PT86401B

PT86401B - Processo de preparacao de (+)-biotina

Info

Publication number: PT86401B
Application number: PT86401A
Authority: PT
Inventors: John Mcgarrity; Leander Tenud
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1986-12-18
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 1990-11-20
Also published as: JP2560360B2; US4876350A; ES2032428T3; NO166941B; EP0273270A1; IE60518B1; GEP19960473B; IL84770A; DE3778135D1; CH670644A5; YU46432B; HUT47290A; IL84770A0; CA1322757C; YU229487A; FI90423B; FI90423C; FI875371A; NO166941C; EP0273270B1

Description

MEMORIA descritiva presente invento refere-se a um novo processo de prepja ração de (+)-biotina.

A (+)-biotina é uma vitamina para consumo humano, conhe/ cida por vitamina Η. E também utilizada como agente activo em farmacologia, para tratamento de dermatoses e como aditivo de rações para gado, como acelerador do crescimento.

Para a preparação da biotina encontram-se descritos vários processos.

Pela patente US-PS 2 489 232 ficou a conhecer-se um processo pelo qual se prepara a biotina racémica. Como no entanto apenas a (+)-biotina opticamente activa tem actividade biológica a biotina racémica preparada por aquele processo tinha que ser em seguida separada nos isémeros ópticos. Por um lado, naquele processo têm que se executar todas as etapas de reacção com material racémico pelo que tem que se trabalhar o dobro das quantidades de substâncias envolvidas na reacção. Por outro la do a resolução da biotina racémica nos respectivos isémeros ópticos é um processo bastante complicado que além do mais não é rentável visto que o isómero óptico não desejado não pode vol. tar a ser racemizado e reintroduzido no processo.

A patente US-PS 2 489 235 deu a conhecer um aperfeiçoamento deste processo. Neste último a resolução do racemato faz-se logo numa das etapas iniciais mantendo-se no entanto os inconvenientes de a maior parte das reacçães se efectuarem com material racémico e de também o isómero óptico não desejado resultante da resolução, na prática,não poder voltar a ser racemizado e reintroduzido no processo.

M. Murakami e os seus colaboradores desenvolveram um pro cesso melhorado para preparação de dl-biotina (veja-se 3P-PS 669/1970, 37 775/1970, 37 776/1970 e 3 580/1971). 0 melhoramento consiste na introdução de um grupo carboxibutilo na posi^ ção 4- da dl-1,3-dibenzil-hexa-hidrotieno-/~3,4-d_7-imidazol-2,4-diona. Esta diona é transformada com um 1,4-di-halogeno67 014

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-4Hf## magnésiobutano e em seguida carboxilada com dióxido de carbo no.

Um outro melhoramento foi desenvolvido por Gerecke et al,

DE-PS 20 58 248, pelo qual se prepara numa fase inicial,traba lhando com boro-hidreto de metal alcalino, uma lactona opticamente activa de fórmula

como produto intermediário opticamente activo , por resolução óptica de um sal de trietilamina de fórmula

HOOC COOR em que R significa um radical colesterilo, ou de um sal de efe drina da mesma fórmula em que R significa um radical ciclo-hexilo.

Um inconveniente importante da utilização desta técnica consiste no emprego da colesterina e da efedrina que são compostos opticamente activos caros assim como de boro-hidretos de metais alcalinos igualmente caros. 0 mesmo inconveniente, designadamente o de utilizar produtos opticamente activos caros, apresentam os processos preconizados pelas patentes EP 0 161 580 e 0 173 185.

Além disso é ainda conhecido através da patente EP

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-50 154 225 um processo de preparação de biotina a partir de 1,3-dibenzil-hexa-hidro-lH-tieno-imidazoldionas recorrendo a uma reacção de Grignard especial com um brometo de trioxaadamantilbutilmagnésio, uma desidratação subsequente e separação dos grupos de protecção. Este processo também não é apropriado para utilização em técnicas de produção, principalmente por utilizar compostos de Grignard dispendiosos.

Constitui assim objectivo do presente invento encontrar um processo que permita preparar a (+)-biotina por um processo exequível do ponto de vista da técnica de produção, com o mini, mo de etapas de reacção e partindo de um produto intermediário de fácil obtenção.

Este objectivo atinge-se de acordo com o presente invento adoptando um processo de acordo com a reivindicação 1, hidro genando cataliticamente, com hidrogénio, um composto de fórmula

em que R^ significa um grupo (R)- ou (S)-l-fenilalquilo, um grupo (R)- ou (S)-l-alcoxicarbonil-l-fenilmetilo ou um grupo (R)— ou (S)-l-ariloxicarbonil-l-fenilmetilo e R2 significa hidrogénio, um grupo alcanoilo substituído ou não substituído, um grupo benzoílo não substituído ou substituído, um grupo beri zilo substituído ou não substituído, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo ariloxialquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo piranilo, um grupo benzolsulfonílo não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonilo, um grupo diarilfosfinilo, um grupo dialcoxifosfinilo ou um grupo trialquilsililo, separando o diastereómero desejado de fórmula

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quando R₂ = H, introduzindo um grupo de protecção por transfor mação com cloretos de ácidos alifáticos ou aromáticos, anidri| dos de ácido carboxílico alifático ou aromático , ésteres de ácido halogenofórmico, haletos de benzilo, haletos de 1-alcox.i alquilo, haletos de ácido sulfónico aromáticos ou alifáticos, haletos de ácido diarilfosfínico, cloretos de dialquil-êster do ácido fosfórico, haletos de trialquilsililo substituídos ou não substituídos ou trialquilsililacetamidas substituídas ou não substituídas, efectuando nova reacção com um sal derivado do ácido tiocarboxílico obtendo-se a respectiva tiolactona, transformando esta, por uma reacção de Grignard e subsequente separação de água ou em alternativa por reacção com um composto de fórmula (c₆h₅)₃p® (ch₂)₄coor₃.x© III

I em que R^ = H ou alquilo com 1 a 4 átomos C e X significa um átomo de halogénio, em presença de uma base, num composto de fórmula

hidrogenando este último composto, numa etapa subsequente, com hidrogénio por via catalítica e para terminar separando o gru.1^

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-7po de protecção obtendo □ produto final.

Significado fulcral assumem, no que respeita ao processo, as novas lH-furo-/^_3,4-d_y-imidazol-2,4(3H,3aH)-dionas de fórmula

em que e R£ têm o significado anteriormente referido e em especial a (3aS ,6aR)-/~(R)-(l-feniletil)_7-3-benzildi-hidro-lH-furo-/~'3,4-d__i7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona de fórmula

VII

Os produtos de partida de fórmula

podem, de acordo com o pedido de patente CH Nr 4790/86, ser preparados a partir de ácidos tetron segundo o seguinte esquema;

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L.P.1384-Biotin II”

Esquema 1

grupo de protecção R₂’

R₃ =	: fenilo substituído ou ríSo substituído
X =	= halogeneo, BF^, HSO^
Y =	= Z = cloro, imidazoílo
Y =	= cloro
z =	; ariloxilo ou alcoxilo

Rp ^R2 ^{= s}íQhíficado anteriormente referido

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L.P.1384-Biotin II'·

-9Se ^2 ~ de acordo com o pedido de patente CH Nr 4790/86 pode-se introduzir um grupo de protecção, antes da hidrogenação preconizada pelo presente invento.

A hidrogenação do produto I efectua-se por via catalítica, com hidrogénio, e designadamente de modo que de preferência se forme o diastereómerc de fórmula

que possui uma configuração (3aS, 6aR).

Empregam-se com vantagem como catalisadores, platina, p_a ládio, ruténio, rádio ou níquel, eventualmente sobre materiais de suporte como carvão, dióxido de silício, óxido de alumínio, silicato de alumínio ou carbonato de cálcio. 0 produto preferido entre os deste grupo é o ródio suportado por óxido de alu mínio. Podem também empregar-se catalisadores homogéneos cons_ tituídos por ródio ou irídio com ligandos como a trifenilfosfi na ou o ciclo-octadieno.

A estereo-selectividade da reacção depende fortemente dos catalisadores de hidrogenação e do respectivo substituinte R·^. Assim, por exemplo, pode-se obter o diastereómero II quarj do R| = (S)-l-feniletilo, empregando um catalisador de paládio e quando R^ = (R)-l-feniletilo empregando um catalisador de platina. A concentração do catalisador no material de suporte situa-se normalmente em valores entre 1 e 100$, de preferência entre 1 e 10$. E conveniente que o catalisador seja utilizado em quantidades que vão de 1 a 50 mole $, de preferência de 1 a 10 mole % da mistura de reacção.

A reacção efectua-se normalmente num solvente. Para o efeito são convenientes os álcoois alifáticos de baixo peso mo

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-10lecular como por exemplo etanol, propanol, os ácidos carboxílicos alifáticos de baixo peso molecular como o ácido acético, éteres como o éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano, ami das de ácido carboxílico como a dimetilformamida e a dimetilacetamida ou também ésteres de ácido carboxílico como por exe_m pio o etil-éster do ácido acético ou ainda hidrocarbonetos halogenados como por exemplo o diclorometano.

Pode-se trabalhar à pressão normal mas é vantajoso efectu^ ar a reacção sobre pressão. A pressão a utilizar situa-se num intervalo conveniente de 1 a 70 bar, de preferência de 5 a 30 I bar.

A temperatura de reacção situa-se entre -25 e +1002C dependente do solvente que se utilize, obviamente.

Para se obter o diastereómero opticamente activo que se deseja, a solução dos reagentes é primeiro libertada do catali. sador e em seguida do solvente separando-se depois o resíduo do diastereómero (3aR-, 6aS-isómero) não desejado por recrista lização num solvente adequado.

Como solventes apropriados encontram-se os alquilésteres do ácido acético como por exemplo o etil-éster do ácido acético, álcoois de baixo peso molecular como o etanol ou também o toluol.

Se no produto II = Η, o hidrogénio da tiolactona deve ser protegido por meio de um grupo de protecção, antes da trans formação.

A introdução do grupo de protecção F?₂ ’ faz-se de forma conveniente por uma transformação do produto II por meio de ha letos de ácidos substituídos ou não substituídos, alifáticos ou aromáticos como por exemplo cloreto de acetilo, cloreto de propionilo ou cloreto de benzoílo, por meio de haletos de benzilo ou de cloretos de benzilo substituídos como o cloreto de p-metoxibenzilo, por meio de ésteres de ácido clorofórmico como o etiléster do ácido clorofórmico, o benziléster do ácido clorofórmico, o terc-butiléster do ácido clorofórmico ou o feniléster do ácido clorofórmico, por meio de compostos de fósfo

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L.P.1384-”Biotin II” * ,......

. ' ”

-11ro como o cloreto de ácido difenilfosfínico ou o cloreto do dietiléster do ácido fosfórico, por meio de haletos de ácido sulfónico aromático ou alifático como o cloreto do ácido metanossulf ónico, o cloreto do ácido p-toluolsulfónico ou o cloreto do ácido benzolsulfónico, por meio de compostos de sililo como a bis-(trimetilsilil)-acetamida, o cloreto de trimetilsililo ou o cloreto de terc-butil-dimetilsililo, por meio de haletos de alcoxialquilo como o cloreto de metoximetilo ou por meio de éteres enólicos como o di-hidropirano. Igualmente apropriados são os anidridos de ácidos carboxílicos substituídos ou não substituídos, alifáticos ou aromáticos como o anidrido de ácido acético.

A introdução dos grupos de protecção pode fazer-se pelas formas conhecidas. Por esse motivo não se entrará em detalhes sobre esta etapa.

produto II, já protegido pelo grupo R₂’, pode ser transformado na tiolactona correspondente por reacção com um sal derivado do ácido tiocarboxílico.

Quando R^ e R₂ = benzilo a reacção é já conhecida através da patente DE-PS 20 58 234.

Como sais derivados do ácido tiocarboxílico encontram-se indicados os sais alcalino-terrosos ou os sais alcalinos dos ácidos tiocarboxílicos, alifáticos ou aromáticos, como o tioace tato de potássio, o tioacetato de sódio, o tiobenzoato de potássio ou o tiobenzoato de sódio. De preferência utiliza-se o tioacetato de potássio.

E vantajoso empregarem-se ainda como catalisadores éteres coroa como o 18-coroa-6.

A transformação faz-se de forma vantajosa num solvente orgânico inerte a temperaturas compreendidas entre 80 e 2003C.

Como solventes adequados encontram-se, conforme as tempe. raturas, os solventes de elevado ponto de ebulição como a dime tilformamida ou a dimetilacetamida, representativas de amidas de alto ponto de ebulição, anilinas substituídas como a lutidj. na, aminas de alto ponto de ebulição ou o toluol, representati

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-12vo dos hidrocarbonetos de alto ponto de ebulição. Obviamente podem também empregar-se soluentes de ponto de ebulição mais baixo. Nesses casos será conveniente efectuar a reacção sobre pressão.

Concluídas as operações conhecidas dos especialistas na matéria, obtém-se a tiolactona com bons resultados quantitativos.

A transformação posterior da tiolactona por meio de uma reacção de Grignard e separação subsequente da água já foi de£ crita para o caso em que R^ e R₂ = benzilo, na patente DE-PS 20 58 234.

Para o processo objecto do presente invento mostrou-se ser conveniente utilizar como reagente na reacção de Grignard um composto de fórmula

XMg-(CH₂)₄-MgX em que X = cloro ou bromo.

Numa segunda etapa pode-se introduzir o grupo carboxilo na cadeia lateral por tratamento com óxido de carbono. Para terminar efectua-se a transformação de que resulta o produto IV separando a água convenientemente em meio ácido. Verificoju -se ser vantajoso utilizar para o efeito o ácido p-toluolsulfó nico.

A transformação posterior da tiolactona pode também efectuar-se por reacção com um produto III, da qual resulta o produto IV, por meio de uma reacção de Wittig. Esta transformação, para o caso em que F/ e F?₂ = benzilo já se encontra des. crita na patente EP-PS 0 084 377. Nesse caso a tiolactona é transformada por reacção com um produto de fórmula III (c₆ ^H5)3^p ® (ch2)₄coor

III átomo de halogeneo, em presença de uma base obtendo-se um composto de fórmula

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Um composto preferível de fórmula III é o brometo de ca_r boxibutil-trifenilfosfónio.

Os compostos referidos empregam-se em quantidades de 1 a 5 moles por mole de tiolactona, de preferência de 1,5 a 2,5 mo les por mole de tiolactona.

Como bases convenientes para formação dos reagentes de Wittig a partir do produto III encontram-se os compostos organo-metálicos como por exemplo o butil-lítio, hidretos de metais alcalinos como o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio, compostos de fórmula

D

CH_? - S- ch₂ ^Θ Y ® em que Y é um átomo de metal alcalino como o sódiodimetilsulfi nilcarbanião alcóxidos de metais alcalinos como o metóxido de sódio ou o terc-butóxido de potássio, alquilamidetos de metais alcalinos como diisopropilamideto de lítio, amidetos de metais alcalinos como o amideto de sódio, hidróxidos de metais alcali, nos como o hidróxido de sódio, carbonatos como o carbonato de sódio ou compostos de silício como o hexametildi-silazetos de metais alcalinos.

Ao escolher o solvente deve ter-se em atenção que este não reaja com os outros produtos intervenientes na reacção. São adequados os éteres como o tetra-hidrofurano, o dioxano, o dimetoxietano ou o éter dietílico, oshidrocarbonetos aromáticos como o toluol, o benzol, os hidrocarbonetos clorados como o di, clorometano ou ainda o dimetilsulfóxido.

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A temperatura de reacção deve situar-se entre -50 e +100SC, de preferência entre 0 e +80eC.

Terminada a reacção procede-se a uma acidulação e termina-se a preparação pelas formas usuais. A redução subsequente do produto IV efectua-se da forma conveneiente descrita na patente EP 0 084 377, por via catalítica com hidrogénio.

Os catalisadores adequados são paládio, platina, ruténio, rédio, suportados pelos materiais usuais como carvão, argila, etc.. Igualmente apropriado é o níquel Raney.

A quantidade de catalisador empregue situa-se entre 1 e 20 mole % em relação a 1 mole de produto IV.

E vantajoso trabalhar em meios constituídos por hidrocajç bonetos aromáticos como toluol, álcoois alifáticos como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, ésteres de ácido carboxílico como éster acético ou éteres como tetra-hidrofurano, dioxano ou ainda em água ou ácido acético.

A pressão do hidrogénio é regulada para valores entre 5 e 80 bar, de preferência entre 10 e 60 bar. E também possível trabalhar à pressão normal.

A temperatura da hidrogenação situa-se entre 20 e 150QC de preferência entre 40 e 803C.

A preparação efectua-se pelas formas vulgares, por separação do catalisador e remoção do solvente.

produto resultante de fórmula

R, N

H

corresponde ao composto opticamente activo que constitui o primeiro passo para obtenção da biotina. Para libertar o produto

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-15desejado podem separar-se os grupos de protecção seguindo as instruções contidas na publicação japonesa 31669/1970 s 27279/ /1978 e na US-PS 4 537 973 por tratamento com ácido metanossulfónico sob aquecimento.

Quando o R^ da fórmula V for uma função éster, esta continua presente dBpois da separação do grupo de protecção, de modo que, para se obter a biotina, se tem que efectuar um tratamento por meio de uma base como □ hidróxido de sódio ou o h_i dróxido de potássio.

Um outro processo consiste em tratar o produto V com uma solução aquosa de um ácido mineral de preferência HBr a temperaturas entre 30 e 9090. A separação dos grupos de protecção e a hidrólise dos ésteres podem assim ser conseguidas simultaneamente.

Em resultado da separação dos grupos de protecção obtém-se depois das operações finais usuais a d-(+)-biotina de fórmula

EXEMPLOS a 1) Preparação de (3aS,6aR)-l-/~(R)-(l-feniletil)__7-di-hidro-lH-furo-/~3,4-d_7~imidazol-2,4(3H,3aH)-diona

Numa autoclave com uma capacidade de 250 ml introduziu-se uma solução de 8,98 g de l-/~(R)-(l-feniletil)_7-lH-furo -/•3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,6H)-diona (36,8 mmoles) em 90 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 0,90 g de Rh/A^O^ (5$). Em seguida lavou-se por duas vezes seguidas a autoclave com hidrogé nio e carregou-se à pressão de 40 bar. A mistura foi agitada

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-16durante 10 horas. Em seguida separou-se o catalisador por fil tração. Evaporou-se o solvente a 13,3 mbar e recristalizou-se o resíduo com 10 ml de etiléster do ácido acético. Obteve-se (3aS,6aR)-l-/“(R)-(l-feniletil)_7-di-hidro-lH-furo-Z^_3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona sob a forma de um produto cristalj. no branco com um resultado quantitativo de 4,89 g = 54$.

Ponto de fusão: 153-1549C.

¹H-RMN: (CDC1.,, 300 MHz) &1,61, d, 0 = 7 Hz, 3H

3,45, dd, 3 = 10,5 Hz, 1,4 Hz, 1H

3,95, dd, J = 10,5 Hz, 5 Hz, 1H

4,21, d, 3 = 9,5 Hz, 1H

4,57, ddd, 3 = 10,5 Hz, 9,5 Hz,

1,4 Hz, 1H

5,24, bs, 1H

5,31, q, 3 = 7 Hz, 1H

7,4, m, 5H

EM	(E.I.	70	ev)	m/ e	246	(30$) M⁺, 231 (45$), 161 (28$),
					105	(100$).
IV	(KBr)	cm	1	3388,	1771	(s), 1669 (s), 1422, 1255, 699
UV	(MeOH)	λ	max	372 •	nm,	8 = 119
				256	nm,	8= 764

) Análise elementar do C^^H^^N^O^ (246,27) calculada C 63,1$ H 5,7$ N 11,3$ encontrada C 63,4$ H 5,7$ N 11,4$

Z17o° Z>=1 CHCl^JZ +211,72 a 2) Preparação de (3aS,6aR)-l-/~(S)-(l-feniletil)_7-di-hidro-!H-furo-/~ 3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona

Numa autoclave com uma capacidade de 250 ml introduziu-se uma solução de 3,7 g de l-/^-(s)-(l-feniletil)_y-lH-furo-/^_3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,6H)-diona (15,16 mmoles) em 100 ml de áci do acético e adicionaram-se 0,4 g de paládio em carvão activado (5$). Em seguida lavou-se a autoclave por duas vezes segui

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L.P.1384-Biotin II ίΓ

-17das com água e carregou-se a 50 bar. Esta mistura foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. Em seguida separou-se o catalisador por filtração. 0 solvente foi evaporado a 20 mbar e o resíduo cromatografado em silica-gel com etiléster do ácido acético.

resultado da eluição foi de 2,0 g (54% em resultado quantitativo) do produto referido em título. Por recristaliza ção em metanol obtiveram-se agulhas de cor branca.

Ponto de fusão: 123-1259C.

¹H-RMN: (CDC1₃, 300 MHz) &1,65, d, 0 = 7,4 Hz, 3H 4,08, d, 3 = 8,6 Hz, 1H 4,12, m, 1H

4,37, dd, 3 = 10,3 Hz, 4,8 Hz, 1H

4.48, dd, 3 = 10,2 Hz, 1,3 Hz, 1H 5,36, q, 3 = 7,3 Hz, 1H

5.48, s, 1H

EM (E.I. 70 ev) m/e 246 (30%) M⁺, 231 (45%), 161 (28%)

105 (100%)

Zi7^° r==0.5 CHCl^J -6,7°

Por eluição posterior obteve-se o isómero (3aR,6aS) com um resultado quantitativo de 1,05 g = 28%.

b 1) Preparação de (3aS,6aR)-l-/^—(R)^-(l-fsniletil)_7-3-benzil-di-hidro-lH-furo-/~ 3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona

Num balão de três tubuladuras de 100 ml de capacidade, equipado com um agitador magnético introduziram-se, sob atmosfera de argon e exclusão total de humidade, 48 ml de dimetoxietano e 0,39 g de hidreto de sódio (16,2 mmoles). Em seguida adicionaram-se 3,24 g de (3aS,6aR)-l-/~(R)-(l-feniletil)_7-di-hidro-lH-furo-/^-3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona (13,2 mmole). Após uma agitação de 10 min. adicionaram-se 2,76 g de brometo de benzilo (16,2 mmoles) e agitou-se a suspensão durajn te 30 min. Em seguida procedeu-se à evaporação da mistura reaccional. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de diclorometano e 25 ml de água. Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquo

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L.P.1384-Biotin II

-X³·

- .-18sa por três vezes com 15 ml de água de cada vez· As fases orgã nicas foram reunidas, secas com 5 g de sulfato de magnésio e concentradas por evaporação.

Obteve-se (3aS ,6aR)-l-/(R)-(l-feniletil)__7-3-benzil-di-hidro-lH-furo-/~3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona sob a for-

ma de um produto beige num resultado quantitativo de 3,56 g =

= 80,5$.

Ponto de fusão: 163-164,520

¹H-RMN: (CDClj, 300 MHz) ^sl,58, d, 3 = 7 Hz, 3H

3,38, dd, 0 = 10 Hz, 3 Hz, 1H

3,82, dd, 3 = 10 Hz, 5 Hz, 1H

3,89, d, 3 = 9 Hz, 1H

4,32, d, 3 = 15 Hz, 1H

4,44, ddd, 3 = 9 Hz, 5 Hz, 3 Hz, 1H

5,05, d, 3 = 15 Hz, 1H

5,36, q, 3 = 7 Hz, 1H

7,30-7,41, m, 10H

EM (E.I. 70 ev) m/e 336 (26$) M⁺, 321 (9$), 231 (22$),

187 (16$), 174 (14$), 105 (56$), 91 (100$)

Análise elementar do ^C20^20^2°3 (-^6,39) calculado C 71,4$ H 6,0$ N 8,3$ ) encontrado C 71,3$ H 6,2$ N 8,3$

Z<7d° /~c = 0,5 CHCl^y +122,39 b 2) Preparação de (3aS,6aR)-l-/~(R)-(l-feniletil)_7-3-(4-metoxibenzil )-benzil-di-hidro-lH-furo-/^-' 3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona

A uma solução de 50,0 g (0,2 moles) de (3aS,6aR)-l-/~(R)-(1-feniletil)_7-di-hidro-lH-furo-/^-3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona e 39,8 g (0,25 moles) de cloreto de 4-metoxibenzilo em 500 ml de N,Ν-dimetilformamida adicionaram-se em duas horas 10 porções de 9,75 g (0,22 moles) de hidreto de sódio (55$ em óleo parafinado) a -1090, sob atmosfera de argon. A mistura reaccio nal foi agitada a 590 durante 2 horas e em seguida durante outras

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L.P.1384-8iotin II horas à temperatura ambiente. 3untaram-se então 8 ml de ácido acético. Concentrou-se a mistura por evaporação até à secura. Em seguida dissolveu-se o resíduo em 100 ml de água e 200 ml de diclorometano, separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa por duas vezes com 100 ml de diclorometano. As fa ses orgânicas foram secas e concentradas sobre sulfato de magnésio.

Depois de misturadas com etanol, sob refluxo, arrefecimento e filtração obtiveram-se 53,5 g = 72$ dc produto referido em título sob a forma de agulhas brancas.

I Ponto de fusão: 146,1-146,49C.

¹H-RMN: (CDC1₃, 300 Hz) δ 1,58, d, 3 = 7 Hz, 3H

3,37,	dd,	3 = 10 Hz,	3 Hz,	3H
3,82,	s,	3H
3,82,	dd,	3 = 10 Hz,	5,5 H;
3,88,	d,	3 = 8,5 Hz,	1H
4,25,	d,	3 = 14,5 Hz,	1H
4,34,	ddd	1, 3 = 8,5 Hz	, 5,5	Hz
4,97,	d,	3 = 14,5 Hz,	1H
5,34,	q>	3 = 7 Hz, 1H
6,88,	d,	3 = 8,5 Hz,	2H
7,32-·;	7,38	, m, 7H

• ZVd° Z~c=1 CHCl^J +104,79 b 3) Preparação de (3aS,6aR)-/~(R)-(l-feniletil)_7-terc-butoxicarbonil-di-hidro-lH-furo-/~ 3,4-d_7-imidazol-2,4(3H, 3aH)-diona

A uma solução de 20,0 g (81 mmoles ) de(3aS,6aR)-2“(R)-(l-feniletilJ^-di-hidro-lH-furo-/^-3,4-d_7-imidazol-2,4(3H, 3aH)-diona e 21,3 g (97 mmoles) de di-terc-butildicarbonato em 200 ml de N,N-dimetilformamida seca juntaram-se em 2 horas 10 porções de 3,83 g (88 mmol ) de hidreto de sédio (55$ em óleo parafinado) a -102C, sob atmosfera de argon. A mistura reaccional foi agitada a 59C durante duas horas e em seguida durari te outras duas horas à temperatura ambiente. 3untou-se então

014

L.P.1384-”Biotin II”

-201 ml de ácido acético. Em seguida concentrou-se a mistura por evaporação até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 50 ml de água e 100 ml de diclorometano, separaram-se as fases e extraiu -se a fase aquosa por duas vezes com 100 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram secas e concentradas sobre sulfato de magnésio.

Depois de misturadas em etanol, sob refluxo, arrefecimeri to e filtração, obtiveram-se 25,8 g = 92^ do produto referido em título sob a forma de agulhas brancas.

Ponto de fusão: 177,4-178,190.

¹H-RMN: (CDClj, 300 MHz) 61,59, s, 9H

1,63,	d,	0 = 7,5	Hz, 3H
3,51,	d,	J = 11 H	z, 1H
3,97,	dd.	, 3 = 11	Hz, 5 Hz, 1H
4,50,	dd;	, 3 = 8 H	z, 5 Hz, 1H
4,90,	d,	3 = 8 Hz	, 1H
5,39,	q,	3 = 7,5	Hz, 1H
7,3-7_;	>4,	m, 5H

2Λ7ο° Zc=1 CHC1j_7 +55,85 b 4) Preparação de (3aS,6aR)-/~(R)-(l-feniletil)__7‘-3-metoximetil-di-hidro-lH-furo-/”3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona

A uma solução de 19 g (77 mmoles) de (3aS,6aR)-/~(R)-(l-feniletil )_7-di-hidro-lH-furo-/~ 3,4-d__7-imidazol-2,4(3H, 3aH)-diona e 9,42 g (120 mmoles) de éter clorometilmetílico em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca adicionaram-se em duas horas 10 porções de 4,0 g (93 mmoles) de hidreto de sódio (55/o em óleo de parafina) a -105C, sob atmosfera de argon. Agitou-se a mis. tura de reacção a 5SC durante duas horas e em seguida durante outras duas horas à temperatura ambiente. Em seguida adiciona ram-se 2 ml de ácido acético. Concentrou-se a mistura por eva poração até à secura. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de água e 100 ml de diclorometano, separaram-se as fases e extraíu-se

014

L.P.1384-”Biotin II”

-21./

-a*·* a fase aquosa por duas vezes com 100 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram secas e concentradas sobre sulfato de magnésio. Depois de efectuada a cromatografia do resíduo oleei so sobre silica-gel com 500 ml de diclorometano/metiléster do ácido acético e concentração das fracções obtiveram-se 4,0 g = = 18$ do produto referido em título sob a forma de um pó brando.

Ponto de fusão: 96-989C.

¹H-RMN: (CDC1₃, 300 MHz) 81,61,	d, 0 = 7,5 Hz, 3H
3,36,	s, 3H
3,41,	dd, 3 = 10 Hz, 3 Hz,	1H
3,89,	dd, 3 = 10 Hz, 6 Hz,	1H
4,36,	d, 3 = 9 Hz, 1H
4,52,	ddd, 3=9 Hz, 6 Hz,	3 Hz, 1H
4,87,	d, 3 - 11 Hz, 1H
4,97,	d, 3 = 11 Hz, 1H
5,34,	q, 3 = 7,5 Hz, 1H
7,35-	7,4, m, 5H

c) Preparação de (3aS,6aR)-l-/~(R)-(l-feniletil)_y-3-benzil-di-hidro-lH-tieno-/^-3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona

Num balão com a capacidade de 25 ml, equipado com um agi, tador magnético e um refrigerador esférico, introduziram-se 2,03 g de (3aS ,6aR)-l-/~(R)-(l-feniletil)__-7-3-benzil-di-hidro-lH-furo-/~3,4-d__i7^r-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona (6,03 mmol) dissolvidas em 2 ml de dimetilacetamida. Aqueceu-se a solução a 150QC e acrescentaram-se 0,81 g de acetato de potássio (7,14 mmoles). Após 45 min. deixou-se arrefecer a mistura reaccional e tratou-se a mesma com 40 ml de toluol e 40 ml de água. Separaram-se as fases; lavou-se a fase de toluol por três vezes com 20 ml de água e as fases aquosas, em conjunto, por três vezes com 30 ml de toluol de cada vez. Ountaram-se as fa ses de toluol, efectuou-se a secagem e a concentração por evaporação. 0 material sólido de cor castanha que se obteve foi lavado com 5 ml de éter. Em seguida filtrou-se o produto de

014

L.P.1384-Biotin II

-22cor beige (3aS,6aR)-l-27'(^R)“(¹f^enileti¹)-J^r“^;5 ^tlBnzil“^di“^hi·’ dro-lH-tieno-/”3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona,

-se à sua secagem.

e procedeuResultado quantitativo: 1,82 g = 85%.

Ponto de fusão: 144-1459C.

¹H-RMN: (CDClj, 300 MHz) 6

1,67,	d, 3 = 7 Hz,	3H
2,71,	dd, 3 =12,5	Hz,	2,5 Hz, 1H
3,03,	dd, 3 = 12,5	Hz,	5 Hz, 1H
3,81,	d, 3 = 8 Hz,	1H
4,34,	d, 3 = 15 Hz;	, 1H
4,40,	ddd, 3 = 8 H;	5	Hz, 2,5 Hz,
5,04,	d, 3 = 15 Hz.	, 1H
5,41,	q, 3 = 7 Hz,	1H
7,30-:	7,50, m, 10H

1H

EM (E.I. 70 ev) m/e 352 (1%) M⁺, 324 (30%), 278 (35%),

174 (80%), 146 (30%), 105 (70%), 91 (100%) ^C20^H20^N2°2^S (³⁵²’⁴⁶>

68,2%

67,9% /c=0,5 CHCl^J +128,59

Análise elementar do calculado encontrado

H 5,7$

H 5,9%

N 7,9% S 9,1%

N 8,0% niletil)_7-2-oxo-3-benziltieno-/~ 3,4-d_7-imidazol-4-ilidenopentanóico

Num balão redondo com a capacidade de 25 ml introduziram -se 159,8 mg de hidreto de sódio (3,66 mmoles) e 1,7 ml/cíimetilsulfoxido. Aqueceu-se a suspensão, sob agitação e sob atmosfera de argon, até à temperatura de 70SC. Continuou-se a agitação por 40 min. até que se não pudesse observar qualquer libertação de oxigénio. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma solução de 801,5 mg de brometo de (4-carboxibutil)-trifenilfosfónio (1,8 mmoles) em 1 ml de sulfóxido de dimetilo. A mistura reaccional de cor vermelha escura foi agitada durante 15 min. e em seguida adiciona

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L.P.1384-Biotin II

-2 3da, gota a gota, a uma solução de 271 mg de (3aS,6aR)-l-/~(R)-(1-feniletil)_7~3-benzil-di-hidro-lH-tieno-/^- 3,4-d.J7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona (0,77 mmoles) em 2 ml de sulfóxido de dimetilo e 0,2 ml de toluol. Agitou-se a mistura reaccional durari te duas horas à temperatura ambiente. Em seguida adicionaram-se 1 g de gelo, 1 ml de HC1 concentrado e novamente 9 g de ge lo. Passados cinco minutos adicionaram-se 5 ml de água, 10 ml de benzol e 5 ml de etiléster do ácido acético. Em seguida agitou-se a mistura durante uma hora a 609C. Separaram-se as fases. A fase orgânica de cor castanha foi seca sobre 5 g de sulfato de magnésio e separada por meio de etiléster do áci do acético com o auxílio de 4 placas de preparação de camada de silica-gel (1 mm).

produto resultante ácido (3aS,6aR)-hexa-hidro-l-/^—(R)-(1-feniletil )_7-2-oxo-3-benziltieno-/^-3,4-d_7-imidazol-4-ili-

denopentanóico,	um óleo incolor,	foi	. obtido com um resultado
quantitativo de	38,2 mg = 12%.
¹H-RMN: (CDClj,	300 MHz) 6 1,58,	d,	3 =	7 Hz, 3H
	1,59,	q,	0 =	7 Hz, 2H
	1,98,	m,	2H
	2,22,	t,	□ =	7,5 Hz, 2H
	2,29,	dd,	3	= 11,5 Hz,	4 Hz,	1H
	2,41,	dd,	3	= 11,5 Hz,	5 Hz,	1H
	5,97,	d,	3 =	15 Hz, 1H
	4,18,	m,	2H
	4,84,	d,	3 =	15 Hz, 1H
	5,30,	q,	3 =	7 Hz, 1H
	5,31,	t,	3 =	7 Hz, 1H
	7,10-7	,40	, m	, 10H
EM (E.I. 70 ev)	m/e 436 (55%) M⁺	, 331	(55%), 252	(32%)	?

237 (60%), 120 (40%), 106 (100%).

d 2) Preparação de ácido (3aS,6aR)-hexa-hidro-l-/^-(R)-(l-feniletil)_7-2-oxo«3-benziltieno-/^-3,4-d_7-imidazol-4-ilidenopentanóico

014

L.P.1384-Biotin II ,„.—>«»11·

..... '

-24Deitaram-se 0,802 g (22 mmoles) de aparas de magnésio em 5 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida acrescentaram-se 2,37 g (11 mmoles) de dibromobutano em 30 ml de tetra-hidrofurano, ao longo de uma hora. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante duas horas a seguir ao que se adicionaram 2,55 g (22 mmoles) de tetrametiletilenodiamina e se manteve a mistura reaccional por mais uma hora sob refluxo. A suspensão arrefecida a 0°C foram adicionados de forma doseada, ao longo de 20 mn, 3,52 g (10 mmoles) de (3aS,6aR)-l-/”(R)-(l-feniletil)_7-3-benzil -di-hidro-lH-tieno-/^_3,4-d_7’-imidazol-2,4(3H,3aH)-ona em 50 ml de tetra-hidrofurano . Em seguida agitou-se a mistura reaccio nal durante duas horas à temperatura ambiente e terminada a agitação fez-se o seu arrefecimento para 09C. Ao longo de uma hora e à temperatura de OBC e de uma hora à temperatura ambieri te introduziu-se o dióxido de carbono gasoso.

Deitou-se a mistura reaccional sobre uma mistura de 85 g de gelo e 11,5 ml de ácido clorídrico concentrado a seguir ao que se efectuou a extracção com etiléster do ácido acético. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e uma solução saturada de sal de cozinha, secas com sulfato de magnésio e por fim concentradas.

Ao resíduo, dissolvido em 170 ml de toluol adicionaram-se 50 mg de ácido p-toluolsulfónico. Aqueceu-se até ao reflu xo e procedeu-se à destilação da água de reacção por meio de um separador de água. A solução em toluol remanescente foi concentrada e o éleo daí resultante cromatografado sobre silica-gel com etiléster do ácido acético/toluol.

Obtiveram-se 1,22 g = 28% do produto referido em titulo sob a forma de um éleo de cor amarela clara.

d 3) Preparação de ácido (3aS,6aR)-hexa-hidro- l-/~(R)-(l-feniletil )_y-2-oxo-3-benziltieno-/3_>4-d_7-imidazol-4-ilidenopentanáico

Deitaram-se 8,6 g de aparas de magnésio em 75 ml de tetra-hidrofurano. Ao longo de 15 min. acrescentou-se uma mis67 014

L.P.1384-Biotin II

-25tura de 3,2 g de 1,2-dibromometano e 2,5 g de 1,4-diclorobutano em 35 ml de tetra-hidrofurano de modo a que a temperatura se pudesse manter entre 30 e 35SC. Em seguida adicionaram-se outros 20,5 g de 1,4-diclorobutano em 75 ml de tetra-hidrofura no, ao longo de 30 min.. Agitou-se a mistura reaccional durajn te três horas àquela temperatura após o que se acrescentou com 9 g de tetrametiletilenodiamina e 180 ml de tetra-hidrofurano. A solução foi arrefecida até uma temperatura de -40 a -45QC e acrescentada ao longo de 20 min. com uma solução de 30 g de (3aS,6aR)-1-/^-(R)-(l-feniletil)_/-3-benzil-di-hidro-lH-tieno“Z~3,4-d_7-imidazol-2,4(3H,3aH)-ona em 180 ml de tetra-hidrofu. rano. Agitou-se durante uma hora àquela temperatura e introdu. ziu-se C0₂ gasoso ao longo de um período de 30 min..

Deitou-se a mistura reaccional em 400 ml de uma solução de ácido sulfúrico a 10$ e extraíu-se por várias vezes com toluol. A fase toluol foi acrescentada com 0,8 g de ácido sulfú ricc concentrado, lavada com água e concentrada num evaporador rotativo. Adicionaram-se ao resíduo 400 ml de uma solução de carbonato de potássio a 10$ e fez-se a extracção com etiléster do ácido acético. A fase orgânica foi novamente lavada com s.q lução de carbonato de potássio a 10$. Ajustou-se o pH das fases aquosas reunidas para 7,3 com ácido sulfúrico diluído em água e efectuaram-se extracções sucessivas com etiléster do ácido acético. Finalmente a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto precipitou, por adição de hexano, foi separado por filtração e seco em seguida.

Obtiveram-se 32,5 g = 89,3$ do produto referido em título sob a forma de um pó completamente branco com um teor (HPLC) superior a 99$.

Ponto de fusão: 101,0-102,OSC

Z-^_d° (c=l,0 metanol) +253,8Q

e) Preparação de ácido (3aS ^aRj-hexa-hidro-l-Z^ÇR^Çl-feniletil)-/^ -οχο-3-benziltieno-/^-3,4-d_7 -imidazol-4-il-penta- nóico

014

L.P.1384-Biotin II

-26Numa autoclave com uma capacidade de 100 ml introduziu-se uma solução de 78,6 mg de ácido (3aS,6aR)-hexa-hidro-l(R)-(l-feniletil)_7-2-oxo-3-benziltieno-/”3,4-d_7-imidazol-4-ilidenopentanóico em 5 ml de isopropanol e adicionaram-se 39 mg de paládio sobre carvão numa proporção de 5%. Lavou-se a autoclave por duas vezes com hidrogénio e agitou-se a mistura durante 24 horas em atmosfera de hidrogénio à pressão de 50 bar e à temperatura de 509C. Em seguida separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente.

Obteve-se ácido (3aS,6aR)-hexa-hidro-l-/~(R)-(1-feniletil)_7-2 -oxo-3-benziltieno-/~ 3,4-d__7-imidazol-4-il-pentanóico

sob a forma de um óleo incolor,	com um resultado	quantitativo
de 56,1 mg = 72%.
••H-RMN: (CDC1₃, 300 MHz) 6 1,57,	m,	6H
1,61,	d,	3 = 7 Hz, 3H
2,13,	m,	1H
2,33,	m,	2H
3,03,	m,	1H
3,90,	dd,	0 = 10 Hz, 5	Hz, 1H
3,94,	d,	3 = 15 Hz, 1H
4,22,	m,	1H
5,06,	d,	3 = 15 Hz, 1H
5,28,	q,	3 = 7 Hz, 1H
7,20-	7,40	1, m, 10H

EM (E.I. 70 ev) m/e 438 (13%), 423 (6%), 333 (16%), 187 (30%) 174 (15%), 105 (63%), 91 (100%).

f) Preparação de d-biotina

Num balão redondo de 25 ml aqueceu-se uma solução de 100 mg de ácido (3aS,6aR)-hexa-hidro-l-/~(R)-(l-feniletil)_7-2-ox_<o -3-benzil-tieno-2~3,4-d_J7^r-imidazol-4-il-pentanóico em 4 ml de ácido bromídrico (a 48%) a 1209C durante três horas sob um vazio de 400 mbar. Depois de arrefecida a mistura reaccional efectuou-se a extracção com 5 ml de toluol. Em seguida evaporou-se a fase aquosa no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água e efectuou-se a extracção com 10 ml de clorofórmio,

014

L.P.1384-Biotin II

V

-27a 602C. A fase aquosa foi concentrada até ao volume de 1 ml e arrefecida.

Obteve-se d-(+)-biotina sob a forma de cristais de cor beige com um resultado quantitativo de 40 mg = 72%.

Ponto de fusão: 227-2292C

ZVq⁵ Z“c=0,l NaOH 1N_7 +84,5%.

014

L.P.1384-”Biatin II

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de (+)-biotina, caracterizado por se hidrogenar pormeio de hidrogénio, por via catalítica, um composto de fórmula em que R^ é um grupo (R) ou (S)-l-fenilalquilo, um grupo (R) ou (S)-l-alcoxicarbonil-l-fenilmetilo ou um grupo (R) ou (S)-1-ariloxicarbonil-l-fenilmetilo e R₂ é hidrogénio, um grupo alcanoílo substituído ou não substituído, um grupo benzoílo não substituído ou substituído, um grupo benzilo substituído ou não substituído, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxi. carbonilo, um grupo ariloxialquilo, um grupo alcoxialquilo, um grupo piranilo, um grupo benzolsulfonilo não substituído ou substituído, um grupo alquilsulfonilo, um grupo diarilfosfinilo, um grupo dialcoxifosfinilo ou um grupo trialquilsililo, se separar o diastereómero desejado de fórmula

II e se introduzir, quando R um grupo de protecção por trans.

formação por meio de cloretos de ácidos alifáticos ou aromáticos, anidridos de ácidos carboxílicos aromáticos ou alifáticos, alquilésteres do ácido halogenofórmico, haletos de benzilo, ha

67 014

L.P.1384-Biotin II ► ί.

-29letos de 1-alcoxialquilo, éteres enólicos, haletos de ácidos sulfónicos aromáticos ou alifáticos, haletos do ácido diarilfosfínico, cloretos de dialquilésteres do ácido fosfórico, haletos de trialquilsililo ou trialquilsililacetamidas e em seguida, da forma conhecida, por uma transformação adicional com um derivado de sal de ácido tiocarboxílico se fazer a transfojç mação em tiolactona, quer por meio da reacção de Grignard seguei da de separação da água ou por reacção com um composto de fórmula (C₆H₅)₃P® (CH₂)₄C00R₃.X ® III em que é H ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e X é um átomo de carbono, na presença de uma base obtendo-se um compos. to de fórmula em que tem o significado anteriormente referido, hidrcgenan. do em seguida este composto por via catalítica, com hidrogénio e finalmente procedendo à transformação no produto final por separação dos grupos de protecção.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se utilizarem como catalisadores de hidrogenação, para por hidrogenação do produto de fórmula I obter o produto de fó.r mula II, platina, paládio, ródio ou ruténio sobre materiais de suporte como carvão, óxido de alumínio, silicato de alumínio, dióxido de silício, carbonato de cálcio ou catalisadores homogéneos constituídos por ródio ou irídio com trifenilfosfina ou ciclooctadienos como ligandos.
3 - Processo, de acordo com as reivindicaçães 1 e 2, ca

67 014

L.P.1384-Biotin II”

-30racterizado por se utilizar como catalisador de hidrogenação, pa ra por hidrogenaçSb do produto de fórmula I obter o produto de fórmula II, rádio em óxido de alumínio.
4 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por os compostos de fórmula II apresentarem configurações caracterizantes nas posições 3aS e 6aR.
5 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizarem como derivados de sal de ácido tiocarboxílico, sais alcalino-terrosos ou alcalinos de ácido tiocarboxílico obtido a partir de ácidos carboxílicos aromáticos ou alifáticos.
6 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar como derivado de sal do ácido tiocarboxílico um tioacetato alcalino.
7 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por a reacção de Grignard se efectuar com um composto de Grignard de fórmula

XMg-(CH₂)₄-MgX em que X é cloro ou bromo, fazendo-se em seguida um tratamento com C0₂ e subsequentemente a separação da água, na presença de um ácido.
8 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado por o composto de fórmula III ser transformado no composto de fórmula IV em presença de alquilos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos com compostos de fórmula

S

CHj - S - CH₂ ^Θ Y Φ em que Y é um átomo de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino, alquilamida de metal alcalino, amida de metal alcalino, hidróxido alcalino ou também carbonatos.

67 014

L.P.1384-Biotin Π
9 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado por se efectuar a hidrogenação do composto de fórmu la IV na presença de um catalisador à base de paládio, platina, ródio, ruténio ou níquel eventualmente num material de suporte como carvão, óxido de alumínio, silicato de alumínio ou carbonato de cálcio.
10 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 9, ca racterizado por a eliminação dos grupos de protecção se efectui ar por meio de tratamento com ácidos.
11 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se preparar como produto intermediário a lH-furo-/3,4-d_J7-imidazol-2,4(3H,3aH)-diona de fórmula em que e R£ têm o significado anteriormente referido.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracteri. zado por se preparar a (3aS,6aR)-/’(R)-(l-feniletil)_7-3-benzil -di-hidro-1 H-furo-^/ 3,4-d__7_imidazol-2,4(3H,3aH)-diona de fórmu