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PT85591B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sob a forma de dose unitaria-multipla contendo l-dopa - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sob a forma de dose unitaria-multipla contendo l-dopa Download PDF

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PT85591B
PT85591B PT85591A PT8559187A PT85591B PT 85591 B PT85591 B PT 85591B PT 85591 A PT85591 A PT 85591A PT 8559187 A PT8559187 A PT 8559187A PT 85591 B PT85591 B PT 85591B
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Curt Henry Appelgren
Eva Christina Eskilsson
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Asta Pharma Ag
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇDES FARMACÊUTICAS
SOB A FORMA DE DOSE UNITARIA MOLTIPLA CONTENDO L-DOPA
Âmbito Técnico
A presente invenção refere-se a uma composição de dose unitária múltipla que compreende um composto activo do oonto de vista farmacêutico, a L-dopa, i. e,, L-3,4-dihidroxifeni1 alanina.
objectivo da presente invenção consiste em obter uma com posição farmacêutica que contém como ingrediente activo, sob o poni to de vista farmacêutico, a L-dopa, para obter, por meio desta com posição,sob a forma de uma dose unitaria múltipla, uma composição de L-dopa utilizável com uma elevada biodisponibilidade i. e,, que proporcione bons níveis de plasma activo sob o ponto de vista farmacológico, mediante uma administração de duas a quatro vezes por dia.
Antecedentes da Invenção
A L-dopa L-3,4-dihtdroxffenfl alanina, ou 3-(3,4-dihidroxifentl)-L-alanina, ou,alternattvamente, 3-fttdroxf-L-tTrostna e um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico que actua como inibidor dos sintomas da doença de Parktnson, particularmente na inibição do tremor relacionado com a doença de Parktnson.
Contudo, ate ao momento, não foi desenvolvida qualquer com posição farmacêutica que proporcionasse um efeito farmacológico sa_ tisfatÓrio ι'. e,, um nível plasmático e farmacêutico elevado, Este depende de vários factores tais como a rápida decomposição da L-djo
pa por eliminação do grupo carboxllico, Este pode e tem sido regu, lado pela adição dum inibidor da descarboxilase tal como a benzera zida ou carbidopa, cuja administração significa que a dose de L-dopa pode ser consideravelmente reduzida, Outros problemas consistem no facto da L-dopa ser reabsorvida numa parte restrita do tracto gastro-intestinal i. e., exibir a chamada absorção em janela, At§ ao momento tem sido necessário administrar composiçoes conhecidas 5 a 8 vezes durante as 24 horas devido ao semi-periodo de vida curto da L-dopa, Apesar deste tratamento proporcionar níveis plasmaticos el£ vados, provoca alguns efeitos secundários indesejáveis,
Descrição da Presente Invenção
Foi surpreendentemente verificado a possibilidade de reso^ ver o problema anteriormente referido e obter uma composição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que proporciona um nível plasmático equilibrado in vivo pelo meio do qual a presente invenção ê caracterizada pelo facto da composição no ensaio realizado de acordo com a US Pharmacopea Standard (USP XXI, instrumento 2, 100 e p m) em suco gástrico artificial não contendo enzimas e com um pH não superior a 1,2 fornece uma libertação de L-dopa de pelo menos 20% em peso, Durante 1 hora e de acordo com o mesmo ensaio padrão num tampão de fosfato com um pH de 6,8 libertar pelo menos 35% em peso durante uma hora e pelo menos 80% em peso decorridas 3 horas.
Por meio da presente invenção foi ainda possível a obtenção do nível do composto activo para a administração entre 2 a 4 vezes has 24 horas, ao mesmo tempo que se reduziram os efeitos se cundãrios.
A presente invenção compreende ainda o processo para a pre paração das composições farmacêuticas de dose unitarfa múltipla, sob a forma de núcleos que incorporam L-dopa revertidos com pelo menos um polímero anionico com um pkQ de 5,0 a 5,5 para produzir os níveis de libertação referidos anteriormente, termo polímero aniónico com um pka de 5,0 a 5,5 abrange ftalato metil celulósico de hidroxipropilo, acetoftalato de celulo se, acetoftalato de polivinilo e diferentes qualidades de Eudragit , tais como S100 qualidades que incluem os ésteres metilicos do meti Imetacri1 ato,
A presente invenção sera a seguir descrita com maior detalhe, com referência a um certo número de exemplos que englobam as caracteristicas referidas anteriormente. Indicar-se-a um par de exemplos comparativos.
Exemplo 1, A-C
Prepararam-se grânulos nao revestidos a partir de 300 g de L-dopa, 470 g de manitol, 60 g de Avicel PH 101 (celulose microcris, talina), 70 g de L-HPC (hfdroxtpropf1 celulose com um substituinte inferior) e 100 g de acido ascórbico, Revestiu-^se em seguida o gra nulado, sob a forma de pequenas esferas com um diâmetro entre 0,5 a 1,5 mm, de acordo com o exemplo seguinte,
Exemplo 1
Revestiu-se 100. g de grânulos não revestidos com 9.,3 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HP55, pk 5,5) para se obter um granulado pronto para administração que se acondicionou
-4- /
em capsulas contendo 100 mg de L-dopa por capsula.
Exemplo A
Revestiu-se com uma camada fina 100 g do granulado não revestido, referido anteriormente, camada essa que consistia numa primeira camada mais interna de 3,9 g etil celulose, e 2,0 g de Pharmacoat 603 (hidroxipropil-metilcelulosel e uma segunda camada mais externa constituída por 9,1 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HP55) para se obter um granulado pronto para administração que se acondicionou em capsulas com uma dose de 100 mg de L-dopa por cápsula (cerca de 700 peças de pequenas esferas por capsula).
Exemplo B
Revestiu-se 100 g do granulado não revestido, obtido anteriormente, para efeitos de comparação, com uma fina camada constituída por uma camada mais interna de 4,3 g de etil celulose e 2,2 g de Pharmacoat 60.3 e uma segunda camada mais· externa de 7,0 g de ftalato de hidroxipropil meti 1celulose (HP55£ para se obter um gra nulado pronto para administração que se acondicionou em cápsulas em doses de 1QQ mg de L-dopa por capsula.
Exemplo C
Para efeitos de comparação, revestfu-se 100. g do granulado não revestido anteriormente referido, com 6,7 g de Pharmacoat 603 para se obter um granulado pronto para administração que foi acondicionado em capsulas contendo 100 mg de L-dopa por capsula.
Ensaiaram-se as composições de acordo com o exemplo le A a C atras referidos, em suco gástrico artificial isento de enzimas, coro um pH de 1,2, de acordo com os padrões da USP (USP XXI, aparelho 2, 100 rpm) e em seguida num tampão de fosfato de pH 6,8 de acordo com o padrão da USP (tampão de fosfato: 250 ml de KH^PO^, 0,2M 112 ml de NaOH, 0,2 M, ãgua desionizada atê perfazer 1000 ml) para o ensaio dos níveis de libertação e num tampão de fosfato de pH 6,8 isoladamente para o estudo dos níveis de libertação sem prÕ-expos/ ção em meio acido. Os resultados mostram-se nas Fig, de 1 a 4 (Fig.
l = Ex. 1; Fig. 2=Ex. A; Fig, 3=Ex. B; Fig. 4=Ex, C[,
Em seguida ensaiaram-se as composições de acordo com os exertplos 1, e A a C, num ensaio de dose única em 10 pessoas saudáveis. A composição, de acordo com o exemplo 1, fez parte de um outro estudo utilizando-se uma administração de dose única. Os resul_ tados mostram-se nas Fig, 5 a 9 (Fig, 5,6=Ex. 1; Fig. 7=Ex. A; Fig, 8=Ex, B; Fig. 9=Ex, C).
Como e evidente na Fig, 3, a composição preparada de acordo o Ex, B tem uma libertação demasiado lenta a um pH 6,8 e, como e evidente na Fig. 4, a composição preparada de acordo com o ex, C apresenta uma libertação total a um pH 1,2, num curto período.
Os -esultados visíveis nas Fig, 2 e 3 e na Fig, 4, também são confirmados pelos resultados de acordo com as Fig. 7, 8 e Fig. 9. Como e evidente na Fig, 7, obtem-se níveis plasmáticos baixos e portanto a biodfsponibilidade e demasiado baixa. Coroo ê evidente na Fig, 8, não existe nível plasmatico apreciável, E como se verifica na Fig. 9 obtem-se uma concentração inicial elevada utilizando uma composição de acordo com o Ex, C, concentração essa que d/ minui rapidamente. Como ? evidente nas Fig, 5 e 6, uma composição preparada de acordo com o ex. 1 fornece um nível plas/mático ainda
ί mais considerável e portanto biodisponibilidade, De acordo com as
Figs, 5 e 6 não se obtem picos plasmaticos acentuados.
Exemplos 2 a 5 '
Preparou-se grânulos não revestidos compreendendo uma dose elevada de L-dopa do seguinte modo, Forneceu-se 850 g de L-dopa com 100 g de Avicel PH 101 (celulose microcristaltna), 3CL g_ de Tween 80 (ester de pol issorbitano)!, e 20 g de Ac^Dt-Sol (carboximetil celulose sodica de ligação cruzada), Revestiu-se o granulado sob a forma de pequenas esferas de diâmetro de 0,5 a 1,5 mm, do sjí guinte modo,
Exemplo 2
Revestiu-se 100. g de granulado não revestido do exemplo aji terior em um leito fluidtzado, com 12,0 g de ftalato de hidroxipro' pil metil celulose (HP55£, para se obter um granulado pronto para ser administrado que foi acondicionado em capsulas de gelatina com 100 mg de L-dopa por cãpsula,
Exemplo 3
Revestiu-se 100 g de granulado não revestido do exemplo aji terior utilizando uma mistura de 9,9 g de ftalato de hidroxipropi1 metil celulose (HP55) e 2,1 g de etil celulose para se obter um granulado pronto a ser administrado que foi acondicionado em cãpsu_ las de gelatina com 100 mg de L-dopa por cãpsula,
Exemplo 4 / ··* ri
Revestiu-se 100 g do granulado não revestido obtido anteriormente com uma mistura de 7,2 g de Eudragit $100 (esteres meti 1 icos do metil metacrilato que compreendem grupos de ãcidos car boxílicos) e 4,7 g de ftalato de hidroxipropi1 meti 1celulose (HP55) para se obter um granulado pronto a ser administrado que se acondj_ cionou em capsulas com 100 mg de L-dopa por capsula,
Exemplo 5
Revestiu-se 100 g do granulado não revestido obtido anteriormente, com uma camada constituída por, uma camada mais interna primeiro de 4,2 g de Pharmacoat 603 e 1,8 g de etil celulose, e uma segunda camada mais externa de 8,0 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (ΈΡ50, pkg 5,0) para se obter um granulado pronto a ser administrado que foi acondicionado em capsulas de gelatina com 100 mg de L-dopa por capsula.
Ensaiaram-se as composições preparadas de acordo com os..ex, de 2 a 5, no que se refere a taxa de libertação de L-dopa em suco gãstrico artificial isento de enzimas. de acordo com os padrões da USP CUSP XXI, aparelho 2, 100 rpm), a um pH de 1,2 durante 2 ho ras e em seguida em um tampão de fosfato com pFí 6,8, Os resultados apresentam-se nas Figs, de 10 a 13 (Fig. 10=Ex, 2; Fig, ll=Ex. 3; Fig. 12=Ex. 4; Fig. 13=Ex. 5),
Também se ensaiaram as composições de acordo com os exemplos 2 e 5, em 5 pessoas saudaveis cada uma num ensaio de dose õn/ ca. Os resultados mostram-rse nas Figs 14 e 15 [Fig, 14=Ex, 2; Fig. 15=Ex. 5).
'..x / .*
Como é evidente a partir da Fig. 10 a 13 as composições de acordo com os Ex. de 2 a 5 vão ao encontro das exigências estabeljj cidas anteriormente como ê evidente das Fig, 14 e 15 as composições fornecem ainda níveis plasmaticos completamente isentas de interfe. rencia de picos que também fornecem boa biodisponibilidade.
As composições de acordo com a presente invenção, do Ex, 5 anterior, também foram ensaiadas em doentes sofrendo de Parkinsonismo, 0 teste também fot comparado com uma composição de L-dopa existente no mercado, As Fig, 14 a e 14b mostram os níveis plasma ti, cos utilizando-se uma composição do Ex, 5 em dois doentes e a Fig, 15a e 15b mostram os níveis de plasma sanguíneo utilizando-se uma composição existente no mercado nos mesmos dois doentes, A composj[ ção de acordo com a presente invenção foi administrada ao doente 1, Fig. 14a, em doses que continham 200 mg, 300 mg, e 300 mg por dia enquanto que o mesmo doente obteve 250 mg de L-dopa, 3 vezes ao dia, da composição existente no mercado.
Administrou-se ao doente 2, Fig, 14b e 15b, 100 mg de L-dc) pa, da composição da presente invenção, quatro vezes por dia, enquanto se administrou ao doente 125 mg de L-dopa, da composição existente no mercado, tres vezes por dia,. Os pontos da administração estão indicadoscom setas, termo dose de unidade múltipla, referido anteriormente, significa uma dose presente sob a forma de um certo numero de grãnulos ou equivalentes, que, tomados· em conjunto, proporcionam a do se requerida, Assim, uma tal dose de unidade múltipla pode conter de 100 a 100Q pequenos grânulos de formato esférico ou outro.
Utilizando-se uma dose de unidade múltipla, que e administrada por meio de uma cápsula, normalmente uma cápsula dura, ou
sob a forma de um Sachet, ou utilizando-se uma colher como medida ou outro utensílio de medida, as pequenas unidades podem ser distribuídas no suco gástrico e libertarem-se pouco a pouco no tracto intestinal.
Utilizando-se as presentes composições, que são administradas por via oral, a dose de L-dopa activa sob o ponto de vista farmacêutico, dividida em duas a quatro doses durante as 24 horas, devera estar compreendida entre 100 e 1000 mg,
As composições referidas anteriormente podem ser completa, das com inibidores de descarboxi1 ase do tipo anteriormente referi^ do ou podem ser administradas simultaneamente com um inibidor de descarboxilase para se obter um melhor efeito da L-dopa.

Claims (8)

1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de dose unitária-múltipla que consiste em um número múltiplo de núcleos revestidos, contendo L-dopa, como princípio activo, apropriadas para o tratamento da doença de Parkinson, ca racterizado pelo facto de se preparar núcleos contendo L-dopa e de se revestir aqueles núcleos com, pelo menos, um polímero anió nico tendo um pKa compreendido entre 5,0 e 5,5, em uma quantidade tal que a velocidade de libertação da L-dopa, determinada utilizando um ensaio padrão de acordo com US Pharmacopea Standards /USP XXI, instrumento 2, 100 rpm), em suco gástrico artificial não contendo enzimas e tendo um pH de 1,2 e, no máximo 20 % empe so durante 1 hora e, de acordo com o mesmo ensaio, em tampão fosfato de pH 6,8 é pelo menos 35 % em peso depois de 1 hora e pelo menos 80 % em peso decorridas 3 horas.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a velocidade de libertação da L-dopa em suco gástri co artificial ser, no máximo, 10% em peso, a pH 1,2 e durante
2 horas.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracte rizado pelo facto de se preparar núcleos contendo 25 a 40 % em pe so de L-dopa e de se revestir estes núcleos com 7 a 10 %, em peso, de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose com um pKa de 5,5.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracte rizado pelo facto de se preparar núcleos contendo 75 a 85 % em peso de L-dopa e de se revestir estes núcleos com 8,5 a 11 % em peso de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose tendo um pKa de 5,5.
5. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se preparar núcleos contendo 75 a 85 % em peso de L-dopa e de se revestir estes núcleos com uma mistura de 75 a 85 % em peso de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose tendo um pKa de 5,5 e 1,5 a 2,5 % em peso de etilcelulose.
6. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se preparar núcleos contendo 75 a 85 % em peso de L-dopa e de se revestir estes núcleos com uma mistura de
R
6,0 a 7,0 %, em peso, de Eudragit S100 e 3,5 a 4,5 % em peso de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose tendo um pKa de 5,5.
7. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracte rizado pelo facto de se preparar núcleos contendo 75 a 85 % em peso de L-dopa e de se revestir estes núcleos com várias camadas que compreendem uma camada interior composta por 3,2 a 4,5 % em peso de Pharmacoat 603 (hidroxipropilmetilcelulose) e 1,2 a 2,4 % em peso de etilcelulose e uma camada exterior de 6,0 a 9,0 % em peso de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose tendo um pKa de 5,0.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 7, caracterizado pelo facto de se preparar núcleos contendo ainda um inibidor da descarboxilase sob a forma de benzerazida e/ou carbidopa.
PT85591A 1986-08-26 1987-08-26 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas sob a forma de dose unitaria-multipla contendo l-dopa PT85591B (pt)

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