PT86307B - Processo para a preparacao de ureias n, n'-di-substituidas - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a um processo para a preparação de Ν,Ο-acilatos, derivados de ácidos carbâmicos N-acilados, da desferrioxamina B de fórmula (I)

CIBA-GEIGY AG.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UREIAS N,N'-DI-SUBSTÍTUIDAS

em que

B representa um radical carbamoilo de fórmula parcial -CO-NH-Alk-CO-O-R^ (II), em que representa C-.-C.-alquilo ou C2~C^-alcenilo e alk representa C^-C^-alcileno, eventualmente substítuido por hidroxi, C^-C^-alcanoíloxi, amino, C^-C^-alcoxicarbonilo, carbamoilo, fenilo, hidroxifenilo, metoxifenilo ou por indolilo, e cada um dos símbolos 12 3

A , A e A , independentemente um do outro, representa hidrogénio, um radical acilo Ac derivado de um ácido carboxílico, ou um radical carbamoilo atrás definido, de fórmula parcial II.

Estes compostos formam complexos fortes de ferro-(III) e alumínio em células vivas. Por conseguinte, eles podem ser aproveitados, na terapia, para o tratamento de estados patológicos em animais de sangue quente, inclusive seres humanos, que estão relacionados com um excesso de ferro-(III) ou de alumínio no organismo ou que são provocados por microorganismos patogénicos, dependentes da presença de ferro-(III).

De acordo com o processo do presente invento os compostos podem obter-se, por exemplo, através da reacção de desferrioxamina B, ou um dos seus derivados N- e O-sililados, com um éster de um ácido isocianato-alcanóico.

presente invento refere-se a novas ureias N,N'-dissubstituidas, derivadas de ácidos hidroxâmicos, em especial de ácidos trihidroxâmicos, que se conhecem pela designação de ferrioxaminas e, específicamente, desferrioxaminas, como metabólitos de microorganismos, nomeadamente actinomicetes. Entre estes compostos o presente invento refere-se, em especial, às ureias N,N'-disubstituídas derivadas da desferrioxamina B e aos seus O-acilatos, correspondentes à fórmula geral I

B-NH-(.CH₂)

(CH )

(I) em que B representa um radical carbamoílo de fórmula parcial -CO-NH-Alk-CO-O-R^ (II), onde representa C^-C^-alquilo ou C2-C^-alcenilo e Alk representa C^-C^-alcileno, insubstítuido ou substituído por hidroxi, C^-C^-alcanoíloxi, amino, C,—C .-alcoxicarbonilo, carbamoílo, fenilo, hidroxifenilo, me⁴ z 1 2 toxifenilo, ou por indolilo, e cada um dos símbolos A ,A e

A , independentemente um do outro, representa hidrogénio, um radical acilo Ac derivado de um ácido carboxílico, ou um radical carbamoílo, definido atrás, de fórmula parcial II, e se refere aos sais daqueles compostos que possuam propriedades halogénicas.

presente invente refere-se também a processos para a preparação dos compostos atrás indicados, e bem assim se refere a composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos, e a processos para a sua preparação, além disso, o invento refere-se ainda à aplicação terapêutica daqueles compostos e composições farmacêuticas que contêm esses compostos, em animais de sangue quente, inclusive seres humanos.

Já se conhece há bastante tempo a desferrioxamina B, o composto de base dos acilatos do presente invento (H. Bickel, H. Keberle and E. Vischer: Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 /”19637). A sua estrutura química corresponde à dórmula

0-H 0-H 0-H

NH2-(CH2)₅-N-^-CH₂CH2-g“NH-(.CH2.)5-N-g-CH2CH2-g-NH-(CH2)5-N-g-CH3 (A)

1-5 67 10 11 17 18 21 22 28 29 30 e, de acordo com a regra C-06 (nomenclatura de substituição da nomenclatura oficial da IUPAC), atribui-se-lhe a designação genérica de 6,17,28-trihidroxi-7,10,18,21,29-penta-oxi-6,11,17,22,28-rpenta-aza.triacontilamina. No entanto, por razões de simplificação, os nomes dos acilatos serão derivados dos nomes triviais, e a posição dos radicais acilo individuais será referida em cada caso, aos átomos de azoto N ou aos átomos de oxigénio, designados por O, 0' e O¹¹, dos grupos hidroxi nas posições 6, 17 e 28, respectivamente.

Uma das propriedades mais salientes da desferrioxamina B e dos seus sais de adição, que se formam com um equivalente de um ácido consiste na faculdade de se combinarem, em especial com iões metálicos tri-valentes, tais como iões de cromo-(III), alumínio, e, mais especialmente, iões de ferro-(III), constituindo complexos metálicos estáveis, semelhantes a quelatos. Esta circunstância confere à desferrioxamina B a sua acção farmacológica valiosa de impedir o depósito de pigmentos contendo ferro nos tecidos e, caso existam já depósitos de pigmentos tecidulares contendo ferro, de promover a eliminação do ferro existente, por ex., no cado de hemocromatose, hemosiderose, cirrose hepática e intoxicação por compostos do ferro trivalente. Assim, a larga aplicação terapêutica da desferrioxamina B e

dos seus sais (por ex., e em especial, metanossulfonato), alarga-se geralmente a doença e estados patológicos do corpo humano (e dos organismos de outros animais de sangue quente) associados com uma carga excessiva do organismo com iões ferro-(III) (iões de Fe⁺⁺⁺), tais como talassemia maior, anemia de células falciformes, anemia sinderoacréstica, anemia aplásica e outras formas de anemia, em que esteja implicada a hemosiderose (isto é, um aumento local ou geral dos níveis de ferro no tecido corporal saudável). Fazem parte deste quadro patológico também estados patológicos que se desenvolvem em pacientes a seguir a transfusões de sangue repetidas ou após um tratamento repetido de diálise, com compromisso da função renal ou com colapso total desta função. Em virtude das suas propriedades para a formação de complexos, a desferrioxamina B tem vindo a exercer a sua acção predominante no caso de doenças causadas por^- microorganismos e parasitas dependentes da presença de ferro-(III), como, nomeadamente, no caso da malária, que é um factor de suma importância não apenas na Medicina humana, como também na medicina veterinária. De igual modo, a formação de complexos com outros metais trivalentes poderá ser aproveitada para a remoção de alumínio no caso de uma encefalopatia de diálise e osteomalacia, e no caso da doença de Alzheimer.

No entanto verificou-se ser uma grave desvantagem o facto de a desferrioxamina B e os seus sais apenas exercerem uma baixa e inadequada acção quando foram administrados por via oral, e de se necessitar de uma forma parentérica de administração para todas as possíveis aplicações atrás indicadas. Assim, recomenda-se, como método eficaz, por ex., a administração do composto activo mediante uma infusão s.c. lenta ( 8 a 12 horas) o que, no entanto, requer ou a hospitalização do paciente, ou, no caso de pacientes ambulatórios, implica a utilização de um dispositivo mecânico portátil, tal como uma seringa de infusão, accionada electricamente. Para além do facto de estas soluções serem

inconvenientes, estas medidas causam elevados custos de tratamento, circunstância essa que lhes restringe bastante a sua aplicação. Assim, qualquer tratamento global da talassemia nos países mediterrânicos, no Médio Oriente e nc Sul-Este da Ásia, da malária a nível mundial e da anemia de células falciformes nos países africanos, está votado ao fracasso ou é impossível. Estas doenças largamente disseminadas naqueles países continuam a levantar graves problemas aos serviçoes de sanidade destes países e tornam a pesquisa de um tratamento mais simples e económico, de preferência, materializado através de um preparado farmacêutico oralmente activo, uma tarefa prioritária neste domínio da investigação.

Baseando-se em considerações de ordem teórica poderá pensar-se de que os grupos amino e hidróxi livres da desferrioxamina B fornecem a contribuição estrutural essêncial para a quelação de iões metálicos e, assim, para a formação de complexos de metais com aplicações terapêuticas. Se, porém, estes grupos forem bloqueados por acilação, o que implica, na prática, a sua 'inacção¹ no sentido de formação de complexos, deverá esperar-se, quando muito, de que estes N- e/ou 0,0',0''-acilatos e outros compostos com grupos amino e/ou hidróxi bloqueados, apenas terão muito reduzidas propriedades para a formação de complexos e, por este motivo, faltar-lhes-ão as condições prévias indispensáveis a uma aplicação terapêutica.

Em contrapartida, e contráriamente a estas considerações, descobriu-se agora de que, para as mesmas indicações em que a desferrioxamina B, por ex., pre(R) sente sob a forma do preparado comercializado Desferal , só se tem verificado eficaz até agora numa forma de administração parentérica, a referida nova classe de ureias N,N'12 3*.

-dissubstituidas de fórmula I, em que A , A e A sao distintos de hidrogénio, exerce efeitos análogos, quando administrados por via oral.

-Ί-

Aqueles compostos de fórmula I, em que 12 3

A , A e A representam hidrogénio, são sobretudo eficazes quando administrados por via parentérica. Contudo, constituem produtos intermédios na síntese daqueles compostos de fórmula I, em que A , A e A são distintos de hidrogénio. Quando administrados por via oral a animais de sangue quente, inclusive seres humanos, numa posologia de cerca de 4 a 40 umoles/kg, estes compostos causam, de maneira surpreendente, um aumento significativo na excreção de metais, em especial, de ferro, em comparação com compostos de estrutura química similar. A dose diária de composto activo, administrada a animais de sangue quente com um peso corporal de cerca de 70 kg, oscila entre cerca de 0,5 g e cerca de 5 g, por ex., 2 g.

O presente invento refere-se sobretudo às ureias de Ν'-(alcoxicarbonilalquilo) derivadas da desferrioxamina B e definidas no início da presente memória descritiva pela fórmula I.

Nos compostos de fórmula I, de acordo 12 3 com o presente invento, os símbolos A , A e A poderão distinguir-se, um do outro, também dentro da mesma categoria química. Assim, por ex., cada um desses símbolos poderá representar um radical acilo diferente e/ou um radical carbamoílo diferente (II). No entanto, e de preferência, todos os 3 símbolos terão o mesmo significado e, em especial, representarão um radical acilo Ac ou um radical carbamoílo de fórmula (II) que, de preferência, terá o mesmo significado que B.

radical carbamoílo N-substítuido (II) será caracterizado em mais pormenor, da seguinte maneira: C₁-C₄-alquilo R^ representa preferentemente uma estrutura linear e, em especial, émetilo ou etilo.

^C2^-C^-alcileno representa sobretudo alilo.

De preferência, C^-C^-alcileno alk representa C^-C^-alcileno e, caso se desejar, poderá estar ramificado e as suas duas valências livres poderão partir de dois átomos de carbono diferentes ou do mesmo átomo de carbono; poderá também apresentar, em qualquer um dos átomos de carbono, um dos substituintes referidos no início da memória descritiva. Preferem-se radicais alcileno lineares, cujas valências livres partem dos dois átomos de carbono terminais, tal como tri- a hepta-metileno e, em especial, etileno. Eles poderão também conter, de preferência, nos seus átomos de carbono terminais, um substituinte, tal como, em especial, carbamoílo ou C^-C^-alcoxicarbonilo (em especial, metoxi- ou etoxi-carbonilo), ou um grupo amino primário; de preferência, os primeiros dois substituintes referidos serão ligados ao grupo terminal-N do radical alcileno (isto é, ao grupo terminal que se encontra ligado ao grupo amino adjacente), e o último substituinte referido, encontra-se, de preferência, no grupo terminal-C, isto é, no grupo terminal que se encontra ligado ao grupo carbonilo seguinte. Preferem-se também radicais alcileno lineares ou radicais alcileno ramificados apenas uma vez, e cujas duas valências livres partem do mesmo átomo de carbono, de preferência, um átomo de carbono terminal, isto é, radicais 1,1-alcilideno, tal como, em especial, metileno, mas também etilideno, 1,1-propilideno, etc. Estes radicais poderão também apresentar, de preferência no átomo de carbono terminal, um dos substituintes referidos no inicio do invento, tal como, por ex., um grupo amino livre (em especial, presente em 4-amino-l,1-butilideno ou 5-amino-l,1-pentilideno), carbamoílo ou C^-C^-alcoxicarbonilo, tal como um dos referidos radicais C^-C^-alcoxicarbonilo /em especial, presentes em 2-carbamoíl-l,1-etilideno, 2-(metoxi- ou etoxi)-carbonil-1,1-etilideno ou radicais 1,1-propilideno 3-substituidos correspondentes 7, ou ainda um grupo hidroxi ou C^-C^-alcanoílo (em especial acetoxi), que, de preferência, se encontra na posição 2 (sobretudo, presente em 2-hidroxi-l,1-etilideno e 2-hidroxi-l,1-propilideno e correspondentes ra-9-

dicais acilados, em especial, radicais acetilados).

De preferência, os substituintes cíclicos encontram-se no grupo metileno ou também na posição 2 do radical etilideno.

Um radical alcileno especialmente preferido é um radical que, em conjunto com o grupo amino e carbonilo, adjacente, está identificado através da fórmula parcial -NH-Alk-CO- ou através do símbolo -AAA- e que, por um lado, corresponde à definição geral do radical alk e, por outro lado, corresponde à estrutura de certos alfa-aminoácidos normais, que ocorrem na Natureza (sob a forma dos seus isômeros ópticos individuais ou suas misturas, em especial, sob a forma de misturas racémicas). Segundo o concenso geral, um 'alfa-aminoácidos normal¹ deste género é um dos 20 aminoácidos que ocorrem na Natureza, geralmente como constituintes básicos dos péptidos e proteínas; de acordo com uma notação aceita universalmente, estes aminoácidos são geralmente indicados por uma abreviatura que consiste em 3 letras. No presente caso, e em virtude da limitação imposta pela definição geral do radical Alk, os seguintes ácidos deste grupo não vêm incluídos na definição segundo o presente invento, do símbolo AAA: arginina (Arg), cisteína (Cis), histidina (His) e metionina (Met). Assim, o radical -NH-Alk-CO-, atrás referido, poderá representar, por ex., o radical bivalente de um dos seguintes amino-ácidos: glicina (Gli), alanina (Ala), valina (Vai), leucina (Leu), iso-leucina (Ile), fenil-alanina (Fe), serina (Ser), treonina (Tre), triptofano (Trp), tirosina (Tir), asparagina (Asn), glutamina (Gin) e lisina (Lis). Por conseguinte, radicais correspondentes, especialmente preferidos, de fórmula parcial II, vêm representados através da fórmula parcial -CO-AAA-O-R^ (IIA), em que R^ tem os significaa a dos gerais e preferidos, atrás indicados, e -AAA- representa um radical de um alfa-aminoácido normal, específico, que está limitado pela definição geral de Alk, atrás indicada,

e se encontra sob aforma de um seu isómero óptico ou de uma mistura isómera. Uma forma individual, óptica, constitui o isómero 'natural¹ da série L, e como misturas isómeras preferem-se aquelas, em que os dois antípodas estejam presentes em quantidades iguais, isto é, sob a forma de racematos .

-AAA- representa sobretudo o radical de glicina (-Gli-) e o inteiro radical de fórmula II representa, nomeadamente, -CO-Gli-O-R (IIB), em que R^ reprea a senta sobretudo metilo ou etilo. De preferência, Alk representa etileno, isto é, -AAA- denota o radical bivalente de beta-alanina.

O radical acilo Ac é derivado de ácidos hidrocarbil-carboxílicos ou de mono-ésteres do ácido carbónico, e corresponde â fórmula Z-C(=O)-, em que Z representa hidrogénio (e, desta maneira, forma o radical formilo) ou hidrocarbilo R° (e, desta maneira, forma o radical de um ácido mono-carboxílico, insubstituido ou substituído, acílico, carbocíclico, carbocíclico-acílico, heterocíclico ou heterocíclico-acílico), ou representa dialquilo inferior -amino (e, assim, representa o radical acilo de ácido N-dialquilo inferior-carbâmico), ou, representa hidrocarbilo xi R°-O- (e representa o radical acilo de um ácido carbónico mono-esterifiçado).

O radical hidrocarboneto (radical hidrocarbilo) R° representa um radical hidrocarboneto acíclico (alifático), carbocíclico ou carbocíclico-acílico, que, no total, contém preferentemente um número máximo de 40 átomos de carbono, em especial um número máximo de 20 e, mais especialmente, um número máximo de 9 átomos de carbono e poderá estar saturado ou insaturado, insubstituido ou substituído. Em vez de 1, 2 ou mais átomos de carbono, este radical poderá conter também hetero-átomos, idênticos ou

diferentes, tais como, em especial, átomos de oxigénio, enxofre e azoto, na sua parte acídica e/ou cíclica; neste último caso, chama-se-lhe um radical hetero-cíclico (radical heterocíclico) ou um radical heterocíclico-acídico.

Radicais insaturados são aqueles radicais que contêm uma ou mais ligações múltiplas (ligações duplas e/ou triplas). Designam-se por radicais aromáticos os radicais cíclicos, em que pelo menos um anel carbocíclico hexagonal ou um anel heterocíclico, penta- a octagonal, contém o número máximo de ligações duplas, não-conjugadas (não-Cumuladas). Radicais carbocíclicos, em que pelo menos um anel se encontre na forma de uma estrutura cíclica aromática, hexagonal, (isto é, um anel benzénico), são denominados radicais arilo.

Na falta de uma indicação em contrário, na presente memória descritiva, os radicais orgânicos aos quais se atribui o termo 'inferior', contêm um número máximo de 7 átomos de carbono, e, de preferência, um número máximo de 4 átomos de carbono.

Um radical hidrocarboneto acíclico representa sobretudo um radical alquilo, alcenilo, alcadienilo, ou alcinilo, ramificado ou, de preferência, de cadeia linear.

Um radical hidrocarboneto carbocíclico representa sobretudo um radical cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcadienilo, mono-, bi- ou poli-cíclico, ou um correspondente radical arilo contendo anéis aromáticos, de preferência, um que contenha um número máximo de 12 átomos de carbono no anel, e com anéis pentagonais a heptagonais, em especial, anéis hexagonais. Radicais carbocíclico-acíclicos são aqueles, em que um radical acíclico, em especial um radical acíclico contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, de preferência, um número máximo de 4 átomos de car-12-

bono, como sobretudo metilo, etilo ou vinilo, apresenta um ou mais radicais carbocíclicos, eventualmente, radicais aromáticos, que correspondam à definição atrás referida.

Um radical arilo é sobretudo um radical fenilo, ou também um radical naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo, um radical bifenilo, tal como, em especial, 4-bifenilo, e também um radical antrilo, fluorenilo ou azulenilo, ou um dos seus análogos, contendo um ou mais anéis saturados. Radicais arilo-alquilo inferior e arilo-alcenilo inferior preferidos são, por ex., fenilo-alquilo inferior ou fenilo-alcenilo inferior, contendo um radical fenilo terminal, tal como, por ex., benzilo e fenetilo, bem como estirilo e cinamilo, respectivamente, e também o-, m- e p-tolilo.

Radicais heterociclicos, incluindo radicais heterocíclico-acíclicos, são sobretudo radicais aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- ou tetraza-mono-cíclicos ou bi- ou poli-cíclicos, de carácter aromático, bem como radicais heterociclicos, correspondentes, parcialmente saturados ou, em especial totalmente saturados, deste género; estes radicais poderão eventualmente apresentar outros radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterociclicos, tal como os referidos radicais carbocíclicos ou arilo, e/ou poderão estar mono-, di- ou poli-substituidos por grupos funcionais. A parte acídica nos radicais heterocíclico-acíclico tem, por ex., o significado indicado para os correspondentes radicais carbocíclico-acíclicos. Se um radical heterociclico como substituinte directo R° no símbolo Z estiver posicionado no átomo de oxigénio, a sua valência livre deverá partir de um dos seus átomos de carbono.

Como já se referiu, um radical hidrocarbilo (incluindo um radical heterociclico) R° poderá estar substituído por um, dois ou mais substituintes (grupos funcionais) de espécies idênticas ou diferentes; os seguin-13-

tes substituintes sao especialmente apropriados: grupos hidroxi livres, eterifiçados e esterifiçados; grupos mercapto e alquiltio inferior e grupos feniltio, eventualmente substituídos; átomos de halogénio, tais como cloro e flúor, mas também bromo e iodo; grupos oxo que estão presentes sob a forma de formilo (ou seja, aldeído) e grupos cetónicos, e também na forma dos correspondentes acetais ou cetais; grupos azido e nitro; grupos amino primários, secundários e, de preferência, terciários, grupos amino primários ou secundários, protegidos por grupos protectores usuais, grupos acilamino e grupos diacilamino, e também grupos sulfónicos, eventualmente modificados na sua função, tais como grupos sulfamoílo ou grupos sulfónicos presentes na forma de um sal. Nenhum destes grupos funcionais deverão encontrar-se no átomo de carbono do qual a valência livre para o átomo de oxigénio; de preferência, os grupos funcionais estarão separados desta valência livre (e, desta forma, do hetero-átomo) por 2 ou mais átomos de carbono.0 radical hidrocarbilo poderá também conter grupos carboxi livres e modificados na sua função, tais como grupos carboxi presentes sob a forma de sais ou grupos carboxi esterifiçados; grupos carbamoílo, ureídocarbonilo ou guanidinocarbonilo, que contêm, eventualmente, 1 ou 2 radicais hidrocarbonetos; e ainda grupos ciano .

Um grupo hidroxi eterifiçado, presente como substituinte no radical hidrocarbonilo, é, por ex., um grupo alcoxi inferior, tal como um grupo metoxi, etoxi ou terc.-butoxi, que poderá também estar substituído por átomos de halogénio, em especial na posição 2, ou por radicais alcoxi inferior, em especial na posição 2, tal como no radical 2-metoxietoxi. Um arranjo especialmente preferido dos grupos hidroxi eterificados encontra-se nos radicais oxa-alquilo, em que um radical alquilo, de preferência um alquilo linear, contém, em lugar de vários átomos de carbono, átomos de oxigénio, que estão preferentemente separados um do outro por vários átomos de carbono (sobretudo 2 áto-14-

mos de carbono), de modo a formar um grupo que ocorre repetidas vezes (-O-CI^Cf^-) , e em que η = 1 a 14, ou muito mais.

Um grupo hidroxi esterifiçado, presente como substituinte no radical hidrocarbilo, contém um radical acilo Ac° com um número máximo de 12 átomos de carbono, que também, dentro deste número total de átomos de carbono, poderá estar substituído análogamente ao radical Ac, ou estará lactonizado (esterifiçado) por um grupo carboxi, também presente no radical hidrocarbilo.

Um grupo carboxi esterifiçado, presente como substituinte no radical hidrocarbilo, é um grupo carboxi esterifiçado, em que o átomo de hidrogénio foi substituído por um dos referidos radicais hidrocarbonetos, de preferência, um radical alquilo inferior ou fenilo-alquilo inferior; exemplos de um grupo carboxi esterifiçado são sobretudo grupos metoxi-, etoxi-, terc.-butoxi- e benziloxi-carbonilo, e também carboxi lactonizados.

Um grupo amino preferido é um grupo

I 2 1 amino de fórmula R -N-R ,em que cada um dos símbolos R e

R , independentemente um do outro, representa hidrogénio, C^-Cy-hidrocarbilo acíclico, insubstituido (tal como, em especial, C^-C^-alquilo ou C^-C^-alcenilo) ou arilo, aralquilo ou aralcenilo, com um número máximo de 10 átomos de carbono, mono-cíclico, eventualmente substituído por C^-C^-alcoxi, halogénio e/ou nitro, em que os radicais contendo carbono poderão estar ligados entre si por uma ligação de carbono-carbono ou por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um átomo de azoto, eventualmente substituído por hidrocarbilo. Neste caso, eles formam, em conjunto com o átomo de azoto do grupo amino, um anel heterocíclico contendo nitrogénio .

Um radical hidrocarbilo preferido R°, presente no radical acilo R°-C(=O)-, é, por ex., ^C1~^C19~ -alcenilo, em especial um radical que apresenta uma cadeia linear, quando haja mais de 5 átomos de carbono, e que pode ter os seguintes substituintes: um grupo carboxi, eventualmente presente também sob a forma de um sal ou sob a forma de um grupo ciano, um grupo carbamoilo ou um éster de C^-C^-alquilo (grupo C^-C^-alcoxicarbonilo) e que, de preferência, se encontra na posição omega, um grupo amino cor„ 1*2 respondente a formula R -N-R , atras referida, ou um ou mais átomos de halogénio, em especial flúor ou cloro, que, de preferência, se encontram próximos do grupo carbonilo. Outro radical acilo preferido deste tipo é um radical aroílo bicíclico ou, sobretudo, mono-cíclico, em especial benzóilo, que poderá também conter um ou mais dos seguintes substituintes: átomos de halogénio, em especial cloro ou flúoro, grupos nitro, radicais C^-C^-alquilo, em especial metilo, grupos hidroxi e grupos hidroxi eterifiçados, sobretudo C^-C^-alcoxi, tal como metoxi, fenoxi e metilenodioxi, e também grupos carboxi, que poderão também estar presentes sob a forma de um sal ou sob a forma de um grupo ciano, ou de um éster de C^-C^-alquilo (C^-C^-alcoxicarbonilo). De preferência, os radicais aroílo não contêm mais de 2 destes substituintes e, em especial, apenas apresentam um destes substituintes. Preferem-se igualmente radicais hetero-aroílo análogos, nomeadamente aqueles derivados da piridina, furano,tiofeno e imidazole e dos seus análogos contendo um anel benzénico condensado (tais como quinolina, isoquinolina, benzofurano e benzimidazole) e que estão eventualmente substituídos, da maneira referida atrás. Radicais acilo preferidos deste género são também aqueles radicais derivados de benzilo e estirilo (isto é, fenacetilo e cinamoílo), podendo também estar substituídos da maneira atrás mencionada.

ácidos carboxilicos que formam o componente de base do radical acilo, especialmente preferido, ι

de fórmula R°-C (=0)-, são, por ex., os seguintes ácidos: ácidos monocarboxílicos alifáticos contendo um número máximo de 20 átomos de carbono, como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, por ex., os ácidos propiónico, butírico, isobutírico, valérico, isovalérico, capróico, trimetilacético, enântico e dietilacético e, em especial, ácido acético, bem como os ácidos láurico, mirístico, palmítico e esteárico e ainda os ácidos oleico, elaídico, linoléico e linolénico, mas também os correspondentes ácidos carboxílicos de alcanos inferiores halogenados, tais como os ácidos trifluoroacético, cloroacético, bromoacético ou alfa-bromoisovalérico, e ácidos monocarboxílicos, carbocíclicos e carbocíclico-acíclicos, por ex., ácidos ciclopropano-, ciclopentano e ciclohexano-carboxílicos, e ácidos ciclopentano- e ciclohexano-acético ou ácidos ciclopentano- e ciclohexanopropiónico; respectivamente; ácidos carboxílicos carbocíclicos, aromáticos, por ex., ácido benzóico, que poderá estar mono- ou poli-substituido da maneira atrás referida; ácidos carboxílicos de arilo- ou ariloxi-alcanos inferiores, e os seus análogos, insubstituidos na respectiva cadeia carbonada, por ex., ácidos fenilacético e fenoxiacético, ácidos fenilpropiónicos e ácidos cinâmicos, um dos quais está eventualmente substituído da maneira atrás referida em relação ao ácido benzóico; e ainda ácidos heterocíclicos, por ex., ácido furan-2-carboxílico, ácido 5-terc.-butilfuran-2-carboxílico, ácido tiofen-2-carboxílico, ácido nicotínico ou ácido isonicotínico, ácido 4-piridinopropiónico, e ácidos pirrol-2- ou -3-carboxílicos, eventualmente substituídos por radicais alquilo inferior; e ainda alfa-amino-ácidos correspondentes, em especial os alfa-amino-ácidos da série L, que ocorrem na Natureza, por ex., glicina, fenilglicina, prolina, leucina, valina, tirosina, histidina e asparagina, de preferência numa forma N-protegida, isto é, numa forma em que o grupo amino está substituído por um grupo amino-protector usual, por ex., um dos referidos grupos amino-protectores; e também ácidos dicarboxílicos, tais como ácido oxálico, ácido malónico, ácidos mono- ou di-alquilo in-

ferior-malónicos, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido erúcico, ácido maleico, um ácido ftálico, quinolínico, isoquinolínico ou fenilsuccínico, eventualmente substituido por halogénio, tal como flúor, cloro ou bromo, e/ou por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e por nitro, e ainda, ácido glutâmico e ácido aspártico, que, de preferência, contêm grupos amino protegidos. Como já se mencionou, o segundo grupo carboxi poderá estar presente sob a forma livre ou modificada na sua função, por ex., poderá estar presente sob a forma de um éster de C^-C^-alquilo, uma amida ou de um sal, de preferência, sob a forma de um sal, fisiológicamente aceitável, com um componente básico, capaz de formar sais. Sais apropriados são sobretudo sais de metais ou sais de amónio, como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por ex., sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas, apropriadas.

Um radical acilo Ac, derivado de mono-ésteres do ácido carbónico, é caracterizado pela fórmula parcial R°-O-CO-, Radicais acilo deste género são, por ex., aqueles, em que R° tem os seguintes significados preferidos um radical hidrocarbilo acíclico: (^-^Q-alquilo, ^C2^-C20 -hidroxialquilo, em que o grupo hidroxi se encontra em qualquer posição, excepto a posição 1, mas, de preferência, encontra-se na posição 2, ciano-/~C^-C₂₀_7-alquilo, em que o grupo ciano, de preferência, se encontra na posição 1 ou omega, ou carboxi-/^-C^-C2Q 7-alquilo, em que o grupo carboxi, de preferência, se encontra na posição 1 ou omega, e, eventualmente poderá também estar na forma de um sal ou na forma de u m grupo carbamoilo ou de um éster de C^-C^-alquilo (C^-C^-alcoxicarbonilo) ou éster benzílico (benziloxicarbonilo), bem como também um radical (mono- ou di- a hexa-)-oxa-alquilo, linear, contendo entre 4 e 20 átomos na cadeia carbonada, e onde um ou mais dos átomos de carbono (a partir do átomo C-3) de um C^_C2Q-alquilo linear foram substituídos por átomos de oxigénio, que estão separados um do

outro por pelo menos 2 átomos de carbono e que, de preferência, se encontram nas posições 3, 6, 9, 12, 15 e 18.

Os sais dos compostos de fórmula I com propriedades halogénicas são derivados, em especial, daqueles compostos, em que exista um grupo amino livre como substituinte num radical acilo Ac e/ou no radical de fórmula II, e são sais de adição de ácidos, em especial, sais de adição de ácidos não-tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis, com ácidos inorgânicos, por ex., ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico ou ácidos fosfóricos, ou com ácidos orgânicos, tais como ácidos sulfónicos, tais como ácidos sulfónicos aromáticos, por ex., ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou ácido naftalen-2-sulfónico ou, em especial, ácidos sulfónicos alifáticos, por ex., ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico e ácido etano-1,2-dissulfónico, e ainda ácidos carboxílicos, por ex., ácido acético, ácido propiónico, ácido glicolico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico ou ácido isonicotínico.

Em virtude da estreita relação existente entre os novos compostos sob a forma livre e sob a forma dos seus sais, incluindo também sais de adição de ácidos, que podem utilizar-se como compostos intermediários, por ex., na purificação dos novos compostos do invento ou para a sua identificação, segue-se que na presente memória descritiva, todas as referências feitas a compostos livres dizem também respeito aos correspondentes sais, desde que isto seja compatível com o contexto respectivo.

Os compostos de acordo com opresente invento possuem valiosas propriedades, em especial propriedades farmacológicas, dado que exercem uma acção fisiológi-19-

ca que, basicamente, é similar à desenvolvida pela desferrioxamina B. Por conseguinte, estes compostos podem ser usados para o mesmo género de indicações terapêuticas que aquela substância activa, tendo, no entanto, a vantagem considerável de poderem ser administrados por via oral ou rectal, por ex., sobretudo no caso do tratamento de distúrbios funcionais, em que a concentração do ferro trivalente (ião F^⁺) nas células do corpo esteja anormalmente elevada, como sucede na hemocromatose e hemossiderose. Dado que, além disso, também se ligam aos iões de alumínio, de maneira semelhante, como, por ex., no caso de encafalopatia por diálise, osteomalacia e doença de Alzheimer, eles podem ser empregados com êxito nestas áreas de indicação.

Preferem-se os compostos de fórmula I, em que B representa um radical carbamoilo de fórmula par1 ciai II, em que R representa C,-C.-alquilo e alk represen^12 1^ · ta C^-C^-alcileno, e. A , A e A representam hidrogénio,alcanoílo contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, alcoxi inferior-carbonilo, 2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonilo, dialquilo inferior-aminocarbonilo ou um radical carbamoilo de fórmula parcial II, em que representa C₃-C.-alquilo e ^a 1 2 3 ^{1 4} alk representa C^-C^-alcileno, e A , A e A , em conjunto, têm o mesmo significado. Entre estes compostos, chama-se especial atenção àqueles compostos de fórmula I, em que B representa etoxicarbonilmetilaminocarbonilo ou 2-etoxicarbo12 3 niletilaminocarbonilo e A , A e A representam etoxicarbonilmetilaminocarbonilo, 2-etoxicarboniletilaminocarbonilo, hidrogénio, n-octanoílo, etoxicarbonilo, 2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonilo ou dietilaminocarbonilo, e A , A e A têm todos eles o mesmo significado, e mais especialmente, se 12 3 chama a atenção para aqueles compostos, em que A , A e A representam etoxicarbonilmetilaminocarbonilo, 2-etoxicarboniletilaminocarbonilo, n-octanoílo, etoxicarbonilo ou 2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonilo, e ainda aqueles compostos,em 12 3 que A , A e A representam dialquilo inferior-amino-carbonilo.

Preferem-se mais especialmente os compostos de fórmula I que são mencionados nos exemplos práticos .

Um composto especialmente preferido de acordo com o presente invento é frJCqOXO^-tetra-fetoxicarbonilmetilcarbamoílo)-desferrioxamina B de fórmula I, em 12 3 que cada um dos símbolos B, A , A e A representa o radi1 1 cal de fórmula -CO-Gli-O-R , onde R representa etilo. Precl cl fere-se também o composto análogo, em que representa metilo. Quando se administra o primeiro composto, a ratazanas, por via oral, este composto exerce um efeito que pode ser comparado ao produzido pela desferrioxamina B, administrada por via parentérica, na mesma dose. Chama-se também especial atenção para um composto de fórmula geral I, em que B representa o radical de fórmula -CO-Gli-O-R , em que R re< ^a 1 ? presenta etilo ou metilo, e cada um dos símbolos A , A e A representa hidrogénio ou, em especial, octanoílo, etoxicarbonilo ou 2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonilo.

Preferem-se mais especialmente os compostos análogos, em que o símbolo B representa 2-etoxicarboniletilaminocarbonilo e, em especial, N,0,0¹,0¹'-tetra-(2-etoxicarboniletilaminocarbonilo)-desferrioxamina B.

Segundo os conceitos do presente invento, os compostos de fórmula I podem ser preparados mediante processos análogos, habituais, geralmente conhecidos, por ex., da Química dos Péptidos. Assim, estes compostos podem preparar-se,

a) fazendo reagir um derivado de desferrioxamina B de fórmula IV

₆-*-g-CH₃ (IV) g-NH-(CH₂)

-21em que B representa hidrogénio ou um grupo sililo orgânico ° z 12 3 (Sil) e cada um dos símbolos A Αθ e Αθ, independentemente um do outro, representa hidrogénio, um grupo sililo orgânico Sil ou um radical acilo Ac, atrás referido, com um éster de ácido isocianatocarboxílico de fórmula III

0=C=N-Alk-CO-O-R¹ (III), a

em que alk e têm os significados atrás referidos e em que um grupo amino adicional, eventualmente existente no radical Alk, estápresente sob a forma protegida, ou

b) fazendo reagir um derivado de desferrioxamina B de fórmula V

?-^Aõ ₅-s-c-ch₃ em que W representa cloro ou 1-imidazolilo, e em que cada um dos símbolos A Αθ e Αθ, independentemente um do outro, representa hidrogénio, um grupo sililo orgânico Sil ou um radical acilo Ac, atrás referido, com um éster de um amino-ácido de fórmula VI

H-N-Alk-CO-O-R¹ (VI) em que Alk e têm os significados atrás indicados e em que um grupo amino adicional, eventualmente existente no radical alk, está presente sob a forma protegida, e, caso se desejar, removendo quaisquer grupos N- e/ou O-sililo e/ou grupos amino-protectores, eventualmente presentes, libertando os correspondentes grupos hidroxi e amino, respectivamente, e, caso se desejar, procedendo à acilação de um composto resultante, de fórmula I, em que pelo menos um dos símbolos a\ A e A representa hidrogénio, para se formar um composto de

fórmula I, em que os correspondentes símbolos representam Ac ou um radical carbamoilo de fórmula parcial II e/ou, caso se desejar, convertendo num sal um composto livre resultante, de fórmula I, com propriedades halogénicas, e/ou libertando um composto de fórmula I a partir de um destes sais.

A reacção, segundo o invento, do composto de partida de fórmula IV, de acordo com a variante a) do processo do presente invento, com um éster de ácido isocianatocarboxílico de fórmula III ou com um dos seus derivados, protegidos no grupo amino adicional, eventualmente presente, realiza-se de maneira usual, lançando mão de processos genéricos habituais; através de uma selecção criteriosa das condições reaccionais, a referida reacção poderá ser controlada de forma a substituir todos os grupos hidroxi livres, presentes no composto de partida de fórmula IV, e também o grupo amino terminal, livre ou sililado. Em condições reaccionais usuais, o grupo sililamino será acilado pelo grupo carbamoilo (II), enquanto os grupos O-sililo impedem uma O-acilação. Para esta finalidade pode-se utilizar, por ex., um excesso de éster de ácido isocianatocarboxílico de fórmula III, não-diluído ou, então dissolvido numa quantidade mínima de um solvente inerte, tal como um hidrocarboneto clorado (por ex., clorofórmio ou diclorometano). Se se empregar desferrioxamina B como composto de partida, sera geralmente utilizado na forma de um sal de adição de ácido, em especial sob a forma de um cloridrato ou metanossulfato, a partir do qual se liberta a base, in situ, na mistura reaccional, mediante uma base orgânica aprótica. A reacção realiza-se ao abrigo da água e de solventes apróticos (tais como, por ex., alcanois inferiores). Geralmente, a temperatura reaccional varia entre cerca de 0^o e cerca de 80°C, em especial, à volta da temperatura ambiente ou ligeiramente abaixo desta temperatura. A reacção decorre em condições básicas, e pode ser acelerada mediante catálise, sobretudo com bases orgânicas fortes, em especial 1,8-diaza-23-

-biciclo/~5,4,0_7-undec-7-eno e bases cíclicas similares, ou 4-dialquiloaminopiridinas, por ex., 4-dimetilamino- ou 4-dietilamino-piridina. Para a libertação da desferrioxamina B da sua forma de sal (e como solvente adicional) podem usar-se bases orgânicas apróticas, em excesso, tais como aminas terciárias, por ex., trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina, Ν,Ν-dimetil- e N,N-dietil-anilina, N-metil e N-etil-piperidina ou -morfolina e Ν,Ν¹-dimetilpiperazina e ainda bases heteroaromáticas contendo azoto, tais como piridina, colidina e quinolina.

Geralmente, a reacção realiza-se em solução ou em suspensão em solventes orgânicos, apróticos, inertes, ou em misturas destes solventes, tais como éteres cíclicos (por ex., dioxano ou tetrahidrofurano), amidas terciárias (por ex., Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidina e triamida de ácido hexametilfosfórico), sulfóxido de dimetilo, e também aminas terciárias (por ex., aquelas referidas atrás) ou acetonitrilo ou cianetos de alquilo inferior semelhantes. De preferência a reacção realiza-se sob agitação enérgica, a fim de assegurar uma óptima misturação dos componentes que só se dissolvem dificilmente ou que só sejam exíguamente miscíveis entre si.

Os compostos de fórmula I, em que B tem 12 3 um significado distinto de A , A e A , podem preparar-se com vantagem, partindo de um composto de fórmula IV, em que B e pelo menos um (mas, de preferência, todos) dos símbo° i 2 3 los A Αθ e Αθ representa um grupo sililo orgânico (Sil) de fórmula

R¹ I^s R^—si— s T (Sil),

em que cada um dos símbolos R e R , independentemente um s s do outro, representa C^^-Cg-hidrocarbilo insubstituido e R_g representa um C^-Cg-hidrocarbilo insubstituido ou cloro.

2

Os radicais hidrocarbilo R e R , pres s sentes no grupo sililo orgânico (Sil) são sobretudo radicais C^-Cg-alquilo, por ex., radicais hexilo, 4-metilpentilo, pentilo, etilo e, sobretudo, metilo e também radicais arilo e aralquilo, por ex., fenilo ou p-tolilo e benzilo ou fenetilo, respectivamente; de preferência, os dois radicais são idênticos. 0 símbolo R poderá representar cloro ou ter um ^s, z 12 dos significados atribuídos aos símbolos R e R , sendo s s que todos os 3 símbolos terão de preferência o mesmo signi3 ficado; em especial, R_g significa metilo.

Um grupo sililo orgânico, apropriado (Sil) é, por ex., trimetilsililo, tribenzoílsililo, fenilo-dimetilsililo, benzilodimetilsililo, hexildimetilsililo, terc.-butildimetilsililo, trietilsililo, dietilclorossililo e, em especial, dimetilclorossililo e, mais especialmente, trimetilsililo.

De preferência, a reacção de um composto de partida (N- e 0-)-sililado, deste género, com o reagente de fórmula III realiza-se nas condições gerais, atrás descritas, e apenas se substitui selectivamente o grupo amino N-sililado pelo radical (II), enquanto que permanecem os grupos sililo, O-ligados, sendo depois removidos, na solvólise subsequente, juntamente com o grupo N-sililo (com libertação dos grupos hidroxi e do grupo acilamino). A solvólise poderá realizar-se de maneira usual com um reagente prótico (inclusive a água), que poderá servir simultaneamente como solvente, e, de preferência, com o auxílio de uma catálise acídica. Com vantagem, a seguir à reacção principal junta-se um alcanol inferior, tal como etanol ou, em especial, metanol (e, caso seja apropriado, um ácido forte, tal como cloreto de hidrogénio) à mistura reaccional, pelo

que os grupos sililo removidos são convertidos em éteres de sililo substituidos por grupos alquilo inferior, fácilmente volatilizáveis, que se podem separar mediante destilação .

Em especial, os compostos de partida sililados, atrás referidos, de fórmula IV, podem formar-se in situ, directamente no meio reaccional, fazendo reagir desferrioxamina B ou um dos seus sais de adição de ácidos (ou um composto análogo parcialmente O-acilado), na presença de uma base orgânica aprótica, tal como uma daquelas referidas atrás, em especial piridina (que poderá servir simultaneamente como solvente), com um reagente de sililação, em especial um haleto de sililo de fórmula Sil-Hal, em que Sil tem o significado atrás indicado e Hal representa bromo ou, em especial, cloro. Um reagente de sililação especialmente preferido é, por ex., um cloreto de trialquilo-sililo, tal como cloreto de trimetilsililo, ou ainda um dialquilo inferior-dicloro-silano, tal como dimetildiclorossilano. De preferência, o agente de sililação será adicionado num excesso; a sua presença não prejudicará ou afectará a reacção principal (a reacção com um isocianato de fórmula III), mas resultará, antes 'na remoção de possíveis vestígios de humidade, a qual poderá ter efeitos nocivos. Assim, a reacção principal pode realizar-se a seguir à sililação e no mesmo meio reaccional, podendo até estar associada com a remoção subsequente, por solvólise, dos grupos sililo, de forma que todas as 3 etapas (preparação do composto de partida, tratamento com isocianato e remoção dos grupos sililo) podem realizar-se no mesmo meio reaccional. 0 reagente de sililação em excesso e também o excesso de isocinato serão com vantagem degradados e convertidos em produtos voláteis, nas condições da solvólise; durante esta operação, os haletos de sililo fornecem cloreto de hidrogénio, que, com vantagem, servirá de catalisador da solvólise.

A variante b) do processo do presente

invento pode também realizar-se de maneira geralmente conhecida; a reacção do derivado de N-cloroformilo ou N-(l-imidazolilo-carbonilo) da desferrioxamina B com um éster de um amino-ácido de fómrula VI poderá ser realizada em condições análogas às da variante a) do processo do invento, e nos mesmos solventes. No éster do amino-ácido de fórmula VI, um grupo amino adicional, eventualmente existente, deverá estar presente sob a forma protegida e, de preferência, também os grupos carboxi poderão estar presentes sob a forma esterifiçada. 0 composto poderá também ser utilizado na forma de um sal de adição de ácidos, e, neste caso, a forma livre, reactiva, do grupo amino será formada in situ pela acção da base orgânica, tal como piridina, utilizada como meio reaccional. Os compostos de partida de fórmula IV, em que B representa cloroformilo ou o grupo 1-imidazolilcarbo° z 12 3 nilo e cada um dos símbolos A A A independentemente um do outro, representa hidrogénio, o grupo sililo Sil ou o radical acilo Ac, podem ser preparados de maneira geralmente conhecida, por ex., através do processo atrás referido. Assim, por ex., desferrioxamina B ou um dos seus sais de adição de ácido (ou um composto análogo parcialmente O-acilado) pode ser tratada, na presença de uma base orgânica aprótica (tal como uma das bases atrás referidas), com um reagente de sililação (talcomo um dos compostos atrás descritos), e o derivado (N- e 0-)-sililado resultante poderá ser levado a reagir com fosgénio e bis-(1-imidazolilo)-carbonilo, respectivamente, de preferência, com um equivalente molar deste. Geralmente, as duas reacções realizam-se uma após a outra, e no mesmo meio reaccional. 0 derivado de N-Cloroformilo ou N-(1-imidazolilcarbonilo) resultante, respectivamente, poderá ser submetido, quer à remoção solvolítica, cuidadosa, dos grupos sililo e ser isolado sob a forma individual (caso se desejar, após a acilação, sob a forma de um O-acilato), que poderá ser levado a reagir, enquanto ainda se encontra na forma sililada, com o éster de amino-ácido de fórmula VI, separando-se seguidamente os grupos sililo. Todas as etapas reaccional realizam-se nas condições gerais

atrás descritas, de preferência em piridina ou numa base heterocíclica similar, que serve tanto de dissolvente como de reagente básico.

Grupos protectores apropriados, utilizados para a protecção temporária durante a reacção, de acordo com o invento, de um grupo amino eventualmente presente, são grupos amino-protectores usuais empregados na síntese da cadeia peptídica e que, juntamente com os respectivos métodos para a sua remoção, vêm referidos pormenorizadamente em resenhas sinópticas e trabalhos e manuais de referência, tais como Houben-Weylí Methoden der organischen Chemie; 4th edition, vol 15/1 and II, E. Wunsch (editor): Synthese von Peptiden (Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; 1974). Utilizar-se-ão, de preferência, grupos amino-protectores que possam ser removidos mediante acidólise ou em condições neutras.

Grupos amino-protectores apropriados são, por ex., tritilo substituído por metilo, metoxi, halogénio e/ou por nitro, ou, de preferência, o grupo tritilo insubstituido (trifenilmetilo), que pode remover-se mediante solvólise (acidólise) em condições muito suaves, como mediante ácido acético a cerca de 50% apenas. Além disso, convém mencionar grupos fenilsulfenilo substituídos no anel fenilo, em especial o grupo 2-nitrofenilsulfenilo o-C^N-CgH^-S-, este último grupo pode ser removido, por ex., mediante solvólise catalisada por ácidos ou por meio de acidólise, por ex., já mediante a acção de cloridrato de pirídinio.

No entanto, os grupos amino-protectores mais importantes são radicais oxicarbonilo esterificados, de fórmula parcial R_q-O-CO-, em que R_q representa um radical hidrocarbilo removível em condições neutras e/ou por meio de acidólise.

Grupos amino-protectores deste tipo são, por ex., grupos benziloxicarbonilo, eventualmente substituídos no anel aromático por átomos de halogénio, grupos nitro, grupos alguilo inferior ou por grupos alcoxi inferior, tal como benziloxicarbonilo insubstituído (isto é, carbobenzoxi), p-bromo- ou p-cloro-benziloxicarbonilo, g-nitrobenziloxicarbonilo, g-metoxibenziloxicarbonilo e g-toliloxicarbonilo, e furfuriloxicarbonilo, e ainda 2-(4-bifenilil)-2-propoxicarbonilo, e radicais aralcoxicarbonilo similares, descritos na patente suiça n° 509.266. Tal como irá ser descrito mais adiante, estes radicais podem ser removidos em condições neutras mediante hidrogenólise ou, de preferência, por meio de acidólise.

Um outro radical acilo R -O-CO-, deste o género, é, por ex., e em especial, terc.-butoxicarbonilo, ou também um radical análogo, tal como isopropoxicarbonilo, terc.-amiloxicarbonilo (isto é, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo), diisopropilmetoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, d-isoborniloxicarbonilo e adamantiloxicarbonilo. Estes radicais podem remover-se especialmente em condições acídicas (acidólise), tal como será indicado em pormenor mais adiante.

Ainda outro radical acilo R -O-CO- é, por ex., um radical beta-(trihidrocarbilsililo)-etoxicarbonilo, tal como beta-(trialquilo inferior-sililo)-etoxicarbonilo, por ex., e em especial, beta-(trimetilsililo)-etoxicarbonilo. Tais radicais formam, juntamente com o grupo amino, que se pretende proteger, correspondentes grupos beta-trihidrocarbilsililetoxicarbonilamino (por ex., o grupo beta-trimetilsililetoxicarbonilamino) que, embora estáveis nas condições da hidrólise ácida e hidrogenólise, podem ser separados em condições muito suaves, específicas, pela acção de iões fluoreto.

Chama-se especial atenção para aliloxi-29-

carbonilo, que se pode separar não apenas mediante acidólise mas, em especial, também em condições neutras, muito suaves, com 'dimedona', ou através da acção redutora específica de hidreto de tributil-estanho, com catálise mediante o complexo de paládio-(0)-tetrakis-(trifenilfosfina).

A remoção subsequente do grupo amino-protector de acordo com o presente invento realiza-se de uma maneira geralmente conhecida, e as condições específicas adoptadas para os tipos de estruturas individuais vêm apresentadas, em pormenor, na literatura relevante (cf., por ex., Houben-Weyl, loc. cit.). A acidólise (incluindo a hidrólise acídica) realiza-se, por ex., com ácido trifluoroacético, fluoreto dehidrogénio, brometo de hidrogénio e cloreto de hidrogénio, eventualmente na presença de água, por ex., com ácido clorídrico, e, no caso de grupos protectores sensíveis à acção de ácidos, também com um ácido carboxílico de grupos alifáticos inferiores, tal como ácido fórmico e/ou ácido acético, eventualmente na presença de água. Os grupos que possam ser separados em condições neutras, em especial aqueles contendo radicais benzílicos, são preferentemente removidos mediante hidrogenólise, por ex., por meio de hidrogenação catalisada por paládio. De preferência, os grupos beta-sililetoxicarbonilo são removidos com compostos que cedem iões fluoreto, por ex., com fluoretos de bases orgânicas quaternárias, tal como fluoreto de tetra-etilamónio ou fluoreto de tetrabutilamónio, em dissolventes orgânicos neutros.

Consoante o processo adoptado, os produtos finais contendo grupos amino insubstituidos são obti dos sob a forma de bases ou de sais de adição de ácidos. As bases podem obter-se, de maneira usual, a partir dos sais de adição de ácidos. Por sua vez, mediante a reacção das bases com ácidos, por ex., com aqueles que formem os sais atrás indicados, é possível obterem-se sais de adição de ácidos que se podem empregar terapêuticamente.

resultantes, los A^, A2 e

Caso se desejar, nos produtos finais de fórmula I, em que pelo menos um dos símbo3 A (e, de preferência, todos eles) representa

hidrogénio, os correspondentes grupos hidroxi livres podem ser acilados, tratando um destes compostos com um agente capaz de inserir o radical acilo Ac ou um radical carbamoílo de fórmula II.

O agente que se emprega para a introdução de um radical acilo Ac é um composto de acilação usual para esta finalidade: usam-se, sobretudo, agentes de acilação de fórmula AcY, em que Ac tem os referidos significados gerais e preferidos e Y significa um grupo hidroxi reactivo, modificado na sua função, ou representa uma ligação simples, adicional, ao radical Ac, cuja outra extremidade vem substituir um átomo de hidrogénio no radical Ac.

Um agente apropriado que é capaz de inserir o radical carbamoílo de fórmula II é, por ex., um éster de um carbonilaminoácido de fórmula III, atrás definido, com o qual se realiza a acilação nas condições gerais, atrás indicadas. Um agente de acilação derivado do radical acilo Ac, atrás definido, é sobretudo um agente de acilação, em que Y representa um grupo hidroxi esterifiçado, por ex., um grupo hidroxi esterifiçado por um ácido inorgânico forte, tal como um ácido halídrico (por ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodidrico), um ácido pseudo-halídrico, tal como azoimida ou imidazole (com separação do átomo de hidrogénio do átomo de 1-azoto), um ácido mineral contendo oxigénio, tal como ácido fosfórico e, em especial, ácido sulfúrico, ou um ácido sulfónico orgânico, forte, tal como um ácido sulfónico alifático ou aromático (por ex., ácido metano- e etano-sulfónico ou ácido benzeno-, p-tolueno-, £-nitrobenzeno- e p-clorobenzeno-sulfónico). Um grupo esterificado deste género formará então um anidrido misto com o radical acilo. Chama-se especial atenção para os anidridos mistos com ácidos halídricos e ácidos pseudo-halídri cos, tais como brometos de ácidos, cloretos de ácidos, azidas de ácidos e derivados de 1-imidazolilo de fórmula R°-CO-Hal e R°-O-CO-Hal, respectivamente, em que Hal representa bromo ou azido e, de preferência, cloro ou 1-imidazolilo e R° tem os significados atrás referidos. Reagentes adequados deste tipo, que se revestem de importância sobretudo na preparação de compostos de partida para a variante b) do processo, sao fosgénio e o seu análogo bis-(l-imidazolilj-carbonilo, menos tóxico (e reagentes similares). De uma maneira geral, estes reagentes usam-se em quantidades equimolares, de forma que seja retido no produto o segundo grupo reactivo Y, e possa ser modificado seguidamente.

Um exemplo de um agente de acilação AcY, capaz de introduzir um radical dialquilo inferior-aminocarbonilo, por ex., o radical dietilaminocarbonilo, é cloreto de dialquilo inferior-carbamoílo, por ex., cloreto de dietilcarbamoílo.

No entanto, o grupo hidroxi esterificado, reactivo, poderá também ser esterificado, quer pelo radical de um outro ácido carboxílico, em especial um ácido carboxílico mais forte, tal como ácido fórmico, ácido cloroacético ou, em especial, ácido trifluoroacético, e formar a base de um anidrido misto, que-poderá ser esterificado pelo mesmo radical acilo e formar um anidrido simétrico de ,11 ácido carboxílico, de formula Ac -O-Ac , em especial de fórmula R°-CO-O-CO-R° ou R°-O-CO-O-CO-O-R°.

Os agentes de acilação de fórmula AcY, em que Y representa uma ligação adicional ao radical Ac, são derivados sobretudo de radicais acilo de ácidos carboxilicos, contendo um átomo de H no átomo de carbono adjacente ao grupo carboxi; estes fazem parte da classe dos cetenos de fórmula R°=G=O, em que R° representa hidrocarbilideno, isto é, um radical bivalente de carácter alifático correspondente ao radical R° e em que o átomo de carbono activado

(funcionalizado) se encontra ligado, através de ligações singelas, a átomos de carbono e/ou hidrogénio adjacentes.

A reacção com o agente de acilação de fórmula AcY realiza-se em condições de processo conhecidas, usuais na Química dos Compostos Orgânicos, para a acilação de compostos de hidroxi, e geralmente decorre a temperaturas entre o ponto de congelação e o ponto de ebulição da mistura reaccional, como numa gama de temperaturas compreendida entre cerca de -10° e cerca de +160°C, em especial, entre cerca de +20° e cerca de +50°, e à pressão atmosférica ou a uma pressão mais elevada, numa fase heterogénea (tal como numa suspensão), e sob agitação ou remexida ou, sobretudo, numa fase líquida homogénea, tal como num excesso de um reagente líquido ou, em especial, na presença de dissolventes, em especial, dissolventes orgânicos, e, caso seja, apropriado, na presença de agentes orgânicos ou inorgânicos, capazes de neutralizarem ácidos. Dissolventes adequados são, por ex., solventes orgânicos, apróticos, de baixa polaridade, tais como hidrocarbonetos alifáticos halogenados, em especial hidrocarbonetos alifáticos clorados, tais como clorofórmio e diclorometano e,em especial, dissolventes apróticos, polares, tais como éteres alifáticos e cíclicos, por ex., éter dietílico, 1,2-dimetoxietano e éter diisopropílico, bem como dioxano e tetrahidrofurano, respectivamente, ésteres de radicais alifáticos inferiores, e amidas de alcanos inferiores, tais como acetato de etilo e formamida, acetamida, Ν,Ν-àimetilacetamida e dimetilformamida, respectivamente, e também acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo e triamida de ácido hexametilfosfórico; os dissolventes poderão também empregar-se numa combinação criteriosa, por ex., a fim de aumentar a solubilidade dos componentes da mistura.

Os compostos susceptíveis de neutralizarem ácidos poderão ser quaisquer compostos básicos, tais como, por um lado, bases orgânicas, contendo azoto, por ex.,

aminas terciárias do tipo da trietilamina, etildiisopropilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-etilpiperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina, ou bases aromáticas heterocíclicas do tipo da piridina, colidina, quinolina ou 4-dimetilamino-piridina, e por outro lado, compostos inorgânicos que deem reacção básica, tais como hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, e também sais de ácidos carboxílicos, tais como acetato de sódio ou acetato de potássio. Por último, a referida função poderá também desempenhar-se por meio de compostos contendo azoto, que deem reacção neutra, e que, ao mesmo tempo, podem usar-se, com vantagem, como dissolventes, por ex., amidas de ácidos carboxílicos, em especial amidas de ácidos carboxílicos de grupos alifáticos inferiores, como aquelas atrás indicadas, e amidas cíclicas, tal como N-metilpirrolidona e ainda derivados amídicos do ácido carbónico, tais como uretanos e a ureia. Por outro lado, as bases atrás referidas, em especial aquelas do tipo da piridina, poderão actuar como dissolventes.

Se o radical hidrocarbilo R° estiver substituido por grupos funcionais, que poderão também reagir durante a acilação, tais como grupos carboxi, hidroxi e, em especial, amino, livres, estes grupos serão geralmente protegidos de forma temporária ou, de preferência, já estarão presentes sob a forma protegida no agente de acilação usado, sendo libertados desses grupos protectores depois de estar finalizada a acilação.

A esterificação, por ex., constitui um dos processos mais correntes'de proteger os grupos carboxi. Geralmente, um grupo carboxi esterifiçado será libertado mediante hidrólise convencional, em especial pela acção de bases (tais como, sobretudo, hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metais alcalinos) ou ainda, no caso de ésteres apropriados, tais como aqueles de álcoois terciários (por ex., álcool terc.-butílico), mediante acidólise, por ex., mediante fluoreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacé34-

tico. Os ésteres de álcoois benzílicos podem também ser separados mediante hidrogenólise convencional.

Os grupos que se usam para a protecção temporária de grupos hidroxi, bem como os métodos para a sua separação, são também geralmente conhecidos, por ex., da síntese de péptidos. Os grupos hidroxi estão protegidos sobretudo sob a forma de ésteres com ácidos carboxílicos, por ex., com ácidos de alcanos inferiores, ou com mono-ésteres do ácido carbónico (por ex., formatos ou acetatos,por um lado, ou terc.-butoxi- ou benziloxicarbonatos, por outro lado), ou ainda sob a forma de éteres, como, por ex., e em especial, éteres de álcoois terciários (por ex., álcool terc.-butílico), ou ainda sob a forma de acetato (por ex., e em especial, sob a forma de éter 2-tetrahidropiranílico). Os primeiros grupos protectores serão geralmente removidos em analogia à separação de grupos carboxi esterifiçados; os últimos dois grupos protectores podem remover-se, em especial, mediante acidólise.

Os grupos protectores que se podem usar para a protecção passageira de grupos amino, primários e secundários, correspondem àqueles referidos atrás, em mais pormenor, aquando da apresentação e discussão do processo principal.

Os compsotos de partida mais importantes, em especial desferrioxamina B e os seus sais de adição de ácidos, por um lado, ou os ésteres de ácidos N-carbonilamino, em especial, aqueles derivados de alfa-amino-ácidos normais, por outro lado, são compostos conhecidos ou poderão ser fácilmente imaginados. Aqueles compostos que não sejam conhecidos, tais como alguns dos ésteres de ácidos isocianato-alcanóicos (ésteres de carbonilamino-ácidos) e que se pretendem usar na acilação, podem obter-se de maneira usual, por ex., mediante tratamento de um éster de um amino-ácido, sob a forma de um sal de adição de ácido e, eventualmente, sob protecção de um grupo amino presente como

substituinte, que não deverá reagir, com pelo menos uma quantidade equivalente, e, de preferência, uma quantidade em excesso, de fosgénio, e eventualmente na presença de uma amina não-aceitável (tal como uma das referidas atrás). Com vantagem, os compostos resultantes contendo um grupo amino protegido serão utilizados nesta forma para a reacção principal, e o grupo protector só será separado posteriormente.

Os compostos de partida utilizados no processo de acordo com o presente invento serão, de preferência, compostos que deem origem à formação dos compostos especialmente valiosos, descritos no inicio desta memória.

O presente invento refere-se também àquelas formas de realização do processo, segundo as quais se forma um composto de partida nas condições reaccionais ou se utiliza um composto de partida sob a forma de um dos seus derivados, por ex., sob a forma de um sal.

invento refere-se também a composições farmacêuticas que contêm, como substância activa, um dos novos compostos, farmacológicamente activos, de fórmula I, em especial um daqueles que tinha sido especialmente referidos atrás para esta finalidade. Preferem-se sobretudo as preparações e composições destinadas a uma administração entérica, em especial, por via oral. Os preparados contêm a substância activa, quer isoladamente, quer, de preferência, em conjunto com um veículo, farmaceuticamente aceitável. A posologia do composto activo depende da doença em questão e da espécie, idade, peso e estado de saúde e ainda está dependente do modo de administração, mas, geralmente, a posologia corresponde, em termos quantitativos, mais ou menos à aplicada no caso da desferrioxamina B ou de um dos seus sais, administrados por via parentérica.

De preferência, as composições farmacêuticas contêm entre cerca de 5% e cerca de 95% de compos-

to activo; as formas de dosagem, unitária contêm, de preferência entre cerca de 20% e cerca de 90% e as formas de dosagem não-unitárias de administração contêm, preferentemente, entre cerca de 5% e cerca de 20% de composto activo, as preparações farmacêuticas na forma de dosagem unitária, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas e supositórios, contêm entre cerca de 0,1 g e cerca de 3,0 g, de preferência, entre aproximadamente 0,3 g e aproximadamente 1,0 g do composto activo.

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento podem ser preparadas de maneira usual, por ex., mediante processos habituais de misturação, granulação, drageificação, dissolução ou liofilização. Assim,por ex., composições farmacêuticas destinadas à administração por via oral podem obter-se, combinando o composto activo com um ou mais veículos sólidos, e caso se desejar, granulando uma mistura obtida e transformando a mistura ou o granulado - se desejado e/ou seja apropriado - após adição de produtos auxiliares adicionais, em comprimidos ou núcleos de grajeias.

Veículos apropriados são sobretudo materiais de enchimento, tais como açúcares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex., fosfato de tri-cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio e ainda ligantes, tais como amidos, por ex., amidos de milho, trigo, arroz ou fécula de batata, metil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona e/ou, caso se desejar, desintegrantes, tais como os amidos atrás mencionados, e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ou ácido algínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio. Produtos auxiliares adicionais são sobretudo agentes fluidificantes e lubrificantes, por ex., sílica-talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol.

Os núcleos de drageias podem ser revestidos de revestimentos apropriados, eventualmente resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, soluções sacarinas concentradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de vernizes, em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes ou, para se obterem revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparados celulósicos apropriados, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Poderão adicionar-se substâncias corantes ou pigmentos aos comprimidos ou revestimentos de drageias, por ex., com ofim de identificação ou para assinalar diferentes doses de substância activa.

Outras composições farmacêuticas destinadas à administração por via oral são cápsulas de encaixe de gelatina e também cápsulas macias, vedadas, de gelatina e de um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe (liofilizadas) poderão conter o composto activo sob a forma de um granulado, por ex., numa mistura com cargas, tal como amido de milho, ligantes e/ou emolientes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, eventualmente, ainda uns estabilizantes. Nas cápsulas macias, o composto activo encontra-se, de preferência, dissolvida ou suspensa em líquido apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicois líquidos, podendo adicionar-se ainda estabilizantes.

Outras formas para a administração oral são, por ex., xaropes preparados de maneira usual, e que contêm o composto activo,por ex., na forma de uma suspensão e numa concentração de cerca de 5% a 20%, de preferência, numa concentração de 10%, ou numa concentração similar que resulta, por ex., quando se dispensarem 5 ou 10 ml, numa dose única apropriada. São ainda indicados concentrados pulverulentos ou líquidos para a preparação de ¹shakes¹, por

ex., em leite. Estes concentrados podem também estar acondicionados em embalagens para doses únicas.

invento refere-se também a um método para o tratamento de doenças, nas quais, conforme foi descrito anteriormente, se regista um excesso de ferro-(III) ou de alumínio no organismo, e caracterizado por se administrar uma quantidade, profiláctica ou terapêuticamente eficaz, de um composto de fórmula I, de preferência, por via oral. Para este fim usam-se sobretudo as referidas composições farmacêuticas, sendo administrada uma dose diária de cerca de 0,5 g a cerca de 15 g, depreferência, de cerca de 1,5 g a cerca de 7,5 g, de um composto do presente invento, a um animal de sangue quente com um peso corporal de cerca de 70 kg.

Os seguintes exemplos práticos irão explicitar o presente invento; as temperaturas vêm em graus centígrados.

Exemplo 1: Ν,Ο,Ο¹,0'¹-tetra-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)desferrioxamina B ml (0,1 mole) de trietilamina, uma solução de 13 g (0,1 mole) de isocianatoacetato de etilo (etil-N-carbonil-glicinato), em 100 ml de diclorometano,e 50 mg de 4-dimetilaminopiridina (como catalisador) são adicionados, ao abrigo da humidade, sucessivamente, e à temperatura ambiente, a uma suspensão, energicamente agitada, de 6,56 g (0,01 mole) de metanossulfonato de desferrioxamina B, em 200 ml de acetonitrilo, 200 ml de diclorometano e 20 ml de sulfóxido de dimetilo, e a mistura resultante é agitada, à temperatura ambiente, até à dissolução do material sólido dentro de 3 a 4 horas). Passadas mais 1 hora, os componentes voláteis são eliminados da mistura reaccional, in vacuo

e o resíduo fracamente acídico (pH = cerca de 5) é dissolvido em 300 ml de água, o pH é ajustado a 7,7 pela adição de hidróxido de sódio IN, após o que se extrai 3 vezes com 500 ml de diclorometano, de cada vez. Os extractos orgânicos reunidos são lavados várias vezes com água, são secos sobre sulfato de sódio, eliminado-se o solvente, num vazio. O resíduo amorfo sólido representa o composto final, em bruto, com apreciável grau de pureza. Para a sua ulterior purificação, o composto poderá ser submetido a cromatografia sobre sílica-gel, com misturas de diclorometano/tetrahidro furano/2-propanol, numa relação de cerca de 85:15:0 a 80:15:5. Na determinação do peso molecular mediante espectroscopia de massa, o produto espumoso, práticamente incolor, apresenta um valor de MH⁺ de 1078, o que condiz com o valor de 1077,153 calculado para a fórmula (diclorometano/2-propanol = 85:15),

Rf=0,31 (diclorometano/metanol = 90:10), Rf=0,59 (dicloro metano/metanol = 85:15).

ΚΜΝ-’ή, a 360 MHz, DMSO-dg, a 40°C: $ = 1,19 e 1,26 e 1,38 e 1,51 (m; 30 H), 1,93 (s; 3 H), 2,30 (t; 4 H), 2,48 (t;

h), 3,00 (m; 6 H), 3,54 (t; 6 H),3,74 (d; 2 H), 3,82 (d;

H), 4,11 (m; 8 H), 6,02 (larga; 2 H), 7,63 (larga; 3 H), 8,23 (larga; 2 H).

Uma quantidade equivalente (5,97 g) de cloridrato de desferrioxamina B pode ser convertida, de maneira análoga, no produto final idêntico.

Exemplo 2: N-(etoxicarbonilmetilcarbamoil)-desferrioxamina B

50,0 ml (400 mmoles) de trimetilclorossilano (TMS) são adicionados, durante um período de 10 minutos, a uma suspensão de 26,3 g (40 mmoles) de metanossulfonato de desferrioxamina B, em 300 ml de piridina, e a

mistura resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Juntam-se à solução reaccional 9,3 g (72 mmoles) de éster etílico de ácido isocianatoacético, a 22°C, durante um período de 10 minutos, e a mistura obtida é agitada, à temperatura ambiente, durante mais 6 horas. Pela adição de 150 ml de metanol destróem-se os reagentes em excesso e removem-se os grupos sililo, eliminando-se os solventes, por meio de destilação. O produto sólido é seco,num alto vácuo, e é cristalizado, primeiro, a partir de água e, em seguida, a partir de metanol/diclorometano; P.F.; 177-178°C.

Exemplo 3: N-(etoxicarbonilcarbamoíl)-0,0¹,0'¹-trioctanoíl-desferrioxamina B de fórmula I, em que B = = C₂H₅O-CO-CH₂-NH-CO- e A¹ = A² = A³ = = ch₃-(ch₂)₆-coDurante um período de 5 minutos, 5,65 ml (33 mmoles) de cloreto de octanoílo são adicionados a uma suspensão de 6,9 g (10 mmoles) de N-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)-desferrioxamina B (do exemplo 2), em 120 ml de piridina, a 23°C, numa atmosfera de árgon. A solução reaccional é agitada durante 5 horas, à temperatura ambiente, o agente de acilação em excesso é destruído pela adição de 100 ml de metanol e os componentes voláteis são removidos por meio de destilação. O resíduo é dissolvido em 350 ml de fosfato—tampão (pH=7,4) e extraído com diclorometano. Apos a secagem, a solução de diclorometano é cromatografada duas vezes sobre sílica-gel; a eluição com misturas de diclorometano/álcool isopropílico (relação de v/v = 97:3 a 94:6) dá origem ao produto final sob a forma de um oleo incolor, que solidifica, formando cristais, à temperatura ambiente. A análise elementar do produto corresponde à análise teórica para o composto em epígrafe, ^c ₅4^Hg7^Oi4 (1θθθ,4); P.F. = 65 C.

Exemplo 4: N-(etoxicarbònilmetilcarbamoíl)-0,0¹,0''-tri/^-2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonil7~desferrioxamina B de fórmula I, em que B = C2Hj.O-CO-CH2-NH-COe A¹ = A² = A³ = CH3-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CODurante um período de 5 minutos, uma solução de 7,86 g (43 mmoles) de éster de ácido 2-(2-metoxietoxi)-etilclorofórmio, em 40 ml de tolueno, é gotejada para uma suspensão de 6,9 g (10 mmoles) de N-etoxicarbonilmetilcarbamoíD-desferrioxamina B (do exemplo 2), em 120 ml de piridina, numa atmosfera de árgon, a 23°C. A mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 17 horas, o agente de acilação em excesso é degradado pela adição de 160 ml de metanol e os componentes voláteis são removidos por meio de desteilação. O resíduo é dissolvido em 350 ml de fosfato-tampão (pH = 7,4) e é extraído com diclorometano. Após a secagem, a solução de diclorometano é evaporada, até à secagem, é dissolvida numa quantidade mínima de heptano/diclorometano (1:2) e é cromatografada sobre sílica-gel; a eluiçao com misturas de diclorometano/álcool isopropílico í relação de v/v = entre 94:6 e 90:10), dá origem ao produto sob a forma de um óleo amarelado. A análise elementar do produto final corresponde à análise teórica para o composto em epígrafe,

(1128,2);

Tempo de retenção no cromatograma líquido de alta pressão é de 4,6 minu tos (composto de partida:2,4 minutos), nas seguintes condi ções :

Coluna: Hypersil-ODS-5 ^im (4,0 x 120 mm), gradiente linear de solução A, constituída por 2,5 jjmol de fosfato-tampão, pH 3,0, e solução B, constituída por 20%, em volume, de 2,5 umoles de fosfato-tampão, pH=3,0 e 80%, em volume, de acetonitrilo, a um débito de 2,3 ml/minuto.

Exemplo 5: N-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)-0,0¹,0'

-tri-(etoxicarbonil)-desferrioxamina B de fórmula

I, em que B = C₂H₅O-CO-CH₂-NH-CO- e A¹ = A² = A³ = = ch₃-ch₂-o-coProcedendo de maneira análoga à referida no exemplo 4, mas empregando 40 mmoles de éster etílico de ácido clorofórmico como agente de acilação, obtém-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor, que, através da sua análise elemental, fornece valores correctos para ^C3g^H67^N7°i7 (906,0); R_f = 0,40 (clorofórmio : acetona = 70:30), Rf = 0,55 (diclorometano:2-propano = 90:10), Rf = 0,90 (diclorometano:metanol = 80:20).

Exemplo 6: Ν,Ο,Ο¹,0'¹-tetra-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B

1,13 g (2 mmoles) de metanossulfonato de desferrioxamina B são introduzidos em 25,0 ml de piridina; à suspensão resultante são adicionados, gota a gota, 2,40 ml (17 mmoles) de trietilamina e, em seguida, 25,6 ml (9,6 mmoles) de éster etílico de ácido 3-isocianatopropiónico, em tolueno, e a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente. Passadas 4 horas, juntam-se, gota a gota, mais 10,7 ml (4 mmoles) de éster etílico de ácido 3-isocianatopropiónico, em tolueno. Decorridas 25 horas, o reagente em excesso é inactivado pela adição de metanol. A mistura reaccional é filtrada e é concentrada, até à secagem. O produto em bruto é dissolvido em diclorometano e é cromatografado sobre sílica-gel, várias vezes. O produto é obtido sob a forma de um óleo amarelado, utilizando diclorometano/metanol (97:3 a 94:6). 0 produto, que tem a consistência e aspecto de um sal, começa a cristalizar lentamente. O composto resultante apresenta os seguintes dados característicos:

P.F. = 55-60°C, R_f = 0,15 (diclorometano: 2-propanol = 90:10) Rj. = 0,39 (diclorometano:metanol = 90:10).

f

O composto de partida é obtido da seguinte maneira:

Etapa 6.1:

15,36 g (100 mmoles) de éster etílico de beta-alanina são dissolvidos em 600 ml de tolueno e a solução é aquecida até 90°C. O produto só se dissolve depois de ser aquecido. Juntam-se-lhe 63 ml (120 mmoles) de uma solução a 20% de fosgénio/tolueno, durante um período de 10 minutos, a uma temperatura compreendida entre 90 e 95°C, numa atmosfera de árgon. A mistura reaccional é agitada, a 90°C. Passadas 2 horas, a maior parte do produto reagiu. Prepara-se o isocianato em termos quantitativos, agitando a mistura reaccional durante a noite, a cerca de 90°C.

A solução reagente, contendo o éster etílico de ácido 3-isocianatopropiónico, é arrefecida e empregada nas reacções seguintes.

Exemplo 7: N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B

1,13 g (2 mmoles) de metanossulfonato de desferrioxamina B são introduzidos em 40,0 ml de piridina. Em seguida, juntam-se a esta suspensão 0,34 ml (2,4 mmoles) de trietilamina e, em seguida, 3,03 ml (24 mmoles) de trimetilclorossilano, observando-se a formação de HC1. Passados 15 minutos, 6,40 ml (2,4 mmoles) de 3-isocianatopropionato de etilo, em tolueno (cf. a etapa 6.1) são adicionados, gota a gota, ao produto sililado, durante um período de 3 minutos, e a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente. Em seguida, juntam-se-lhe, em porções, e duran-44-

te um período de 29 horas, mais 0,34 ml (2,4 mmoles) de trietilamina, 0,60 ml (4,8 mmoles) de trimetilclorossilano e 12,8 ml (4,8 mmoles) de 3-isocianatopropionato de etilo, em tolueno. Decorridas 48 horas, inactiva-se o reagente em excesso pela adição de metanol, e a mistura reaccional é concentrada, até à secagem. O resíduo é dissolvido em água, e o produto em epígrafe é precipitado sob a forma de cristais. Realiza-se a sua recristalização a partir de diclorometano. P.F. = 170-171°C,

Exemplo 8: N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B g (33 mmoles) de Ν,Ο,Ο',0''-tetra-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B (cf. o exemplo 6) são dissolvidos em 4000 ml de acetonitrilo/fosfato-tampão (pH=8; v/v = 1:2) e a solução resultante é hidrolisada, a uma temperatura entre 30 e 37°C. No decorrer de vários dias, a proporção do composto de partida tetra-substituido desloca-se, em virtude da formação de compostos intermédios, tri- e di-substituidos, para a formação do composto desejado, N-mono-substituido. O produto em bruto é cristalizado a partir de água e recristalizado a partir de diclorometano. As propriedades do composto resultante são idênticas às do produto final do exemplo 7.

Exemplo 9: N-(etoxicarbonilmetilaminocarbonil)-desferrioxamina B

2,63 g (2,45 mmoles) de Ν,Ο,Ο',Ο''-tetra-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)-desferrioxamina B são dissolvidos em 340 ml de acetonitrilo/fosfato-tampão (pft=8; v/v = 1:2) e a solução obtida é hidrolisada, a 30°C. No decorrer de um período de vários dias, a proporção do composto de partida, tetra-substituido, desloca-se, em virtude da

formação de compostos intermédios, tri- e di-substituidos, para o composto final desejado, N-mono-substituido. O produto em bruto é cristalizado a partir de água e é recristalisado a partir de metanol/diclorometano. As propriedades do composto final resultante são idênticas às indicadas para o produto obtido de acordo com o processo do exemplo 2.

Exemplo 10: N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0',0' -trioctanoílo-desferrioxamina B

Partindo de N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B, obtém-se o composto em epígrafe sob a forma amorfa, análogamente ao processo do exemplo 3, após cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/ /2-propanol = 97:3 a 90:10, v/v).

Exemplo 11: N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0¹0¹¹ -tri-/2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonil7-desferrioxamina B

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 4, obtém-se o composto em epígrafe a partir de N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B.

Exemplo 12: N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-O,0¹,0''-trietoxicarbonilo-desferrioxamina B

Obtem-se o composto em epígrafe, procendendo de maneira análoga à indicada no exemploS, a partir de N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B.

Exemplo 13 : N-(etoxicarbonilmetilaminocarbonil)-Ο,0‘ ,0' -tri-(dietilaminocarbonil)-desferrioxamina B

100 ml de piridina são adicionados a 5,52 g (8 mmoles) de N-etoxicarbonilmetil-desferrioxamina B. 4,47 ml (32 mmoles) de trietilamina e, em seguida, 4,56 ml (36 mmoles) de cloreto de dietilcarbamoílo são adicionados, gota a gota, à suspensão leve, a 23°C, numa atmosfera de árgon. A mistura de reacção é agitada durante a noite, à temperatura ambiente. Passadas 16 horas, a solução apresenta-se límpida e de coloração laranja-escura. O reagente em excesso é inactivado pela adição de 100 ml de metanol. Remove-se o solvente. 0 resíduo sólido é dissolvido em 350 ml de água e extraído com diclorometano. O produto em bruto é dissolvido em diclorometano e é cromatografado sobre sílica-gel . Obtém-se o produto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelado, utilizando diclorometano/2-propanol (97:3 a 90:10); R_f = 0,29 (diclorometano/2-propanol = 90:10), R_f = = 0,42 (diclorometano/metanol = 90:10).

Exemplo 14: Preparação de 1000 cápsulas contendo, por cápsula 260 mg de composto activo, /^-por ex., Ν,Ο,Ο',0''-tetra-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)-desferrioxamina B ou um dos produtos finais, obtidos nos exemplos 3 a 6 e 10 a 13 7.

Composição

Composto activo 260 g Talco 36 g Amido de trigo 24 g Estearato de magnésio 16 g Lactose 4 g

340 g

Preparação

Fazem-se passar as substâncias pulve-47-

rulentas através de uma peneira cujas malhas têm um diâmetro de 0,6 mm; em seguida, mistura-se energicamente. Mediante uma aparelhagem para o enchimento de cápsulas, preparam-se cápsulas de gelatina contendo, em cada caso, 340 mg da mistura resultante.

Exemplo 15: Preparação de 1000 cápsulas, contendo, por cápsula 105 mg de composto activo /por ex., Ν,Ο,Ο',0''-tetra-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)-desferrioxamina B ou um dos compostos finais, obtidos nos exemplos 3 a 6 e 10 a 13 7.

Composição

Substância activa

Etil-celulose

Acido esteárico

105 g g

g

111 g

Preparação

Dissolvem-se a etil-celulose e o ácido esteárico em 120 ml de cloreto de metileno; junta-se o composto activo e faz-se passar a composição através de um crivo, cujas malhas têm uma largura de 0,6 mm, a uma temperatura de cerca de 40°, pelo que se evapora o cloreto de metileno. 111 mg do granulado resultante são introduzidas em cápsulas gelatinosas de 0,5 ml de capacidade, por meio de um dispositivo para o enchimento de cápsulas.

Exemplo 16: N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0¹,0'

-tri-(etoxicarbonilmetilaminocarbonil)-desferrioxamina B

Introduz-se N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B em piridina (seca com KOH). Juntam-se, gota a gota, 3,3 equivalentes de isocianatoaceta-48-

to de etilo, durante um período de 5 minutos, à temperatura ambiente e numa atmosfera de árgon. A mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, juntam-se mais 2,7 equivalentes de reagente.

Passadas 23 horas, 200 ml de metanol sao adicionados à solução reacional. Depois de agitar durante 30 minutos, separa-se o dissolvente, por destilação. O produto sólido (seco num alto vazio) é dissolvido em 400 ml de 1M fosfato-tampão (pffc=7,4) e é extraído, 2 vezes, com 350 ml de diclorometano. As fases orgânicas são filtradas através de papel de silicone, são concentradas e secas num alto vácuo. A cromatografia sobre sílica-gel (diclorometano/2-propanol, 94:6 a 90:10) revela o composto em epígrafe.

Exemplo 17: N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0¹ ,0''tri-(dietilaminocarbonilo)-desferrioxamina B

Obtém-se o composto em epígrafe, analogamente ao processo do exemplo 13, utilizando N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B como composto de partida.

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I (I) em que

   B representa um radical carbamoílo de fórmula parcial -CO-NH-Alk-CO-O-R¹ (II), onde significa C·, -C.-alquilo ou

   C2-C^-alcenilo e alk representa C^-C^-alcileno, insubstituido ou substituido, por hidroxi, C^-C^-alcanoíloxi, amino, C,-C.-alcoxicarbonilo, carbamoílo, fenilo, hidroxifenilo, ⁴ i 2 metoxifenilo ou por indolilo, e cada um dos símbolos A , A e A , independentemente um do outro, representa hidrogénio, um radical acilo Ac derivado de um ácido carboxílico, ou um radical carbamoílo, atrás definido, de fórmula parcial II, ou de um sal de um destes compostos com propriedades de formação de sais, caracterizado por

   a) se fazer reagir um derivado de desferrioxamina B de fórmula IV ?-^Ao ? ^Ao ?~^A° _B—NH-(CH₂)5-N-g-CH2CH₂-g-NH-(CH2)5-N-g-CH₂CH2-g-NH-(CH2)₅-N-g-CH3 (IV) em que Βθ representa hidrogénio ou um grupo sililo orgânico Sil e cada um dos símbolos ^Ao ® independentemente um do outro, representa hidrogénio, um grupo sililo orgânico Sil ou um radical acilo Ac, atrás definido, com um éster de ácido isocianatocarboxílico de fórmula III

   Ct= C= N-Alk-CO-O-R¹ (III) a

   em que Alk e R^ têm os significados atrás referidos, e em cL que um grupo amino adicional, eventualmente presente no radical Alk, encontra-se na forma protegida, ou

   b) se fazer reagir um derivado de desferrioxamina B de fórmula V em que

   W representa cloro ou 1-imidazolilo, e em que cada um dos 12 3 símbolos Αθ, Αθ e Αθ, independentemente um do outro, representam hidrogénio, um grupo sililo orgânico Sil ou um radical acilo Ac, atrás referido, com um éster de aminoácido de fórmula

   H^N-Alk-CO-O-R¹ (VI) em que Alk e R^ têm os significados atrás indicados, e em que um grupo adicional, eventualmente existente no radical Alk, está presente sob a forma protegida, e, caso se desejar, se removerem quaisquer grupos N- e/ou O-sililo e/ou grupos amino-protectores, eventualmente presentes, com libertação dos componentes grupos hidroxi e amino, e, caso se desejar, se acilar um composto resultante de fórmula I, em que pelo menos um dos símbolos A , A e A representa hidrogénio, para se formar um composto de fórmula I em que os correspondentes símbolos representam Ac ou um radical carbamoílo de fórmula parcial II e/ou, caso se desejar, se converter num sal um composto livre resultante, de fórmula I com propriedades de formação de sais, e/ou libertar deste sal um composto de fórmula I.
2. 2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula I, 1 2 3 em que cada um dos símbolos A , A , e A e B representa um radical da fórmula parcial -CO-NH-Alk-CO-O-R^ (II), em que

   1 ^a

   R_a representa C^-C^-alquilo e Alk representa C^-C^-alcileno, insubstituido ou substituído por hidroxi, C^-C^-alcanoíloxi, amino C^-C^-alcoxicarbonilo, carbamoilo, fenilo, hidroxifenilo, metoxifenilo ou por indolilo, ou de um sal de um destes compostos com propriedades de formação de sais, caracterizado por se fazer reagir desferrioxamina B ou um dos seus sais de adição de ácidos com um éster de ácido isocianatocarboxílico de fórmula

   Q=C=N-Alk-CO-O-R¹ (III) a

   em que Alk e têm os significados atrás referidos, e em que um grupo amino, eventualmente existente no radical Alk, está presente sob a forma protegida, e se libertar um grupo amino eventualmente presente, pela eliminação do grupo amino-protector e, caso se desejar, se converter num sal um composto livre de fórmula I com propriedades de formação de sais, e/ou se libertar de um sal deste género um composto de fórmula I.
3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula I, em

   1 2 que B tem um significado distinto do atribuído a A , A e

   3 _z

   A , caracterizado por se utilizar um composto de fórmula IV como composto de partida, em que Βθ e pelo menos um dos sím-52-

   12 3 α bolos Αθ, Αθ e Αθ representa um grupo sililo orgânico (Sil) de fórmula em que

   1 2 cada um dos símbolos R e R . , . , ,.

   s , mdependentemente um do outro , representa um radical C.-C₀-hidrocarbilo insubstitui1lo do e R_g representa um C^-Cg-hidrocarbilo insubstituido ou cloro.
4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula I, em 123 que A , A e A representam hidrogénio, caracterizado por se utilizar como composto de partida um composto de fórmula 123

   IV, em que Β A Αθ e Αθ, em conjunto representam o grupo Sil, definido na reivindicação 3.
5. 5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por o composto de partida de fórmula IV, definido naquelas reivindicações, ser feito a reagir com o reagente de fórmula III, definido na reivindicação 1, e, em seguida, se removerem os grupos sililo por meio de solvólise.
6. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar, in situ, o composto de partida de fórmula IV por reacção de uma desferrioxamina B ou um dos seus sais com um reagente de sililação de fórmula Sil-Hal, em que Hal, representa bromo ou cloro e

   Sil tem o significado indicado na reivindicação 3, numa base aprótica heterocíclica do tipo da piridina, e seguido de reacção com o reagente de fórmula III e de remoção de grupos sililo no mesmo meio reaccional.
7. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolher os compostos de partida de forma a preparar um composto de fórmula I, em 12 3 λ que A , A e A têm o mesmo significado.
8. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar um composto de fórmula I, em que cada um dos símbolos A , A e A representa hidrogénio.
9. 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar um compsoto de fórmula I, em 12 3 que cada um dos símbolos A , A e A representa o mesmo radical acilo Ac.

   lOâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de maneira a preparar um composto de fórmula I, em que cada um dos símbolos A , A , A e B representa um radical de fórmula parcial -CO-NH-alk-CO-O-R^ (II), onde R^ a a representa C^-C^-alquilo e alk significa C^-C^-alcileno, insubstituido ou substituído por hidroxi, C^-C^-alcanoíloxi, amino, C^-C^-alcoxicarbonilo, carbamoilo, fenilo, hidroxifenilo, metoxifenilo ou por indolilo, ou um sal de um destes compostos com propriedades de formação de sais.

   111. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 e 7 a 10, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de maneira a preparar um composto de fórmula I, em que R , no radical de fórmula

   3. parcial II, representa um radical C^-C^-alquilo linear e alk representa um radical C^-C^-alcileno linear, cujas valências livres partem dos dois átomos de carbono terminais.

   131. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 e 7 a 10, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar um compsto de fórmula I, em que, no radical de fórmula parcial II, r! representa um radical C^-C^-alquilo linear e alk representa um radical 1,1-alcilideno linear ou um radical 1,1-alcilideno mono-ramifiçado.

   131. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 e 7 a 10, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar um composto de fórmula I, em que o radical de fórmula

   1 II está representado pela fórmula parcial -CO-AAA-O-R^ (IIA), onde R^ representa um radical C^-C^-alquilo linear e AAA representa um radical de um alfa-amino-ácido normal, limitado pela definição geral de alk, e sob a forma de um isómero óptico individual ou de uma mistura de vários isómeros.

   141. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 e 7 a 10, caracterizado por serescolherem os compostos de partida de forma a preparar um composto de fórmula I, em que r\ no radical de fórmula parcial II, representa um radical C^-C^-alquilo linear e alk representa metileno.

   151. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compsotos de partida de maneira a preparar um composto de fórmula I, em que B representa um radical carbamoílo de fórmula parcial II, onde R^ representa C_-C.-alquilo e alkrepresenta , ⁴ 12 3

   C^-C^-alcileno e cada um dos símbolos A , A e A representa hidrogénio, alcanoílo com um número máximo de 10 átomos de carbono; alcoxi inferior-carbonilo, 2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonilo, di-alquil inferior-amino-carbonilo ou um radical carbamoílo de fórmula parcial II, onde R represen^a 1 ta C,-C.-alquilo e alk representa C-,-C.-alcileno, e A ,

   7^3⁴ 14

   A e A , em conjunto, têm o mesmo significado.

   161. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de modo a preparar um composto de fórmula I, em que B representa etoxicarbonilmetilaminocarbonilo ou 2-etoz 12 xicarboniletilaminocarbonilo e cada um dos símbolos A , A 3 e A representa etoxicarbonilmetilammocarbonilo, 2-etoxicarboniletilaminocarbonilo, hidrogénio, n-octanoílo, etoxicarbonilo, 2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonilo ou dietilamino12 3 carbonilo, e A , A e A em conjunto, têm o mesmo significado .

   171. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 15 ou 16, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar um composto de z 12 3 fórmula I, em que cada um dos símbolos A , A e A representa etoxicarbonilmetilaminocarbonilo, 2-etoxicarboniletilaminocarbonilo, n-octanoílo, etoxicarbonilo ou 2-(2-metoxieto12 3 xi)-etoxicarbonilo, e A , A e A , em conjunto, têm o mesmo significado.

   18â. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 15 ou 16, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar um
10. 12 composto de fórmula I, em que cada um dos símbolos A , A e

    A representa dialquil inferior-aminocarbonilo.

    19â. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar Ν,Ο,Ο¹,0'¹-tetra-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)-desferrioxamina B.

    20B. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl ) -desferrioxamina B.

    21â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de modo a preparar N-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl)-0,0',0'¹-tri-octanoíl-desferrioxamina B.

    22â. - Processo de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-(etoxicarbonilmetilcarbamoíl) -0,0' ,0''=trietóxicarbonildesferrioxamina B.

    23ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-(etoxicarbonilmetilcarbamoíD-0,0¹,0''-tri-/ 2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonil7-desfer-57- rioxamina B.

    24§. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar

    Ν,Ο,Ο¹,0''-tetra-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B.

    25â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-desferrioxamina B.

    26â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-(2-etoxicarbonilmetilaminocarbonil)-desferrioxamina B.

    27â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem cs compostos de partida de forma a preparar N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0¹,0''-trioctanoíl-desferrioxamina B.

    28§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0¹,0'¹-tri-2-(2-metoxietoxi)-etoxicarbonil7-desferrioxamina B.

    29â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos

    -58de partida de forma a preparar N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0¹,0'¹-tri-(etoxicarbonil)-desferrioxamina B.

    30â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-etoxicarbonilmetilaminocarbonil-0,0¹,0''-tri-(dietilaminocarbonil)-desferrioxamina B.

    31B. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem os compostos de partida de forma a preparar N-(2-etoxicarboniletilaminocarbonil)-0,0',0''-tri-(etoxicarbonilmetilaminocarbonil)-desferrioxamina B.