PT85943B - Processo para a preparacao de acidos naftiridinocarboxilicos, quinolinocarboxilicos e benzoxazinocarboxilicos com efeito antibacteriano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A Patente norte-americana n? 4 341 784 descre ve diversos ácidos 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluoro -1,4-di-hidro-4-oxó-1,8-naftiridina-3-carboxílicos substituídos que possuem a fórmula geral:

N.

Os compostos estão descritos como possuidores de actividade anti-bacteriana.

O Joumal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (198o) descreve diversos ácidos quinolino-3-carboxílicos subs tituidos que possuem a fórmula estrutural

em que pode ser pirrolidinilo. Ver também a Patente

Estados Unidos número 4 146 719· Os compostos estão descritos como possuidores de actividade anti-bacteriana.

dos

Pedido de Patente Europeia número 81 10 67^7, publicado com o número 047 005, em 10 de Março de 1982, descreve diversos derivados de benzoxazina que possuem a fórmula estrutural

em que A é halogéneo e B pode ser um substituinte de amina cíclica tal como pirrolidina ou piperidina.

Algumas 1,8-naftiridinas substituídas por heterociclos na posição 7 estão descritas em Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977)· As Patentes dos Estados Unidos com os números 3 753 993 e 3 907 808 descrevem diversas 7-piridil-quinolonas.

Essas referências indicam que estes compostos possuem actividade anti-bacteriana.

RESUMO DA INVENÇÃO

Num primeiro aspecto genérico a invenção refe re-se a compostos que possuem a fórmula estrutural I. e II.

^C°2^R1

em que Z é

(^CR5^R6>„^NE3^H4 ou

(c^r5^r6)<

Y é ΝΗ^, NHR, NRR’, OR ou OH em que R e R' são independentemente um grupo alquilo de um a seis átomos de carbono ou um grupo ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; X é CH» CF, CC1, CBr, COR, COH, CCF^ ou N; n é 1, 2, 3 ou 4; n· é 1, 2, 3 ou 4 em que n + n* formam um total de 2, 3, 4 ou 5 e n é O, 1 ou 2; R^ é hidrogénio, alquilo possuindo entre um e seis ato

mos de carbono ou um catião; Rg é alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono, vinilo, halo-alquilo, ou hidroxi-alquilo possuindo entre dois e quatro átomos de carbono, ou ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 6 átomos de carbono; R^ é hidrogénio, alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo possuindo entre três e seis átomos de carbono; é hidrogénio, alquilo de um a quatro átomos de carbono hidroxi-alquilo possuindo entre dois e quatro átomos de carbo no, trifluoro-etilo ou R?CO em que R? é alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono, ou alcoxi possuindo entre um e quatro átomos de carbono; é possuindo entre um e três átomos de hidrogénio, carbono; Rg ou alquilo é hidrogénio ou alquilo possuindo entre um e três átomos de carbono; e os seus sais de base ou de adição de ácido farmaceuticamente acei táveis.

Os compostos preferidos da presente são aqueles em que Z é invenção

-N

Também são compostos preferidos da presente hi venção aqueles em que Z é

-N y n-r₃ (CH₂)_n_y

Outros compostos preferidos da presente inven ção são aqueles em que é hidrogénio ou um sal de base farmac euticament e aceitável tal como um sal de amina ou de metal.

Outros compostos preferidos da presente inven ção são aqueles em que R^ é etilo, vinilo, 2-fluoro-etilo, ou ciclo-propilo.

Os compostos mais preferenciais são aqueles

- 4 1 em que X é N, CF ou CC1, Z é

R^ e hidrogénio, R^ etilo, vinilo, 2-fluoro-etilo ou ciclo-propilo; n é 0 ou 1 e é hidrogénio, metilo, etilo, 1- ou

2-propilo, Y é NH^ ou um seu sal de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Constituem espécies particularmente preferidas da invenção os compostos que possuem os nomes:

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/ (3-ciclo-propil-amino-metil)-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/í,2,3-de//1,47benzoxazina-6-carboxílico;

cloridrato do ácido 8-amino-9-f*luoro-3-metil-10-(3-amino-l-plrrolidinil) -7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l, 2, 3-de//1,4/benzoxazina-6-carboxxlico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3-(amino-metil)-l-pxrrolidinil7“7“OXO“2,3-di-hidro-7H-pirido/l, 2,3-de //1,47benzoxazxna-6-carbo xílico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3~/ (propil-amxno)-metxl7-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/l,2,3-de_7 /1,47benzoxazina-6-carboxílico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3“metil-10-/3-/ (2-hidroxi-etil)-amino )metil7-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l,2,3t -de 7/Ϊ,47benzoxazina-6-carboxílico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3-/ (2-propil-amino)-metil7-l-pirrolidinil7-7~oxo-2,3-di-hidro-7H~pirido-/l,2,3-à£/~ /1,4/b enzoxazina-6-carboxílico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3-/ (2,2,2-trifluoro-etxl)amino7metil7-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l,

2,3-de_7/í»4/b enzoxazxna-6-carbo xxlico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3-/ (etil-amino)metil7-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/1,2,3-de_7/í,47benzoxazina-6-carboxílico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3~nietil-10-/2,7~diazaspiro/4 ·47non-2-il7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/1,2,3-de7/l,47-benzoxazina -6-carboxílico;

ácido 8-amino-9~f luoro-3-metil-10-/7- (7-tnetil-2,7-diazaspir® /5.47non-2-il7^_7-°xo^_2,3-di-hidro-7H-pirido-/l,2,3-de_7/l,4/b enzo xazina-6-carboxí lico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/7-(?-etil-2,7-diazaspiro/4.47non-2-il7-7-oxo-2,3~di-hidro-7H-pirido-/l,2» 3-de_7/l«47b enzo xazina-6-carboxílico;

cloridrato do ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico; ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-(etil-amino)metil-l-pirrolidinil)_7-4-oxo-l»4-di-hidroquinolina-3-carboxílico! ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3~(amino-metil)-l-pirrolidinil7-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico;

ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/ 3~(propil-aminc-metil)-1-pirrolidinil7-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico;

ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3^-(2-propil-amino-meti 1) -l-pirrolidinil7-4-o xo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico;

ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-(ciclo-propil-amino-metil)-l-pirrolidinil7-4-o xo-1,4-di-hidroquinolina-3~carboxí lico;

ácido l-etil-5^_amino-6,8-difluoro-7^-/2,7-diazaspiro/í.47-non-2-il7-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico 5 ácido 1-etilo-5-amino-6,8-difluoro-7~/7~(7-metil-2,7-diazaspiro/4.47non-2-il7-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/7^-etil-2,7-diazaspiro/4.47-non-2-il7-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico;

- 6 1

ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-/ / (2-hidroxi-etil)-amino7metil7-l-pirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico;

ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-//^_(2,2,2-trifluoro-etil)amino7metil/-l-pirrolodinil7-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico;

ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-etil-6-fluoro-1,4-di -hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico í ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-8-cloro-1-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro~7-/3-/ (metil-amino )metil7-l-pirrolidlnil7-4-oxo-quinolina-car boxílico;

ácido 5-amino-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-bromo-l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carbox£lico; e ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciclo-propil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carbox£lico;

processo seguinte destina-se à preparação de compostos de fórmula

	Y	0	Y 0
F.	rY
	A Λ		JL 1 J
		IX ou Z' |	1 i
		1	0 xL
		E2
	III		Illa
em que	RL* R2’	X e Z possuem as significações apresentadas pa

ra a fórmula I, caracterizado por se fazer reagir um composto que possui a seguinte fórmula estrutural

^C02^Rl

IV

^OO2^H1 com uma amina correspondente ao grupo Z, em que Z e o composto que possui a fórmula estrutural r

HN (^CH2>n <^CH ₂)n

(CR₅R₆)_n»NR₃R₄

OU

VIb em que todos os termos anteriores possuem as significações apresentadas para as fórmulas I e II e L é um grupo removível que é preferencialmente flúor ou cloro.

A presente invenção também engloba novos intermediários. Num segundo aspecto químico genérico trata-se de compostos que possuem a fórmula estrutural VII

em que X é CH, N, CF, CC1', CBr, CCF^, COH ou COR;

Y é NHL,, NHR, NRR' , OR ou OH, em que R e R são independente

mente um grupo alquilo de um a seis átomos de carbono

um grupo ciclo-alquilo de três a seis átomos de carbono; R^ pos sui a significação anterior, e os seus sais de base ou de adi Ção de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos preferidos são aqueles em que X é CC1, CBr, ou CF e Y é NH^, NIIR, ou NRR' .

Constituem espécies particularmente preferidas da presente invenção os compostos que possuem os nomes: ácido 5-amino-8-cloro-l-ciclo-propil-ó,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-8-bromo-l-ciclo-propil-6,7~difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico e ácido 5-amino-l-ciclo-propil-6,7»8-trifluoro-1,4~di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

k invenção também engloba uma composição farmacêutica caracterizada por se incorporar uma quantidade eficaz anti-bacteriana de um composto que possua a fórmula I estrutural e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combi nação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção ainda engloba um método para o tra tamento de infecções bacterianas de um mamífero, caracterizado por se administrar uma quantidade eficaz anti-bacteriana da composição farmacêutica anteriormente definida, a um mamífero que dela necessite.

DESCRIÇÃO DOS ASPECTOS PREFERIDOS

Os compostos da presente invenção que possuem a fórmula III ou Illa estrutural podem preparar-se facilmente tratando um composto correspondente que possua fórmula IV ou V estrutural, com a desejada amina cíclica Via ou VTb. Para os objectivos desta reacção, o substituinte de alquilamina do composto Via ou VIb pode, se desejado, proteger-se com um gru po que se torna substancialmente inerte às condições de reac-9 1

ção. Assim, por exemplo, podem utilizar-se grupos de protecção como os seguintes: grupos acilo carboxílicos tais como formilo, acetilo, trifluoro-acetilo; grupos alcoxi-carbonilo tais como etoxi-carbonilo, t.-butoxi-carbonilo, /3,/9,/^-tricloro -etoxi-carbonilo, ^-iodo-etoxi-carbonilo; grupos aril-oxi-car bonilo tais como benzil-oxi-carbonilo, p-metoxi-benzil-oxi-carbonilo, fenoxi-carbonilo; grupos sililo tais como trimetil-sililo; e grupos tais como tritilo, tetra-hidropiranilo , vinil-oxi-carbonilo, o-nitro-fenil-sulfenilo, difenil-fosfini lo, £-tolueno-sulfonilo, e benzilo, também podem ser utilizados. Se desejado, pode remover-se o grupo de protecção após a reacção entre o composto IV ou V e entre o composto Via ou VIb, por procedimentos conhecidos pelo especialista na matéria. Por exemplo, o grupo etoxi-carbonilo pode remover-se por hidrólise ácida ou alcalina e o grupo tritilo pode remover-se por hidrogenólise.

A reacção entre o composto de fórmula IV ou V estrutural e um composto adequadamente protegido de fórmula VTa ou VIb, pode efectuar-se com ou sem um solvente, de prefe rência a uma temperatura elevada durante um tempo suficiente de modo a que a reacção fique essencialmente completa. A reac ção efectua-se de preferência na presença de um aceitador áci do tal como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, de uma amina terciária tal como trietil-amina, piridina ou picolina. Em alternativa pode utilizar-se um excesso do composto de fórmula VI como aceitador ácido.

Os solventes convenientes para esta reacção são os solventes não reactivos tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, etanol, clorofórmio, dimetil-sulfóxido, dimetil -formamida, piridina, picolina, água e semelhantes. Também se podem utilizar misturas de solventes.

As temperaturas de reacção convenientes estão compreendidas entre 20° e 159°C aproximadamente; as temperatu

ras superiores exigem normalmente tempos de reacção mais curtos.

A remoção do grupo R^ de protecção pode efectuar-se antes ou depois de se isolar o produto, III. Em alter nativa, o grupo R^ de protecção não necessita de ser removido

Alguns dos compostos de partida que possuem as fórmulas IV e V estruturais são conhecidos na especialidade ou, se forem novos, podem preparar-se a partir de conhecidos materiais de partida segundo procedimentos normalizados ou segundo as suas variações. Assim, os compostos seguintes estão descritos nas referências citadas:

Os outros compostos de partida que possuem a fórmula IV estrutural em que Y é NRR’ e R e/ou R’ não são hidrogénio, podem preparar-se a partir de conhecidas 5-amino-quinolinas ou naftiridinas segundo uma sequência de alquilação apresentada a seguir em que L é um grupo removível confor me anteriormente definido

acilado preferencialmente e

por anidrido de ácido trifluoro-acético embora se possam uti-

5-ammo lizar outros radicais acilo. A alquilação de R desenvolve-se na presença de hidreto de sódio ou de outras bases não nucleô fálicas. A remoção do grupo activador acilo efectua-se por hi drólise ácida ou alcalina tal como proporcionada pelo ácido clorídrico 2N em ácido acético. Se desejado, uma segunda al quilação com R’L, ainda na presença de uma base tal como por exemplo o carbonato de potássio, proporciona compostos de for mula IV em que R e R’ não são ambos hidrogénio.

Em alternativa, os compostos 5-alquil-amino de fórmula TE podem preparar-se a partir de nitro ou amino ácidos IV através de procedimentos de aminação redutores con12

forme ilustrado no esquema seguinte.

ou

RCHO

--------->

Hg ou

H

> IV

Catali sador

Utilizando um controlo apropriado dos equivalentes de aldeido (RCHO) podem obter-se aminas mono e di-substituidas. Os aminoácidos substituídos podem converter-se nos desejados compostos de fórmula II segundo métodos descritos nas referências citadas nos antecedentes da invenção.

Os compostos de fórmula IV em que Y é OR podem preparar-se a partir de esteres ou ácidos poli-substituidos por deslocamento de um grupo removível orto com OR confor

IVb

- 13 4

Os outros compostos de formula IV em que X é

CH, CC1, CBr» COR, COH, CCF^ ou N preparam-se pela sequência apresentada a seguir de acordo com os métodos gerais das refe rências citadas nos antecedentes da invenção.

HN0_o

J

_E1nh₂

A via geral para a preparação de compostos de fórmula IV ilustra-se com cloreto de 2-nitro-3>4,5,6-tetra-f luoro-b enzoilo. Trata-se este material de partida com n-bu-

tll-lítio e ester do hemi-ácido malónico para formar ester etílico do ácido 2-nitro-3,4,5» 6-tetraf luoro-/3-o xo-benzeno-propanoico. Este produto pode converter-se em ester etílico do ácido 5^-nitro-l-ciclo~propil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-0xo-quinolina-3-carboxílico por uma reacção de três passos. Primeiro trata-se o material de partida com ortoformato de trietilo e depois com ciclopropil-amina em álcool t^-butílico. 0 produto fecha-se em anel com t-butóxido de potássio para formar o ester etílico do ácido 5-nitro-l-ciclopropil-6,7,8-trif luoro-1,4-di-hidro-4-o xoquinolina-3-carboxílico . Hidroge na-se o produto para se formar o correspondente composto 5-amino. Depois faz-se a hidrólise deste para formar o ácido l-ciclopropil-5-amino -6,7,8-trif luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3·· -quinolina-carboxílico. Em alternativa, podem preparar-se os compostos de fórmula IV através de uma série de reacções ilus tradas com ácido 3»4,5,6-tetrafluoro-antranílico. Faz-se reagir o ácido com anidrido acéticoe com ácido acético para proporcionar o ácido 2-acetil-amino-3,4,5»6-tetra-fluoro-benzoico. Faz-se reagir este composto com cloreto de oxalilo e com dicloro-metano na presença do catalisador N,N-dimetil-formami da para proporcionar o cloreto de 2-acetilamino-3»4,5»6-tetra -fluoro-benzoilo. Trata-se este produto com n-butil-lítio e com ester do hemi-ácido malónico para proporcionar ester etílico do ácido 2-acetilamino-3,4,5,6-tetrafluoro-/l-oxo-benzeno -propanoico.

Este produto pode converter-se em ester etíli co do ácido 5-acetilamino-l-ciclopropilo-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3“carboxílico segundo uma reacção de três passos. Primeiro tra^a-se o ester etílico do ácido 2-ace tilamino-3,4,5»6-tetra-fluoro-A-oxobenzeno-propanoico com ortoformato de trietilo e com anidrido acético. Após a remoção do solvente trata-se o resíduo com uma solução de ciclopropilamina em t-butanol. Depois de se completar a reacção adiciona-se uma solução de t-butóxido de potássio em t^-butanol. 0 produto resultante é o ester etílico do ácido 5-acetilamino-l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina- 15 -

-3-carboxílico. Faz-se a hidrólise do ester para proporcionar o ácido l-ciclopropil-5-amino-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

Os compostos da invenção que possuem fórmula estrutural Via ou VIb são compostos conhecidos ou podem prepa rar-se a partir de materiais conhecidos segundo procedimentos normalizados ou segundo as suas variações. Por exemplo, pode facilmente, 3-pirrolidina-metanaminas que possuem estrutural preparar-se a fórmula D

a partir do conhecido material 5-oxo-l-(fenil-metil)-3“pirrolidina-carboxilato de metilo, A, / J. Org. Chem., 26, 1519 (1961) 7 de acordo com a seguinte sequência de reacção.

C te composto em que

3-pirrolidina-metanamina, está

R^ é hidrogénio, nomeadamen descrito e. J. Org. Chem.,

26, ^955 (1961).

Deste modo, o composto A pode converter-se na correspondente amida B por tratamento com R NH^; por exemplo, pode utilizar-se uma solução saturada de etilamina em alcanol tal como o álcool metílico. Seguidamente pode reduzir-se a di amina B para proporcionar a correspondente diamina C. Esta re dução pode efectuar-se utilizando hidreto de alumínio-lítio , por exemplo num solvente conveniente tal como o tetra-hidrofu rano. Seguidamente o composto C pode ser desbenzilado, utilizando por exemplo hidrogénio e o catalisador paládio em carvão a 20%, para proporcionar a diamina D. Em alternativa, quan do R = H em C,pode proteger-se a função amina primária com um grupo R;₍ conforme anteriormente definido. Por exemplo, a função amina priflaária pode ser acilada com um halogeneto de acilo tal como o cloreto de acetilo segundo procedimentos bem conhecidos. A função amina primária de C também se pode converter num ester carbamato tal como o ester etílico por trata mento com cloroformato de etilo na presença de uma base forte tal como 1,8-diazabiciclo/5·4,0/ undec-7-eno num solvente con veniente tal como o cloreto de metileno. Depois pode remover-se o grupo benzilo, por exemplo conforme descrito anteriormente para o composto C, proporcionando assim o composto D em que R é -CO^Et, o qual após conversão do tipo Via ou VIb pode reagir com um composto que possua a fórmula IV ou V estrutural para deste modo proporcionar um correspondente composto que possua a fórmula I ou Ia estrutural. 0 grupo -CO^Et pode remover-se de acordo com procedimentos normalizados.

De modo semelhante, os compostos espiro-amino representados pela fórmula VIb estrutural podem preparar-se fàcilmente a partir de conhecido material de partida ester etílico do ácido 3-etoxi-carbonil-5-oxo-3-pirrolidina-acético /J. Org. Chem», 46, 2757 (1981)7 de acordo com a seguinte sequência de reacção.

composto 2,7-diazaspiro/4.4/nonano em descrito na referência anterior. Deste modo, composto E pode converter-se na correspondente amida F por tra tamento com R^NHg, por exemplo, metil-amina em água seguindo-se a benzilaçao que se pode efectuar com hidreto de sodio e com cloreto de benzilo para proporcionar G. A redução para proporcionar a diamina H pode efectuar-se com hidreto de alumínio-lítio. A desbenzilação posterior, por exemplo com hidro génio e com o catalisador paládio em carvão a 20%, proporciona a diamina J.

Os compostos da presente invenção apresentam actividade anti-bacteriana quando ensaiados pelo método de li luição de microtitulaçao conforme descrito por Heifetz e outros, Antimicr. Agents & Chemonth., 6., 124 (1974), o qual se indica aqui como referência.

Os compostos da invenção são susceptíveis de formar sais de base e/ou sais de adição de ácido farmacêutica

mente aceitáveis. Os sais de base formam-se com metais ou com aminas, tais como os metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os exemplos de metais utilizados como catiões são o sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes. Os exemplos de aminas adequadas são N,N*-di-benzil-etileno-diamina, cloro-procaina, colina, di-etanol-amina, etileno-diamina, N-metil-glucamina e procaina.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis formam-se com ácidos orgânicos e inorgânicos.

Os exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, ace tico, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, glucóni co, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metano-sulfónico e semelhantes. Os sais preparam-se fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para proporcionar quer um sal mono ou di, etc, segundo o processo convencional. As formas de base livre podem regenerar-se tratando a forma de sal com uma base. Por exemplo, podem utilizar-se soluções diluídas de base aquosa. Para este objec tivo são soluções adequadas o hidróxido de sodio aquoso dilui do, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem das suas respectivas formas sali nas através de algumas propriedades físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas os sais são equivalentes às suas respectivas formas de base livre para os objectivos da presente invenção. A utilização de base em excesso quando R’ for hidrogénio proporciona o correspondente sal alcalino.

Os compostos da invenção podem existir nas formas de solvato e de não solvato, englobando as formas hidratadas. Em geral, as formas de solvato, englobando as formas hidratadas e semelhantes, são equivalentes às formas de não solvato para os objectivos da invenção.

Os grupos alquilo contemplados pela invenção

são constituídos por cadeias de carbono lineares e ramificadas de um a seis átomos de carbono. São exemplos representati vos de tais grupos o metilo, etilo, propilo, isopropilo e semelhantes .

Os grupos ciclo-alquilo contemplados pela invenção são constituídos por aqueles que possuem entre 3 e 6 átomos de carbono tais como o ciclo-propilo, ciclo-butilo, ci clo-pentilo e ciclo-hexilo.

Os grupos alcoxi contemplados pela invenção são constituídos por cadeias de carbono lineares e ramificadas de um a seis átomos de carbono salvo quando especificado de outro modo. São exemplos representativos de tais grupos o metóxi, etoxi, propoxi, i.-propoxi, t-butoxi, hexoxi e semelhantes.

termo halo-alquilo pretende significar cadeias de carbono lineares e ramificadas de dois a quatro átomos de carbono substituídos por halogéneo. Os especialistas na matéria reconhecerão que o substituinte halogéneo pode não estar presente no átomo carbono-0(da cadeia. São exemplos representativos de tais grupos /3-f luoro-etilo , A-cloro - etilo , Α,Α-dicloro-etilo , /^-cloro-propilo , β-cioro-2-propilo , _-iodo-butilo e semelhantes.

termo halogéneo pretende significar flúor, cloro, bromo e iodo salvo quando especificado de outro modo.

Alguns compostos da invenção podem existir nas formas òpticamente activas. A invenção também contempla o isómero D puro, o isómero L puro e bem assim as suas misturas incluindo as misturas racémicas. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes num substituinte tal como um grupo alquilo. Pretende-se englobar na presente invenção todos esses isómeros e respectivas misturas.

Os compostos da presente invenção podem pre20

parar-se e administrar-se de acordo com uma ampla diversidade de formas de dosagem oral e parenteral. Para um especialista na matéria é evidente que as formas de dosagem seguintes podem incorporar como componente activo quer um composto de fór mula I quer um correspondente sal de um composto de fórmula I farmaceuticamente aceitável.

Para a preparação de composições farmacêuticas de compostos descritos nesta invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida englobam pós, pastilhas , grânulos dispersíveis, cápsulas, comprimidos e supositórios . Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias subs tâncias que actuem também como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, li gantes, ou agentes de desintegração das pastilhas; pode tratar-se também de um material para encapsular. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se mistura com o composto activo finamente dividido. Nas pastilhas o composto activo mistura-se com o veículo que possua as necessárias propriedades ligantes, em proporções adequadas, e compacta-se na forma e dimensões desejadas. Os pós e pastilhas contêm de pre ferência desde 5 ou 10> até 70 por cento de ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma alcantira, metil-celulose, carbo xi-metil-celulose de sódio, ceras de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo preparação” pretende englobar a formulação do composto activo com material de encapsular como veículo para proporcionar uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) fica rodeado pelo veículo, o qual fica assim associado com ele, de modo se melhante, também se englobam os comprimidos. As pastilhas,pós, comprimidos e cápsulas nodem utilizar-se como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.

As preparações na forma liquida englobam solu

ÇÕes, suspensões e emulsões. Como exemplo podem referir-se as soluções em água ou em água/propileno-glicol para injecção pa renteral. Tais soluções preparam-se de modo a serem aceitáveis pelos sistemas biológicos (isotonicidade, pH, etc). As preparações líquidas também se podem formular em solução em polietileno-glicol-aquoso. As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se dissolvendo o componente ac tivo em água e adicionando adequados corantes, aromatizantes, estabilizadores e agentes espessadores conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se dispersando o componente activo finamente dividido, em água, com material viscoso, isto é, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

De preferência, a preparação farmacêutica está na forma de dosagem unitária. Em tal forma, subdivide-se a preparação em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, por exemplo, pastilhas empacotadas, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido ou a própria pastilha ou pode ser o número apropriado de quaisquer destas formas empacotadas.

A quantidade de composto activo numa dose uni tária de preparação pode variar ou ajustar-se desde 1 mg até 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do ingrediente activo.

b-a utilização terapêutica como agente para o tratamento de infecções bacterianas, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção administram-se nu ma dosagem inicial compreendida entre 3 mg e 40 mg aproximada mente por quilograma e por dia. É preferível um intervalo de • dosagem diária compreendido entre 6 mg e 14 mg aproximadamen22

te por quilograma. Contudo, as dosagens podem variar de acordo com as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e de acordo com o composto que se vai utilizar. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular é do foro de um especialista na matéria. Geralmente inicia-se o tratamento com dosagens menores que são inferiores à dose óptima do composto. Depois aumenta-se a dosagem por pequenos acréscimos até se atingir o efeito óptimo face às circunstâncias. Por conveniência, a dosagem diária total pode dividir-se e administrar-se em porções ao longo do dia , se desejado.

Os exemplos seguintes não limitativos ilustram os métodos preferidos pelos inventores para a preparação dos compostos da presente invenção.

PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE PARTIDA

EXEMPLO A

Acido 1-et enil-6,7,8-trifluoro-1,8-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carbo xíllco

Tratou-se éster etílico do ácido 6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico com di-bromo-etano para proporcionar o éster do ácido l-etenil-6,7,θ~ -trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, p.f, 134-135°C· A hidrólise posterior com ácido clorídrico proporcionou o ácido l-etenil-6,7»8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, p.f. 186-187°C·

EXEMPLO B

Ácido 6,7»8-trifluoro-1-(2-fluoro-etil)-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico * Por um processo idêntico converteu-se o éster • etílico do ácido 6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoli

na-carboxílico em ácido 6,7»8-trifluoro-l-(2-fluoro-etil)-l,4 -di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, p.f. 2O7-211°C.

EXEMPLO C

N-metil-3-pirrolidina-m e tanamina

N-metil-5-oxo-l-(fenil-me til)-3-pírrolid ina-carbo xamida

Aqueceu-se a 100°C uma mistura de 100 g (0,43 mol) de 5-°x°-l” (f enil-metil)-3~pinrolidina-carboxilato de me tilo /J. Org. Chem,, 26, 1519 (1961) 7, de 500 ml de metanol e de 100 g (3»2 mol) de metilamina, num reactor de pressão du rante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e removeu-se a amónia e o metanol sob pressão. Extraiu-se o resíduo com dicloro-metano e lavou-se 3 vezes com 100 ml de hidróxido de sódio IN. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente a pressão reduzida para propor cionar 88,3 g de N-metil-5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxamida, na forma de um sólido branco, p.f. 82,5-83,0°C. Análise:

Calculada para C^

Encontrado: C, 66,98; H, 6,69; N, 12,02

Utilizou-se este material no passo seguinte.

N-metil-1-(fenil-metil)-3-plrrolidina-metanina

A uma suspensão de 37*4 g (1,00 mol) de hidre to de alumínio-lítio em 1.000 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 88,3 g (0,380 mol) de N-metil-5-oxo-l-(f enil-metil)-3-pirrolidina-carboxamida em tetra-hidrofurano, gota a gota, sob uma atmosfera de azoto. Fez-se o refluxo da reacção durante a noite. Arrefeceu-se o balão de reacção com um banho de gelo e adicionou-se 37»4 ml de água, 37»4 ml de hidróxido de sódio a 15$ e 112,2 ml de água. Os sólidos preci pitados filtraram-se e lavaram-se com etanol quente. Concentraram-se os filtrados combinados, depois dissolveram-se em

H₁₆N₂0₂: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06

dicloro-metano, filtrou-se, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para propor cionar 68,7 g de N-metil-1-(fenil-metil)-3-pirrolldina-metana mina na forma de um óleo. Utilizou-se este material no passo seguinte sem purificação adicional.

N-metil-3-pirrolidina-metanamina

Agitou-se uma mistura de 67,3 g (0,32 mol) de N-metil-1-(fenil-metil)-3-pirrolidina-metanamina, de 3 g de paládio em carvão a 20% e de 600 ml de metanol, numa atmosfera de hidrogénio à pressão de 4,5 x IO³ Pa e à temperatura am biente durante 18 horas. Adicionou-se mais 3 g de paládio em carvão a 20% e manteve-se a hidrogenação durante 6,5 horas. Adicionou-se mais 3,0 g de paládio em carvão a 20¾ e manteve-se a hidrogenação durante mais 4x5 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo no vácuo 72-76°C; 10,5 mm Hg) para proporcionar 8,32 g de N-metil-3-pirrolidina-metanamina.

EXEMPLO D

N-etil-3-pirrolidina-metanamina

N-etil-5-oxo-1-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxamida

Aqueceu-se a lOt/c uma mistura de 200 g (θ,86 mol) de 5-oxo-l-(fenil-metil)-pirrolidina-carboxilato de meti lo /J. Org. Chem., 26, 1519 (1961J7, de 10o ml de metanol e de 200 g (4,4 mol) de etilamina, num reactor de pressão duran te 17»2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e removeu-se o excesso de etilamina e de metanol, sob pressão reduzida. Ex traiu-se o resíduo em dicloro-metano e lavou-se 3 x com ljõml de hidróxido de sódio IN, Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente a pressão reduzida para proporcionar 104,6 g de N-etil.-5-oxo-l-(fenil-metil)• -3-pirrolidina-carboxamida na forma de um sólido branco p.f. .’ 97-99°C.

h Τ'

F ί ,*'/¹’*'-· -· ^r * ι

Este material utilizou-se no passo seguinte.

N-eti1-1-(fenil-metil)-3-pirrolidina-metanamina

A uma suspensão de 108,8 g (2*86 mol) de hidreto de alumínio-litio em 800 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se uma solução de 194,5 g (o,79 mol) de N-etil-5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina carboxamida em Ó00 ml de tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de azoto. Depois fez-se o refluxo da reacção durante 4 horas. Arrefeceu-se o balão da reacção com banho de gelo e adicionou-se 108 ml de água, 108 ml de hidróxido de sódio a 15% e 324 ml de água. Filtraram-se os sólidos precipitados e lavaram-se com etanol quente. Concentraram-se os filtrados combinados e depois dissolveu-se em di cloro-metano, filtrou-se, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 151»9 g de N-etil-1-(fenil-metil)-3-pirrolidina-metanamina na forma de um óleo.

Este material utilizou-se sem purificação adi cional no passo seguinte.

N-etil-3-pirrolidina-metanamina

Agitou-se uma mistura de 151,6 g (0,69 mol)de N-etil-1-(fenil-metil)-3-pirrolidina-metanamina de 5 S de paládio em carvão a 20% e de 1100 ml de etanol, numa atmosfera de hidrogénio à pressão aproximada de 4,5 x lv Pa e à temperatura ambiente durante 21,6 horas. Adicionou-se mais 5 g de paládio em carvão a 20% e manteve-se a hidrogenação durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado a pressão reduzida. Destilou-se o resíduo no vácuo (88~91°C; mm Hg) para proporcionar 66,0 g de N-etil-3-pirrolidina-metanamina.

EXEMPLO E

N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-pirrolidina-metanamina

5-oxo-1-(fenil-metil)-N-(2,2» 2-trifluoro-etil)-3-pirrolidina-carbo xamida

Arrefeceu-se para 0°C em banho de gelo uma mistura de 21,9 g (θ,10 mol) de 5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxilato de metilo em 150 ml de tetra-hidrofurano, sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se 24,3 g (θ,15 mol)de carbonil-di-imidazol. Agitou-se a reacção a 0 C durante 30 mi nutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adi cionou-se uma solução de 13,6 g (0,10 mol) de cloridrato de 2,2,2-trífluoro-etilamina, de 15,2 g (0,10 mol) de 1,8-diazabiciclo/5»4.o7undec-7-eno e de 100 ml de tetra-hidrofurano, Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com dicloro-metano e lavou-se com 3 x 150 ml de bicarbona to de sódio saturado. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna de sílica com acetato de etilo para proporcionar 8,50 g de 5-oxo-l-(fenil-metil)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-pirrolidina-carboxamida, p.f. 110-112°C.

Utilizou-se este material no passo seguinte.

1-(fenil-meti1)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-pirrolidina-tnetana mina

Adicionou-se gota a gota uma mistura de 8,50 g (28,3 mol) de 5-oxo-l-(f enil-metil)-N- (2,2,2- trífluoro-etil)-3-pirrolidina-carboxamida em 100 ml de tetra-hidrofurano a 3,22 g (84 ,9 mmol) de hidreto de alumínio-lítio em 50 ml de tetra-hidrofurano. Fez-se o refluxo da reacção durante 2 horas, depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a reacção em banho de gelo e adicionou-se 3,2 ml de água, 3,2 ml de hidróxido de sódio a 15% e 9,6 ml de água. Os sais precipitados filtraram-se e lavaram-se com etanol • quente. Os filtrados combinados concentraram-se sob pressão . reduzida. Extraiu-se o resíduo com dicloro-metano, filtrou-se

e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente a pressão reduzida para proporcionar 7*15 g de l-(fenil-metil)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-pirrolidina-metanamina.

Este material utilizou-se sem purificação adi cional no passo seguinte.

N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-pirrolidina-metanamina

Agitou-se uma mistura de 7»15 g (26,3 mmol)de 1-(f enil-metil)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-^irrolidina-metana mina, de 100 ml de metanol e de 0,7 g de paládio em carvão a 20%, numa atmosfera de hidrogénio à pressão aproximada de 4,5 x 10^ Pa e à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo no vácuo (63~65°C, 2,8 mm Hg) para proporcionar 2,55 de N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-pirrolidina-meta namina.

EXEMPLO F

N-propil-3-pirrolldina-metanamina

5-oxo-l-(fenil-metil)-N-propil-3-pirrolidina-carboxamida

A uma solução de 10,9 g (50 mmol) de ácido 5-oxo-l-fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxílico em 150 ml de ace tonitrilo adicionou-se 9»73 g (60 mmol) de 1,1’-carbonil-di-imidazol. Aqueceu-se a reacção a 60°C durante 1 hora, arrefe ceu-se até à temperatura ambiente e tratou-se com 4,13 g (70 mmol) de n-propilamina. Depois de se agitar durante 2 horas , removeu-se o solvente no vácuo e repartiu-se o resíduo entre éter e água. A camada orgânica lavou-se com água e com ácido clorídrico IN, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se no vácuo para proporcionar 12,0 g de 5~^ox°l“ -(fenil-metil)-N-propil-3-pirrolidina-carboxamida, p.f. 86-87°C.

1-(f enil-metil)-N-propil-3-pirrolidina-metanamina

A uma suspensão de 8,2 g (0,2 mol) de hidreto de alumínio-lítio em 150 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se porção a porção 12,0 g (45,6 mmol) de 5~°xo-l-(fenil-metil)-N-propil-3-pirrolidina-carboxamida sólida. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção à tempe ratura ambiente durante 18 horas e depois ao refluxo durante duas horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura gota a gota, sucessivamente com 8 ml de água, 8 ml de hidróxido de sodio aquoso a 15/í> e 24 ml de água titulando-se a adição final para proporcionar um precipitado granular. Removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano e evaporou-se o filtrado no vácuo para propor cionar 9,6 g de 1-(fenil-metil)-N-propil-3-pirrolidina-metana mina, na forma de um xarope espesso.

Utilizou-se este material no passo seguinte sem purificação adicional.

N-propil-3-pirrolidina-metanamina___

Agitou-se uma mistura de 14,0 g (60,0 mmol)de 1-(f enil-metil )-N-propil-3~pii’rolidina-metanamina, de 1,0 g de paládio em carvão a 20% e de 140 ml de metanol, numa atmos fera de hidrogénio à pressão aproximada de 4,5 x l(r Pa e à temperatura ambiente durante 24 horas, ^emoveu-se o catalisador por filtração através de Celite, concentrou-se o filtrado e destilou-se no vácuo para proporcionar 7,1 g de N-propil-3-pirrolidina-metanamina, p.e. 49-5O^JC/0,25 mm.

EXEMPLO G

N-ciclo-propil- 3-pirrolidina-metanamina

5-oxo-l-(fenil-metil)-N-ciclopropil-3~oirrolidina-carboxamida

A uma solução de 16,4 g (75 mmol) de ácido 5“

-oxo-1-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxílico em 150 ml de acetonitrilo adicionou-se 3,8 g (85 mmol) de 1,1’-carbonil-di29 -

-imidazol. Aqueceu-se a reacção a 60°C durante uma hora, feceu-se até à temperatura ambiente e tratou-se com 4,85 arre g (85 mmol) de ciclo-propilamina. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas, removeu-se o solvente no vácuo e repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Lavou-se a ca mada orgânica com água, com ácido clorídrico IN, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se no vácuo pa ra proporcionar 18,3 g de 5-oxo-l-(fenil-metil)-N-ciclo-propil-3-pirrolidina-carboxamida, p.f. 94-96°G.

1-(fenil-metil)-N-ciclopropil-3-pirrolidina-metanamina

A uma suspensão de 8,2 g (o,20 mol) de hidreto de alumínio-lítio em 150 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se porção a porção 18,0 g (70,0 mmol) de 5-oxo-l~(fenil-metil)-N-ciclopropil-3-pirrolidina-carboxamida. O_epois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas e depois ao refluxo durante duas horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura gota a gota, sucessivamente com 8 ml de água, 8 ml de hidróxido de sódio aquoso a 15% θ com 24 ml água titulando-se a adição final para proporcionar um precipitado granular. Removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano e evaporou-se o filtrado no vácuo para propor cionar 16,0 g de 1-(fenil-metil)-N-ciclopropil-3-pirrolidina-metanamina, na forma de um óleo espesso. Utilizou-se este produto no passo seguinte sem purificação adicional.

N - c i c 1 o-propil-3-pirrolidina-tn e t ana mina

Agitou-se uma mistura de 3,6 g (59,0 mmol) de 1-(fenil-metil)-N-ciclopropil-3-pirrolidina-metanamina, de 0,5 g de paládio em carvão e de 14o ml de metanol, numa atmosfera de hidrogénio à pressão aproximada de 4,5 x 10^J Pa à temperatura ambiente durante 24 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de Celite, concentrou-se o filtrado e desti lou-se no vácuo para proporcionar 6,3 g de N-ciclopropll-3“ -pirrolidina-metanamina, p.e. 88-9O°C/13

EXEMPLO Η

N-(2-propil)-3-pirrolidina-metanamina

5-oxo-l- (f enil-metil) -N- (2-propil)-3-pirrolidina-carboxamida

A uma solução de 16,4 g (75,0 mmol) de ácido 5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxílico em 150 ml de acetonitrilo adicionou-se 13, 8 g (85 ,0 mmol) de 1,1’-carbonil -di-imidazol. Aqueceu-se a reacção a 6o°C durante 1 hora, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e tratou-se com 5,0 g (85 mmol) de isopropilamina. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas, removeu-se o solvence no vácuo e repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. A camada or gânica lavou-se com água e com ácido clorídrico IN, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo para proporcionar 18,6 g de 5-oxo-l-(fenil-metil)-N-(2-propil)-3-pirroli dina-carboxílico, p.f. 122-124°C,

1-(fenil-metil)-N-(2-propil)-3-pirrolidina-metanamina

A uma suspensão de 8,2 g (0,2 mol) de hidreto de alumínio-lítio em 15θ ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se porção a porção 18,3 g (70,0 mmol) de 5-oxo-l-(fenil-metil)-N-(2-propil)-3-pirrolidina-carboxamida. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas e depois ao refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, tratou -se a mistura gota a gota, sucessivamente, com 8 ml de água, 8 ml de hidróxido de sódio aquoso a 15% e com 24 ml de água, titulando-se a adição final para proporcionar um precipitado granular. Removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano e evaporou-se o filtrado no vácuo para propor cionar 15,6 g de 1-(fenil-metil)-N-(2-propil)-3-pirrolidina-metanamina, na forma de um xarope espesso.

• Utilizou-se este material no passo seguinte . sem purificação adicional.

N-(2-propil)-3-pirrolidina-metanamina

Agitou-se uma mistura de 3,4 g (58,0 mmol) de 1-fenil-metil-N-(2-propil)-3-pirrolidina-metanamina, de 1,0 g de paládio em carvão a 20% e de 130 ml de metanol, numa atmos

Cf fera de hidrogénio à pressão aproximada de 4,5 x 10^ Pa e à temperatura ambiente durante 24 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de Celitej cone entrou-se o filtrado e destilou-se no vácuo para proporcionar 6,3 g de N- (2-propil)-3^_pirrolidina-metanamina, p.e. 58-60°C/3,5 mm.

EXEMPLO I (3-pirrolídiníl)carbamato de 1,1-dimetil-etilo /1-(fenil-metil)-3pirrolidinil7carbamato de 1,1-dimetil-etilo

Uma solução de 77,0 g (0,44 mol) de 3-amino-1-(fenil-metil)pirrolidina /J. Med. Cuem. , 24 1229 (19θ1)_7, de 44o ml (0,44 mol) de hidróxido de sódio 1,0 N e de 600 ml de álcool t-butílico tratou-se gota a gota com 98,2 g (0,45 mol) de dicarbamato de di-terc-butílico. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas e removeu-se o solven te no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre éter e água. As cama das aquosas extrairam-se novamente com éter, as camadas de éter combinadas lavaram-se com água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se em banho de vapor substituindo o éter por éter do petróleo. Os cristais que se formaram removeram-se por filtração, lavaram-se com éter/éter de petróleo (lsl), e secaram-se no vácuo para proporcionar 84,8 g de /l-(fenil-metil)-3-pirrolidinil7 carbamato de 1,1-dimetil-etilo, p.f. 114-115°C. Obteve-se uma segunda colheita (16,7 g) concentran do o filtrado.

(3~pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetil-etilo

Agitou-se uma mistura de 101,5 g (0,37 mol)de /1- (f enil-metil)-3^_pirrolidini 1/carbamato de 1,1-dimetil-eti32 -

lo, de 5,0 g	de paládio em carvão a 20;ó e de 1 litro de tetra

-hidrofurano, numa atmosfera de hidrogénio à pressão aproxima

da de 50 psi

(50 x 6,9 x 10J Pa) e â temperatura ambiente du-

rante 24 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de Celite e concentrou-se o filtrado no vácuo para propor cionar 6,8 g de (3-pirrolidinil)carbamato de 1,1-dimetil-etilo o qual solidificou em repouso e se apresentou com pureza suficiente para se utilizar tal como estava, nos passos seguint es.

EXEMPLO J

2-/ (3-pirrolidinil-metil)amino7etanol

N-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-l-(fenil-metil)-3-birrolidina-carboxamida

Fez-se o refluxo durante a noite de uma mistu ra de 46,7 g (0,2 mol) de 5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxilato de metilo /J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)7, de 36,7 g (θ,6 mol) de 2-amino-etanol e de 500 ml de metanol. Ar refeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente a pressão reduzida. Removeu-se o solvente com dicloro-metano e extraiu-se com 3 x 100 ml de hidróxido de sódio IN. Ajustou-se a camada aquosa para pH 5, extraiu-se com 3 x 150 ml de dicloro-metano, depois ajustou-se para pH 8 e extraiu-se novamente com 3 x 150 ml de dicloro-metano. Concen trou-se a camada aquosa a pressão reduzida e agitou-se a massa resultante em dicloro-metano. Filtraram-se os sais. As camadas orgânicas combinadas secaram-se sobre sulfato de magnésio, removeu-se o solvente a pressão reduzida para proporcionar 47,9 g de N-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-l-(fenil-metil)-3~pirrolidina-carboxamida na forma de um óleo. Utilizou-se este ma terial no passo seguinte sem purificação adicional.

2-/ / /1-(fenil-metil)-3“pirrolidinil7metil7amino7etanol • Uma mistura de 46,6 g (0,18 mol) de N-(2-hi33 -

droxi-etil)-5-oxo~l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxamida em 200 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota a uma massa de 20,25 g (o» 534 mol) de hidreto de alumínio-lítio em 150 ml de tetra-hidrofurano. Fez-se o refluxo da reacção durante três horas e depois arrefece ι-se em banho de gelo.O pro cessamento consistiu na adição sequencial de 20 ml de água, 20 ml de hidróxido de sódio a 15.·' e de 60 ral de água. Filtrou -se a reacção e lavou-se o precipitado com etanol. Concentrou -se o filtrado a pressão reduzida, extraiu-se o resíduo com dicloro-metano, secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente a pressão reduzida para proporcionar 32,31 g de 2-/’/ /1-(fenil-metil)-3-pirrolidinil7metil7amino7etanol na forma d e um óleo, Utilizou-se este material 110 passo seguin te sem purificação adicional.

2-/ (3-pirro1idini1-metil)amino/etanol

Agitou-se uma mistura de 32,3 g de 2-/ / / 1-(fenil-metil)-3-pirrolidinil7metil/amino7etanol, de 330 ml de metanol e de 3 g de paládio em carvão a 20%, numa atmosfera de hidrogénio à pressão aproximada de 4,5 x 10^ Pa e à tem peratura ambiente, durante 18 horas. Depois removeram-se os solventes a pressão reduzida. Destilou-se o resíduo no vácuo (p.e. 129-131°C; 1,5 mm Hg) para proporcionar 11,43 g de 2-/ (3-pirrolidinil-metil)amino7etanol.

EXEMPLO K

Di-cloridrato de 2-metil-2,7~diazaspiro/5.47nonano

2-metil-2,7~diazaspiro/4.47nonado-1,3,8-triona

Agitou-se uma solução de 20,3 g (0,084 mol) de éster etílico do ácido 3-etoxi-carbonil-5-oxo-3-pirrolidina acético /J. Org. Chem., 46, 2757 (1981)7 em 4o ml de metilami na aquosa a 4θ;ο, à temperatura ambiente durante a noite e depois colocou-se em banho de óleo e aqueceu-se gradualmente até 220°C durante 30 minutos permitindo que os produtos volá- 34 -

teis destilassem libertando-se do balão aberto. O produto bru to cristalizou a partir de etanol para proporcionar 12,6 g de 2-metil-2, 7-diazaspiro/4.4/nonano-l, 3,8-triona, p.f. 201-204°C. Análise calculada para ^C8^H1O^N2°3^:

C, 52,74; H, 5,53; N, 15,38

Encontrados C, 52,87; H, 5,60; N, 15,25·

7-b enzil-2-metil-2,7-diazaspiro/4,4/nonano-l,3,8-triona

Adicionou-se gradualmente uma solução de 1,82 g (10 mmol) de 2-metil-2,7~diazaspiro/5.47nonano-l,3,8-triona em 20 ml de N,N-dimetil-formamida, sob uma atmosfera de azoto a 0,05 g (10,4 mmol) de uma suspensão de hidreto de sódio em óleo a 50/Ó, a qual havia sido prèviamente lavada 2 vezes com tolueno e adicionou-se 10 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida. Depois de se agitar durante uma hora adicionou-se 1,4o g (11 mmol) de cloreto de benzilo e manteve-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Depois de se concentrar para proporcionar um pequeno volume no vácuo, diluiu-se o resíduo com 40 ml de água e extraiu-se duas vezes com dicloro-metano. A fase orgânica combinada lavou-se com água, secou-se sobre sulfa to de magnésio e evaporou-se para proporcionar um solido. A cristalização a partir de tolueno/hexano proporcionou 1,74 g de 7^_benzil-2-metil-2,7-diazaspiro/4.4/nonano-l,3,8-triona, p.f. 157-158°C.

10,27

Encontrado s C, 66,45? H, 5,79? N, 10,09.

Di-cloridrato de 7-fenil-metil-2-metil-2,7-diazaspiro/4.ά/ηοnano

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,36 g (5,0 mmol) de 7~fenil-metil-2-metil-2,7~diazaspiro/4,47nona no-1,3t8-triona em 5θ ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 0,95 g (25 mmol) de hidreto de alumínio-lítio em 30 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante a noite ã temperatura ambiente, fez-se o refluxo durante uma hora, arrefe35 -

ceu-se e tratou-se gota a gota com 0,95 ml de água» 0,95 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 15% e com 2,8 ml de água. Após a remoção dos sólidos inorgânicos por filtração, concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um xarope que se dissolveu em isopropanol e se tratou com ácido clorídrico 6N em excesso em isopropanol. A cristalização proporcio nou 0,97 g de composto em epígrafe, p.f. 233-234^0.

Análise calculada para C^IIg^N^Cl^:

C, 59,40; H, 7,98; N, 9,24; Cl, 23,33 Encontrado : C, 59,37? H, 7,98; N, 9,03? Cl,23,09

Di-cloridrato de 2-metil-2,7-diazaspiro/^ nonano

Durante dois dias hidrogenou-se à pressão de

4.5 x 10 Pa uma solução de di-cloridraro de 7^_benzil-2-metil -2,7-diazaspiro/5.4/nonano em 150 ml de metanol com 1,0 g de catalisador paládio em carvão a 20%. Após a filtração concentrou-se o filtrado para proporcionar um xarope espesso que cristalisou ao adicionar-se acetonitrilo para proporcionar

11.5 g de di-cloridrato de 2-metil-2,7-diazaspiro/4.4/nonano, que amolece a 164° C e funde a 168-17O°C.

Análise calculada para ^C8^H18^N2^C12^í

	C,	45,08;	H, 8,51? N, 13,15?	Cl,	33,27
Encontrado :	c,	45,24;	H, 8,77? N, 13,18;	Cl,	33,26
EXEMPLO L
Di-cloridrato	de	2-etil-	2,7-diazaspiro/4.47no	nano

2-etil-2,7~diazaspiro/4.4/nonano-l,3,8-trlona

Agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente uma suspensão de 24,3 g (0,10 mmol) de éster etílico do ácido 3-etoxi-carbonil-5-oxo-3-pirrolidina-acético em excesso de hidróxido de sódio 2N, acidificou-se com ácido clorídrico diluido e evaporou-se até à secura no vácuo. 0 produto, ácido * 3-carboxi-5~oxo-3-pirrolidina-acético, extraiu-se com álcool • isopropílico, separou-se do cloreto de sódio insolúvel por fil

tração, concentrou-se para proporcionar um xarope e dissolveu -se em 100 ml de etilamina a 70$. Aqueceu-se gradualmente a solução em banho de oleo até 230°C permitindo que os produtos voláteis destilassem e depois manteve-se a 23O-24o°C durante 10 minutos. Depois de arrefecer, cristalizou-se o produto a partir de álcool isopropílico para proporcionar 10,1 g de 2-etil-2,7-diazaspiro/5.4/nonano-l,3,8-triona, p.f. 168-ló9°C. Análise calculada para ^C9^H12^N2°3^í

C, 55,09; H, 6,17; N, 14,28

Encontrado í C, 55,Os; H, 5»84; N, 14,01.

2-etil-7-benzil-2,7~diazaspiro/5.4/nonano-l,3»8-triona

Tratou-se gradualment e uma suspensão de hidreto de sódio (2,20 g de uma suspensão em óleo a 60$ (0,055 mol) lavada com tolueno) em 5θ ml de x\^T,N-dimetil-formamida, com uma solução de 10,0 g (0,051 mol) de 2-etil-2,7-diazaspiro/4.4/nonano-1,3»8-triona em 100 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida. Depois de se agitar durante 15 minutos adicionou-se gota a gota

6,4 ml (0,055 mol) de cloreto de benzilo e agitou-se a mistura durante a noite. Concentrou-se no vácuo e agitou-se com água/cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas,eva porou-se, e o produto cristalizou a partir de tolueno/hexano

p.f. 125para proporcionar 11,1 g do composto em epígrafe -126,5°C.

Di-cloridrato de 2-benzil-7^_etil-2,7-diazaspiro/4.4/nonano

Adicionou-se gota a gota uma solução de 11,0 g (0,038 mol) de 2-etil-7-benzil-2,7-diazaspiro/4.4/nonano-l,3,

8-triona em 100 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 6,00 g (o,158 mol) de hidreto de alumínio-lítio em 250 ml de tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante a noite, fez-se o refluxo da mistura durante 1 hora, arrefeceu-se e tratou-se

gota a gota com 6 ml de água, 6 ml de hidróxido de sódio a 15% e com 18 ml de água. Os sólidos inorgânicos separaram-se por filtração e concentrou-se o filtrado, extraiu-se com éter, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se novamente. 0 xarope resultante dissolveu-se em álcool isopropílico e tratou-se com ácido clorídrico em excesso em álcool isopropílico para proporcionar 9,63 g do composto em epígrafe, p.f. 196-198°C (decomposição).

Análise calculada para ^C16^H26^N2^C12^!

C, 60,56; H, 8,26; N, 8,83; Cl, 22,35 ₍ Encontrado : C, 60,51; H, 8,08; N, 8,69; Cl, 22,26.

Di-cloridrato de 2-etilo-2,7^-diazaspiro/í.4/nonano

Hidrogenou-se uma solução de 9,5 S (0,03 mol) de di-cloridrato de 2-benzil-7~etil-2,7-diazaspiro/4.4/nonano em 100 ml de metanol com 1,0 g de catalisador paládio em carvão a 20% à pressão de 4,5 x 10^ Pa durante 22 horas. Após a filtração, concentrou-se a solução até se obter um xarope e cristalizou-se a partir de acetonitrilo para proporcionar 6,7 g do composto em epígrafe, p.f. 168-172^JC.

Análise calculada para ^C9^H20^N2^C12^!

C, 47,58; H, 8,86; N, 12,33; Cl, 31,21 I Encontrado : C, 47,70; H, 8,58; N, 12,39; Cl, 30,92.

EXEMPLO M

Ácido1-ciclopropil-6,7,8-trif1uoro-l,4-di-hidro-4-oχο-3-quinolina-carboxílico

Éster etílico do ácido 2,3,4,5-tetra-fluoro-benzoil-acético

A 25,2 g (0,117 mol) de 2,3,4,5-tetra-fluoro-benzoato de sódio, preparado como pó seco a partir de ácido 2,3»» 5~t etra-f luoro-b enzoico /J . Org. Chem., 29, 2381 (1961)_7 e de hidróxido de sódio aquoso com concentração até à secura, adicionou-se 4θΟ ml de éter seco e arrefeceu-se a suspensão • para 0°C. Lentamente, adicionou-se 25 ml (aproximadamente 2,5

equivalentes) de cloreto de oxalilo em 50 ml de éter e levou-se a mistura até à temperatura ambiente mantendo-se assim du rante 2,0 horas, Filtrou-se e concentrou-se para se removerem as impurezas de baixo ponto de ebulição. ^!>issolveu-se o resíduo em 100 ml de éter e colocou-se num funil de adição. Entre tanto trataram-se 2,9 g (0,119 mol) de pedaços de magnésio com 100 ml de etanol absoluto e com 0,3 ml de tetracloreto de car bono. A esta mistura adicionou-se 18,6 ml (0,12 mol) de malonato de dietilo em 75 ml de éter com o débito necessário para manter a temperatura imediatamente abaixo do ponto de refluxo. Depois de se completar a adição fez-se o refluxo da re acção durante duas horas. A -20° C adicionou-se lentamente o cloreto ácido etéreo. Depois de se completar a adição ajustou -se a temperatura de reacção para 0°C durante 18 horas. Verteu-se a mistura em ácido clorídrico diluido e extraiu-se com dicloro-metano, secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Depois tratou-se o resíduo com 3^0 mg de ácido p-tolueno sulfónico em 600 ml de água a 100°C durante 2 horas com agitação rápida.Ex traiu-se o óleo em dicloro-metano, secou-se (JígSO· ) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica utilizando tolueno/hexano/éter, 4í5:l)para pro porcionar 18,5 g de óleo avermelhado. Triturou-se este material com pentano para proporcionar 10,2 g de éster etílico do ácido 2,3>,5^-tetra-fluoro-benzoil-acético, p.f. 49-51^0·

Ester etílico do ácido 2-(2,3,4,5-tetra-fluoro-benzoil)-3-ci~ clopropi1-amino-acrílico

A 10,2 g (38,5 mmol) de éster etílico do ácido 2-(2,3,4,5-tetra-fluoro-benzoil-acético adicionou-se 8,4 g (57,0 mmol) de ortoformato de trietilo e 9,3 g (91»5 mmol) de anidrido acético. Aqueceu-se a mistura a 150°C durante duas horas e depois colocou-se sob vácuo intenso a 75-85^0 durante uma hora. Dissolveu-se o resíduo sem purificação em 100 ml de álcool isopropílico e tratou-se com 2,4 ml de ciclopropilamina. Deixou-se a reacção em repouso durante a noite. Concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sí

lica 70-200, utilizando hexano/clorofórmio/álcool isopropílico, 80:15:5). 0 produto retirado da coluna recristalizoua par tir de pentano para proporcionar 6,16 g de éster etílico do ácido 2-(2,3,4,5-tetra-fluoro-benzoil)-3~ciclopropi1-amino-acrílico, p.f. 63-64°C.

Ácido l-ciclo-propil-6,7 , 8-trif luoro-1,4-di-hidro-4-o xo-^-guino lina-carboxi lico

A 2,0 g (6 ,0 mmol) de éster etílico do ácido 2-(2,3>4,5-tetra-fluoro-benzoil)-3-ciciopropi1-amino-acrílico em 60 ml de dioxano seco adicionou-se 0,29 S de hidreto de só dio (dispersão a 50%) que se lavou previamente com pentano. 0 hidreto de sodio foi libertado em 10 ml de tetra-hidrofurano seco a 0°C. Quando a libertação de hidrogénio começou a diminuir fez-se o refluxo da mistura durante duas horas. Concentrou-se e removeu-se o resíduo com dicloro-metano o qual se extraiu com água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Purificou -se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica de malha 70-200, utilizando clorofórmio/hexano/isopropanol, h: 5:1) para proporcionar 0,95 g de éster etílico do ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, p.f. 168-169°C. Dissolveu-se este material em ácido acético a 100^JC e tratou-se com 10 ml de ácido clorídrico 0,5 N durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se água. Depois recolheram-se os sólidos para proporcionar 0,7 g de ácido 1-ciclopropil-l, 4-di-Jaxdro-4-oxo-6,7,8-trif luoro-3-quinolina-carboxílico, p.f. 226-228^0.

EXEMPLO N

Ácido 7-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-l,4~di~hidro-4-oxo-l,8-naf tiridina-3-carbo xílico_

Éster etílico do ácido 4-/S-(ciclopropil-amino)-3-nitro-2-piridini1?-1-piperazina-carboxílico

Agitou-se à temperatura ambiente durante 43

horas uma solução de 126 g (0,4 mol) de éster etílico do ácido 4-(6-cloro-3-nitro-2-piridinil)-1-piperazina-carboxílico (preparado conforme descrito no Pedido de Patente Europeia nú mero 9425), de 76,1 g (0,5 mol) de 1,8-diazabiciclo/5.4.0?undec-7-eno (DBU) , de 28,6 g (0,5 mol) de ciclopropil-amina e de 530 ml de etanol absoluto. b_ep_O£_S aqueceu-se a solução ao refluxo durante 4 horas e concentrou-se no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. A camada de clorofórmio secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo com éter para proporcionar 64,0 g do com posto em epígrafe, p.f. 100-103°C,

Éster etílico do ácido 4-/6-acetil-ciclopropil-amino)-3-nitro -2-piridini17”1-piperazina-carbo xílico

Durante 36 horas aqueceu-se em banho de vanor uma solução de 64,0 g ( >»19 mol) de éster etílico do ácido 4-/6-(ciclopropil-amino)-3-nitro-2-piridini17-1-piperazina-car boxílico de 115 ml de anidrido acético e de 115 ml de ácido acético. Removeram-se os solventes no vácuo, triturou-se o re síduo com uma mistura de etanol e de tolueno que também se evaporou no Vacuo para proporcionar 68,3 g do composto em epí grafe, p.f. 90-93°C.

Éster etílico do ácido 4-/6-(acetil-ciclopropil.-amino)-3-amino-2-piridini1/-1-piperazina-carboxílico

Agitou-se uma mistura de 17,0 g (45 mmol) de éster etílico do ácido 4-/S-(acetil-ciclopropil-amino)-3-nitro-2-piridinil-l-piperazina-carboxílico, de 1,5 g de níquel de Raney e de 180 ml de etanol absoluto, numa atmosfera de hi * ~ drogénio à pressão aproximada de 50 psi (50x6,9x10^ Pa) e à temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de Celite e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar 15,2 g do compos to em epígrafe, p.f. 149-150^{* 3}0.

Tetrafluoro-borato de 2-/4-(etoxi-carbonil)-l-piperazinil7-641

-( ac e t i 1-ciclopropi1-amino)-3-pirid ina -d i az ónio

Arrefeceu-se para 0°C uma solução de 20,8 g (60 mmol) de éster etílico do ácido 4-(6-acetil-ciclopropil-amino)-3~amino~2-piridinil7-l-piperazina-carboxílico, de 44 ml de etanol e de 27 ml de ácido tetra-fluoro-bórico a 48$, e tratou-se gota a gota com uma solução de 4,56 g (66 mmol) de nitrito de sódio em 8 ml de água sob uma atmosfera de azoto mantendo a temperatura a 0-5 C. Depois de se completar a adição agitou-se a mistura de reacção a 0-5 C durante uma hora e tratou-se com 15θ ml de éter anidro mantendo-se a temperatura inferior a 10°C. Removeu-se o sólido por filtração, lavou-se o precipitado com etanol/êter (1:1), com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 24,5 g de composto em epígrafe, p.f. 100-105°C (decomposição).

Éster etílico do ácido 4-/6-(acetil-ciclopropil-amino)-3-fluoro-2-piridinil7-1-piperazina-carboxílico

A 800 ml de tolueno ao refluxo adicionou-se

46.2 g (0,1 mol) de tetrafluoro-borato de 2-/4-(etoxi-carbonil)-l-piperazinil7-6-ac etil-ciclopropil-amina)-3-piridina-diazónio em porções sólidas. Depois de se completar a adição fez-se o refluxo da reacção durante 10 minutos e decantou-se o tolueno a partir do precipitado insolúvel. Evaporou-se o to lueno no vácuo e repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Lavou-se a camada de clorofórmio com bicarbonato de sódio aquoso a 5'$, e com água e secou-se sobre sulfato de magné sio e evaporou-se no vácuo para proporcionar 13,7 g do compos to em epígrafe na forma de um óleo viscoso. Pode obter-se mais

10.2 g repartindo o material original insolúvel em tolueno, entre clorofórmio e água. Lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio aquoso a 5$, secou-se sobre sulfato de magnésio, evaporou-se no vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica eluindo com clorofórmui/acetato de eti lo (6:4). Esta fracção era também um óleo viscoso que não cris talizou em repouso. Ambas as fracções apresentaram pureza suficiente para se utilizarem ros passos seguintes.

1 iA·*'

h.

Éster etílico do ácido 4-/S-ciclo-propil-amino)-3-fluoro-2 -piridinil/-1-piperazina-carboxílico

Fez-se o refluxo de uma solução de 21,9 g (63 mmol) de éster etílico do ácido 4-/ê-(acetil-ciclopropil-amino)-3-fluoro-2-piridinil/-l-piperazina-carboxílico, de 170 ml de ácido clorídrico a 15% e de 235 ml de metanol, durante uma hora e deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o metanol no vácuo e alcalinizou-se o ácido aquoso com hidróxido de sódio 1,0 N para se obter pH 10,5« Áxtraiu-se a mistura com clorofórmio, lavou-se a camada com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e vácuo para proporcionar 17,6 g do composto em de clorofórmio evaporou-se no epígrafe.

Ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-o xo-7-(1-piperazi nil)-l,8-naftiridina-3-carboxílico

Via A

Éster dietílico do ácido / /ciclopropil/5-/4-(etoxi-carbonil)-l-piperazinil/-5-fluoro-2-piridinil/amino/metileno/propanodioico

Durante 24 horas fez-se o refluxo de uma solu ção de 3,8 g (12,3 mmol) de éster etílico do ácido 4-/6-(ciclopropil-amina)-3-fluoro-2-piridinil/-l-piperazina-carboxíli co, de 2,7 g (12,3 mmol) de (etoxi-metileno)-malonato de dietilo e de 50 ml de xileno. Removeu-se o solvente no vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio/acetato de etilo (80/20) para proporcionar 2,3 g do composto em epígrafe na forma de um óleo viscoso que se utilizou sem purificação adicional.

l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7^4- (etoxi-carbonil)-1-piperazinil /-1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo ratou-se gota a gota uma solução de 2,3

(4,8 mmol) de éster dietilico do ácido / /ciclopropil/5-/4-(etoxi-carbonil)-l-piperazinil7~5-fluoro-2-piridinil7amino/metileno7propanodioico em 15 ml de anidrido acético, com 5 ml de ácido sulfúrico mantendo-se a temperatura entre 55-6'3° C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção durante uma hora e verteu-se em 5'3 g de gelo. Extraiu-se a suspensão aquosa com clorofórmio. Lavou-se a camada de clorofórmio com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo com diversas porções de etanol/tolueno que também se removeram no vácuo para proporcionar 0,4 g do composto em epígrafe, p.f. 184-186°C. Foi possível obter mais 0,5 g concentrando a fracção aquosa original, p.f., 184-186°C.

Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico

Durante 3 horas fez-se o refluxo de uma suspen são de 0,7 g (1,6 mmol) de l-ciclopropil-õ-fluoro-l,4-di-hidro-4-ο XO-7-/5-(etoxi-carbonil)-l-niperazinil7-l,8-naftiridina-3~carboxilato de etilo, de 6 ml de hidróxido de sódio aquo so a 10% e de 2 ml de etanol. Filtrou-se a reacção através de uma almofada de fibra de vidro para purificação e acidificou-se para pH 1,5 com ácido clorídrico 6,0M e liofilizou-se. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de hidróxido de amónio e concentrou-se a solução no vácuo. 0 precipitado que se formou re moveu-se por filtração, lavou-se com etanol aquoso, com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0,04 g, p.f. 274-276^0.

Via B

Éster etílico do ácido 4-/õ-/ciclopropil(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilidina)amin27-3-fluoro-2-piridinil7-l-piperazina-carboxílico

Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambien . te uma solução de 17,6 g (57 mmol) de éster etílico do ácido

- 44 ί>, ?-^;

4-/6-(ciclo-propi1-amino)-3-£luoro-2-piridinil7-l-piperazina-carboxílico , de 11,6 g (63 mmol) de 5-(metoxi-metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona e de 250 ml de metanol. Removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com metanol, com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 17,6 g do composto em epígrafe, p.f. 177-178°C.

Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7“/4-(etoxi-carbonil)-l-piperazinil7-l,8-naftiridina-3-carboxílico

Tratou-se gota a gota uma solução de 17,θ g (37,0 mmol) de éster etílico do ácido 4-/5-(ciclopropil-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5~ilideno)amin2/-3-fluoro-2-piridinil7~l-piperazina-carboxílico em 125 ml de anidrido acéti co com 35 ml de ácido sulfúrico a 98%, mantendo-se a temperatura entre 50-ÓO°C. Depois de se completar a adição agitou-se a reacção durante duas horas e verteu-se em 600 g de gelo. Agitou-se a mistura durante uma hora e removeu-se o precipita do resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se no vácuo para proporcionar 10,2 g do composto em epígrafe, p.f. 277-279°C.

ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-oiperazinil-1,8-naftiridina-3-carboxílico

Durante três horas fez-se o refluxo de uma so lução de 10,2 g (25 mmol) de ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-/4 -(etoxi-carbonil)-l-olperazinil7-l,8-naftiridina-3-carboxílico, de 100 ml de hidróxido de sodio aquo so a 10% e de 40 ml de etanol. Concentrou-se a solução para se obterem 125 ml e acidificou-se para pH 7,3 com ácido acéti co glacial. 0 precipitado resultante removeu-se por filtração, lavou-se com etanol aquoso a 50%, com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 7,2 g de composto em epígrafe, p.f· 274-27ó°C .

ácido 1-ciclopro pi 1 - 6-f luoro-1,4-di-hidro-7-hidro xi-4-oxo-1’®~^nafridina-3-carboxílico

- 45 temperatura entre 25-3O°C. Agitou-se a solução retemperatura ambiente durante 18 horas e verteu-se gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente horas, concentrou-se no vácuo, aju^tou-se o plí pa/

A uma solução de 2 ml de ácido nítrico a 70% em 10 ml de ácido sulfúrico a 98o adicionou-se 1,0 g (3,0mmol) de ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(piperazinil)-l,8-naftiridina-3~carboxílico em diversas porções, con servando a sultante à em 40 g de durant e 24 ra 12 com hidróxido de sódio aquoso e filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro. Acidificou-se pH 3,5 com ácido clorídrico 6,0 M, removeu-se resultante por filtração, lavou-se com água e depois com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0,23 g do composto em epígrafe, p.f. 325-327°C.

o filtrado para o precipitado ácido '7-cloro-1-ciclopropil-6~fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina~3~carno xílico

Ourante meia hora aqueceu-se ao refluxo uma suspensão de 0,19 g (0,72 mmol) de ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-hidroxi-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico em 2 ml de oxi-cloreto de fósforo. Arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente no vácuo. Triturou-se o resíduo com gelo/água e removeu-se o solido resultante por filtração, lavou-se com água, e depois com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0,11 g do composto em epígrafe, p.f. 2O9-212^JC.

EXEMPLO 0

Cloreto de 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoilo

Tratou-se uma solução de 6,7 g (28 mmol) de ácido 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoico /Tetrahedron, 23, (1967)/, de 3>8 g (30 mmol) de cloreto de oxalilo e de 50 ml de dicloro-metano, com 4 gotas de L,N-dimetil-formamida e agi tou-se à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente e utilizou-se o resíduo sem purificação adicional.

- 46 EXEMPLO Ρ

Ester etílico do ácido 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluoro- ^-oxo-ben z eno-p ropanoico

A uma solução de 7,5 g (56,8 mmol) de éster do hemi-ácido malánico em 125 ml de tetra-hidrofurano seco adicionou-se 20 mg de 2,2'-bipiridilo. Arrefeceu-se a mistura de reacção para -30° C e tratou-se gota a gota com 24 ml (57,6 mmol) de n-burilo-lítio 2,4 N. Deixou-se a reacção aquecer até -5°C e adicionou-se um segundo equivalente, 24 ml (57,6 mmol), de n-butil-lítio 2,4 N até persistir duraste 15 minutos uma cor rosa claro. Depois arrefeceu-se a mistura de reac ção para -75°C e tratou-se gota a gota com uma solução de 7,2 g (28 mmol) de cloreto de 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoilo em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a reacção a -75° C durante uma hora e aqueceu-se até -35°C e temperou-se vertendo-a sobre uma solução de 28 inl de ácido clorídrico concentra do em 50 ml de água gelada, ^xtraiu-se a reacção com dicloro-metano (3 x 200 ml), Javou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio aquoso a 5% (2 x 100 ml) e com ácido clorídrico 1,0 M (1 x 100 ml), secou-s e (MgSO/j) e evaporou-se no vácuo para proporcionar 7,3 g do composto em epígrafe que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO Q

1-ciclopropil-5-nitro-6,7,8-trifluo ro-1,4-d1-hid ro-4-o xo -3-quinolina-carboxilato de etilo

Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 6,8 g (22 mmol) de éster etílico do ácido 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluoro-β-oxo-benzeno-propanoico, de 4,9 g (33 mmol) de ortoformato de trietilo e de 50 ml de anidrido acéti co. Removeu-se o solvente no vácuo e depois no vácuo intenso a 80°C durante 1,5 horas. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de t.-butanol e tratou-se com 1,43 g (25 mmol) de ciclopropil-ami na. Aqueceu-se a mistura a 45°C durante 4 horas, arrefeceu-se até a temperatura ambiente e tratou-se gota a gota com uma so

lução de 2,47 gramas (25 mmol) de t-butóxido de potássio em 25 ml de t-butanol. Aqueceu-se a reacção a 60°C durante 6 horas e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se no vácuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica eluindo com clorofórmio/acetato de etilo (80/20) para proporcionar 1,9 g do composto em epígrafe na forma de um óleo que se utilizou sem purificação adicional.

EXEMPLO R

5-amino-l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo

Agitou-se uma suspensão de 1,9 g (5,3 mmol)de

1-ciclo-propil-5-nitro-ó,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3~ -quinolina-carboxilato de etilo, de 0,5 g de níquel de Raney e de 100 ml de etanol, numa atmosfera de hidrogénio a uma pres são compreendida eiltre 42,5*50 psi (42,5 x 6,9 x 10-50 x ó,9x x 10^ Pa) e a uma temperatura compreendida entre 24-25° C, durante dez horas. Filtrou-se a mistura através de Celite e alguns produtos insolúveis foram dissolvidos em tetra-hidrofura no, com filtração. Os filtrados combinados evaporaram-se no vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica pa ra proporcionar 600 mg do composto em epígrafe, p.f. 223-22^C

EXEMPLO S

Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico

Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 0,5 g (1,5 mmol) de 5-amino-l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-carboxilato de etilo , de 5 ml de ácido clorídrico 6,0 M e de 5 ml de etanol. Re • moveu-se o solvente no vácuo para proporcionar 430 mg de com48

-· .....- --------- —-->-

MW.M-gW»^l‘W* *-^MÍ“' ^L””~' '' posto em epígrafe, p.f. 269-271°0,

EXEMPLO T

Ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-6-nitrobenzoico

A uma solução de 42,1 g (200 ml) de ácido 3~ -cloro-2,4,5-trifluorobenzoico (E.P.O. 0 183 129) em 100 ml de ácido sulfúrico, adicionou-se gota a gota ácido nítrico concentrado (50 ml) de modo que a reacçao permaneceu a uma temperatura inferior a 40°C. Aqueceu-se a mistura a 6o°C durante 18 horas e depois verteu-se cuidadosamente sobre 5θθ g de gelo e água. A solução aquosa extraiu-se com éter e os extractos de éter lavaram-se com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para proporcionar 26,5 g de ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-6-nitrobenzoico.

EXEMPLO U

Cloreto de 3-cloro-2,4,5~tx^>if luoro-6-ni trobenzoilo

A uma suspensão de 25,6 g (100 ml) de ácido 3-cloro-2,4,5-trifluoro-6-nitro-benzoico em 75 ml de dicloro-metano adicionou-se 14,0 g (110 mmol) de cloreto de oxalilo. Tratou-se esta mistura com 4 gotas de N,N-dimetil-formamida seca e agitou-se a solução efervescente durante a noite à tem peratura ambiente. Concentrou-se a mistura para proporcionar 27,0 g de composto em epígrafe que se utilizou sem purificação adicional no passo seguinte.

EXEMPLO V (3-cloro-2,4,5-trif luoro-6-ni tro )--oxo-f enil-propanoato de etilo

A 26,4 g (2OO mmol) de hemi-éster etílico de ácido malonioo em 500 ml de tetra-hidrofura.no seco a -35°C • adicionou-se gota a gota 91 ml de n-butil-lítio (2,2 M, 200

mmol). Adicionou-se uma quantidade catalítica de bipiridilo, (10 mg) e aqueceu-se a suspensão para -5°C. Adicionou-se outro equivalente de n-butil-lítio (91 ml, 200 mmol) até o indi cador ficar cor de rosa. Arrefeceu-se a mistura para -78° C e adicionou-se gota a gota uma solução de 27 g de cloreto de 3~ -cloro-2,4,5-trifluoro-6-nitro-benzoilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Manteve-se a mistura de reacção a -78 C durante uma hora e depois aqu^ceu-se para -35^0 θ verteu-se numa mistura de gelo e água 5400 ml) e de ácido clorídrico concentrado (17 ml). Extraiu-se a solução com dicloro-metano; combinaram-se os extractos e lavaram-se com bicarbonato de sódio a 5%, com ácido clorídrico 2M e com água. Secou-se o dicloro-me tano sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para proporcio nar 27,4 g do composto em epígrafe.

EXEMPLO V

2-(3-cloro-2,4,5-trifluoro-6-nitro-benzoil)~3~ etoxi-acrilato de etilo

A 27Λ g (84,1 mmol) de (3-cloro-2,4,5-triflu oro-6-nitro)-/% oxo-fenil-propanoato de etilo adicionou-se 18,7 g (126 mmol) de ortoformato de trietilo e 100 ml de anidrido acético, fez-se o refluxo da mistura durante duas horas e depois arrefeceu-se para 80°C e concentrou-se para proporcionar

31,5 g de composto em epígrafe.

EXEMPLO Y

8-c1oro-l-c1clopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-nit ro-4-oxo -3~quinolina-carboxilato de etilo

Dissolveu-se o 2-(3-cloro-2,4,5“trifluoro-6-nitro-benzoil)-3-etoxi acrilato de etilo preparado no passo anterior em 200 ml de t-butanol e tratou-se com 5,0 g (88 mmol) de ciclopropil-amina. Aqueceu-se a mistura de reacção a 4j°C e agitou-se durante três horas a essa temperatura. Depois arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e tratou-se

com uma massa de 9,4 g (84 mmol) de t-butóxido de potássio em 50 ml de t-butanol. Agitou-se a mistura a 60°C durante cinco horas; filtrou-se a suspensão e lavou-se o sólido com água e com éter para proporcionar 21,7 g do composto em epígrafe.

EXEMPLO Z

5~amino-8-cl oro-l~ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hid ro - 4 -__

-oxo-3-quinolina-carboxilato de etilo

Reduziu-se cataliticamente uma suspensão de 21,7 g (58,2 mmol) de 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difLuoro-1,4-di-hidro-5-nitro-4-oxo-3“quinolina-carboxilato de etilo em 3OO ml de etanol e em 300 ml de tetra-hidrofurano, utilizando 3 g de níquel de Raney numa atmosfera de hidrogénio à nressão de 50 psi (50 x 6,9 x IO⁷ Pa). Decorridas 12 horas diluiu-se a mistura com dicloro-metano e removeu-se o catalisador por filtração. Concentrou-se o filtrado para proporcionar 17,2 g do composto em epígrafe.

EXEMPLO AA

Ácido 5-amino-8-cloro-1-cic1opropil-6,7~difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico

Durante três horas fez-se o refluxo de uma suspensão de 17»2 g (50,2 mmol) de 5-amino-8-cloro-l-ciclopro pil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-0xo-3-quinolina-carboxilato de etilo em 100 ml de ácido clorídrico 6M. Arrefeceu-se a mis tura até à temperatura ambiente e filtraram-se os sólidos, la varam-se com água e com éter, e secaram-se para proporcionar

14,2 g do composto em epígrafe.

Utilizando a mesma sequência de reacção foi possível preparar os compostos seguintes:

ácido 5-amino-8-bromo-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro -4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-atnino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-8-trifluoro-inetil-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-ó,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi -4-0 xo-3-guinolina-carboxilico;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-ó,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-hidro xi-4-oxo-3~quinolina-carbo xilico;

ácido 5» 8-diamino-1-ciclopropi1-6,7~difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico; e ácido 5~amino-7-cloro-l-ciclopropil-ó-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilico.

EXEMPLO BB

Ácido l-ciciopropil-6,7,8-trifluoro~l,4-di-hidro-5~(metil-ami no ) -4-oxo - 3-quino 11 na-carboxilico

Durante a noite agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 5,9 g (20 mmol) de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, de 20 ml de anidrido trifluoro-acético e de 100 ml de ácido trifluoro-acético . Evaporou-se a solução até à secura e triturou-se o resíduo com água e filtrou-se para proporcionar 7,55 g de ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-5-/ (trifluoro-acetil)amino?-3-quinolina-carboxí lico, p.f. 188°C.

Durante 35 minutos agitou-se a 50-55° C uma so lução de 5,53 g (14,0 mmol) do anterior intermediário trifluo ro-acetilo de 55 ml dè DMF e de 1,42 g (30,9 mmol) de hidreto de sódio a 50%. A esta mistura adicionou-se 2,8 ml (45 mmol) de iodo-metano mantendo-se a agitação a 50-55^0 durante duas horas e à temperatura ambiente durante três horas. Evaporou- * -se a mistura de reacção e triturou-se o resíduo com água e • filtrou-se. Dissolveu-se o sólido com 60 ml de ácido acético e

adicionou-se 30 ml de HC1 6 N e aqueceu-se a solução ao reflu xo durante duas horas. Concentrou-se a solução e tratou-se o óleo residual para proporcionar 3,0 g do composto em epígrafe, p.f. 205-207°C.

De modo idêntico prepararam-se os compostos s eguint es s ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7~difluoro-1,4-di-hidro-5-(metil-amino)-4-oxo-3~quinolina-carboxílico;

ácido 6-bromo-l-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-(me) til-amino)-4-oxo-3-quinolina-carboxílico; e ácido 1-ciclopropi1-6,7-difluoro-8-trifluoro-metil-1,4-di-hidro-5-(metil-amino)-4-oxo-3^_huinolina-carboxílico.

EXEMPLO CC

Acido l-ciclopropll~6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-5-dimetil-__

-amino-4-oxo-3~quinolina-c arboxί1i c o ácido 2-(dimetil-amino)-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoico

Hidrogenou-se uma solução de 10,0 g (41,8 | mmol) de ácido 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoico, de 10 ml de uma solução de formaldeido a 37de 1,5 g de níquel de Ra ney e de 100 ml de etanol, até que a TLC indicou a ausência de material de partida. Filtrou-se a mistura de reacção e eva porou-se para se obter um óleo que se recristalizou com aceta to de etilo/hexano para proporcionar 2,5 g do composto em epí grafe, p.f. 110-112°C. A partir do filtrado isolou-se uma quantidade adicional de 2,28 g, n.f. 90-100^0.

Cloreto de 2-(dimetil-amino)-3,4,5,6-t etrafluoro-benzoilo

A uma suspensão de 4,22 g (17,8 mmol) de ácido 2-(di metil-amina)-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoil e de 85 ml , de dicloro-metano adicionou-se 1,7ml (19,5 mmol) de cloreto * de oxalilo. Assim que parou o borbulhar adicionaram-se 5 go- 53 -

tas de DMF e agitou-se a solução à temperatura ambiente duran te 21 horas. Evaporou-se a solução para proporcionar 4,8 g de um óleo que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

Éster etílico do ácido 2-(dimetil-amino)-3,4,5, 6-1 etraf luoro- -o xo-b enzeno-propanoico

A uma solução de 4,76 g (36 mmol) de éster mo no-etílico do ácido malónico e de 75 ml de THP a -35° C adicio nou-se 25 ml (4o mmol) de uma solução de n-butil-litio 1,5 N. A parte restante de 25 ml (4o mmol) de solução de butil-lítio

1,5 N adicionou-se a 0 C. Depois de arrefecer para -78 0 adicionou-se uma solução de 4,8 g de cloreto de 2-(dimetil-amiuo)-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoilo em 50 ml de THP ao malonato de dilítio durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante 1,75 horas enquanto a temperatura subia até -30^JC. Verteu-se a mistura de reacção em gelo, água e em 50 ml de HC1 IN. Extraiu-se a mistura com éter e o extracto de éter lavou-se com H^O, com NaHCO^ a 5e com HC1. Depois de secar sobre MgoO^ concentrou-se a solução de éter para se obter 4,4 g de um produto oleoso. 0 espectro RN?1 indicou o produto desejado.

Éster etílico do ácido 2-(dimetil-amino ) - Λ-( etoxi-metileno )-3,4,5,6-tetra-fluoro-β -oxo-benzenoopropanoico

Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4,4 g (14,3 mmol) de ceto-éster bruto, de 5,57 ml (21,5 mmol) de ortoformato de trietilo e de 25 ml de anidrido acético. Evaporou-se a solução para proporcionar 5,2 g de óleo que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

Éster etílico do ácido (X-/{ciclopropil-amino ) metileno/- 2- (dimetil-amino )-3,4,5,6-t etrafluoro- /3 -οχο-b enzeno - propanoico

A uma solução de 5,2 g (14,3 mmol) do anterior produto bruto em 50 ml de t-butanol adicionou-se 1,2 ml ( 17 mmol) de ciclo-propil-amina. Agitou-se a solução de reacçao

durante 18 horas à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura de reacção para proporcionar 0,2 g do composto em epígrafe , p.f. 122-124°C. A TLC do filtrado demonstrou que era idêntico ao sólido.

Ácido 5-(dimetil-amino)-l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-Ç|uinolina-carboxí lico

Ao filtrado anterior adicionou-se 1,7 E (15 mmol) de t-butóxido de potássio e agitou-se a mistura à tempe ratura ambiente durante 1,5 horas. A TLC demonstrou não existir alteração nos reagentes, adicionou-se mai s 1,7 g (15 mmol) de t-butóxido de potássio e aqueceu-se a mistura de reacção a 5O-55°C durante duas horas. Depois de a TLC indicar que a reacção estava completa, evaporou-se a solução para se obter 4g de um óleo. Aqueceu-se este óleo com ΙΟθ ml de HC1 6N durante 3 horas em banho de vapor. Evaporou-se a solução e recristali zou-se o resíduo a partir de isopropanol para proporcionar 0,3 do composto em epígrafe, p.f. 160-163°C . A partir do filtrado adicionou-se mais 1,0 g de sólido.

De acordo com a mesma sequência prepararam-se os compostos seguintes:

ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5~dimetil-amino-4-oxo-3-quinolina-carboxílico e ácido 8-bromo-l-ciclopropil-6,7~difluoro-1,4-di-hidro~5-dimetil-amino-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

EXEMPLO DD

Ácido l-ciclopropil-6,7,8~trlfluoro-1,5~di-hidro-5-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carbo xílico

A 22,4 g (100 mmol) de ácido 2-metoxi-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoico preparado conforme descrito em /J. Fluo rine Chem., 28, 361 (1985.)7 adicionou-se 400 ml de tetra-hidrofurano, 1 ml de dimetil-formamida e 13 ml de cloreto de oxa

lilo. Concentrou-se a mistura de cloreto ácido,diluiu-se com

100 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se a uma solução do anião dilítio do éster mono-etílico do ácido malónico (200 mmol) em 8θΟ ml de tetra-hidrofurano a -70°C. Agitou-se a reacção durante uma hora a -30 C, verteu-se sobre gelo e sobre ácido clorídrico diluído e extraiu-se com dicloro-metano. Iso lou-se o produto através de uma extracção a r»H 7, seguindo-se a secagem do dicloro-metano (Mg 30^) e a concentração. Depois tratou-se o produto bruto purificado com 2,5 equivalentes de ortoformato de trietilo e com 2,8 equivalentes de anidrido acético a 150°C durante duas horas. Concentrou-se a mistura e adicionou-se à temperatura ambiente um ligeiro excesso de ciclo pro pi 1-amina (6,0 g) em 150 ml de t-butanol. Agitou-se a mistura durante a noite. A esta mistura adicionou-se ll,3gde t-butoxido de potássio e elevou-se a temperatura para ·

Decorridas 18 horas concentrou-se a mistura e tratou-se o resíduo em 100 ml de ácido acético e com 100 ml de ácido clorídrico 4n . A partir desta mistura, decorridas 4 horas a 100°C, precipitou-se 12,7 g do composto em epígrafe.

Por um processo idêntico prepararam-se os com postos seguintes;

ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-metoxi-4-ο xo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 8-bromo-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5~metoXÍ-4-OXO-3-quino1ina-carboxílico;

ácido 1-ciclopropi1-6,7-difluoro-8-trifluoro-metil-5-metoxí-4-oxo-3~quinolina-carboxílico; e ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-5-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carbo xílico.

EXEMPLO EE

Ãc i do 1-ci c lopropil-6,7,8 -1 rif luo ro-1,4-di-hidro --5-hidro xi -4-0xo-3-quinolina-carboxílico

A 1,5 g de ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-5-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico adicio nou-se 25 ml de ácido bromídrico em ácido acético (32%). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horasecon centrou-se até à secura. Triturou-se o resíduo com água/etanol e filtroiu-se para proporcionar 1,15 g do composto em epígraf e.

Por um processo idêntico prepararam-se os com postos seguintes;

ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-dif luo ro-1,4-di-hidro-5-hidro xi-U-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 8-bromo-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-hidro xi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-8-trifluoro-metil-5-hidroxi-4-oxo-3-quinollna-carbo xílico e ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-hidroxi-4-oxo -3-quinolina-carboxílico.

EXEMPLO 1

Ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-(t-butoxi-carbonil-ami no)-l-pirrolidil7-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico

Durante 18 horas faz-se o refluxo de uma suspensão de 3,02 g (10 mmol) de ácido 1-etil-5-amino-6,7,8-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hídro-quinolina~3-carboxílico, de 2,79 g (15 mmol) de 3-(jt-butoxi-carbonil-amina)-pirrolidina, de 3,0 3 (30 mmol) de trietil-amina e de 100 ml de acetonitrilo. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e remove-se o precipitado por filtração, lava-se com acetonitrilo, com éter e seca-se no vácuo para proporcionar ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7~/3-(t-butoxi-carbonil-amino)-l-nirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico.

• EXEMPLO 2

Cloridrato do ácido 1-et i 1-5-amino-6,8-dif luoro-7~(3-amino-l-pirrolidinil)-4-oxo-l, 4-di-hidroquinolina-3-carboxílico

Durante quatro horas aquece-se a 60°C uma solução semelhante de 4,5 g (10 mmol) de ácido l-etil-5-amino-6,8-difluo ro-7“/3^_(t-butoxi-carbonil-amino)-1-pirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, de 10 ml de ácido clorídrico 6,0 M e de 100 ml de ácido acético glacial e depois agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas.

Remove-se o solvente no vácuo, tritura-se o resíduo com etanol/éter (1:1), filtra-se, lava-’se com éter e seca-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe.

EXEMPLO 3 ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-(etil-amino)metil-l-pirrolidinil)_7-4-o xo-1,4-di-hidroquinolina-3-carbo xílico

Durante 18 horas faz-se o refluxo de uma sus pensão de 3>O2 g (10 mmol) de ácido l-etil-5^-amino-6,7,8-trifluoro-4-oxo-1,A-di-hidroquinolina-3~carboxílico, de 1,93 g (15 mmol) de N—etil-3-pirrolidina-metanamina, de 3»0 g (30 mmol) de trietil-amina e de 100 ml de acetonitrilo. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e remove-se o precipitado por filtração, lava-se com ac etorii trilo, com éter e seca-se no vácuo para proporcionar o ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7~/3-(etil-amino)metil-l-pirrolidinil)_7-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico.

Os compostos seguintes podem preparar-se a partir do ácido l-etil-5-amino-ó,7,8-trifluoro-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e da amina desejada ou da amina protegida utilizando o método anterior:

ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-/-/3-(amino-metil)-1-pirrolidinil7-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico;

ácido 1-etilo-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-(propil-amino-metil)-l-pirrolidil/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico;

ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-(2-propil-amino-metil)-l-pirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carbo xílico;

ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3-(ciclopropi1-amino-metil )-l-pirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ;

ácido l-etil-5-amino-ó,8-difluoro-7-/2,7~diazaspiro/4.4/non-2-il/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico;

ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/7-metil-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-il/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3^_carboxílico;

ácido 1-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/7-etil-2,7-diazaspiro/4.4/non-2-il/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico;

ácido l-etil-5-amino-ó,8-difluoro-7-/3“/ / (2-hidroxi-etil)-amino/metil/-1-pirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; e ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/3~/ / (2,2,2-trifluoro-etil)amino/-metil/-l-pirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidroqúinoli na-3-carbo xílico.

EXEMPLO 4

Ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/ (3-t-butoxi-carbonil-amino)-l-pirrolldinil/-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/l,2, 3-de//1,4/benzoxazina-6-carboxílico

Durante 4 horas aquece-se a 100°C uma solução de 2,9 g (10 mmol) de ácido 8-amlno-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/í ,2,3-de._//l, 4/benzoxazina-6-car boxílico, de 2,8 g (15 mmol) de 3~(χ-butoxi-carbonil-amino)-pirrolidina, de 3,03 g (30 mmol) de trieti1-amina e de 100 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida. Remove-se o solvente no vácuo e tri tura-se o resíduo com água. Ajusta-se a massa aquosa para pli

7,2 com ácido clorídrico 1,0 M e remove-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se no vácuo para proporcio

nar o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/{3-t-butoxi-carbonil -amino)-l-pirrolidinil/-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l,2,3-de_ 7/1,4/benzoxazina-6-carboxílico.

EXEMPLO 5

Cio ri d rato do ácido 8-amino-9-f luoro-3-m et i 1-10- ( 3 - a mino -1 -__

-pirrolidinil)-7~oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/í,2,3-d e_7/í,4/benzoxazina-6-carboxílico.

Durante 4 horas aquece-se a 60°C uma suspensão de 4,63 g (10,0 mmol) de ácido 8-amino-9“fluoro-3-metil-10-/{3-t-butoxi-carbonil-amino)-l-pirrolidinil7“7^_oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/í , 2,3-d e_7/ 1,47benzoxazina-6-carboxílico, de 5 ml de ácido clorídrico 6,0 M e de 50 ml de ácido ace tico glacial. Remove-se o solvente no vácuo e triturou-se o resíduo com etanol/éter (1:1). Remove-se o precipitado por filtração, lava-se com éter e seca-se no vácuo para proporcio nar cloridrato de ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-(3-amino-1-pirrolidinil)-7-oxo-2,3-di-hidro~7H-pirido/l,2,3-d e_7/í,4/benzoxazina-6-carboxílico.

EXEMPLO 6

Ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/73~ciclopropil-amino-metil )-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirldo/í,2,3-de_//1,4/benzoxazina-6-carboxílico

I O

Durante 4 horas aquece-se a 100 C uma mistura de 2,96 g (10 mmol) de ácido 8-amin >-9,10-dif luoro-3^_metil-7-oxo-2,3-di-hidro-7U-pirido/l, 2,3-d e._7/b enzoxazina-6-carbo xílico, de 2,1 g (15 mmol) de N-ciclopropil-3-pirrolid:i.na-metanamina, de 3,03 g (30 mmol) de trietil-amina e de 100 ml de N-N-dimetil-Cormamida. Remove-se o solvente no vácuo e tritura-se o resíduo com água. Ajusta-se a suspensão aquosa para pH 7,2 com ácido clorídrico 1,0 M. Remove-se o sólido por fil tração, lava-se com água, seca-se no vácuo para proporcionar

ο ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/(3-cxclopropil-amino-metil )-pxrrolidinil7-7-oxo-2,3“di-hidro“7H-pirido/Í >2, J-de._//1,4/benzoxazina-6-carboxílico.

Os compostos seguintes podem preparar-se a partir do ácido 8-amino-9,10-difluoro-3-7~oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/I,2,3“de._7/í , 4/b enzoxazina-6-carboxxlico e da amina desejada ou da amina protegida utilizando o método anterior» ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-l0-/3-(amino-metil)-1-pirrolxdinil7^-7“oxo“2,3“di-hidro-7Ií-pirido/l ,2,3-de_7/í ,4/benzoxazina-6-carboxílico ·, ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-l0-/3-/( propil-amino)-metil)-l-pirrolidinil/-7-oxo-2,3-di-hxdro-7H-px:rido-/l , 2,3-de_7/1,47benzoxazina-6-carboxílico;

ácido 8-amino-9-f luoro-3-metil-l0-/3-/(2-hidroxi-etil) -amino )metil7-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/í,2,3-de_7/l,4/b enzoxazina-6-carboxxlico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-l0-/3-/l2-propil-amino)-metil7“l-pi-*’rolidinil7-7Oxo-2,3-di-hidro-7H-pii’ido/1,2,3-de 7/1,47benzoxazina-6-carboxílico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-l0-/3-/2,2,2-trifluoro-etil)amino7metil7-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l, 2,3d.e_7/Í,4/b enzoxazina-6-carboxilico ;

ácido 8-amxno-9-fluoro-3-metil-lO-/3-/{etil-amino)metil7-l-pirrolidinil/-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l, 2,3~d e._7/l, 4/benzoxazina-6-carboxxlico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/2,7-diazaspiro/4.47non-2-il/-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/1,2,3-d e_7/l,4/benzoxazina-6-carboxílico;

ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-l0-/7-(7-metil)2,7-diazaspiro/4.4/non-2-il7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pii’ido -/Ϊ , 2,3-de_7 /1,4/benzoxazina-6-carboxtlico; e «7”—.Μ.....' /

ácido 8-amino-9~fluoro-3-metil-10-/7- (7~θΐϋ)“2,7-diazaspiro/4 .4/non-2-il/-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/l, iz, 3-de 7/í , 47b enzoxazina-6-carboxílico,

EXEMPLO 7

Ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7~/{3-etil-amino-metil)-l-pirrolidinil7-l,4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-carboxílico

Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 0,43 g (1,5 mmol) de ácido de 5-amino~l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, de 0,61 g (6,0 mmol) de trietil-amina, de 0,77 g (6,0 mmol) de 3-(etil-amino-metil)pirrolidina e de 25 ml de acetonitrilo. Removeu-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resí duo em água e filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro para eliminar um vestígio de material insolúvel. Ajustou-se o filtrado para pH 7,0 e removeu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se no vácuo para proporcionar 200 mg do composto em epígrafe, p.f. 250252°C.

EXEMPLO 8

Ácido 5-amino-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carbo xílico

A 1,57 g (5 mmol) de ácido 5-amino-8-cloro-l-ciclo-propil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-car boxílico em 20 ml de acetonitrilo adicionou-se 0,93 g (5 mmol} de 3-/{t~butoxi-carbonil)amino7-pirrolidina e 1,0 g (10 mmol) de trietil-amina. Fez-se o refluxo da mistura durante 3 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Lavaram-se os sólidos com acetonitrilo e com éter, depois dissolveu-se em 10 ml de ácido acéti co e em 2 ml de ácido clorídrico 3N. Aqueceu-se a mistura a • 100°C durante 4 horas, cone entrou-se e triturou-se com 2-pro. panól. 0 sólido que se formou filtrou-se e lavou-se com eter para proporcionar 1,2 gramas do composto em epígrafe.

Os compostos seguintes também se prepararam de acordo com um procedimento idêntico:

ácido 5-amino-8-cloro-l-ciclopropil-7-/3-/{etil-amino)metil/-l-pirrolidinil7-6-fluo ro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino lina-carboxílico;

ácido 5-amino-8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,U-di-hidro-7-/3-/{metil-amino)met117-1-pirrolidini1/-4-ΟΧΟ-3-quinolina-carboxílico 5 ácido 5-amino-8-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/3-/{d i meti lamino ) -metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-qulnolina-carboxílico;

ácido 5-amino-7-/3-(amino-meti1)-3-metil-l-pirrolidil7-8-cloro-1—ciciopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-8-bromo-l-ciclopropil-7-/3-/(etil-amino)metil7-l-pirrolidinil7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carbo xílico;

ácido 5-amino-8-bromo-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/3-/Zmetil-amino)-etil7-l-pirrolidini17-4-0xo-3-quinolina-carboxílico j ácido 5-amino-8-bromo-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/3-/{dime til-amino )metil7-l-pimolidinil7-4-oxo-3-quinoli.na-carbo xílico;

ácido 5-a^mi^no“7 - ( 3-amino-l-pirrolidinil) -8-bromo-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-hidro~4-oxo-3—quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6-fluoro -8- trif luoro -me til -1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxíli co;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-8-trifluoro-metil-1,4-di-hidro-7-/3-/{metilamino)-metil7-l-pinrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropi1-7-/3-/(etilamino)-metil/-l-pirrolidinil7-6-fluoro-8-trifluoro-metil-4-oxo-3-quinolina-carbo xí lico;

ácido 5-amino-l-ciclo-propil-ó-fluoro-S-trifluoro-metil-1,4-di-hidro-7-/3“/(di metil-amino) metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropi1-7-/3-/( etilamino)metil/l-pirrolidini17-6-fluoro-1, 4-di-hidro-8-meto xi-4-oxo-3-quinolina-carbo xílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/5-/(meti 1-amino ) metil7-l-pirrolidinil/-8-m<itoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/3-/(dimetil-amino )meti17-1-pirrolidinil7-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina -carboxílico;

ácido 5^-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-ciclopropil-ó-fluo ro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-/3-/(etilamino)metil7-l-pirroli dinil7-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-hidróxi-4-oxo-3-quinolina-carbo xílico ;

ácido 5-amino-1-ciclopropil-ó-fluoro-1,4-di-hidro-8-hidroxi-7-/3-/(metilamino )-metil/-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-l-ciclopropil-ó-fluoro-1,4-di-hidro-8-hidroxi-7~/3-/(dimetil-amino)metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciclopropi1-6-fluo ro-1,4-di-hidro-8-hidroxi-4-o xo - 3-quinolina-carbo xílico;

ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluo ro-1,4-di-hidro-5-meto xi-4-oxo-3-juinolina-carboxílico;

ácido 7-(3-amino-l-pirrolidini1)-8-cloro-1-ciclopropil-ó-fluo ro-1,4-di-hidro-5-hidroxi-4-o xo-3-quinolina-carboxílico;

ácido 7“(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropi1-6-fluo ro-1,4-di-hidro-5-metil-amino-4-oxo-3-quinolina-carboxilico;

ácido 7“(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluo ro-1,4-di-hidro-5~dimetil-amino-4-oxo-3-quinolina-carboxxlico;

ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7^_/3^-/ (dimetil-amino)-metil/-l-pirrolidinil/-6-fluoro-l, 4-di-hidro-5-metoxi-4-oxo-3-Çiuinoli na-carboxílico;

ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-/3-/~(dimetil-amino)metil/-l-pirrolidinil7-6-f luo ro-1,4-di-liidro-5-hidro xi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

Claims (1)

1. R Ε I V I N D I C A Ç 5 E S

   - 1& Processo para a preparação de um composto de fórmula

   I em que Z é k^CH2>

   (0Β₅η₆)_η·<ν4 ^(ch₂)

   V(ch₂)

   Y é NH₂, NHR, NRR' ou ou OH em que R e R' te um alquilo de um a seis átomos de carbono ou um ciclo-alquilo de três a seis átomos de carbono; X é CH, CF, CC1,

   CCF^ ou N; n é 1, 2, 3 ou 4; n’ é 1, 2, 3 ou 4 é um total de 2, 3, 4 ou 5 e n é 0, 1 ou 2;

   alquilo com um a seis átomos de carbono ou um caé alquilo com um a quatro átomos de carbono, vinilo, são independentemen

   CBr, em é hi

   COR, COH, que n+n’ drogénio, tião; R2 halo-alquilo ou hidroxi-alquilo com dois a quatro átomos de carbono, ou ciclo-alquilo com três a seis átomos de carbono; R^ é hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono ou ciclo-alquilo com três a seis átomos de carbono; R^ é hidrogé nio, alquilo de um a quatro átomos de carbono, hidroxi-alquilo com dois a quatro átomos de carbono, tri-fluoro-etilo ou é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou al.... _ _ . . , é hidrogénio, ou alquilo de carbono; R^ é hidrogénio ou alquilo d e carbono;

   com um a que R

   1 a 4 átomos de carbono; R átomos átomo s três três com um a u cloro com uma amina correspondente ao gru se desejado, converter-se em que po Z como definido anteriormente e, o produto resultante num correspondente sal de base ou de adi ção de ácido farmaceuticamente aceitável por métodos conhecidos.

   - 2? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Kg ser etilo, vinilo, 2-fluoro-etilo ou ciclo -propilo.

   - 3» -

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X ser CF, CC1, CBr ou N.

   - 4? - processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser hidrogénio ou um correspondente sal de base farmaceuticamente aceitável.

   ₅& _ Processo de racterizado por Y ser NH^. acordo com a reivindicação 2, ca- - 6& - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- 67 -

   racterizado por Z ser ^^CH2>n .

   - 7· de acordo com a reivindicação 1, caProcesso

   CR_cRj « rac (ch₂)

   Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Z ser é hidrogénio, na qual n ou metilo, etilo, 12- propilo; R^ é hidrogénio ou um correspondente sal de base farmaceuticamente aceitável.

   _ 9& _

   Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Z ser

   - 68 e R₃ ser hidrogénio, metilo ou etilo.

   - 10- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3^_metil-10-/^-ciclo-propil-amino-metil)-1-pirrolidinil/-7-oxo-2,3-di-hi dro-7H-pirido/l,2,3-de_7/l,47benzoxazina-6-carboxílico.

   - 11^& -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter cloridrato do ácido 8-amino-9-fluoro -3-metil-10-/3-amino-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pi rido/1,2,3-de. 7/1 ,47b enzoxazina-6-carboxílico ,

   - 12& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-f*luoro-3-metil-10-/3~(amino-metil)-1-pirrolidini17-7-0xo-2,3^-di-hid ro-7H-pirido/ϊ,2,3-de_7/í,47b enzo xazina-6-carbo xílico.

   - 13- Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- 69 - racterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10~/3-/(propilamino)meti17-1-pirrolidinil/-7-oxo-2,3-dl-hidro~7H-pirido/l, 2,3-de //Ϊ , 4/benzoxazina-6-carbo xílico .

   - 14^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3~/r2-hidroxi-etil )amino7me'til7-l-pii’rolidinil7-7^-o^xo-2,3-di-hidro-7H-pirido/í,2,3-de_7/l,47benzoxazina-6-carboxílico.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3-/X2-propil-amino )metil7-l-pirrolidiiiil7-7-o^xo-2,3-di-hidro-7H-pirido/í,2,3-de_7/l,4 7b enzoxazina-6-carbo xílico.

   - 16^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3-/{2,2,2-tri-fluoro-etil)amino7metil7-l-pirrolidinil7-7“ -oxo-2,3-8ί-1ιί8Γθ-7Η-ρίιΊόο/ϊ , 2, 3-de. 7/Ϊ , 47benzoxazina-6-carboxílico.

   - 17^& Processo de acordo com a reivindicação 1, ca70 .4·.**' racterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/3-/7 etil-amino)metil/-l-pirrolidinil/~7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/l,2,3-de_//í,4/benzoxazina-6-carboxílico.

   - 18? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro“3-metil-lO-/2,7-diazaspiro-/4,47non-2-il/-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido-/1,2,3-de 7/Ϊ , 4/b enzoxazina-6-carboxílico .

   - 19- -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/7- (7-metil-2,7-diazaspiro/4,4/non-2-il7-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-pirido/í , 2, 3de,_7/l ,4/benzoxazina-6-carboxílico .

   - 20? -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-9-fluoro-3-metil-10-/7“(7-etil-2,7“diazaspiro/4,4/non-2-il7^-7-oxo-2* 3-di-hidro-7H-pirido/l, 2,3-de. 7b enzoxazina-6-carbo xílico .

   - 21? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o cloridrato do ácido 1-etil-p-amino

   -6,8-di-fluoro-7~(3-amino-l-pirrolidinil)-4-oxo-l,4-di-hidro~ xinolina-3-carboxílico.

   - 22- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado fior se obter o ácido l-et.íl-5-amino-ó,8-di-fluoro -7-/3-( etilamino)-metil-l-pirrolidinil7-4-oxo-1,4-d.i-hidro-quinolina-3-carboxílico.

   - 23- -

   Brocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 1-etil-5-amino-6,8-di-fluoro -7-/3-(amino-metil)-l-pirrolidinil7-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico.

   - 24^ -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 1-etil-p-amino-ó,8-di-fluoro -7-/3-(propi1-amino-metil)-l-pirrolidinil7-4-oxo-l,4-di-hidro -quinolina-3-carboxílico.

   - 25^& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido l-etil-5-amino-6,8-di-fluoro -7-/3-( 2-propil-amin.o -me til) - l-pirrolidinil7-4-oxo-l, 4-di-hi72 dro-quinolina-·3-carboxílico .

   - 26® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido l-etil-5-aiiiino-6,S-di-fluoro -7-/3-(ciclo-propil-amino-metil)-l-oirrolidinil/-4-oxo-l, 4-di -hidro-quinolina-3-carbo xílico.

   - 275 -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 1-etil-5-amino-6,ó-di-fluoro -7-/2,7-diazaspiro/5,4/non-2-il/-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3^_carboxílico.

   - 28& -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido l-etil-5-amino-6,8-difluoro-7-/7-(7~metil-2,7-diazaspiro/5,4/non-2-il/-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico.

   - 29^ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido l-etil-5-amino-di-fluoro-7 -/7-(7-etil-2,7-di azaspiro/5, ί/ηοη-2-i 1/-'i-oxo-1,4-di-hidro-quinolina-3-carbo xílico .

   - 73 3os

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 1-etxl-5-amxno-6,8-dx-fluoro -7-/3-/ / (2-hidroxi-etil)-amino/inetil7-l-pirrolidinil7-4-oxo -1,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico.

   - 31* -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 1-etil-j-amino-ó,8-dx-fluoro -7-/3-/”/ (2,2,2-tri-fluoro-etiljamino/meti1/-1-pirrolidinil/-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico.

   - 32- - frocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5^-amino-7-(3-amlno-l-pirroli dinil)-1-etil-6-fluoro-1,4-dx-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carbo xílico.

   - 33* -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-amino-7-cloro-l-cxclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftirxdina-3-carboxílico.

   - 34® -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-amino-7”(3-amino-l-oirroli dinil)-8-cloro-1-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilico.

   - 35^δ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-amino-8-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/3-/Tmeti1-amino)metil/-l-pirroli dinil?-4-o xo-3-quinolino-carboxilico.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-amino~7- ( 3-amino-1-pi i*ro li dinil)-8-bromo-l-xixlo~propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-qui nolino-carbo xilico.

   - 37- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-amino-7-(3-amino-1-pirroli dinil)-l-ciclo-propi 1-6,8-di-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carbo xilico .

   - 38- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula em que X é CH, N, CF, CC1, CBr, CCFy COII ou COR; Y é NHg, NHR, NRR’, OR ou OH em que R e R' são independentemente um al quilo com um a seis átomos de carbono ou um ciclo-alquilo com três a seis átomos de carbono; R^ é como definido anteriormen te e os correspondentes sais de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Preferem-se os compostos em que X é CC1, CBr ou CF e Y é NH , NHR ou NRR'.

   Processo de acordo com a reivindicação 38, ca racterizado por se obter o ácido 5-amino-8-cloro-l-ciclopropil-6,7-di-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico.

   - 4o» Processo de acordo com a reivindicação 38, ca racterizado por se obter o ácido 5-amino-8-bromo-l-ciclo-propil~6,7-di-fluoro-1,4-di-hidro-^-oxo-3-quinolino-carboxílico.

   - 41 & Processo de acordo com a reivindicação 38, ca • ~ • racterizado por se obter o ácido 5-amino-l-ciclo-propil-6,7,8- 76 -tri-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilico.

   - 42^a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, uma quantidade anti-bacteriana eficaz de um compos to preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 20 de Outubro de 1986, sob o número de série 920,536.