PT85846B - Neue imidazo-benzoxazinone ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de Dr. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, Re pública Federal Alemã, (invento res: Dr. Berthold Narr, Dr. Nor bert Hauel, Dr. Klaus Noll, Dr. Joachim Heider, Dr. Manfred Psi. orz, Dr. Andreas Bomhard, Dr. Jacques van Meei, Dr. Willi Die deren residentes na Alemanha

Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS IMIDAZO-BENZOXAZINONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM .

MEMÕRIA DESCRITIVA

O objectivo da presente invenção são novas imidazobenzoxazinonas de fórmula

^R2 os seus tautõmeros em 3H e os seus sais de adição de ácido, espe

cialmente os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis próprios para aplicação farmacêutica, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, os quais possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente propriedades antitrombóticas e car diovasculares, assim como composições contendo estes compostos e o processo para a respectiva preparação.

Na fórmula I anterior

R^ representa um grupo alquilo eventualmente substituído por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo alquilo com 4 a 6 átomos de carbono, um grupo mercapto eventualmente substituído por um grupo alquilo, um grupo vinileno que está substituído em posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogêneo, um grupo hidroxi, alcóxi, mercapto, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsul fonilo, ciano, amino ou nitro, podendo ainda um grupo hidroxifenilo estar substituído adicionalmente por um ou dois grupos alquilo possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo ami nofenilo substituído por um ou 2 átomos de halogêneo, um grupo fenilo dissubstituido por átomos de halogêneo, grupos hidróxi, alcóxi, mercapto, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfoni lo, podendo os substituintes do núcleo fenilo ser iguais ou dife rentes, um anel heteroaromãtico de 5 a 6 membros ligado através de um átomo de carbono, o qual contêm um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto, 2 ou 3 átomos de azoto ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio ou de enxofre, e ao qual podem estar liga dos adicionalmente através de dois átomos de carbono adjacentes um ou dois grupos 1,4-butadienilo, podendo ainda, no caso da piridina, esta estar substituída adicionalmente por um grupo amino; alcanoilamino ou morfolino ou por dois átomos de halogêneo ou por um átomo de halogêneo e um grupo amino ou morfolino, ou um anel imino-, N-alquilimino- ou N-alcanoilimino-alquileno, saturado, de 5 a 7 membros, ligado através de um átomo de carbono no qual um grupo metileno em posição 4 pode estar substituído por um gru po imino, alquilimino ou alcanoilamino, ou um grupo por um grupo -NH-CO, tendo o grupo CO deste último grupo -NH-CO- que estar acoplado ao átomo de azoto já existente, e alem disso todos os aneis heteroaromáticos e aneis saturados mencionados ante riormente podem estar substituídos por um grupo alquilo,

R, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído a partir da posição 2 por um grupo hidroxi ou alcoxi, ou um grupo fenilalquilo,

Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, podendo a parte alquilo em todos os grupos anteriormente mencionados, desde que nada seja indicado expressamente em contrário, conter cada uma 1 a 3 átomos de carbono.

Para os significados mencionados an teriormente nas definições dos radicais até R^ interessam por exemplo

Para os significados de grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metil-n-butilo, 2-metil-n-butilo, 3-metil-n-butilo, 1-etil-n-propilo, t-pentilo, n-hexilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenil propilo, piridilo, 1-piridiletilo, 2-piridiletilo, 2-feniletenilo, 2-piridiletenilo, mercapto, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, isopropilmercapto, fenilo, fluorfenilo, difluor fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromofenilo, hidroxifenilo, dihidroxifenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, mercaptofenilo, bis-mercaptofenilo, metilmercaptofenilo, bis-metilmercaptofenilo, metilsulfinilfenilo, bis-metilsulfinilfenilo, metilsulfonilfenilo, bis-metilsulfonilfenilo, fluor-hidroxifenilo, fluor-metoxifenilo, fluor-mercaptofenilo, fluor-metilmercaptofenilo, cloro-hidroxifenilo, cloro-metoxifenilo, cloro-mercaptofenilo, cloro-metilmercaptofenilo, bromo-hidroxifenilo, bromo-metoxifenilo, bromo-mercaptofenilo, bromo-metilmercaptofenilo, hidroxi-metoxifenilo, hidroxi-mercaptofenilo, hidroxi-metilmercaptofenilo, metoxi-mercaptofenilo, metoxi-metilmercaptofenilo, metoxi-metilsulfinilfenilo, cianofenilo, aminofenilo, amino-dicloro-fenilo, amino-dibromofenilo, nitrofenilo, 4-hidroxi-3,5-di -t-butil-fenilo, piridilo, metilpiridilo, etilpiridilo, isopropilpiridilo, 2-amino-piridil-5-, 2-formilamino-piridil-5-, 2-ace tilamino-piridil-5-, 2-propionil-amino-piridil-5-, 2,6-dicloro-piridil-4-, 2-cloro-6-amino-piridil-4-, 2-cloro-6-morfolino-piridil-4-, 2,6-dicloro-piridil-3-, 2-cloro-6-morfolino-piridil-3-j pirrolil-2-, pirrolil-3-, N-metil-pirrolil-2-, N-etil-pirrolil-2-, N-metil-pirrolil-3-, N-etil-pirrolil-3-, furil-2-, furil-3-₍ 5-metil-furil-2-, 2-metil-furil-3-, pirazinil-2-, pirimidil-2-, pirimidil-4-, pirimidil-5-, benzo/b7furil-2-, benzo/b7furil-3-,

7-metil-benzo/b7furil-3-, tienil-2-, tienil-3-, 5-metiltienil-22-metil-tienil-3-, 3-metil—tienil-2-, benzo/b/tienil-2-, benzo/b7tienil-3-, benzo/b/tienil-4-, benzo/b7tienil-5-, benzo/b/tienil-6-, benzo/b/tienil-7-, pirazolil-3-, imidazolil-2-, imidazolil-4(5)-, l-metil-imidazolil-4-, benzo/ã/imidazolil-2-, oxazolil2-, oxazolil-4-, oxazolil-5-, 4-metil-oxazolil-5-, isoxazolil -3-, 3-metil-isoxazolil-5-, 5-metil-isoxazolil-3-, diazolil-3-, diazolil-5-, 4-metil-tiazolil-5-, pirazolil-4-, triazolil-3-, benzo/c|7oxazolil-2-, benzo/ã/isoxazolil-S-, benzo/cl7tiazolil-2-, benzo/&7isotiazolil-3-, benzo/U/pirazolil-3-, indolil-2-, indolil-3-, 5-metil-indolil-3-, 7-metil-indolil-3-, N-metil-indolil-3-, quinolil-2-, isoquinolil-1-, 2-metil-quinolil-4- ou 7-metil^ -quinolil-2-, para Rg ^os significados de átomos de hidrogénio, dos grupos meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metil-n-butilo, 2-metil-n-butilo, 3-metil-n-butilo,

1- etil-n-propilo, t-pentilo, n-hexilo, benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-n-propilo, 3-hidroxi-n-propilo, l-metil-2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo,

2- etoxi-etilo, 2-metoxi-n-propilo, 2-n-propoxi-n-propilo, 3-meto xi-n-propilo, 3-etoxi-n-propilo, l-metil-2-metoxi-etilo ou 1-metil-2-isopropoxi-etilo, para os grupos Rg e R^ em cada caso os significados de átomo de halogéneo, dos grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo,

A título de exemplo citam-se os seguintes compostos que estão abrangidos pelo âmbito de protecção da presente invenção, e que não são explicitamente mencionados nos exemplos:

8,8-dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imida-

zo/5, 4-g7/3,17benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5, 4-g//3,17benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-9//3,l/benzoxazino-6-ona,

2-(2-piridil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17 benzoxazino-6-ona,

5-etil-8,8-dimetil-2- (2-piridil) -8-hid.ro- (5H) -imidazo/5,4-9//3,1/ benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-5-(2-metoxi-etil)-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo /5, , l/benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5, 4-9//3 ,l/benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-2-(4-hidroxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/ben zoxaz ino-6-ona,

5-etil-8,8-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-9//3,17benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-2-(4-hidroxifenil)-5-(2-metoxi-etil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-2-(4-hidroxifenil)-hidro-(5H)-imi dazo/5,4-g//3,l/benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-5-(2-metoxi-etil)-2-(4-metoxifenil)-8-hidro-(5H)-imi dazo/5,4-9//3,l/benzoxazino-6-ona,

8.8- dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/banzoxazino-6-ona,

5-etil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-9//3 1l/benzoxazino

-6-ona,

5-(2-metoxi-etil)-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-9//3,1/ benzoxazino-6-ona,

5- (2-hidroxi-etil)-2- (4-piridil)-8-hidro- (5H)-imidazo/5,4-g//3,;i/ benzoxazino-6-ona,

2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q7/3,1/benzoxazino-6-ona,

5-etil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,1/benzoxazino

-6-ona,

5-(2-metoxi-etil)-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/· ben z oxa z ino-6-ona,

5- (2-hidroxi-etil) -2- (3-piridil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-g//3,1/ benzoxazino-6-ona,

2- (2-piridil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-0(7/3,l/benzoxazino-6-ona.

5-metil-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q//3,1/benzixazino-6-ona,

5-etil-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,,1/benzoxazino -6-ona,

5- (2-metoxi-etil) -2- (2-piridil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-g//3,1/benzoxazino-6-ona,

5-(2-hidroxi-etil)-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,17 benzoxazino-6-ona,

2- (4-hidroxif enil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-ç[//3,1/benzoxazino-6-ona,

2-(4-hidroxifenil)-5-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q7/3,l/^benz° xazino-6-ona,

5-etil-2- (4-hidroxifenil)-8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-çj//3,l/benzoxazino-6-ona,

2- (4-hidroxifenil) -5- (2-metoxi-etil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5, 4-g//3,17benzoxazino-6-ona,

c.

5-(2-hidroxi-etil)-2-(4-hidroxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q7/3,17benzoxazino-6-ona,

2-(4-metoxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/benzoxazino-6-ona,

5-etil-2-(4-metoxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/benzoxa zino-6-ona,

5-(2-metoxi-etil)-2-(4-metoxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,17benzoxazino-6-ona,

5-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g/ /3,17benzoxaz ino-6-ona,

8-metil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,,1/benzoxazino-6-ona,

5.8- dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q//3,l/benzoxazino-6-ona,

5-etil-8-metil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/ben zoxaz ino-6-ona,

5-(2-metoxi-etil)-8-metil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,/ -g//3,l/benzoxazino-õ-ona,

5-(2-hidroxi-etil)-8-metil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo /5,4-g//3,l/benzoxazino-6-ona,

8-metil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/benzoxazino-6-ona,

5.8- dimetil-2- (3-piridil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-ç[7/3, l/benzoxazino-6-ona,

5-etil-8-metil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/ben zoxazino-6-ona,

5-(2-metoxi-etil)-8-metil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,/ -q//3,17benzoxazino-6-ona,

5-(2-hidroxi-etil)-8-metil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo /5 _f , lJbenzoxazino-6-ona,

8-metil-2-(2-piridil)-8-hidro(5H)-imidazo/B,4-g7/3,17benzoxazino -6-ona,

5.8- dimetil-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g7/B_z17benzoxazino-6-ona,

5-etil-8-butil-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,l/ben zoxazino-6-ona_z

5-(2-metoxi-etil)-8-metil-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,£ -g7/3_z17benzoxazino-6-ona_z

5-(2-hidroxi-etil)-8-metil-2-(2-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo /B, 4-g//3, Vbenzoxazino-6-ona,

2-(4-hidroxifenil)-8-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g//3,1/benzo xazino-6-ona_z

5_z8-dimetil-2-(4-hidroxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g//B, 1Jbenzoxaz ino-6-ona,

5-etil-2-(4-hidroxifenil)-8-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g7/3, Vbenzoxazino-6-ona,

2-(4-hidroxifenil)-5-(2-metoxi-etil)-8-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/B, 4-g//B, l/benzoxazino-6-ona,

5-(2-hidroxi-etil)-2-(4-hidroxifenil)-8-metil-8-hidro-(5H)-imida zo/B,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona,

2-(4-metoxifenil)-8-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g7/3,l/benzoxazino-6-ona,

5.8- dimetil-2-(4-metoxifenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g7/3,17 benzoxaz ino-6-ona,

5-etil-2-(4-metoxifenil)-8-metil-8-hidro-(5H)- imidazo/B, 4-g7/3,]^’ benzoxaz ino-6-ona,

5-(2-metoxi-etil)-2-(4-metoxifenil)-8-metil-8-hidro-(5H)-imidazo /5,4-g7/*3,Vbenzoxazino-6-ona, e

5- (2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxifenil)-8-metil-8-hiãro-(5H)-imidazo/5 _f 4-g//3, l/benzoxazino-6-ona, os seus tautõmeros em 3H e os seus sais de adição de ácido.

Os compostos preferidos de fórmula

I acima são todavia aqueles em que

Rj representa um grupo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono even tualmente substituido por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo alquilo com 3 a 5 átomos de carbono# um grupo mercapto eventualmente substituido por um grupo metilo# um grupo vinileno que está substituido em posição terminal por um grupo fenilo ou piridi lo, um grupo fenilo eventualmente substituido por um grupo hidro xi# metoxi# metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano ou nitro, um grupo dimetoxi-fenilo, 3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenilo# 4-amino-3,5-dihalogeno-fenilo# piridilo# piperidinilo, mor folino-piridilo# quinolilo, furanilo, tienilo ou pirazinilo#

R₂ representa um átomo de hidrogénio# um grupo metilo# benzilo, etilo# n-propilo, isopropilo# 2-hidroxi-etilo ou 2-metoxi-etilo,

Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio# grupos metilo ou etilo, os seus tautõmeros em 3H e os seus sais de adição de ácido.

São todavia especialmente preferidos os compostos de formula I nos quais

R^ representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo piridilo, pirazinilo, furilo ou tienilo,

Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo,

Rg e R^ representam cada um um grupo metilo, os seus tautõmeros em 3H e os seus sais de adição de ácido.

De acordo com a presente invenção obtêm-se os novos compostos de acordo com os seguintes processos:

, (II)

a) Ciclização de um compostos de fórmula

em que

Rg até ^R4 são definidos como anteriormente, um dos radicais A^ ou representa um grupo NHg e o outro dos radicais A^ ou representa um grupo

em que

R^ ê definido como anteriormente,

Z^ e Zg que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos dissociáveis nucleõfilos como os grupos amino, alcóxi, fenilalco xi, fenoxi, alquilmercapto, fenilalquilmercapto ou feniltio, cada um eventualmente substituído, ou

Z^ e Zg em conjunto representam um átomo de oxigénio ou de enxofre um grupo imino eventualmente substituído por um grupo alquilo ou fenilalquilo, podendo as partes alquilo anteriormente indi. cadas conter cada uma 1 a 3 átomos de carbono, ou representa um grupo alquilenodióxi com 2 ou 3 átomos de carbono.

Para Z^ e Z₂ interessam por exemplo, para cada caso, os grupos metoxi, etoxi, propoxi, benziloxi, metilmercapto, etilmercapto, propilmercapto, fenilmercapto ou benzi lmer capto, ou para e Zg conjuntamente com o átomo de carbono interessa um grupo carbonilo ou tiocarbonilo.

A reacção ê convenientemente realizada num dissolvente ou mistura de dissolventes, como etanol,

Ί Λ isopropanol, ácido acético glacial, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, glicol, éter glicolmonometílico, éter glicoldimetílico, éter dietilenoglicoldimetílico, dimetilformamida, tetralina ou sulfolano, eventualmente na presença de um agente de condensação como o oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido p-toluenossulfónico, ácido acético glacial, anidrido acético, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, metilato de potãjs sio ou t-butilato de potássio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 2009 C, mas de preferência à temperatura de ebulição da mistura reactiva, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 50 e 2859 C. Contudo, a reacção também pode ser realizada em fase fundida.

Ê todavia particularmente vantajoso realizar a reacção de modo que um composto de partida de fórmula II seja preparado na mistura reactiva por redução de um correspondente composto de nitro de fórmula

, (III) na qual

R₂, R^ e R^ são definidos como anteriormente, um dos radicais A₂ ou B₂ representa um grupo nitro e o outro dos radicais A₂ e B₂ representa um grupo de formula

Z i Z ~ \ /² R_x - C - NH em que

R1, Ζ_χ e Z₂ são definidos como anteriormente, ou _ 1 Ί por reacção de um composto de fórmula

em que

R₂, R^ e R₄ são definidos como em cima, com um derivado reactivo de um ãcido carboxílico de fórmula

- COOH (V) em que ê definido como anteriormente, tais como os seus nitrilos, anidridos, ésteres, tioésteres, ortoésteres, halogenetos, metaio detos, amidas ou tioamidas.

A introdução de um grupo nitro é realizada de preferência num dissolvente apropriado, como ãcido acético, agua, etanol ou ãgua/ãcido acético, preferivelmente com hidrogénio nascente, por exemplo na presença de zinco/ãcido acético, estanho/ãcido clorídrico ou cloreto de estanho (II)/ãcido clorídrico, ou com hidrogénio produzido cataliticamente, por exemplo com hidrogénio na presença de platina, paládio ou Raney-nlquel, a temperaturas compreendidas entre 0 e 1259 C, de prefe rência a temperaturas compreendidas entre 20 e 1259 C. Neste caso pode ser reduzida simultaneamente uma dupla ligação existente no radical R^.

A acilação é convenientemente realizada num dissolvente como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida, eventualmente na presença de um agente susceptível de activação do ãcido, ou de um agente desidratante, como por exemplo na presença de cloroformia to de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentõxido de fósforo, Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida, Ν,Ν'-diciclohexil• carbodiimida/N-hidroxissuccinimida, N,N'-carbonildiimidazol ou . N,N’-tionildiimidazol ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou de um agente susceptível de activar o grupo amino, como por exemplo tricloreto de fósforo, e eventualmente na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, ou de uma base orgânica terciária como trietilamina ou piridina, as quais podem simultaneamente servir também de dissolventes, a temperaturas compreendidas entre -25 e 2509 C, mas de preferência a temperatu ras compreendidas entre -109 C e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. A reacção pode também ser realizada sem qualquer dissolvente e além disso a agua formada durante a reacção pode ser removida por destilação azeotrõpica, por exemplo por aquecimento com tolueno num separador de água, ou por adição de um desidratante sólido como sulfato de magnésio ou crivo mole cular.

b) A reacção de um composto de fórmula

, (IV)

em que

R₂, Rg e R^ são definidos como anteriormente, com um aldeído de fórmula

CHO (VI) em que é definido como anteriormente, e em seguida uma oxidação.

A reacção de um compostos de fórmula I com um aldeído de fórmula VI ê realizada convenientemente num dissolvente apropriado tal como metanol, etanol, acido acéti co ou cloreto de etileno, a temperaturas compreendidas entre 20 e 1009 C. A oxidação subsequente ê realizada com um oxidante, co mo por exemplo oxigénio, peróxido de hidrogénio ou um perãcido, como o ácido m-cloro-perbenzoico, a temperaturas compreendidas entre 20 e 1009 C, de preferência a temperaturas compreendidas • entre 40 e 809 C.

ί n

Se fôr obtido de acordo com a inven ção um composto de formula I no qual R₂ representa um átomo de hidrogénio e/ou R^ representa um grupo hidroxi ou mercapto, este pode ser transformado por uma alquilação no correspondente composto de alquilo, e/ou se fôr obtido um composto de fórmula I em que R^ representa um grupo vinileno substituído em posição termi nal por um grupo fenilo ou piridilo, este pode ser transformado por meio de uma hidrogenação catalítica num correspondente composto de fórmula I no qual R₁ representa um grupo etileno substi tuído em posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, e/ou se fôr obtido um composto de fórmula I no qual R₂ representa um grupo benzilo, este pode ser transformado por hidrogenação catalítica num correspondente composto de fórmula I no qual R₂ repre senta um átomo de hidrogénio, e/ou se fôr obtido um composto de fórmula I no qual R^ representa um anel piridilo, este pode ser transformado por hidrogenação catalítica num composto correspondente de fórmula I em que R₁ representa um grupo piperidinilo, e/ou se fôr obtido um composto de fórmula I em que R₁ representa um grupo alcoxifenilo ou dialcoxifenilo, este pode ser transformado por uma dissociação de éter num composto correspondente de fõrmu la I em que R-l representa um grupo hidroxifenilo ou dihidroxifenilo, e/ou se fôr obtido um composto de fórmula I em que R^ representa um grupo alquilmercaptofenilo ou dialquilmercaptofenilo, este pode ser transformado por meio de uma oxidação no correspondente composto de fórmula I no qual representa um grupo alquilsulfinil, alquilsulfonil, dialquilsulfinil ou dialquilsulfonil-fenilo.

A alquilação subsequente é realizada num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, éter dietílico, acetona, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida ou sulfoxido de dimetilo, eventualmente na presença de uma base como por exemplo carbonato de sódio, t-butilato de potássio, trietilamina ou piridina, podendo também estas últimas servir simultaneamente como dissolventes, com um agente de alquilação apropriado como por exemplo iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, brometo de etilo, sulfato de dietilo, brometo de n-propilo, brometo de isopropilo, oxido de etileno, brometo de 2-hidroxi-etilo ou formaldeído/ãcido fõrmico, ou na presença de cianoborohidreto de sódio, no caso de ser utilizado o correspondente composto de carbonilo, a temperaturas compreendidas entre 0 e 1009 C.

A hidrogenação catalítica que tem lugar posteriormente ê realizada de preferência com hidrogénio na presença de um catalizador de hidrogenação, tal como platina, palãdio/carvão ou Raney-níquel, num dissolvente apropriado como por exemplo em metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, ãcido acético glacial, dimetilformamida ou acetato de etilo, a tempera turas situadas entre 20 e 1009 C, preferivelmente de 20 até 509C

A dissociação de éter subsequente é convenientemente realizada na presença de um ãcido, tal como os ácidos clorídrico, súlfúrico, fosfórico ou tribrometo de boro, num dissolvente apropriado, como por exemplo cloreto de etileno, a temperaturas compreendidas entre -109 C e a temperatura de ebu lição do dissolvente utilizado, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 509 C.

A oxidação subsequente ê realizada de preferência num dissolvente ou mistura de dissolventes, por exemplo em agua, ãgua/piridina, metanol, etanol, acetona, ãcido fõrmico, ãcido acético, ãcido súlfúrico diluído ou ãcido trifluo racético, e consoante o oxidante utilizado ê convenientemente realizada a temperaturas compreendidas entre -80 e 1009 C.

Para a preparação dos compostos de alquilsulfinilo de fórmula I a oxidação ê realizada de preferência com um equivalente do oxidante utilizado, por exemplo com pe rõxido de hidrogénio em ãcido acético ou ãcido fõrmico, a 0 até 209 C, ou em acetona a 0 até 609 C, com um perãcido como ãcido perfõrmico ou ãcido m-cloro-perbenzoico em ãcido acético ou ãcido fluoracético, a 0 até 209 C, com metaperiodato de sódio em me tanol ou etanol aquosos a 15 até 259 C, ou com hipoclorito de t-butilo em metanol a -80 até -309 C.

Para a preparação de um composto de alquilsulfonilo de formula I a oxidação ê realizada convenientemente com um ou com vãrios equivalentes do oxidante utilizado, como por exemplo hidrogénio em acido acético ou ácido fõrmico a 20 até 1009 C, ou em acetona a 0 até 609 C, com um perãcido como o ácido perfõrmico ou o ácido m-cloro-perbenzoico em ácido acêti co, ácido trifluoracético ou clorofórmio a 0 até 509 C, ou com ácido brõmico ou com permanganato de potássio em ácido acético, ãgua/ácido sulfurico ou em acetona a 0 até 209 C. Se o composto de formula I utilizado contiver pois um grupo alquilmercapto a oxidação subsequente ê realizada de preferência com 2 ou mais equivalentes do correspondente oxidante, e analogamente com pelo menos um equivalente no caso de o composto de fórmula I utilizado conter um grupo alquilsulfinilo.

Adicionalmente os compostos de formula geral I assim obtidos podem ser transformados nos seus sais de adição de ácido, especialmente nos seus sais de adição de ãci_ do fisiologicamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgâni^ cos, quando se pretende uma aplicação farmacêutica. Interessam como ácidos para este efeito por exemplo os ácidos clorídrico, bromldrico, sulfurico, fosfórico, fumárico, succínico, láctico, cítrico, tartãrico ou maleico.

Os compostos de fórmulas II até VI utilizados como substâncias de partida são obtidos por processos já conhecidos da literatura.

Assim por exemplo, obtém-se a 4,4-dimetil-6-isonicotinoil-amino-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona por reacção de antranilato de metilo com iodeto de metilmagnésio em solução etérica com obtenção de o-aminofenildimetilcarbinol o qual, por reacção com fosgeno numa mistura de tolueno e clorofór mio como dissolvente, na presença de carbonato de potássio sólido, é ciclizado com obtenção da 4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona. Por meio de uma subsequente nitrozação com ácido azõtico fumante (d = 1,52) obtém-se a 4,4-dimetil-6-nitro-benzoxazino-2-ona que, por meio de uma hidrogenação catalítica na presença de Raney-níquel em dimetilformamida, ê convertida na 6-amino-4,4-di metil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona. Através da introdução de um gru

Ί r po de bloqueio acetilo por meio de anidrido acético estã-se em condições de realizar uma outra nitrozação com acido azético fumante (d = 1,52) na posição 7 da molécula. Partindo da 6-acetami do-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona assim obtida dis socia-se o grupo de bloqueio acetilo por tratamento com acido clorídrico concentrado em isopropanol e tratando a 6-amino-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona assim obtida com clore to de ácido isonicotínico em piridina como dissolvente, aquela é finalmente convertida na 4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-ni tro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Os novos compostos de fórmula I, os seus antípodas opticamente activos e os seus sais de adição de acido, especialmente os seus sais de adição de acido fisiológica mente aceitáveis obtidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, ta] como já foi anteriormente referido, possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente possuem acções cardiovascula res com fraca influência sobre a pressão sanguínea, nomeadamente uma acção cardiotõnica e uma acção antitrombõtica.

A título de exemplo os compostos se guintes

A = 8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q//3,17 benzoxazino-6-ona,

B = 5-etil-8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g7 /3,17benzoxazino-6-ona,

C = 8,8-dimetil-2-n-propil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q7/3,17benzo xazino-6-ona,

D = 5-etil-8,8-dimetil-2-(2-furil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7 /3,l/benzoxazino-6-ona,

E = 8,8-dimetil-2-(2-furil)-8-hidro-(5H)-imidazo/S,4-g7/3,17henzoxazino-6-ona e

F = 8,8-dimetil-2-(2-tienil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17ben zoxazino-6-ona foram ensaiados quanto ãs suas propriedades biológicas do seguin te modo:

Determinação da acção hipotensora e inotrõpica positiva no ga to narcotizado:

Os ensaios foram realizados com gatos que tinham sido narcotizados com pentobarbital de sódio (40 mg/kg i.p. e 8mg/kg/hora i.v.). Os animais respiravam espontaneamente. A pressão arterial foi medida na aorta abdominal com um transductor de pressão Statham (P 23 Dc). Para a determinação da acção inotrõpica positiva mediu-se a pressão sanguínea no ven trículo esquerdo com um manómetro de ponta de catéter (Millar PC-35OA). Obtiveram-se deste modo os parâmetros de contractilida de úp/dt_max por meio de um diferenciador analógico. As substâncias a ensaiar foram injectadas na veia femural. Utilizou-se como dissolvente polidiol 200. A substância foi ensaiada em dois gatos numa dose de 0,3mg/kg i.v..

O quadro seguinte contêm os valores médios :

Substância	Dose mg/kg i.v.	Alteração da pressão sanguínea diastólica em mmHg	Aumento de dp/dt em %	Duração da acção (semiperiodos)
A	0,3	0	+ 43	18 Minutos
B	0,3	-21	+ 52	16 Minutos
C	0,3	-11	+ 31	11 Minutos
D	0,3	-37	+ 41	4 Minutos
E	0,3	-16	+ 31	7 Minutos
F	0,3	-24	+ 28	10 Minutos

Em ligação com este ensaio cumpre salientar que nos ensaios biológicos não foi nunca observada qual quer acção colateral tóxica das substâncias.

Devido às suas propriedades farmaco lógicas os compostos de fórmula geral I preparados de acordo com * a presente invenção, bem como os respectivos compostos antípodas • opticamente activos, assim como os seus sais de adição de ácido

O fisiologicamente aceitáveis obtidos com ácidos orgânicos ou inor gânicos, prestam-se para o tratamento de insuficiências cardíacas crónicas e agudas de diversas géneses e/ou para a profilaxia de tromboembolias arteriais e doenças obstrutivas arteriais.

Para este efeito os novos compostos₍ eventualmente em combinação com outras substâncias activas, podem ser postos na forma de composições farmacêuticas correntes, tais como comprimidos, drageias, pôs, suspensões, supositórios ou ampolas. A dose individual ascende neste caso, para adultos, a uma até 4 vezes por dia, em aplicação intravenosa, 1-50 mg e de preferência 2 a 40 mg, e em aplicações orais a 5-150 mg e pre ferivelmente 5 a 100 mg.

Os exemplos seguintes permitem elucidar com mais pormenor a presente invenção:

EXEMPLO A

4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

A uma solução de iodeto de metil-magnésio, preparada a partir de 170 g (7 moles) de aparas de magnésio, 993 g (7 moles) de iodeto de metilo em 3,5 litros de éter, adiciona-se gota a gota, a 15-259 C, uma solução de 226 g (1,5 moles) de antranilato de metilo em 1 litro de éter. Depois de agitação durante 1,5 horas a mistura reactiva ê vertida em âgua gelada que contêm cloreto de amónio, a fase em éter é separada, a fase aquosa ê novamente extraída com éter e as fases em éter depois de reunidas são lavadas com solução de cloreto de amõnio, seca-se com sulfato de sódio e finalmente elimina-se o éter por destilação. O o-amino-fenil-dimetil-carbinol assim obtido é submetido ã reacção imediata sem purificação: é dissolvido em 1,5 litros de clorofórmio a que se adicionaram 5 ml de âgua, e ê misturado com 300 g (2,2 moles) de carbonato de potássio. Ad: ciona-se gota a gota e cuidadosamente a esta mistura, no decurso de 2 horas, 800 ml (1,6 moles) de uma solução a 20% de fosgeno em tolueno, subindo assim a temperatura até 609 C. Depois de um repouso de uma noite adiciona-se 1 litro de âgua, extrai-se com clorofórmio, lava-se a fase em clorofórmio e seca-se, e o dissol vente ê eliminado por destilação. 0 resíduo ê recristalizado com

1,7 litros de ciclohexano.

Rendimento: 234,2 g (88,4% do valor teórico)

Ponto de fusão: 107-1089 C.

Analogamente foram preparados também:

4.4- dietil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona com antranilato de metilo, brometo de etil-magnêsio e fosgeno.

4H-3,l-benzoxazino-2-ona com antranilato de metilo, hidreto de alumínio e lítio e fosgeno.

EXEMPLO B

4.4- dimetil-6-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

A 793 ml de ácido azõtico fumante (d = 1,51) adicionam-se às porções a -409 C e sob agitação duran te 3/4 de hora, 234,1 g (1,32 moles) de 4,4-dimetil-4H-3,l-benzo xazino-2-ona e agita-se contínuamente durante mais 3/4 hora a -409 C. A mistura reactiva é depois vertida em 3 1/2 litros de água gelada, o sedimento ê separado por filtração e lavado com água, ê seco e recristalizado com butanol/dimetilformamida. Rendimento: 251 g (85,6 g do valor teórico).

Ponto de fusão: 244-2469 C

Analogamente foram também preparados:

4.4- dietil-6-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

6-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

EXEMPLO C

6-amino-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

251 g (1,13 moles) de 4,4-dimetil-6-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona são dissolvidos em 1250 ml de dimetilformamida, misturados com 30 g de Raney-níquel e hidrogenados em autoclave a 609 C, primeiramente 3 horas a 15 bar e seguidamente ainda 6 horas a 60 bar de pressão de hidrogénio. Filtra-se para recuperação do catalizador, elimina-se o dissolvente por destilação e recristaliza-se o resíduo com isopropanol/éter diisopropílico.

Rendimento: 205,9 g (94,8% do valor teórico)

Ponto de fusão: 171-1729 C.

Analogamente preparam-se também:

6-amino-4,4-dietil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

6-amino-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

EXEMPLO D

6-acetamido-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

122,2 g (0,636 moles) de 6-amino-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona são dissolvidos em 800 ml de acido acético e misturados com 120 ml de anidrido acético. Deste modo a temperatura sobe até 359 C. Agita-se ainda mais 1/2 hora, mistura-se com 1 litro de éter e o sedimento ê depois remo vido por filtração e lavado com éter.

Rendimento: 141,3 g (94,9% do valor teórico)

Ponto de fusão: 222-2239 C.

Analogamente prepararam-se:

6-acetamido-4,4-dietil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

6-acetamido-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

EXEMPLO E

6-amino-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

A 360 ml de ácido azõtico fumante (d = 1,53) adicionam-se às porções, sob agitação, a -409 C, no decorrer de 3/4 de hora, 141,3 g (0,6 moles) de 6-acetamido-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona e agita-se ainda mais 1,5 horas a -359 C. A mistura reactiva ê vertida sobre gelo, o sedimen to ê removido por filtração, bem lavado com ãgua e ê finalmente aquecido ao refluxo durante 3 horas, numa mistura de 500 ml de isopropanol, 500 ml de ãgua e 250 ml de acido clorídrico concentrado, com a finalidade de se dissociar o grupo acetilo. Depois do arrefecimento mistura-se ãgua gelada, filtra-se para se remover o sedimento que ê lavado com ãgua e seco.

Rendimento: 112 g (78,3% do valor teórico)

Ponto de fusão: superior a 2579 C (decomposição).

Analogamente foram obtidos:

6-amino-4,4-dietil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

6-amino-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

EXEMPLO F

4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-onc

Uma solução de 4,75 g (0,02 mole) de 6-amino-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona e 4,75 g (0,02 moles) de cloreto de ácido isonicotlnico em 50 ml de piridina ê agitada durante uma hora a 509 C. Seguidamente adiciona-se ãgua gelada, filtra-se para separação do sedimento que se la va com ãgua e se recristalisa com butanol/dimetilformamida. Rendimento: 5,94 g (86,7% do valor teórico)

Ponto de fusão: 265-2679 C.

Analogamente foram obtidos:

6-isonicotinoilamido-7-nitro-l,4,4-trimetil-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 232-2339 C.

• 6-nicotinoilamido-7-nitro-l,4,4-trimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 224-2269 C

4.4- dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona Ponto de fusão: 277-2799 C

6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-l,4,4-trimetil-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 193-1959 C

4.4- dimetil-6-(4-metoxibenzoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: >3009 C.

l-etil-4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxazi no-2-ona

Ponto de fusão: 196-1979 C.

4.4- dimetil-6-isonicotinoilamido-l-(2-metoxi-etil)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 186-1889 C.

6-benzoilamido-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: superior a 2879 C (decomposição)

4.4- dimetil-l-(2-metoxi-etil)-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-ben z oxaz ino-2-ona

Ponto de fusão: 1409 C (decomposição).

4.4- dimetil-l-isopropil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 254-2569 C (decomposição)

4.4- dimetil-l-isopropil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxa zino-2-ona

Ponto de fusão: 177-1789 C.

1-benzil-4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3_z1-benzoxa zino-2-ona

Ponto de fusão: 181-1829 C.

l-benzil-4,4-dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 186-1879 C.

l-benzil-4,4-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 156-1579 C.

4.4- dimetil-6-isonicotinoilamido-l-n-propil-7-nitro-4H-3,1-benzo xazino-2-ona

Ponto de fusão: 221-2229 C.

| 414-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-l-n-propil-4H-3 _r1ben z oxa z ino-2-ona

Ponto de fusão: 201-2029 C.

4.4- dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-l-n-propil-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 164-1659 C.

l-n-butil-4,4-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 174-1759 C.

l-n-butil-4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 171-1729 C.

l-n-butil-4,4-dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxazi no-2-ona

Ponto de fusão: 152-1539 C.

l-etil-4,4-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 176-1789 C.

l-etil-4,4-dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 188-1899 C.

. 4,4-dimetil-6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoilamido)-7-nitro-4H* -3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: > 2909 C l-etil-4,4-dimetil-6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 234-2359 C.

6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoilamido)-7-nitro-l,4,4-trimetil

-4H-3,l-benzoxazino-2-ona,

Ponto de fusão: 247-2489 C

6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 2909 C (decomposição)

6-benzoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: óleo

6-acetamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: superior a 2509 C (decomposição)

6-isonicotinoilamido-l-metil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona Ponto de fusão: 208-2099 C.

6-nicotinoilamido-l-metil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 230-2319 C l-metil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 207-2089 C

4.4- dietil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 205-2079 C

4.4- dietil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 197-1999 C

4.4- dietil-6-nicotinoil-amido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona Ponto de fusão: 108-1109 C

4.4- dietil-l-metil-6-isonicotinoilamido~7-nitro-4H-3,1-benzoxazi no-2-ona

Ponto de fusão: 190-1929 C

4.4- dietil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-l-metil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 176-1779 C

4₁4-dietil-l-metil-6-nicotinoilamido-7-nitro-6H-3 _r 1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 143-1449 C

6-isonicotinoilamido-7-nitro-l,4,4-trietil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 179-1809 C

6-nicotinoilamido-7-nitro-l,4,4-trietil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona Ponto de fusão: 162-1639 C

6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-l,4,4-trietil-4H-3,1-benzoxazi no-2-ona

Ponto de fusão: 144-1459 C

4.4- dimetil-6-(2-fenil-propionilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazi- no-2-ona

Ponto de fusão: 220-2229 C

6-(2,4-dimetoxi-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,1-benzoxa zino-2-ona

Ponto de fusão: 257-2599 C

4.4- dimetil-7-nitro-6-fenilacetamido-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 240-2429 C

6-butirilamido-4 _r4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona Ponto de fusão: 2819 C

4.4- dimetil-6-(2-metil-valerilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 184-1859 C

4.4- dimetil-6-(4-metilsulfonil-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: superior a 2709 C (decomposição)

6-(4-amino-3,5-dibromo-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 286-2889 C l-etil-6-(4-amino-3,5-dibromo-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 216-2189 C

6-(4-amino-3,5-dicloro-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: superior a 2889 C l-etil-6- (4-amino-3,5-dicloro-benzoilamido)-4₁4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 246-2479 C

6-(4-quinolino-carbonamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,1-benzoxazi no-3-ona

Ponto de fusão: 269-2709 C l-etil-4,4-dimetil-6-(2-tenoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 177-1799 C l-etil-4,4-dimetil-6-(2-furoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 215-2179 C

4.4- dimetil-6-(2-furoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 263-2659 C

4.4- dimetil-7-nitro-6-(2-tenoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona Ponto de fusão: superior a 2279 C

4.4- dimetil-6-(4-metilmercapto-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 292-2949 C

4₁4-dimetil-7-nitro-6-/3-(4-piridil)-propionilamidq7-4-H-3,1-ben zoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 257-2589 C

4.4- dimetil-6-(2-morfolino-nicotinoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzo xazino-2-ona

Ponto de fusão: 257-2599 C

4.4- dimetil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: >3009 C

4.4- dimetil-l-isopropil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,1

-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 179-1819 C

6- (4-ciano-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-

-2-ona

Ponto de fusão: 276-2789 C

4.4- dimetil-6-(3-furoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 252-2539 C l-etil-4,4-dimetil-6-(3-furoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 206-2089 C

4₁4-dimetil-7-nitro-6-(3-tenoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 285-2879 C l-etil-4,4-dimetil-7-nitro-6-(3-tenoilamido)-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 277-2789 C l-etil-4,4-dimetil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 2219 C

4.4- dimetil-l-isopropil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,l-ben zoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 2539 C

7- nitro-6-(2-pirazinoilamido)-1,4,4-trimetil-4H-3,1-benzoxazino-

Ponto de fusão: 295-2969 C

4, 4-dimetil-7-nitro-l-n-propil-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,1-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 2539 C l-n-butil-4,4-dimetil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,1-benzo xazino-2-ona

Ponto de fusão: 163-1649 C

4,4-dimetil-l-(2-metoxi-etil)-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Ponto de fusão: 162-1639 C

EXEMPLO G

Dicloridrato de 6,7-diamino-4₁4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

35,6 g (0,15 moles) de 6-amino-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona são dissolvidos em 500 ml de metanol e 60 ml de acido clorídrico metanólico 7,5 N, misturados com 3,5 g de paladio/carvão a 10% e hidrogenados numa au to/clave à temperatura ambiente e a 5 bar de pressão de hidrogénio, durante 45 minutos. Seguidamente o catalizador é removido por filtração e o filtrado é diluído com éter até perfazer 2 litros. O sedimento ê recuperado por filtração, lavado com éter e seco.

Rendimento: 42 g (99,9% do valor teórico)

Ponto de fusão: 218-2209 C

EXEMPLO 1

8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,1/benzoxazino-6-ona

5,8 g (16,9 milimoles) de 4,4-dimetil-6-isonicotinoil-amino-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona são dissolvidos em 100 ml de ácido acético, misturados com 1 g de Ra ney-níquel e hidrogenados durante 1 hora a 809 C e a 5 bar de pressão de hidrogénio, em autoclave. O produto de reacção que precipita ê dissolvido por adição de dimetilformamida e metanol e separa-se do catalizador por filtração a quente. O filtrado é concentrado até à secura, triturado com água, alcalinizado por adição de amónia concentrada e finalmente filtra-se para isolamento .

Rendimento; 2,2 g (44,5% do valor teórico)

Ponto de fusão: >3009 C (com isopropanol/acetato de etilo) ^C16^H14^N4°2 <²⁹⁴'³¹>

Calculado: C 65,30

H 4,79 N 19,04

Obtido:

C 65,03 H 4,79 N 18,84

EXEMPLO 2

2-(4-piridil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,17^θη zoxazino-6-ona x 4 H^O___________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-isonicotinoilamido-7-nitro-l,4,4-trimetil-4H-3,1-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 77,6% do valor teórico (isopropanol)

Ponto de fusão: 137-1399 C ^C17^H16^N4°2 ^{x 4 H}2° ^{380'⁴⁰>

Calculado: C 53,96 H 5,86 N 14,81

Obtido: 53,75 6,04 14,66

EXEMPLO 3

2-(3-piridil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/ben zoxazino-6-ona x 0,5 ΙΒ,Ο__________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-nicotinoilamido-7-nitro-l,4,4-trimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 69,5% do valor teórico

Ponto de fusão: 2859 C (isopropanol).

^C17^H16^N4°2 ^{x 0/5 H}2° (³¹⁷'³⁵)

Calculado: C 64,32 H 5,40 N 17,65

Obtido: 64,52 5,46 17,61

EXEMPLO 4

8,8-dimetil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,17nenzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxa zino-2-ona.

Rendimento: 48,3¾ do valor teórico

Ponto de fusão: 2939 C (dioxano/ãgua) ^C16^H14^N4°2 <²⁹⁴'³²>

Calculado: C 65-30 H 4,79 N 18,57

Obtido: 65,12 4,96 18,47

EXEMPLO 5

2-(4-metoxi-fenil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-l,4,4-trimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 70,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 276-2779 C (isopropanol/dioxano) ^C19^H19^N3°3 ⁽³³⁷'³⁸⁾

Calculado: C 67,64

Obtido: 67,84

H 5,68 N 12,45

5,47 12,47

EXEMPLO 6

8,8-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,1/- benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-(4-metoxibenzoilamido)-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 76,9% do valor teórico,

Ponto de fusão: 2789 C (dimetilformamida/ãgua) ^C18^H17^N3°3 (³²³'³⁵)

Calculado: C 66,86 H 5,30 N 13,00

Obtido: 66,70 5,47 12,89

EXEMPLO 7

5-etil-8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7 /3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-etil-4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona,

Rendimento: 52% do valor teórico,

Ponto de fusão: 281-2839 C (acetato de etilo/isopropanol) ^c18^H18^N4°2 <³²²'³⁷⁾

Calculado: C 67,07

Obtido: 67,00

H 5,63 N 17,38

5,94 17,32

EXEMPLO 8

8,8-dimetil-5-(2-metoxi-etil)-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo /5,4-g7 /3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-l-(2-metoxi-etil)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 57,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 1409 C (acetato de etilo) ^C19^H20^N4°3

Calculado:

(352,40)

C 64,76 H 5,72 N 15,90

64,90 5,78 16,05

Obtido:

EXEMPLO 9

8,8-dimetil-2-fenil-8-hidro- (5H) -imidazo/5, 4-gJr 17^benzoxazino’

-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-benzoilamido-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 33% do valor teórico,

Ponto de fusão: 238-2399 C (isopropanol)

C17H15N3°2	(293,33)
Calculado:	C 69,61	H 5,15	N 14,33
Obtido:	69,77	5,31	14,13
		EXEMPLO 10

8,8-dimetil-5-(2-metoxi-etil)-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo /5r4-g7/3,17benzoxazino-6-ona x 0,9 H^O_________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-l-(2-metoxi-etil)-6-nicotinoilamido-7-ni tro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Rendimento: 44% do valor teórico,

Ponto de fusão: 1119 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C19^H20^N4°3 ^{x 0,9 H}2° <³⁶⁸'⁶¹>

Calculado: C 61,91 H 5,96 N 15,20

Obtido: 61,99 5,92 15,49

EXEMPLO 11

8,8-dimetil-5-isopropil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-l-isopropil-6-isonicotinoilamido-7-nitro

-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 68% do valor teórico

Ponto de fusão: 1659 C (acetato de etilo)

C19H20N4°2	(336,40)
Calculado:	C 67,84	H 5,99	N 16,66
Obtido:	67,60	5,83	16,63
		EXEMPLO 12

8,8-dimetil-5-isopropil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B_t4-g//3,l/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-l-isopropil-6-isonicotinoilamido-7-nitro -4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 35,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 269-2719 C (acetato de etilo/isopropanol)

C19H20N4°2	(336,40)
Calculado:	C 67,84	H 6,10	N 16,64
Obtido:	68,05	5,94	16,60
		EXEMPLO 13

5-benzil-8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B/⁴“97” /3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-benzil-4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H -3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 54,2% do valor teórico,

Ponto de fusão: 227-2289 C (acetato de etilo)

C23H20N4°2	(384,44)
Calculado:	C 71,86	H 5,24	N 14,57
Obtido:	71,66	5,34	14,31
		EXEMPLO 14

5-benzil-8,8-dimetil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B,4-g7• /3,17benzoxazino-6-ona______________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-benzil-4,4-dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona,

Rendimento: 36% do valor teórico,

Ponto de fusão: 258-2599 C (acetato de etilo) ^C23^H20^N4°2 ⁽³⁸⁴'⁴⁴⁾

Calculado: C 71,86 H 5,24 N 14,57

Obtido: 71,83 5,32 14,39

EXEMPLO 15

5-benzil-8,8-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,/ -g7/5,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-benzil-4,4-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona,

Rendimento: 57,4% do valor teórico,

Ponto de fusão: 239-2419 C (acetato de etilo)

C25H23N3°3	(413,48)
Calculado:	C 72,62	H 5,61	N 10,16
Obtido:	72,80	5,71	10,00
		EXEMPLO 16

8,8-dimetil-5-n-propil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7 /5,17benzoxazino-6-ona-

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-l-n-propil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona,

Rendimento: 76% do valor teórico,

Ponto de fusão: 229-2319 C(acetato de etilo) ^C19^H20^N4°2 ⁽³³⁶'⁴⁰⁾ * Calculado: C 67,84 H 5,99 N 16,66 • Obtido: 67,76 6,12 16,55 n r*

EXEMPLO 17

8,8-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5-n-propil-8-hidro-(5H)-imidazo/5 r 4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-(4-metoxibenzoilamino)-7-nitro-l-n-pro pil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 52% do valor teórico,

Ponto de fusão: 245-2469 C (acetato de etilo/isopropanol)

C21H23N3°3	(365,43)
Calculado:	C 69,02	H 6,34	N 11,50
Obtido:	68,90	6,41	11,39
		EXEMPLO 18

8,8-dimetil-5-n-propil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g/ /3,l/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-nicotinoil-amido)-7-nitro-l-n-propil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 30% do valor teórico,

Ponto de fusão: 199-2019 C (acetato de etilo)

c19H20N4°2	(336,40)
Calculado:	C 67,84	H 5,99	N 16,66
Obtido:	67,75	6,12	16,58
		EXEMPLO 19

5-n-butil-8,8-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/¾ r4-g//3 >17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-n-butil-4,4-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-ni tro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Rendimento: 52% do valor teórico,

Ponto de fusão: 227-2299 C (isopropanol/acetato de etilo)

C22H25N3°3	(379,46)
Calculado:	C 69,64	H 6,64	N 11,07
Obtido:	69,41	6,72	11,04
		EXEMPLO 20

5-n-butil-8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5₁4-g/

7~3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-n-butil-4,4-dimetil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 70% do valor teórico,

Ponto de fusão: 226-2279 C (acetato de etilo)

C20H22N4°2	(350,42)
Calculado:	C 68,55	H 6,33	N 15,99
Obtido:	68,35	6,50	15,70
		EXEMPLO 21

5-n-butil-8,8-dimetil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g/ /3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-n-butil-4,4-dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 75,8% do valor teórico,

Ponto de fusão: 220-2219 C (acetato de etilo)

C20H22N4°2	(350,42)
Calculado:	C 68,55	H 6,33	N 15,99
Obtido:	68,47	6,56	15,94
		EXEMPLO 22

5-etil-8,8-dimetil-2- (4-metoxi-fenil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-g/ /3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-etil-4,4-dimetil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro

-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 60% do valor teórico,

Ponto de fusão: 285-2869 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C20^H21^N3°3

Calculado:

Obtido:

(351,41)

C 68,36

68,45

6,02 N 11,96

6,09 11,96

EXEMPLO 23

5-etil-8,8-dimetil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-q7/3,1/ benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-etil-4,4-dimetil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 53% do valor teórico,

Ponto de fusão: 274-2769 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C18^H18^N4°2

Calculado:

Obtido:

(322,37)

C 67,07

67,00

5,63 N 17,38

5,84 17,20

EXEMPLO 24

8,8-dimetil-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 31% do valor teórico, Ponto de fusão: 3009 C (isopropanol).

^C25^H31^N3°3

Calculado:

Obtido:

(421,54)

C 71,23 H 7,41 N 9,97

71,34 7,43 9,84 η ο

EXEMPLO 25

5-etil-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-8,8-dimetil-8-hidro- (5H) -imidazo/ΐ), 4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-etil-4,4-dimetil-6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 56% do valor teórico,

Ponto de fusão: >3009 C (acetato de etilo/isopropanol).

C27H35N3°3	(449,59)
Calculado:	C 72,13	H 7,85	N 9,	35
Obtido:	72,21	7,97	9,	39
		EXEMPLO	26

2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7 /3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzoilamido)-7-nitro-1,4,4-trimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 63% do valor teórico,

Ponto de fusão: >3009 C (acetato de etilo)

C26H33N3°3	(435,57)
Calculado:	C 71,70	H 7,64	N 9,	65
Obtido:	71,52	7,71	9,	54
		EXEMPLO	27

2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/^/17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-onc

Rendimento: 30,1% do valor teórico,

Ponto de fusão>2909 C (dimetilformamida/n-butanol) ^C14^H10^N4°2 (²²⁶'²⁶>

Calculado: C 63,15 H 3,79 N 21,04

Obtido: 63,20 3,99 21,16

Exemplo 28

Cloridrato de 2-fenil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-benzoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona. Rendimento: 11% do valor teórico,

Ponto de fusão:>3009 C (etanol/ãgua) ^C15^H12^C1N3°2 (³⁰¹'⁷³)

Calculado: C 59,71 H 4,01 N 13,93 Cl 11,75

Obtido: 59,79 4,29 13,93 11,50

EXEMPLO 29

Cloridrato de 2-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7Z3,l/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-acetamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona. Rendimento: 12,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: >3059 C (n-butanol/ãgua) ^C10^H10^C1N3°2 (²³⁹'⁶⁷>

Calculado: C 50,12 H 4,21 N 17,53 Cl 14,79

Obtido: 49,96 4,30 17,64 14,75

EXEMPLO 30

5-metil-2“(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7Z3,17benzoxazino-6-ona x HgO_____________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-isonicotinoilamido-l-metil-7-nitro~4H-3,l-benzoxa• zino-2-ona.

Rendimento: 44% do valor teórico,

Ponto de fusão: 2909 C (decomposição, dioxano).

^C15^H12^N4°2 ^{x H}2° (²⁹⁸'³⁰>

Calculado: C 60,40 H 4,73 N 18,78

Obtido: 60,10 4,69 18,70

EXEMPLO 31

5-metil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/benzoxazino-6-ona x 0,5 ΗθΟ_______________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-nicotinoilamido-l-metil-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino -2-ona.

Rendimento: 26% do valor teórico,

Ponto de fusão: 264-2669 C (dioxano) ^C15^H12^N4°2 ^{x 0/5 H}2° <²⁸⁹'²⁹)

Calculado: C 62,28 H 4,53 N 19,37

Obtido: 62,18 4,55 19,48

EXEMPLO 32

2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/^^enz2 xazino-6-ona x 0,5 HgO___________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-metil-6-(4-metoxi“benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-ben zoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona,

Rendimento: 51% do valor teórico,

Ponto de fusão: superior a 2589 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C15^H12^N4°2 ^{x 0,5 H}2° <²⁸⁹'²⁹>

Calculado: C 64,14 H 5,07 N 13,20

Obtido: 64,25 5,08 13,20

Λ ~t

EXEMPLO 33

8.8- dietil-2- (4-metoxi-fenil)-8-hidro- (5H) -imiâazo/5,4-q/£3,1/- benzoxazino-6-ona x H^O_________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dietil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 50,1% do valor teórico,

Ponto de fusão: 186-1889 C (acetato de etilo) ^C20^H21^N3°3 ^{x H}2° (³⁶⁹'⁴²>

Calculado: C 65,03 H 6,28 N 11,37

Obtido: 65,16 6,34 11,32

EXEMPLO 34

8.8- dietil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,l/henzoxa zino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dietil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzo xazino-2-ona.

Rendimento: 50,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 2849 C (decomposição, acetato de etilo) ^C18^H18^N4°2 (³²²<³⁷)

Calculado: C 67,07 H 5,63 N 17,38

Obtido: 66,87 5,72 17,20

EXEMPLO 35

8.8- dietil-2-(3-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/B t4-gj £3,1/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dietil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 63,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: superior a 3029 C (acetato de etilo)

C18H18N4°2	(322,37)
Calculado:	C 67,07	H 5,63	N 17,38
Obtido:	66,94	5,75	17,24
		EXEMPLO 36

8,8-dietil-5-metil-2-(4-piridil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,X’ benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dietil-l-metil-6-isonicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 62% do valor teórico,

Ponto de fusão: 194-1959 C (acetato de etilo)

C19H20N4°2	(336,40)
Calculado:	C 67,84	H 5,99	N 16,66
Obtido:	67,83	6,04	16,80
		EXEMPLO 37

8,8-dietil-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dietil-6-(4-metoxibenzoilamido)-l-metil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona

Rendimento: 64% do valor teórico,

Ponto de fusão: 200-2019 C (acetato de etilo)

C21H23N3°3	(365,43)
Calculado:	C 69,02	H 6,34	N 11,50
Obtido:	69,19	6,48	11,60
		EXEMPLO 38

8,8-dietil-5-metil-2-(3-piridil)-8-nitro-(5H)- imidazo/5,4-g//3,]J benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dietil-l-metil-6-nicotinoilamido-7-nitro-4H-3,l-benzoxaz ino-2-ona.

Rendimento: 62% do valor teórico,

Ponto de fusão: 190-1919 C (acetato de etilo) ^C19^H20^N4°2 ⁽³³⁶'⁴⁰⁾

Calculado: C 67,84 H 5,99 N 16,66

Obtido:

67,83 5,98 16,80

EXEMPLO 39

2-(4-piridil)-5,8,8-trietil-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17baⁿ“ zoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-isonicototinoilamido-7-nitro-l,4,4-trietil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 62% do valor teórico,

Ponto de fusão: 231-2329 C (acetato de etilo) ^C20^H22^N4°2 (³⁵⁰'⁴²)

Calculado: C 68,55 H 6,33 N 15,99

Obtido:

68,47 6,43 15,93

EXEMPLO 40

2-(3-piridil)-5,8,8-trietil-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-nicotinoilamidO“7-nitro-l,4,4-trietil-4H-3,l-benzo xazino-2-ona.

Rendimento: 61% do valor teórico,

Ponto de fusão; 188-1899 C (acetato de etilo) ^C20^H22^N4°2 (350,42)

Calculado: C 68,55 H 6,33 N 15,99

Obtido: 68,35 6,29 15,97

A A

EXEMPLO 41

2-(4-metoxi-fenil)-5,8,8-trietil-8-nitro-(5H)-imidazo/B,4-g7/3,1/ benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 6-(4-metoxi-benzoilamido)-7-nitro-l,4,4-trietil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 39% do valor teórico,

Ponto de fusão: 218-2199 C (acetato de etilo)

C22H25N3°3	(379,46)
Calculado:	C 69,64	H 6,64	N 11,07
Obtido:	69,49	6,68	11,15
		EXEMPLO 42

8,8-dimetil-2-(1-fenil-etil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/ben zoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-(2-fenilpropionilamido)-7-nitro-4H-3,1 -benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 58,1% do rendimento teórico,

Ponto de fusão: >»2809 C (isopropanol)

C19H19N3°2	(321,38)
Calculado:	C 71,01	H 5,96	N 13,07
Obtido:	70,99	6,10	12,97
		EXEMPLO 43

2-(2,4-dimetoxi-fenil)-8,8-dimetil-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g/ ,17benzoxazino-6-ona

4,4 g (0,011 mole) de 6-(2,4-dimeto xi-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona são dissolvidos em 100 ml de acido acético glacial, misturados com 1 g de palãdio/carvão a 10% e hidrogenados durante 15 min. a 709 C • e a 5 bar de pressão de hidrogénio, numa autoclave. Filtra-se pa ra separação do catalizador, aquece-se o filtrado ainda durante h em banho-maria e elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. 0 resíduo ê recristalizado com isopropanol/metanol.

Rendimento: 0,65% (16,7% do valor teórico),

Ponto de fusão: >2859 C (decomposição)

C19H19N3°4	(353,38)
Calculado:	C 64,58	H 5,42	N 11,89
Obtido:	64,43	5,24	11,86
		EXEMPLO 44

2-benzil-8,8-dimetil-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/benzoxazino

-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 4,4-dimetil-7-nitro-6-fenilacetamido-4H-3,l-benzo xazino-2-ona.

Rendimento: 25,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 268-2709 C (acetato de etilo/isopropanol)

C18H17N3°2	(307,35)
Calculado:	C 70,34	H 5,57	N 13,67
Obtido:	70,23	5,71	13,51
		EXEMPLO 45

8,8-dimetil-2-n-propil-8-nitro-(5H)imidazo/5,4-g//3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 6-butirilamido-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,1-benzoxa zino-2-ona.

Rendimento: 29% do valor teórico,

Ponto de fusão: 130-1329 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C14^H17^N3°2 <²⁵⁹'³¹>

Calculado: C 64,85 H 6,61 N 16,20

Obtido: 64,74 6,81 16,10

EXEMPLO 46

8,8-dimetil-2-(1-meti1-butil)-8-nitro-(5H)-imidazoZ5,4-g7Z3,l/- benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 4,4-dimetil-6-(2-metil-valerilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxaziho-2-ona.

Rendimento: 18,9% do valor teórico,

Ponto de fusão: > 2809 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C16^H21^N3°2 (²⁸⁷z³⁶)

Calculado: C 66,88 H 7,37 N 14,62

Obtido:

67,01 7,36 14,73

EXEMPLO 47

8,8-dimetil-2-(4-metilsulfonil-fenil)-8-nitro-(5H)-imidazo/B,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 4,4-dimetil-6-(4-metil-sulfonil-benzoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 52,7% do valor teórico,

Ponto de fusão: 2409 C (acetato de etilo/isopropanol)

Calculado:	C 58,20 H 4,61 N 11,32 S 8,64
Obtido:	58,15 4,82 11,36 8,40

EXEMPLO 48

2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-8,8-dimetil-8-nitro-(5H)-imidazo/Sr4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

5,05 g (0,01 moles) de 6-(4-amino-3,5-dibromo-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,1-benzoxazino-2-ona são dissolvidos em 100 ml de ácido acético, misturados com 0,5 g de platina/carvão a 5% e hidrogenados em autoclave à temperatura ambiente e a 5 bar de pressão de hidrogénio, durante

h. Depois da filtração para recuperação do catalizador o filtrado e aquecido durante 4 h em banho-maria, o dissolvente ê eli minado por destilação, e o resíduo ê tomado em metanol. Por adição de amónia aquosa alcalinisa-se a mistura reactiva, faz-se pre cipitar o produto por adição de agua, filtra-se, seca-se e recris talisa-se o sólido recuperado com isopropanol/acetato de etilo.

Rendimento: 1,55 g (36% do valor teórico),

Ponto de fusão: 2359 C

C₁₇H₁₄Br₂N₄O₂ (466,16)

Calculado: C 43,80 H 3,03 N 12,02 Br 34,28

Obtido: 43,72 3,16 11,90 33,99

EXEMPLO 49

5-etil-2-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-8,8-dimetil-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de l-etil-6-(4-amino-3,5-dibromo-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 48% do valor teórico,

Ponto de fusão: >3009 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C19^H18^Br2^N4°2 (⁴⁹⁴/²¹)

Calculado: C 46,18 H 3,67 N 11,34 Br 32,34

Obtido: 46,00 3,89 11,09 32,34

EXEMPLO 50

2-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-8,8-dimetil-8-nitro-(5H)imidazo/è_r4-g7/3,17benzoxazino-6-ona x 0,3 H^O_______________________

Preparado analogamente ao Exemplo 48 a partir de 6-(4-amino-3,5-dicloro-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 44% do valor teórico,

Ponto de fusão: 2299 C (isopropanol/dioxano) ^C17^H14^C12^N4°2 <³⁸²'⁶³⁾

Calculado: C 53,36 H 3,85 N 14,64 Cl 18,53

53,23 3,96 14,49 18,72

Obtido:

EXEMPLO 51

5-etil-2-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g7 /3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de l-etil-6-(4-amino-3,5-dicloro-benzoilamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H“3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 60% do valor teórico,

Ponto de fusão: 295-2979 C (dioxano/metanol)

C₁₉H₁₈C1₂N₄O₂ (405,30)

Calculado: C 56,31 H 4,48 N 13,82 cl 17,50

Obtido: 56,26 4,67 13,61 17,33

EXEMPLO 52

2-(4-quinolil)-8,8-dimetil-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g//3, l/benzo xazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 6-(4-quinolino-carbonamido)-4,4-dimetil-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 46% do valor teórico,

Ponto de fusão: 270-2729 C (dioxano/ãgua) ^C20^H16^N4°2 <³⁴⁴'³⁸⁾

Calculado: C 69,76 H 4,68 N 16,27

Obtido: 69,82 4,70 16,51

EXEMPLO 53

5-etil-8,8-dimetil-2- (2-tienil) -8-nitro- (5H) -imidazo/5,4-g//3,17' benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de l-etil-4,4-dimetil-6-(2-tenoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 49% do valor teórico,

Ponto de fusão: 298-2999 C (dioxano/ãgua)

C17H17N3°2	(327,41)
Calculado:	C 62,36	H 5,23	N 12,83	S 9,79
Obtido:	62,27	5,10	13,00	9,57
		EXEMPLO 54

5-etil-8,8-dimetil-2-(2-furil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/ benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de l-etil-4,4-dimetil-6-(2-furoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 33% do valor teórico,

Ponto de fusão: 300-3029 C (dioxano/isopropanol/ãgua)

C17H17N3°3	(311,34)
Calculado:	C 65,58	H 5,50	N 13,50
Obtido:	65,40	5,58	13,47
		EXEMPLO 55

8,8-dimetil-2-(2-furil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,l/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 4,4-dimetil-6-(2-furoil-amido)-7-nitro-4H-3,1-ben zoxazino-2-ona.

Rendimento: 32% do valor teórico,

Ponto de fusão: 271-2729 C (isopropanol/acetato de etilo)

C15H13N3°3	(283,29)
Calculado:	C 63,60	H 4,63	N 14,83
Obtido:	63,47	4,74	14,67
		EXEMPLO 56

8,8-dimetil-2-(2-tienil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,17benzoxa • zino-6-ona x 0,3 H/O______________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 4,4-dimetil-7-nitro-6-(2-tenoilamido)-4H-3,l-ben· zoxazino-2-ona.

Rendimento: 16% do valor teórico,

Ponto de fusão: 275-2779 C (acetato de etilo/isopropanol)

C15H13N3°2	x 0,3 H2O	(304-75)
Calculado:	C 59,12	H 4,50 N 13,79	S 10,52
Obtido:	59,23	4,63 13,90	10,38
		EXEMPLO 57
8,8-dimetil	-2-(2-morfolino-3-piridil)	-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-

-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 4,4-dimetil-6-(2-morfolino-nicotinoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 48% do valor teórico,

Ponto de fusão: 284-2859 C (acetato de etilo/isopropanol)

C20H21N5°3	(379,42)
Calculado:	C 63,31	H 5,58	N 18,46
Obtido:	63,14	5,64	18,55
		EXEMPLO 58

8,8-dimetil-2-(2-pirazinil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 4,4-dimetil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,1 -benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 17,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: >3009 C (isopropanol) ^C15^H13^N5°2 (²⁹⁵'³°)

Calculado: C 60,86 H 4,44 N 23,72

Obtido: 60,86 4,62 23,95

F 1

EXEMPLO 59

8,8-dimetil-2-(4-metilmercapto-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona x 0,4 H^O____________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 48 a partir de 4,4-dimetil-6-(4-metilmercapto-benzoilamido)-7-ni tro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 30,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 190-1929 C (acetato de etilo)

C₁₈H₁₇N₃O₂S x 0,4 H₂O (346,62)

Calculado: C 62,37 H 5,18 N 12,12 S 9,25

Obtido: 62,25 5,37 11,90 9,20

EXEMPLO 60

8,8-dimetil-2-Z2-(4-piridil)-etil7“8“hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7“ /3,17benzoxazino-6-ona x 0,8 Η,Ο_______________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-7-nitro-6-/3-(4-piridil)-propionilamidg7· -4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 59% do valor teórico,

Ponto de fusão: 127-1289 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C18^H18^N4°2 ^{x 0,8 H}2° (³³⁶'⁷⁸⁾

Calculado: C 64,20 H 5,87 N 16,64

Obtido: 64,27 6,03 16,42

EXEMPLO 61

8,8-dimetil-2- (4-piridil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4-g7Z^rVbenzoxazino-6-ona

A uma suspensão de 2,07 g (0,01 moles) de 6,7-diamino-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona e 2,67 g (0,015 moles) do cloridrato do cloreto do ãcido isonicotínico em 100 ml de cloreto de metileno são adicionados gota a gota à temperatura ambiente 5 g (0,05 moles) de trietilamina. Depois de agitação durante uma hora à temperatura ambiente o dissolvente ê eliminado por destilação, o resíduo ê misturado com 50 ml de eta nol, 25 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml de água, e é aquecido sob refluxo durante 18 horas. O resíduo que fica depois da eliminação do dissolvente por destilação ê tomado em etanol, alcalinizado com amónia e misturado lentamente com água. O sedimento que precipita como resultado ê separado por filtração e re cristalizado com dioxano/ãgua.

Rendimento: 1,2 g (40,8% do valor teórico)

Ponto de fusão: >300? C

EXEMPLO 62

8.8- dimetil-5-(2-metoxi-etil)-2-(2-pirazinil)-8-hidro-(5H)-imida zo/5,4-g7/5,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-l-(2-metoxietil)-7-nitro-6-(2-pirazinoil amido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 46,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 227-228? C (acetato de etilo/isopropanol) ^C18^H19^N5°3 <³⁵³'³⁸>

Calculado: C 61,18 H 5,42 N 19,82 Obtido: 61,14 5,48 19,64

EXEMPLO 63

8.8- dimetil-2-(4-nitro-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,1/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 61 a partir de 6,7-diamino-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona e de cloreto de 4-nitro-benzoilo.

Rendimento: 22% do valor teórico,

Ponto de fusão:> 300? C (dioxano/isopropanol) • ^C17^H14^N4°4 ⁽³³⁸'³²⁾ * Calculado: C 60,35 H 4,17 N 16,56

- CQ Obtido: C 60,10 H 4,33 N 16,38

EXEMPLO 64

8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,l/benzoxazino-6-ona

2,07 g (0,01 moles) de 6,7-diamino-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona são dissolvidos em 40 ml de etanol e 2 ml de ácido acético e misturados com 1,07 g (0,01 moles) de piridino-4-aldeído. A mistura é aquecida ao refluxo du rante 1 hora e durante mais 2 horas faz-se passar ar através dela. Seguidamente o dissolvente ê eliminado por destilação, o resíduo ê misturado com etanol na forma de pasta, ê alcalinizado com amónia e é misturado lentamente com ãgua. 0 sedimento precipitado ê removido por filtração e recristalizado com dioxano/ãgua.

Rendimento: 1,8 g (61,2% do valor teórico), Ponto de fusão: >3009 C.

EXEMPLO,65

8,8-dimetil-2-(4-metilsulfinil-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/benzoxazino-6-ona x 0,5 E^O____________________________

0,69 g (0,002 moles) de 8,8-dimetil -2-(4-metilmercapto-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/benzo xazino-6-ona são dissolvidos em 40 ml de ácido acético, misturados com 0,2 ml de solução a 30% de perõxido de hidrogénio e deixa-se em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois da extracção do dissolvente o resíduo remanescente ê recristalizado em isopropanol/éter diisopropílico. Rendimento: 0,42 g (58% do valor teórico),

Ponto de fusão: 212-1249 C ^C18^H17^N3°3^{S x 0,5 H}2° (³⁶⁴'⁴²>

Calculado: C 59,32 H 4,98 N 11,53 S 8,80 Obtido: 59,13 5,14 11,60 9,01

EXEMPLO 66

2-(2-fenil-etil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,1/ benzoxazino-6-ona

0,66 g (0,002 moles) de 2-(2-fenil-vinil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/benzoxaz/ no-6-ona são dissolvidos em 20 ml de metanol, misturados com 0,1 g de palãdio/carvão a 10% e hidrogenados em autoclave a temperatura ambiente e a 5 bar de pressão de hidrogénio durante 1 hora. Depois da recuperação do catalizador por filtração o dissolvente ê eliminado por destilação, o resíduo ê triturado em água, removido por filtração, seco e recristalizado com acetato de etilo. Rendimento: 0,5 g (74,3% do valor teórico),

Ponto de fusão: 194-1959 C ^C26^H21^N3°2 ^{X 0/25 H}2° (³³⁹'⁹¹)

Calculado: C 70,67 H 6,38 N 12,36 Obtido: 70,70 6,32 12,32

EXEMPLO 67

2-(4-hidroxi-fenil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,17benzoxazino-6-ona

4,75 g (0,014 moles) de 2-(4-metoxi -fenil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,lJ⁷benzoxaz/ no-6-ona são dissolvidos em 250 ml de cloreto de etileno, misturados a -309 C com 12,5 g de tribrometo de boro e agitados à tem peratura ambiente durante 10 dias. Depois de uma adição cuidadosa de 50 ml de etanol/agua (1:1) os dissolventes são eliminados por destilação, o resíduo é tomado em agua, isolado por filtração e recristalizado por duas vezes utilizando-se dimetilformami da/água.

Rendimento: 1,1 g (22,2% do valor teórico), Ponto de fusão: superior a 2709 C (decomposição) ^C18^H17^N3°3

Calculado:

x 1,6 H₂0 (352,18)

C 61,39 H 5,78 N 11,93

Obtido: 61,15 5,62 11,73

EXEMPLO 68

2- (fenil-vinil) -5,8,8-trimetil-8-hid.ro- (5H) -imidazo/S,4-g//3,17“ benzoxazino-6-ona

2,15 g (0,0071 moles) de 7-amino-6-cinamoilamido-1,4,4-trimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona (preparada a partir de 6-cinamoilamido-7-nitro-l,4,4-trimetil-4H-3,1-ben zoxazino-2-ona e ferro/ácido clorídrico concentrado em isopropanol) são dissolvidos em 20 ml de ácido acético, aquecidos em banho-maria durante 4 horas e o dissolvente é depois eliminado por destilação. 0 resíduo é dissolvido em metanol/ãgua e ê alcalinizado por adição de amónia. 0 sedimento que precipita por adição de mais água ê isolado por filtração, seco e recristalizado com acetato de etilo/isopropanol.

Rendimento: 1,2 g (58,8% do valor teórico) Ponto de fusão: 249-2509 C ^C20^H19^N3°2 <³³³'³⁹>

Calculado: C 72,05 H 5,74 N 12,60 Obtido: 72,14 6,01 12,44

EXEMPLO 69

8,8-dimetil-5-isopropil-2-(4-metoxi-fenil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5/4-g7/3,17benzoxazino-6-ona x 3 HgO___________________________

Preparado analogamente ao Exemplo a partir de 7-amino-4,4-dimetil-l-isopropil-6-(4-metoxi-benzoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona e ácido acêtico/ácido clorídrico.

Rendimento: 81,1% do valor teórico,

Ponto de fusão: 291-2939 C (ácido acético/ãgua = 1:1)

C21H23N3°3 x 3 H2°	(419,48)
Calculado: C 60,13	H 6,97	N 10,02
Obtido: 60,08	6,78	10,10

r /

EXEMPLO 70

2-(4-ciano-fenil)-8-dimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7Z3,17benzoxazino-6-ona x 0,6 H^O_________________________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 68 a partir de 7-amino-6-(4-ciano-benzoilamido)-4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona e de ãcido acético.

Rendimento: 16% do valor teórico, Ponto de fusão: 225$ C (acetato de etilo/isopropanol) ^C18^H14^N4°2 ^{x 0/6 H}2° (³²⁹'¹⁴)

Calculado: C 65,69 H 4,65 N 17,02 Obtido: 65,78 4,81 16,88

EXEMPLO 71

2-(4-piperidininil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g/ /3,17benzoxazino-6-ona x 1,5 H^O________________________________

1,5 g (0,004 moles) de 2- (4-piridil) -5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g/Z3,17benzoxazino-6-ona tetrahidratada são dissolvidos em 150 ml de ãcido acético, misturam-se 0,3 g de óxido de platina e a mistura ê depois hidro genada em autoclave durante 3 horas ã temperatura ambiente e sob 3 bar de pressão de hidrogénio. Depois da remoção do catalizador por filtração elimina-se o dissolvente por destilação, mistura-se o resíduo com solução saturada de carbonato de potássio e ex trai-se várias vezes com acetato de etilo. A fase em acetato de etilo é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, é seca e concentrada até aproximadamente 1/4 do seu volume. Por adição de éter forma-se um sedimento que se separa por filtração e se seca.

Rendimento: 0,65% (48% do valor teórico), Ponto de fusão: 2359 C (acetato de etilo/éter) ^C17^H22^N4°2 ^{x 1/5 H}2° (³⁴¹'⁴¹)

Calculado: C 59,81 H 7,38 N 16,41 Obtido: 59,85 7,66 16,14

EXEMPLO 72

8.8- dimetil-2-mercapto-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/benzoxazi no-6-ona

Uma mistura de 100 ml de água, 50 ml de etanol, 50 ml de sulfureto de carbono, 11,2 g (0,02 moles) de hidróxido de potássio e 20,7 g (0,1 moles) de 6,7-diamino-4,jl -dimetil-4H-3,l-benzoxazino-2-ona é aquecida ao refluxo sob agitação durante 5 horas. Depois do arrefecimento acidifica-se pela adição de cerca de 20 ml de ácido acético, remove-se o sedimento por filtração e recristaliza-se este com dimetilformamida/água. Rendimento: 15,6 g (62,6% do valor teórico) Ponto de fusão: superior a 2939 C (decomposição) ^C11^H11^N3°2^S (249,30)

Calculado: C 53,00 H 4,45 N 16,86 S 12,86 Obtido: 52,88 4,50 17,00 13,00

EXEMPLO 73

8.8- dimetil-2-metilmercapto-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/benzoxazino-6-ona

A uma solução de etilato de sódio obtida a partir de 0,23 g (0,01 moles) de sódio e 50 ml de etanol absoluto adicionam-se 2,49 g (0,01 moles) de 8,8-dimetil-2-mercapto-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona e agita-se 10 min. repetidamente e, depois da adição de 0,7 ml de iodeto de metilo, agita-se por mais 20 min. Os cristais que precipitam por mistura com água são recuperados por filtração, secos e recristalizados com cloreto de etileno/êter diisopropílico. Rendimento: 2 g (76% do valor teórico), Ponto de fusão: 2739 C ^c12^Hi3^N3°2^S (263,31)

CAlculado: C 54,74 H 4,98 N 15,96 S 12,18 55,00 4,89 15,67 11,95

Obtido:

EXEMPLO 74

8,8-dimetil-2-(3-furil)-8-nitro-(5H)imidazo/S,4-g//3,17benzoxazi ηο-6-ona

Preparada analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-6-(3-furoil-amido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 48% do valor teórico,

Ponto de fusão: 295-2969 C (acetato de etilo/isopropanol)

C15H13N3°3	(283,29)
Calculado:	C 63,60	H 4,63	N 14,83
Obtido:	63,46	4,69	14,66
		EXEMPLO 75

5-etil-8₁8-dimetil-2- (3-furil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5, A-qJ/2 _f benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-etil-4,4-dimetil-6-(3-furoilamido)-7-nitro-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 43% do valor teórico,

Ponto de fusão: 288-2899 C (acetato de etilo/isopropanol)

C17H17N3°3	(311,34)
Calculado:	C 65,58	H 5,50	N 13,50
Obtido:	65,36	5,57	13,34
		EXEMPLO 76

8,8-dimetil-2-(3-tienil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,l/b^enzoxâ zino-6-ona,

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-7-nitro-6-(3-tenoilamido)-4H-3,1-benzoxa zino-2-ona.

Rendimento: 62% do valor teórico,

Ponto de fusão: 286-2879 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C15^H13^N3°2^S (299,36)

Calculado: C 60,18 H 4,38 N 14,04 S 10,71

Obtido: 60,15 4,52 13,82 10,55

EXEMPLO 77

5-etil-8,8-dimetil-2-(3-tienil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17 benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-etil-4,4-dimetil-7-nitro-6-(3-tenoilamido)-4H-3,1-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 50% do valor teórico,

Ponto de fusão: 298-2999 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C17^H17^N3°2^S (327,40)

Calculado: C 62,36 H 5,23 N 12,83 S 9,79

Obtido: 62,17 5,21 12,69 9,99

EXEMPLO 78

5-etil-8,8-dimetil-2-(2-pirazinil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g//3,1/benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-etil-4,4-dimetil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 42,5% do valor teórico,

Ponto de fusão; 2599 C (decomposição, acetato de etilo/êter diisopropilico) ^C17^H17^N5°2 (323/35)

Calculado: C 63,15 H 5,30 N 21,66

Obtido: 62,95 5,40 21,40

EXEMPLO 79

8,8-dimetil-5-isopropil-2- (2-pirazinil) -8-hidro- (5H) -imidazo/5,4^ ~g7/3z17benzoxazino-6-ona x 0,2 H^O_______________________________

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-l-isopropil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 40,2% do valor teórico,

Ponto de fusão: 2989 C (decomposição; acetato de etilo/êter diisiopropilico).

^c18^h19^N5°2 ^x °'^{2 H}2° (340,98)

Calculado: C 63,40 H 5,73 N 20,54

Obtido: 63,59 5,73 20,42

EXEMPLO 80

2-(2-pirazinil)-5,8,8-trimetil-8-hidro-(5H)-imidazo/5,1Jbenzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 7-nitro-6-(2-pirazinoil-amido)-l,4,4-trimetil-4H-3,l -benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 42% do valor teórico,

Ponto de fusão: 255-2569 C (decomposição; acetato de etilo/êter

diisopropilico)
C16H15N5°2	(309,33)
Calculado:	C 62,13	H 4,89	N 22,64
Obtido:	61,93	4,94	22,70

EXEMPLO 81

8,8-dimetil-5-n-propil-2-(2-pirazinil)-8-nitro-(5H)-imidazo/5,4-

-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4,4-dimetil-7-nitro-l-n-propil-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 47,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 270-2719 C (acetato de etilo/isopropanol) ^C18^H19^N5°2 (³³⁷'³⁸)

Calculado: C 64,08 H 5,68 N 20,76

Obtido: C 63,94 H 5,69 N 20,51

EXEMPLO 82

5-n-butil-8,8-dimetil-2-(2-pirazinil)-8-hidro-(5H)-imidazoZ5,4~g7/3,17benzoxazino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de l-n-butil-4,4-dimetil-7-nitro-6-(2-pirazinoilamido)-4H-3,l-benzoxazino-2-ona.

Rendimento: 37,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 216-2179 C

C19H21N5°2	(351,41)
Calculado:	C 64,94	H	6,02 N 19,93
Obtido:	64,84		6,11 19,77
			EXEMPLO I
Drageias com	5 mg de	8,	8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imi-

dazo/ξ,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Um núcleo de drageia contém:
Substância activa	5,0	mg
Lactose	25 ,2	mg
Fécula de milho	18,0	mg
Calulose microcristalina	10,0	mg
Polivinilpirrolidona	1,0	mg
Estearato de magnésio	o co	mg
	60,0	mg
Processo de preparação:

A substância activa, a lactose, a fécula de milho, a celulose e a polivinilpirrolidona são mistura das e granuladas com âgua. O granulado é seco ã temperatura de

459 C e mistura-se-lhe a quantidade indicada de estearato de maç[ nêsio. Numa maquina de comprimidos preparam-se núcleos biconvexos com um diâmetro de 5 mm.

Drageação:

Os núcleos são revestidos com uma solução a 15% de polivinilpirrolidona e são drageados na forma final com uma suspensão para drageias, até à obtenção de um peso de 80 mg.

EXEMPLO II

Comprimidos com entalhe parcial contendo 50 mg de 8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Composição:

Um comprimido contém:

substância activa	50,0 mg
lactose	40,0 mg
fécula de milho	17,0 mg
polivinilpirrolidona	2,0 mg
estearato de magnésio	1,0 mg
	110,0 mg

Processo de preparaçao:

A substância activa, a lactose e os amidos são misturados e humedecidos uniformemente com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. Depois da crivagem da massa húmida (2,0 mm de abertura de malha) e a secagem numa estufa de secagem a 509 C, criva-se novamente (1,5 mm de abertura de malha e mistura-se-lhe o lubrificante.

A mistura pronta ê moldada em comprimidos com um entalhe parcial.

EXEMPLO III

Supositórios com 100 mg de 8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro -(5H)-imidazo/5,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona

Um supositório contém:

substância activa massa de supositório (gordura solida)

100,0 mg

1600,0 mg

1700,0 mg

Processo de preparação;

A substância activa ê finamente pul verizada e ê incorporada homogeneamente na massa de supositórios fundida e previamente arrefecida a 409 C. Arrefece-se a 379 C e verte-se a massa em fôrmas levemente arrefecidas.

Peso do supositório: 1,7 g

EXEMPLO IV

Ampolas a 10 mg de 8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3 ,17benzoxazino-6-ona

Composição:

substância activa 10,0 mg

HC1 0,lN 0,34 ml agua bidestilada até 1,0 ml

Preparação:

A substância activa é dissolvida em água com adição de ácido clorídrico, é filtrada em condições assépticas através de uma membrana filtrante para esterilização, e em seguida é embalada em ampolas para injecção castanhas, convenientemente purificadas e esterilizadas, com 2 ml de capacidade.

Processo para a preparação das novas imidazo-benzoxazinonas de fórmula

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES na qual

   R^ representa um grupo alquilo eventualmente substituído por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo alquilo com 4 a 6 átomos de carbono, um grupo mercapto eventualmente substituído por um grupo alquilo, um grupo vinileno que está substituído em posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo fe nilo eventualmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, alcoxi, mercapto, alquilomercapto, alquilsulfi nilo, alquilsulfonilo, ciano, amino ou nitro, podendo ainda um grupo hidroxifenilo estar substituído adicionalmente por um ou dois grupos alquilo possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo aminofenilo por 1 ou 2 átomos de halogênio, um grupo fenilo disubstituído por átomos de halogénio, grupos hidroxi, alcoxi, mercapto, alquilmercapto, alquilsulfi^ nilo, alquilsulfonilo, podendo os substituintes do núcleo fenilo ser iguais ou diferentes, um anel heteroaromãtico de 5 a 6 membros ligado através de um átomo de carbono, o qual contem um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto, 2 ou 3 átomos de azoto ou um átomo de azoto de 1 átomo de oxigénio ou de enxofre, e ao qual podem estar ligados adicionalmente atra vês de 2 átomos de carbono adjacentes um ou dois grupos 1,4-butadienilo, podendo ainda, no caso da piridina, esta estar substituída adicionalmente por um grupo amino, alcanoilamino ou morfolino ou por 2 átomos de halogénio ou por um átomo de halogénio e um grupo amino ou morfolino, ou um anel imino-, N-alquilimino- ou N-alcanoilimino-alquileno, saturado, de 5 a 7 membros, ligado através de um átomo de carbono, no qual um grupo metileno na posição 4 pode estar substituído por um gru po imino, alquilimino ou alcanoilamino, ou um grupo -CE^CE^por um grupo -NH-CO, tendo o grupo CO deste último grupo -NEE-C0- que estar acoplado ao átomo de azoto já existente, e alên disso todos os aneis heteroaromáticos e aneis saturados mencionados anteriormente podem estar substituídos por um grupo alquilo,

   1?2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído a partir da posição 2 por um grupo hidroxi ou alcoxi, ou um grupo fenilalquilo,

   Rg e , que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, podendo a parte alquilo em todos os grupos anteriormente mencionados, desde que nada seja expressamente indicado em contrário, conter cada uma 1 a 3 átomos de carbono, dos seus tautõmeros em 3H e dos seus sais de adição de ácido, ca racterizado pelo facto de

   a) se ciclizar um composto de fórmula geral

   R.

   B , (II) na qual

   R₂ até R₄ são definidos como anteriormente, um dos radicais A^ ou representa um grupo NH₂ e o outro dos radicais A^ ou B^ representa um grupo

   Ζ_Ί Z

   R_T - C - NH em que ê definido como anteriormente,

   Z^ e Zg, que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos dissociáveis nucleófilos como os grupos, eventualmente substituídos, amino, alcoxi, fenilalcoxi, fenoxi, alquilmercapto, fenilalquilmercapto ou feniltio, ou e Z₂ em conjunto representam um átomo de oxigénio ou de en xofre, um grupo imino eventualmente substituído por um grupo alquilo ou fenilalquilo, podendo as partes alquilo anteriormente mencionadas conter cada uma 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo alquilenodioxi com 2 ou 3 átomos de carbono, ou

   b) se fazer reagir um composto de fórmula

   h₉n ___ Ro R. 3^ / 4 ² & I H₂N , (IV) 1 R_n na qual 2 R₂, Rg e R^ são definidos como anteriormente, com um aldeido de fórmula ^R1 - CHO (VI)

   em que

   R^ é definido como anteriormente, e em seguida se oxidar um composto assim obtido, e se desejado se transformar em seguida um composto de fórmula I assim obtido no qual R₂ representa um átomo de hidrogénio e/ou R^ contêm um grupo hidroxi ou mercapto, por meio de uma alquilação, no correspondente composto de alquilo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual Rrepresenta um grupo vinileno substituído em posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, por meio de uma hidrogenação catalitica, num correspondente composto de fórmula I no qual representa um grupo etileno substituído em posição termina' por um grupo fenilo ou piridilo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual R₂ representa um grupo benzilo, por meio de uma hidrogenação catalítica, num correspondente composto de fórmula I no qual R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, e/ou se transformar um composto de formula I assim obtido no qual R_x representa um anel piridino, por hidrogenação catalítica, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ representa um grupo piperidinilo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual

   R^ representa um grupo alcoxifenilo ou dialcoxifenilo, por dissociação de éter, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ representa um grupo hidroxifenilo ou dihidroxifeni lo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual

   Rj representa um grupo alquilmercaptofenilo ou dialquilmercag tofenilo, por meio de uma oxidação, num correspondente compojs to de fórmula I no qual R^ representa um grupo alquilsulfinil-, alquilsulfonil-, dialquilsulfinil- ou dialquilsulfonil-fenilo, e/ou se converter um composto de fórmula I assim obtido nos seus sais de adição de ácido, especialmente nos seus sais de adição de ãci do fisiologicamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgân/ cos.

   - 2- Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada num dissolvente.

   Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada na presença de um agente de condensação.

   Processo de acordo com as reivindicações Ia até 3 caracterizado pelo facto de a reacção ser realiza da a temperaturas compreendidas entre 0 e 3009 C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 50 e 2859 C.

   Processo de acordo com as reivindicações lb e 2 caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada a temperaturas compreendidas entre 20 e 1009 C.

   - 6- Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais representa um grupo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo fe nilo ou piridilo, um grupo alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um grupo mercapto eventualmente substituído por um grupo metilo, um grupo vinileno que está substituído em posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por um grupo hidroxi, metoxi, metilmercapto, metilsulfinilo, metilsulfonilo, ciano ou nitro, um grupo dimetoxifenilo, 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo, 4-amino-3,5-dihalogenofenilo, pi ridilo, piperidinilo, morfolino, piridilo, quinolino, furanilo, tienilo ou pirazinilo, R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo metilo, benzilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo ou 2-metoxietilo, R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio, grupos metilo ou etilo, os seus tautómeros em 3H e os seus sais de adição de ácido.

   -7-Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais R^ representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo piridilo, pirazinilo, furilo ou tienilo, R₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, e representa cada um um grupo metilo, os seus tautõmeros em 3H e os seus sais de adição de ácido.

   - 8- Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto 8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/5,4-g7/3,l_7benzoxazino-6-ona, o seu tautõmero em 3H e os seus sais de adição de ácido.

   Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto 5-etil-8,8-dimetil-2-(4-piridil)-8-hidro-(5H)-imidazo/Ê>,4-g7/3,17benzoxazino-6-ona, o seu tautõmero em 3H e os seus sais de adição de ácido.

   - 10- Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem os sais _ 7Λ de adição de ácido dos compostos de acordo com a invenção com ácidos orgânicos ou inorgânicos.

   - 11^ _

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando pre parado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, conjuntamente com uma ou mais substâncias de suporte inertes e/oi diluentes.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã em 4 de Outubro de 1986, sob o n9 P 36 33 861.3.

   Lisboa, 1 de Outubro de 1987.

   *7 1

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS IMIPAZQ-BENZOXAZINONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação das novas imidazo-benzoxazinonas de formula dos seus tautómeros em 3H e dos seus sais de adição de ácido, que compreende:

   a) ciclizar-se um composto de fórmula geral , (II)

   b) fazer-se reagir um composto de fórmula , (IV) com um aldeído de fórmula

   CHO (VI) e em seguida oxidar-se um composto assim obtido, e se desejado se transformar em seguida um composto da fórmula I assim obtido no qual Rg representa um átomo de hidrogénio e/ou R^ contém um grupo hidroxi ou mercapto, por meio de uma alquilação, no correspondente composto de alquilo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ representa um grupo vinileno substituído em posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, por meio de uma hidrogenação catali. tica, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ representa um grupo etileno substituído em posição terminal por um grupo fenilo ou piridilo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual Rg representa um grupo benzilo, por meio de uma hidrogenação catali tica, num correspondente composto de fórmula I no qual Rg representa um átomo de hidrogénio, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ representa um anel piridino, por hidrogenação catalítica, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ representa um grupo piperidinilo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual representa um grupo alcoxifenilo ou dialcoxifenilo, por dissocia ção de éter, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ representa um grupo hidroxifenilo ou dihidroxifenilo, e/ou se transformar um composto de fórmula I assim obtido no qual Rj representa um grupo alquilmercaptofenilo ou dialquilmercaptofenilo, por meio de uma oxidação, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ representa um grupo alquilsulfinil-, alquilsulfonil-. dialquilsulfinil- ou dialquilsulfonil-fenilo, e/ou se converter um composto de fórmula I assim obtido nos seus sais de adição de ácido, especialmente nos seus sais de adição de ãci do fisiologicamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgân_i