido de hidrogénio a 30% (1 ml% A mistura foi agitada durante 2 horas a 70°c e arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados (10 ml) de etanol, e os precipitados foram filtrados e lavados com etanol para darem agulhas incolores de 4’-acetil-2'-(2-metilsulfonilfenoxi) metano-sulfonanilida (1,1 g).
pf : 189 a 191°C
IV (Nujol) : 3290, 1680, 1610,1580, 1510 cm3
RNM (DMS0-d6, § ) · 2.50 (3H, s), 3.15 ( 3H, s),
3.43 (3H, s), 7.0-8.1 (7H, m), 9.9 (1H, s)
MASS (m/e) : 383 (M+), 225
composto seguinte foi obtido de maneira semelhanà dos ExempLos 1 e 33.
Sal sódio de 4,-acetil-2'-(2-metilfenoxi)metanosulpf ; 150 a 160°C (dea)
IV (Nujol) : 3450, 1650, 1590, 1550, 1495 „ “1 cm
58.967
JL/PE-1543
RNM (D2O, 8) : 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s),
3.00 (3H, s), 6.8-7.8 (7H, m)
Exemplo 40
Uma mistura de 4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi) metano-sulfonanilida (1,5 g), cloridrato de semicarbazida (0,5 g), e piridina (0,35 g) em etanol (20 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com água, filtrado, e recristalizado a partir de metanol para dar um pí de 3 ’-(2,4-difluorofenoxi)-4 '-metano-sulfonamidoacetofenona semicarbazona (1,1 g) pf : 187 a 189°C.
IV (Nujol) : 3500, 3200, 1710, 1580, 1505
-1 cm
RNM (DMSO— dg, £ ) : 2.10 (3H, s), 3.04 (3Hs) 6.33 (2H, s), 6.9-7.7 (6H, m), 9.26 (1H, s), 9.43 (1H, s)
MASS (n/e) : 398 (M+)
Exemplo 41 composto seguinte foi obtido de maneira semelhar te à do Exemplo 40.
3' - (2,4-Difluorofenoxi)-4' -met an osulfon amidoacetofenona tiosemicarbazona.
pf : 219 a 220°C (dec.)
IV (Nujol) : 3480, 3360, 3200, 1590, 1500 cm”1
RNM (DMSO-dg, í 2.22 (3H, s), 3.07 (3H,4 7.0-8.4 (8H, m), 9.57 (1H, s), 10.20 (1H, s)
MASS (n/e) : 414 (M+), 398, 339 η D
58.967
JL/PE-1543
Exemplo 42 composto seguinte foi obtido de maneira semelhar te à do Exemplo 40.
2' - (2,4-Difluorofenoxi)-4'-(hi droxiiminome t il) -πιει anosulfonanilida.
pf : 155 a 157°C
IV (Nujol) : 3300, 1610, 1505 cm1
RNM (CDC13,$) : 3.10 (3H, s), 5.7 (1H, amplo s), 6.8-7.8 (7H, m), 8.00(lH, s;
MASS (π/e) : 342 (M+), 263
Exemplo 43 composto seguinte foi obtido de maneira semelhar, te à do Exemplo 40.
2' - (2,4-Dif luorof enoxi) -4' - (me t oxiiminome t il) -metanosulfonanilida.
pf : 110 a 112°C
IV (Nujol) : 3400, 1620, 1510 cm1
RNM (CDC13,£) t 3.07 (3H, s), 3.93 (3H,s)
6.8-7.8 (7H, m), 7 .93 (1H, s)
MASS (n/e) : 356 (M+), 277
Exemplo 44 composto seguinte foi obtido de maneira semelhar te à do Exemplo 40.
2'-(2,4-Difluorofenoxi)-4 *-(1-et oxiiminoet il)-met ano-sulfonanilida.
pf : 114 a 116°C
IV (Nujol) : 3250, 1610, 1505 cm1 _ 7Q _
58.967
JL/PE-1543
RNM (CDC13, g) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 2.11 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 6.8-7.8 (7H, m) MASS (n/e) : 384 (M+), 305
Exemplo 45
Uma mistura de 4'-ciano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-me tano-sulfonanilida (1,5 g), cloridrato de hidroxilamina (0,8^ e carbonato de sódio (1,2 g) em etanol (21 ml) e água (32 ml) foi levada a refluxo durante 13 horas. A mistura foi concentri da e o resíduo foi dissolvido em água, acidificado com ácido clorídrico diluido, e extraído com acetato de etilo. 0 extrac to foi lavado com água, seco, e concentrado. 0 resíduo foi pu rifiçado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (40 g) emuindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (1:1) para dar cristais incolores de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metano-sulfonamido)benzamidoxima (1,0 g).
pf : 174 a 175°C
IV (Nujol) : 3500, 3425, 3300, 1650, 1590, 1510 cm-1
RNM (CDC13-CD3OD, £) : 3.07 (3H, s), 6.87.8 (6H, m) MASS (n/e) : 357 (M+), 278
Exemplo 46 composto seguinte foi obtido de maneira semelhan te à do Exemplo 1.
N-Metoxi-3- (2,4-dif luorofenoxi )-4- (met anosulf onamido)benzamida.
pf : 125 a 127°C
IV (Nujol) : 3150, 1635, 1580, 1500 cm1
Qn
58.967
JL/PE-1543
RNM (CDC13, $) : 3.12 (3H, s), 3.84 (3H,s)
6.8-7.8 (8H, m)
MASS (π/e) : 372 (M+), 342, 326
Exemplo 47
O composto seguinte foi obtido de maneira semelhar te à do Exemplo 1.
1—/ 3- (2,4-Difluorofenoxi)-4- (met anos ulfonamido )ber zoil /-4-metilpiperazina pf : 159 a 160°C
IV (Nujol) : 1620, 1575, 1500 cm1
RNM (CDC13-CD3OD, <$>) : 2.35 (3H, s),2.3-
2.6 (4H, m), 3.10 (3H, s), 3.4-3.8 (4H, m), 6.7-7.8 (6H, m)
MASS (π/e) : 425 (M+) o 48
Uma mistura de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4'-formiimeanosulfonanilida (2 g) e «r-trifenilfosforanilideno-V-butiolactona (2,2 g) em sulfôxido de dimetilo (10 ml) foi agitaa a 80°C durante 6 horas . A mistura foi dissolvida em aceta o de etilo,e a mistura resultante foi lavada com água, seca, concentrada até à secura. 0 resíduo foi purificado por croatografia em coluna sobre gel de sílica (60 g) eluindo com ma mistura de tolueno e acetato de etilo (1:1) para dar um pb e of-/3- (2,4-dif luorof enoxi)-4- (met anosulfonami do) benzil ideoJ- Y-butirolactona (1,7 g).
pf : 179 a 180°C
IV (Nujol) : 3260, 1740, 1645, 1605, 1505 cm1
RNM (acetona-dg, íf) : 3.0-3.4 (2H, m),
3.20 (3H, s), 4.43 (2H, t, J=7Hz),
- fti -
58.967
JL/PE-1543
7.1-7.9 (7H, m) 8.6 (1H, amplo s) MASS (π/e) : 395 (M+), 316
Exemplo 49
Uma solução de bromo (479 mg) em clorofórmio (2,5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)metano-sulfonanilida (1 g) € peróxido de benzoico (4,3 mg) em clorofórmio (15 ml). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com âgua, depois com uma solução aquosa diluida de bissulfito de sódio e outra vez com âgua . A solução de clorofórmio foi seca e concentrada sob pressão reduzida para dar 4' -bromoacet il-2' - (2,4-difluorofenoxi) -met anosulfonanil i- da.
Uma mistura do composto atrás obtido e tioureia (334 mg) em metanol (10 ml) foi levada a refluxo durante 1 hora . A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi triturado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio para dar um pó (1,3 g). 0 pó foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1), e recristalizado a partir de etanol para dar cristais de 4'-(2-amino-4-tiazolil-2’-(2t4 -difluorofenoxi)-metanosulfonanilida (0,74 g) .
pf : 182 a 183°C
IV (Nujol) : 3480, 3130, 1620, 1540, 1500
-i cm
RNM (CD30D, g) : 3.07 (3H, s), 6.77 (lH,s) 7.0-7.6 (6H, m)
MASS (π/e) : 397 (M+), 318
Exemplo 50
Uma solução de 4'-(2-amino-4-tiazolil)-2'-(2,4-di
58.967
JL/PE-1543 £luoro£enoxi)metanosul£onanilida (1,2 g) em anidrido acético (3 ml) £oi agitada durante 30 minutos a 80°C. A mistura foi concentrada, e depois evaporada com xileno e etanol. 0 resíduo (1,4 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (30 g) eluindo cóm uma mistura de tolueno e ace tato de etilo (1:1), e recristalizado a partir de etanol para dar cristais castanho-claros de 4'-(2-acetamido -4-tiazolil)-2’-(2,4-difluoro£enoxi)metano-sul£onanilida (0,82 g) .
pf : 192 a 193°C
IV (Nujol) : 3200, 1660, 1550, 1500 cm1 RNM (CDC13, <?) : 2.00 (3H, s), 3.07 (3H, s),
6.7-7.8 (8H, m), 10.1 (1H, amplo s) MASS (n/e) : 439 (M+), 360
Exemplo 51
Uma solução de 4'-bromoacetil-2'-(2,4-di£luoro£enoxi)metanosulfonanilida (2,5 g) e piridina (526 mg) em diclorometano (20 ml) foi levada a refluxo durante 4 horas, A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em âgua e lc vado com acetato de etilo . A solução aquosa foi adicionado bicarbonato de sódio, dando um pó amorfo. 0 pó (0,76 g) foi dissolvido numa solução etamôlica de cloreto de hidrogénio. 0 resíduo obtido por evaporação da solução foi cristalizado com acetato de etilo para dar um pô de cloreto de 1 /3-(2,4-di£luoro£enoxi)-4-(metanosulfonamido)benzoilmetil_7piridino (0,75 g).
pf : 203 a 2O5°C (dec.)
IV (Nujol) : 3400, 1700, 1635, 1610, 15OOcm3 RNM (CD30D, ^) : 3.20 (3H, s), 6.40 (2H, s), 7.0-9.0 (11H, m)
MASS (n/e) : 419, 341
58.967
JL/PE-1543
Exemplo 52
Uma mistura de 4’-amino-3,-cloro-5'-(2,4-di£luoro£enoxi)acetofenon? (2,4 g) e anidrido metanosulfónico (2,5 g) foi agitada a 100°C durante 1 hora . A mistura foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, laví. do com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sédio, se co, e concentrado para dar um ôleo (2,5 g). 0 óleo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (50 g) eluindo com clorofórmio. 0 produto purificado (ôleo) foi dissolvido numa solução de hidróxido de sódio (180 mg) em metanol (20 ml), e a solução foi evaporada. 0 óleo residual foi cristalizado a partir de acetato de etilo, dando um pó de sal de sódio de 4'-acetil-2'-cloro-6'-(2,4-di£luoro£enoxi)metano-sulfonanilida (1,1 g).
pf : 270 a 27 2°C
IV (Nujol) : 1665, 1585, 1545, 1505 cm1 RNM (CDgOD, 5) : 2.43 (3H, s), 2.92 (3H, s),
6.7-7.3 (4H, m), 7.77 (1H, d, J=2Hz)
composto seguinte foi obtido de maneira semelhan à do Exemplo 1.
’ -Acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)-5'-met ilmet ano- pf : 116 a 117°c
IV (Nujol) : 3260, 1680, 1670, 1610, 1575, 1505 cm1
RNM (CDC13,£) : 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s),
3.10 (3H, s), 6.8-7.4 (5H, m), 7.56(1H,s;
MASS (π/e) : 355 (M+), 340 , 27 6 _ RA _
58.967
JL/PE-1543
Exemplo 54
O composto seguinte foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 40.
5' - (2 f 4-Difluorofenoxi )-41 -me t anosulf onamido-2 · -metilacetofenona semicarbazona, pf : 216 a 217°C
IV (Nujol) : 3500, 3250, 1710, 1615, 1590, 1510 cm1
RNM (DMSO-dg, g ) : 2.05 (3H, s), 2.30 (3H,s), 3.05 (3H, s), 6.23 (2H, s), 6.76 (1H,SÍ 7.0-7.7 (4H, m), 9.12 (1H, s), 9.38 (1H, s)
MASS (n/e) : 412 (M+), 397, 369, 354
Exemplo 55
Uma solução de nitrito de sódio (1,56 g) em água (3 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de 4'-amino-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (6,2 g) e ácido clorídrico concentrado (5,8 ml) em água (50 ml) de 5 a 10°C, e a mistura foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. A mistura resultante foi adicionada gota a gotc a uma solução agitada de ditiacarbonato de potássio 0-etilo (10 g) em água (40 ml) a 65°c. Após agitação durante 15 minu tos a 65°C, a mistura foi extraída com tolueno. 0 extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, e concen trado para dar um óleo (10 g).
óleo foi agitado com uma mistura de borohidreto de sódio (0,54 g) e hidróxido de potássio (3 g) em metanol (100 ml) durante 1 hora à temperatura ambiente . A mistura da reacção foi acidificada com ácido sulfúrico a 10% e concen trada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco, e evaporado até à secura. 0 resíduo (7 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de síli
58.967
JL/PE-1543 ca (150 g) eluindo com clorofórmio e recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar cristais de 2 ’- (2,4-difluorofenoxi)-4'-mercaptomet anosulfonanilida (4,4 g) .
pf : 103 a 105°C.
IV (Nujol) : 3280, 2600, 1620, 1580, 1500 cm-1 RNM (CDC13, S) : 3.00 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.6-7.5 (7H, m)
MASS (n/e) : 331 (M+), 252
Exemplo 56 composto seguinte foi obtido de maneira semelhan te à do Exemplo 1.
2'-(2,4-Difluorofenoxi)-4'-(met ilt i o)met ano-sulfonanilida.
pf : 76 a 78°C
IV (Nujol) : 3300, 1610, 1580, 1500 cm1 RNM (CDC13, Ú) : 2.35 (3H, s), 3.00 (3H, s),
6.4-7.6 (7H, m)
Exemplo 57 composto seguinte foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 37.
2'-(2,4-Difluorofenoxi)-4'-(metilsulfinil)-metanosulf onanilida.
pf : 164 a 166°C IV (Nujol) : 1615, 1500 cm1 RNM (CDC13-CD3OD, £) : 2.70 (3H, s), 3.10 (3H, s) , 6.8-7 .9(6H, m)
58.967
JL/PE-1543
MASS (π/e) : 361 (M+) ,346
Exemplo 58
Uma mistura de 2'-(2,4-difluorofenoxi)-4’-(metiltio)metano-sulfonanilida (0,45 g) e ácido m-cloroperbenzoico (80% ; 0,62 g) em diclorometano (10 ml) foi agitada à tempera tura ambiente durante 1 hora . A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água, seca, e concentrada . 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais de 2’-(2,4-difluorofenoxi)-4’-(metilsul fonil)metanosulfonanilida.
pf : 182 a 184°C
IV (Nujol) : 3260. 1620, 1595, 1505 cm1 RNM (CDC13, 5) : 3.00 (3H, s), 3.13 (3H, s)
6.8-8.0 (6H, m)
Exemplo 59
Uma mistura de 2'-(2,4-difluorofenoxi)-4'-mercaptc metanosulfonanilida (1,5 g), p-cloronitrobenzeno (0,75 g) e carbonato de potássio (0,66 g) em xileno (30 ml) foi agitada e levada a refluxo durante 5 horas. A mistura da reacção foi acidificada, lavada com água, seca, e concentrada até à secura. 0 óleo residual foi cristalizado a partir de etanol pa ra dar cristais de 2'-(2,4-difluorofenoxi)-4’-(4-nitrofeniltio)metanosulfonanilida (1,5 g).
pf : 124 a 127°C
IV (Nujol) : 3250, 1615, 1580, 1500 cm'
RNM (CDC13, 5) : 3.10 (3H, s), 6.7-8.1 (lll-l, m)
58.967
JL/PE-1543
Exemplo 60
Uma mistura de 2’-(2,4-difluorofenoxi)-4’-(4-nitro feniltio)metanosulfonanilida (9,2 g), pó de ferro (9 g), e cloreto de amónio (0,9 g) em etanol (150 ml) e água (70 ml) foi levada a refluxo com agitação durante 30 minutos. 0 material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco, e concentrado para dar um óleo (9 g). Acido clorídrico concentrado (5 ml) foi adicionado a uma solução do óleo ati& mencionado (5 g) em metanol (50 ml) para dar cristais de cloridrato de 4'-(4-aminofeniltio)-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (4,6 g).
pf : 218 a 221°C
IV (Nujol) : 3270, 2600, 1610, 1500 cm1
RNM (DMSO-dg, $) : 3.10 (3H,s), 6.6-7.6 (ΐΟΗ,τη
7.95 (3H, amplo s), 9.51 (1H, s)
Exemplo 61
Uma mistura de 4’-ciano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-me tanosulfonanilida (2,1 g), azida de sódio (0,5 g) e cloreto de amónio (0,43 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml), foi agite da durante 6 horas a 110 C. A mistura foi vazada numa mistura de gelo e ácido clorídrico diluído, e extraída com acetate de etilo. 0 extracto foi lavado com água , seco e concentradc in vácuo . Os cristais residuais foram recristalizados a pai tir de acetato de etilo para dar cristais incolores de 2'-(2,4-difluorofenoxi)-4'-(5-tetrazolil)metano-sulf onanilida (2,3 g).
pf : 222 a 223°c (dec.)
IV (Nujol) : 3250, 1620, 1590, 1505 cm1
RNM (CDC13-CD3OD, <£) : 3.14 (3H, s), 6.8-7.8
O o
58.967
JL/PE-1543 (6H, m)
MASS (n/e) : 367 (M+), 339
Exemplo 62
Uma mistura de S-etil/ 4-amino-3-(3,4-dif luorof enc xi)benzoilimino./tiocarbonato (0,64 g) e cloreto de metanosul fonilo (0, 156 ml) em piridina (4 ml) foi agitada durante 2 horas â temperatura ambiente . A mistura da reacção foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido clorídrico diluído e água sucessivamente. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (10:1) e recristalização a partir de etanol pa ra dar cristais de S-etil /3-(2,4-difluorofenoxi)-4-metanosulfonamido)benzoilimino_7tiócarbonato (0,6 g).
pf : 95 a 97°C
IV (Película) : 3400, 3250, 1610, 1570, 1500 cm1
RNM (CDC13, S) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.07 (2H, q, J=7Hz), 3.13 (3H, s), 6.8-8.2 (9H,m)
MASS (ji/e) : 429 (M+) , 326
Exemplo 63
Uma mistura de ácido 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-meta nosulfonamidobenzoico (0,6 g) e pentacloreto de fósforo (0,4c em benzeno (6 ml) foi amornada dissolvida, e depois agitada durante 25 minutos à temperatura ambiente . A mistura foi con centrada sob pressão reduzida para dar pó de cloreto de 3-(2,4-difluorofenoxi)-4-metanosulfonamidobenzoilo (0.7 g).
_ PQ _
58.967
JL/PE-1543
8/EZJS!
IV (Película) : 3390, 3310, 1745, 1605, 1500 cm1
Exemplo 64
Uma mistura de cloreto de 3-(2,4-di£luorofenoxi)-4-metanosulfonamidobenzoilo (0,7 g) e tiocianato de potássio (0,73 g) em tolueno (6 ml) foi levada a refluxo durante a noi te. Foi adicionado mercaptano de etilo (0,68 ml) à mistura re sultante. A mistura foi agitada durante 5 horas a 60°C e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar um p6 amarelo de ditiocarbamato de etilo N- 2f3-(2,4-difluorofenoxi)-4-metanosulfonamidobenzoilo,/ (0,83 g).
IV (Nujol) : 3260, 1695, 1610, 1585, 1500 cm1
RNM (DMSO-dg,^) : 1.28 (3H, t, J=7Hz),
3.17 (3H, s), 3.20 (2H, q, J=7Hz),
7.2-8.0 (6H, m), 9.90 (1H, s), 12.4 (1H, amplo s)
MASS (jo/e) : 326 (base)
Exemplo 65
Uma solução de iodeto de etilo (1,4 ml) em tetrahidrofurano (27 ml), foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de ditiocarbamato de etilo N-/3-(2,4-di£luoro£enoxi)-4-metano-sulfonamidobenzoilo_/ (6,8 g) e hidroxido de po tássio (1,15 g) em tetrahidrofurano (134 ml) .A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água, seco e concentrado para dar cristais castanho-claros de ditiocarbamato de dietilo /3-(2,4-difluoro £enoxi)-4-(metanosul£onamido)benzoilimino__/ (6,9 g).
QC!
58.967
JL/PE-1543
RNM (DMSO-dg 3) : 1,22 (6H, t, J=7Hz), 3.09 (4H, q, J=7Hz), 3.19 (3H, s). 7.1-7.9 (6H, m), 9.9 (1H, s)
Exemplo 66
Cloridrato de hidroxilamina (1,27 g) e ditiocarbamato de sietilo /3-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metanosulfonamida) benzoilimino J (6,9 g) foram adicionados a uma solução de sódio (0,4 g) em metanol (100 ml). A mistura foi levada a refluxo durante a noite e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com âgua, seco e concentrado . 0 residual foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (75 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (20:1) para dar cristais castanho-claros de 5-/3-(2,4-difluorofenoxi)-4-metanosulfonamidofenil _7-3-etiltio-l ,2,4-oxadiazola.
pf : 116 a 119°C
IV (Nujol) : 3400, 1620, 1560, 1500 cm”1 RNM (DMS0-d6,^) : 1.38 (3H, t, J=7Hz), 3.2C (2H, q, J=7Hz), 3.23 (3H, s), 7.2-7.9 (6H, m), 10.04 (1H, s) MASS (n/e) : 427 (M+), 326
Exemplo 67 composto seguinte foi obtido de maneira semelhan te à do Exemplo 58.
5-/3- (2,4-Dif luorofenoxi )-4-metanosulfonamidofenil
7-3-et ilsulf onil-1,2,4-oxad.iazol a.
pf : 168 a 169°C
IV (Nujol) : 3310, 1615, 1565, 1510 cm”1 _ ΟΊ
58.967
JL/PE-1543
RNM (DMSO-dg, g) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.30 (3H, s), 3.68 (2H, q, J=7Hz),
7.2-8.Ο (6H, m), 10.15 (1H, s) MASS (n/e) : 459 (M+), 367 , 326
Exemplo 68
Uma mistura da 4’-bromoacetil-2'-(2,4-difluorofenc xi)-metanosulfonamida (2 g) e solução aquosa de sal de sódio metanotiol a 20% (5 ml) em clorofórmio (30 ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi acidifi cada com ácido clorídrico a 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e evaporada até à secura. 0 resíduo oleoso (3,9 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (80 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo (5:1), e depois recristalizado a partir de etanol para dar cristais de 2'-(2, 4-difluorofenoxi) -4'-(metiitioacetil)-metano-sulfonanilida (1,6 g), p.f. 74 a 76°C.
IV (Nujol) : 3300, 1665, 1605, 1585, 1505 cm-1
RNM (CDClg, $) : 2.10 (3H, s), 3.17 (3H,s), 3.67 (2H, s), 6.8-7.8 (7H, m)
MASS (n/e) : 387 (M+), 326
Exemplo 69
Uma mistura de 2’-(2,4-difluorofenoxi)-4’-(metiltioacetil)metanosulfonanilida (1,4 g) e ácido m-cloroperbenzoico (1,4 g) em diclorometano (15 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente . A mistura foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, seca e concentrada. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar cristais incolores de 2’-(2,4-dif luorof enoxi)· -4'-(metilsulfonilacetil)metanosulfonamilida (0,66 g), p.f. 162 ’ 163°C.
58.967
JL/PE-1543
IV (Nujol) : 3400, 1670, 1610, 1505 cm1
RNM (DMSO-dg, ¢) : 3.13 (3H, s), 3.23 (3H,s 5.03 (2H, s), 7.1-8.1 (6H, m), 10.02 (1H, s)
MASS (π/e) : 419 (M+), 340
Os compostos seguintes foram preparados de manei ra semelhante à do Exemplo 1.
Exemplo 70
4’-Ci ano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-5'-cloromet anosulfonanilida.
pf : 232 a 233°C
IV (Nujol) : 3240, 2240, 1605, 1575, 1510, 1490 cm-1
RNM (DMSO-dg, £) : 3.22 (3H, s), 6.9-7.6 (5H, m), 7.72 (1H, s)
MASS (π/e) : 358 (M+), 27 9 o 71
5'-Acetil-4'-ciano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-meta>-sulfonanilida pf : 174 a 176°C
IV (Nujol) : 3400, 2230, 1690, 1605, 1575, 1510 cm1
RNM (DMS0-d6,£) : 2.61 (3H, s) (3H, s),
7.0-7 .7 (5H, m), 8.14 (1H, s)
MASS (n/e) : 366 (M+), 351
2'-(2,4-Difluorofenoxi)-4'-piruvoilmet ano-sulfor\ n
58.967
JL/PE-1543
nanilida pf : 109 a 111 °G
IV (Nujol) : 3300, 3250, 1710, 1675, 1605, 1500 cm1 5 RNM (CDCip : 2,46 (3H, s), 3,14 (3H, s),
6,8-7,8 (7H, m)
I
Exemplo 73
4' -Ciano-2 -(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (15 g) foi dissolvido numa solução de hidróxido de sódio (2 g) em água (70 ml). 0 material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado atê à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e a solução foi filtrada. 0 filtrado foi agitado à temperatura ambiente e os precipitados foram filtrados e lavados com acetato de etilo para dar cristais incolores de 4' -ciano2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida, na forma de sal de sódio, (14,8 g).
pf. : 267 a 268°C
IV (Nujol) : 2240, 1600, 1500, 1330, 1250, 1120 an4 NMR (CD 0D, á) : 2,89 (3H, s), 6,8-7,6 (6H, m).
Exemplo 74
4' -Ciano-21 -(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (50 g) foi dissolvido em acetato de etilo (1000 ml) a 50°C e a parte insolúvel foi separada por filtração. Ao filtrado foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 25% (27,2 g). A solução resultante foi concentrada atê cerca de 500 ml sob pressão reduzida e agitada a 30°C durante 4 horas.
Os precipitados foram filtrados e lavados com acetato de etilo (50 ml) para dar cristais incolores de sal de sõdio de 4' -ciano-2’-(2,4-difluorof enoxi)metanosulfonanilida (48,2 g).
- 94 58.967
JL/PE-1543
I
4. Μ1998
composto considerado era idêntico ao composto considerado no Exemplo 73 por comparação de ambos os dados físicos.
Exemplo 75
4' -Ciano-2' -(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (48,6 g) foi dissolvido numa solução de hidróxido de sódio (12 g) em água (486 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Os precipitados foram filtrados e lavados com água (96 ml) para dar cristais incolores de 4'-ciano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-metanosulfonanilida, como sal de sódio (46 g).
Este composto era idêntico ao composto considerado no Exemplo 73 por comparação de ambos os dados físicos.
Exemplo 76
4'-Ciano-21-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (10 g) foi dissolvida em solução de hidróxido de sódio (100 ml). A solução foi extraída com acetato de etilo (250 ml). 0 extracto foi concentrado até 100 ml e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os precipitados foram filtrados e lavados com acetato de etilo para dar cristais incolores de sal de sódio de 4' -ciano-2' -(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonanilida (6 g).
Este composto considerado era idêntico ao composto considerado por comparação de ambos os dados físicos.
depósito dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foram efectuados na Grã-Bretanha em 31 de Dezembro de 1986 sob ο N2 8631083; em 29 de Maio de 1987 sob ο N2 8712647; e em 23 de Outubro de 19θ7 sob
- 94a 58.967
JL/PE-1543 ο N2 8724903.

Claims (4)

  1. lâ - Processo para a preparação de derivados de alcano-sulfonanilida de fórmula geral ou dos respectivos sais
    12 8 ~ em que R , R e R , são cada um, hidrogénio, ciano, halogêneo, alquilo inferior, halo-alquilo(inferior),alquiltio inferior, alquil-sulfinilo inferior, alquil-sulfoni
    - 94b
    58.967
    JL/PE-1543 lo inferior, ou alcoxi inferior, o
    R é alquilo inferior, ou mono ou di-alquilamino inferior,
    R^ é acilo, ciano, carboxi, hidroxi-alquilo(inferior mercapto, alquiltio inferior, alqui-sulfinilo inferior alqui-sulfonilo inferior, grupo heterocicli co não saturado de 5 lados que pode conter amino, alcanoilamino inferior, alquiltio inferior ou alquil-sulfonilo inferior, feniltio que pode contei' um grupo nitro ou amino, alcanoil inferior, alcenilo (inferior) ou um grupo de fórmula:
    em que R é hidrogénio, amino ou alquilo inferior, e
    R? é hidróxido, alcoxi inferior, carboxi-alcoxi(inferior), alcoxicarbonil(inferior)-alcoxi inferior, ureído ou tioureído, e
    R é hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fór mula geral:
    λ r—
    58.967
    JL/PE-1543 ou do sal respectivo, com um agente de sulfonilação de fórmula:
    r3so2-Oh, ou seus derivados reactivos para se obter um composto da fób· mula geral:
    ou o sal respectivo, ou a reacção de um composto da fórmula geral
    R1 NHSO2R3 γΊ) T R2 _8 K co I R6 do sal respectivo
    com um composto amina da fórmula geral:
    H2N-R7 ou o respectivo sal para se obter um composto da fórmula geΩί
    58.967
    JL/PE-1543 ou o sal respectivo , ou a redução de um composto de fórmula geral:
    ou do sal ral:
    respectivo para se obter um composto da fórmula ge
    ΛΙΙ I ou o sal respectivo, em que nas fórmulas anteriores R é acilo, ciano, alquiltio inferior, alquil-sulfinilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, o grupo heterociclico não saturado de 5-lados que pode conter alcanoilamino inferior, alquil· tio inferior ou alquil-sulfonilo inferior, feniltio que pode conter um grupo nitro, alcanoil inferior-alcenilo(inferior), rx γί
    58.967
    JL/PE-1543 ou um grupo de fórmula:
    -C=NR7 em que R é hidrogénio ou alquilo inferior, e
    7 R é alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi
    1 8 (inferior), ureído ou tioureído, e R a R são como se definiu atrás.
  2. 2§. - Processo para a preparação de derivados de alcano-sulfonilamida da fórmula geral:
    ou de um sal respectivo caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula geral: ou do sal respectivo com o agente de sulfonilação de fórmula
    R3SO2-OH, nO
    58.967
    JL/PE-1543 ou derivados reactivos respectivos para se obter um composto da fórmula geral:
    ou o sal respectivo, em que nas fórmulas anteriores,
    19 fi
    R , R e R são, cada um, hidrogénio, ciano, halogéneo, alqui lo inferior, halo alquilo(inferior), alquiltio inferior, alquil-sulfinilo inferior, alquil-sulfonilo inferior ou alcoxi inferior, o
    R é alquilo inferior, ou mono ou di-alquilamino inferior,
    R é acilo, ciano, alquiltio inferior, alquil-sulfinilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, grupo heterociclico não saturado de 5 lados que pode conter alcanoilamino inferior, alquiltio inferior ou alquil-sulfonilo inferior, feniltio que pode conter nitro, alcanoil inferi)]' alcenilofinferior) ou um grupo de fórmula ou em que
    R é hidrogénio ou alquilo inferior; e
    R é alcoxi inferior, alcoxicàrbonil inferior, alcoxi (inferior), ureido ou tioureido, e
    R é hidrogénio, halogéneo, alquio inferior ou alcanoilo inferior.
    58.967
    JL/PE-1543
    10.AG0.1988
    I
    35 . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,
    Ί p R caracterizado por R e R serem, cada um, halogénio, R ser
  3. 3 4 4” ’ hidrogénio, R ser alquilo inferior, R e R serem acilo, e 5
    R ser hidrogénio.
    45. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,
  4. 4 41 caracterizado por R e R serem alcanoilo inferior.
    55 . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, 12 8 caracterizado por R e R serem cada um, flúor, R ser hidro3 44”’ 5 génio, R ser metilo, R e R serem acetilo, e R ser hidro génio.
    65 . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, 12 8 caracterizado por R e R serem, cada um, halogénio, R ser 3 4 4”’ hidrogénio, R ser alquilo inferior, R e R serem ciano, e R ser hidrogénio.
    75 . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, 12 8 caracterizado por R e R serem cada um, flúor, R ser hidro3 44”' 5 génio, R ser metilo, R e R serem ciano, R ser hidrogénio .
    85 . - Processo para a preparação de derivados alcano-sulfonanilida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)-metano-sulfonanilida.
    95 . - Processo para a preparação de derivados de alcano-sulfonanilida de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter 4'-ciano-2'-(2,4-difluorofenoxi)-metano-sulfonanilida.
    105 . - Processo para a preparação de derivados de alcano-sulfonanilida da fórmula seguinte:
    τ nn
    58 .967
    JL/PE-1543
    10 AGO. 1388 ou do respectivo sal, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula seguinte :
    com um agente de sulfonilação de fórmula:
    ou os seus derivados reactivos para se obter o composto da fórmula geral seguinte (i):
    raso2P3
    Ί O R em que nas fórmulas anteriores R , R e R são, cada um, hidrogénio, ciano, halogéneo, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), alquiltio inferior, alquil-sulfinilo inferior, al-l quil-sulfonilo inferior ou alcoxi inferior,
    O
    R é alquilo inferior, ou mono ou di-alquilamino infe-l rior,
    4 · . .
    R é acilo, ciano, alquiltio inferior, alquil-sulfi-4 nilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, grupo heterocíclico não saturado de 5 lados que pode conter alcanoilamino inferior, alquiltio inferior ou alquil-sulfonilo inferior, feniltio que pode
    58 .967
    JL/PE-1543 conter um grupo nitro, alcanoil inferior, alcenilo (inferior) ou um grupo da fórmula:
    ou
    -CH=NR7 em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, e
    R7 é alcoxi,inferior, alcoxicarbonil(inferior)-alcoxi inferior, ureído ou tioureído, e
    R é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alcanoílo inferior e, caso se deseje, o composto (i) considerado ser tratado com uma base, para dar um sal do composto (i) considerado.
    11? . - Processo de acordo com a reivindicação 10, 123 caracterizado por R e R serem, cada um deles, halogéneo, R 4« i ser alquilo inferior, R ser alcaloilo inferior ou ciano,
    R ser hidrogénio e R ser hidrogénio.
    12? . - Processo de acordo com a reivindicação 10, 123 caracterizado por R e R serem, cada um deles, flúor, R ser 4”’ 5,...8 metilo, R ser acetilo ou ciano R ser hidrogénio e R ser hidrogénio.
    13? . - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto (i) considerado ser 4’-ac;etil2’-(2,4-difluorofenoxi)metano-sulfonanilida ou 4’-ciano-2'(2,4-difluorofenoxi)metano-sulfonanilida.
    14?. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por os compostos 4’-acetil-2’-( 2,4-difluorofenoxi)-metanosulfonanilida e 4’-ciano-2’-(2,4-difluorofenoxi)-metano-sulfonanilida serem tratados cada um com hidróxido de sódio para se obter sal de sódio de 4'-acetil-2‘-(2,4-difluorofenoxi)-metano-sulfonanilida e sal de sódio de 4'-ciano-2’-(2,4-difluorofenoxi)met ano-sulfonanilida.
    Ί Ω2
    58.967
    JL/PE-1543
    10 AG0J388
    15^ . - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um ou maiscbrivados de alcano-sulfonanilida tal como se definiu na reivindicação 1 ou o sal farmacêuticamente aceitável respectivo.
PT86407A 1986-12-31 1987-12-18 Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos PT86407B (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868631083A GB8631083D0 (en) 1986-12-31 1986-12-31 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878712647A GB8712647D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878724903A GB8724903D0 (en) 1987-10-23 1987-10-23 2-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86407A PT86407A (en) 1988-01-01
PT86407B true PT86407B (pt) 1990-11-20

Family

ID=27263273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86407A PT86407B (pt) 1986-12-31 1987-12-18 Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4866091A (pt)
EP (1) EP0273369B1 (pt)
KR (1) KR910008138B1 (pt)
CN (1) CN87108295A (pt)
AR (1) AR243499A1 (pt)
AU (1) AU600782B2 (pt)
DE (1) DE3777122D1 (pt)
DK (1) DK693587A (pt)
ES (1) ES2033292T3 (pt)
FI (1) FI875719A (pt)
GR (1) GR3004051T3 (pt)
HU (1) HU200322B (pt)
IL (1) IL84913A0 (pt)
NO (1) NO168299C (pt)
PT (1) PT86407B (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86462A (en) * 1987-05-29 1992-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0753725B2 (ja) * 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
FI911633A (fi) * 1990-04-27 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonanilidderivat.
AU656996B2 (en) * 1991-08-08 1995-02-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminosulfonanilide compounds
EP0645374B1 (en) * 1992-06-12 1996-11-20 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1996023786A1 (en) * 1995-01-31 1996-08-08 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
BR9809288A (pt) 1997-04-22 2001-08-07 Cocensys Inc Semicarbazonas e tiosemicarbazonas substituìdas carbocìclicas e heterocìclicas e utilização das mesmas
ES2158809B1 (es) * 1999-10-18 2002-03-16 Menarini Lab Nuevos derivados sulfonados como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
CN1798733A (zh) * 2003-06-10 2006-07-05 凯利普西斯公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的疾病治疗用羰基化合物
US7470722B2 (en) 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
RU2553453C2 (ru) * 2009-10-30 2015-06-20 Янссен Фармацевтика Нв 4-замещенные-2-феноксифениламиновые модуляторы дельта-опиоидных рецепторов
WO2015030189A1 (ja) * 2013-08-29 2015-03-05 京都薬品工業株式会社 新規芳香族化合物およびその用途
CN109912434B (zh) * 2017-12-13 2022-07-12 上海安谱实验科技股份有限公司 苯乙醇胺类β受体激动剂的合成方法
CN109608370A (zh) * 2019-01-22 2019-04-12 山西康斯亚森生物科技有限公司 尼美舒利衍生物和制备方法及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531523A (en) * 1967-07-18 1970-09-29 Upjohn Co N-(phenoxyphenyl)sulfamides
US3531522A (en) * 1967-07-18 1970-09-29 Upjohn Co 4'-phenoxyalkanesulfonanilides
US3906024A (en) * 1971-02-24 1975-09-16 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkanesulfonamidoaryl compounds
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US4465508A (en) * 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
DE3114072A1 (de) * 1981-04-08 1982-11-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herbizide diphenylether, deren herstellung und verwendung als herbizide
DE3466979D1 (en) * 1983-12-16 1987-12-03 Ciba Geigy Ag Process for the protection of keratinic material against the attack of keratin eating insects and phenoxytrifluoromethane sulfonanilides

Also Published As

Publication number Publication date
DK693587D0 (da) 1987-12-30
AR243499A1 (es) 1993-08-31
NO168299B (no) 1991-10-28
FI875719A0 (fi) 1987-12-28
DK693587A (da) 1988-07-01
HUT45971A (en) 1988-09-28
GR3004051T3 (pt) 1993-03-31
KR910008138B1 (ko) 1991-10-10
AU8315287A (en) 1988-07-07
EP0273369A2 (en) 1988-07-06
FI875719A (fi) 1988-07-01
EP0273369B1 (en) 1992-03-04
KR880007447A (ko) 1988-08-27
EP0273369A3 (en) 1989-10-18
IL84913A0 (en) 1988-06-30
AU600782B2 (en) 1990-08-23
CN87108295A (zh) 1988-07-13
ES2033292T3 (es) 1993-03-16
PT86407A (en) 1988-01-01
NO875488L (no) 1988-07-01
US4866091A (en) 1989-09-12
DE3777122D1 (de) 1992-04-09
NO875488D0 (no) 1987-12-30
HU200322B (en) 1990-05-28
NO168299C (no) 1992-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT86407B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos
US5612377A (en) Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
TW446694B (en) Novel 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative for use in conditions associated with insulin resistance and pharmaceutical composition containing same
US7956214B2 (en) Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
CA2166413A1 (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5034417A (en) New alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US7776924B2 (en) Nitroaniline-based alkylating agents and their use as prodrugs
WO1992005165A1 (fr) Derive de diphenylpiperazine et medicament pour organes de l&#39;appareil circulatoire contenant ce compose
US4876247A (en) Methlenediphosphonic acid derivatives, and antirheumatic pharmaceutical composition in which they are present and methods of using same
US4505929A (en) Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4349568A (en) Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
GB2078715A (en) N-(diethylaminoethyl)-2-alkoxybenzamide derivatives
JPS6310777A (ja) ピペラジンアセトアミド誘導体
JPH0519543B2 (pt)
US3342846A (en) Asymmetrical diisothiocyanato benzenes
EP0200134B1 (en) 5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof
Chang et al. A general and efficient synthesis of 2-phenylbenzothiazoles from diphenyl disulfides
US3515749A (en) Amino acid derivatives
EP0777471B1 (en) Inhibition of leukotriene biosynthesis with urea derivatives
IE58684B1 (en) Aminobenzamide derivatives
US3709926A (en) Substituted phenoxy-alkanoic acids and derivatives thereof
BR9913012B1 (pt) processo para preparar um composto, e, composto.
EP0352812A1 (en) Antiarthritic alpha-arylcarbamoyl cyanoacetic acid derivatives
US3262848A (en) Poultry enterohepatitis treating compositions and methods of using same
WO2007110876A2 (en) Novel sulfonanilide derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and process thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19941031