PT85506B - Processo para a preparacaode sulfonamidas derivadas da piperazina, uteis como agentes anti-arritmicos - Google Patents

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PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE SULFONAMIDAS DERIVADAS DA PIPERAZINA,UTEIS COMO AGENTES ANTI-ARRITMICOS

e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R e R*, que são iguais ou diferentes, são Cj-C^ alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -CH^CF^, -CH^Cl, -CF^ ou -NF^; R^ e R^, são ignis ou diferentes , são H,. halo, CF^, C^-C^ alquilo ou Cj-C^ aleoxi; e X é -CH₉, -C- ou -CH(OH)-.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula

com sulfamida, por exemplo, seguido, opcionalmente, de redução e/ou de conversão, num sal farmaceuticamente aceitável.

-3Este invento diz respeito a certas sulfonamidas, as quais são agentes antiarrítmicos .

Os compostos do invento prolongam a duração da acção potencial no músculo cardíaco e no tecido condutor e, por conseguinte, aumentam a capacidade de refracção aos estímulos prematuros. Assim, são agentes antiarrítmicos da classe III de acordo com a classificação de Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). São eficientes nas aurículas, ventrículos e no tecido condutor quer in vitro quer in vivo e, por isso, são úteis na prevenção e no tratamento de uma variedade ampla de arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo a fibrilação auricular e ventricular. Porque não alteram a velocidade a que os impulsos são conduzidos, têm menos propensão do que os medicamentos correntes (a maioria das vezes da Classe I) a precipitar ou agravar arritmia) e também produzem menos efeitos neurológicos secundários .Alguns dos compostos também possuem alguma actividade inotrópica positiva e, por isso, são particularmente benéficos em pacientes com a função cardíaca de bomba enfraquecida.

Deste modo, o invento proporciona compostos de fórmula:

(D e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R e R^, os quais são iguais ou diferentes, são alquilo, Cg-C? cicloalquilo -Ch^CF^, Cl, -CF3 ou -NH₂; R² e R², os quais são iguais

Cj-C

-CH₂ ou diferentes, são H, halo, CF^, C^C^ alquilo ou

Cj-C^ alcoxi;

e X é -CH₂-, ou -CH(OH)-.

Halo significa F, Cl, Br ou I. Os grupos C₃ e C₄ alquilo e alcoxi podem ser de cadeia simples ou ramificada.

R e R·¹· são, cada um deles, de prefe rencia, C.-C, alquilo. R e R¹ são, de maior preferencia, CH 2 3

R é, de preferencia, H e R ê, de preferencia, H, CH~, Cl,

3 ¹³ ou F. R e R são, de maior preferencia, Η. X é, de preferencia, -CH₂-. 0 composto preferido tem a fórmula:

[so₂ch₃

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais de adição de ácido formados a partir de ácidos, os quais formam sais de adição de ácido não-tóxicps.contendo aniões farmaceuticamente aceitá_ veis, tais como, os sais hidrpcloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato ou bisulfato, fosfato ou hidrogénio fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metanossulfonato, besilato e p-toluenossulfonato. Os compostos também formam sais de metal, exemplos dos quais são os sais alcalino terroso, e os sais de metal alcali, por exemplo, os sais de sódio e potássio.Os sais são preparáveis por técnicas convencionais.

Para determinação dos efeitos dos com postos sobre a capacidade de refracção auricular, as hemiaurículas direitas.da cobaia são preparadas num banho contendo uma solução fisiológica de sal e uma extremidade é ligada a um transductor de força. Os tecidos são estimulados a 1Hz utilizando eléctrodos de campo. 0 período de refracção eficier te (PRE) é medido ao introduzir -se estímulos prematuros ($₂) depois de cada 8² estímulo básico (Sj).O intervalo de acoplamento S^S₂ é, gradualmente, aumentado até que S₂ faz sair reproduzivelmente uma resposta propagada. Isto é definido com o PRE. A concentração do composto requerido para aumentar o PRE por 25% (ED₂₅) ^é determinada a seguir. 0 PRE também é medido nos músculos papilares direitos da cobaia incubados na solução fisiológica de sal. Os músculos são estimulados numa extremidade utilizando eléctrodos bipolares e 0 electrograma propagado é registado na extremidade oposta via um eléctrodo de superfície unipolar. 0 PRE é determinado tal como anteriormente utilizando- a técnica extraestímulo.O tempo de condução é obtido a partir de um osciloscópio de armazenamento digital, medindo-se 0 intervalo entre 0‘artefacto-estímulo e 0 pico do electrograma (ou seja, 0 tempo requerido para 0 impulso passar ao longo do comprimento do músculo).

Os PRE auriculares e ventriculares também são medidos em cães anestesiados ou conscientes pela técnica extraestímulo, enquanto que a aurícula ou o ventrículo direito é regulado a uma taxa constante.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas, em geral, serão administrados em mistura com um portador farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e a prática farmacêutica normalizada. Podem ser administrados quer aos pacientes que sofrem de arritmias quer também profilacticamente, aos que, de igual modo, desenvolvem arritmias. POr exemplo, podem ser administrados por via oral na forma de comprimidos contendo tais excipientes como amido de lactose, ou em cápsulas quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes.Podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Para a administração parenteral são utilizados melhor na forma de uma solução aquosa estéril, a qual pode conter outros solutos, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica.

Para a administração ao homem no tratamento curativo ou profiláctico de estados cardíacos, tais como, as arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo a fibrilação auricular e ventricular, espera-se que as dosagens orais dos compostos do invento sejam na gama de 1 a 75 mg por dia, sendo tomadas até 4 doses divididas por dia, para um paciente adulto médio (70kg).As dosagens para a administração intravenosa esperar-se-iam que fossem entre a gama de 0,5 a 10 mg por dose única conforme o requerido.Uma arritmia cardíaca grave, é, de preferencia, tratada por via i.v. de modo a efectuar uma conversão rápida para o ritmo normal.Assim, para um paciente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais podem, por exemplo, conter 1 t a 25 mg de composto activo, num veiculo ou portador adequado farmaceuticamente aceitável.Podem ocorrer variações depender^ do do peso e do estado do sujeito a ser tratado, como ê do conhecimento dos da prática médica.

Deste modo, o presente invento pro porciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), conforme foi definido anteriormente ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.

invento também proporciona um método para evitar ou reduzir arritmias cardíacas num ser humano, o qual compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade eficiente de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica conforme foi definido anteriormente.

invento proporciona ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para empregar como medicamento.

invento também proporciona o emprego de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento empregue na prevenção ou redução de arritmias cardíacas.

Também estão incluídos dentro do âmbito do invento, os intermediários de fórmula:

ο 3 onde X, R e R são tal como definidos para o caso da fórmula (I) e cada r\ que ê igual, é -N0_? ou -NH_?.De maior preferencia, X é -CHg- e R^ e R° são H.

Os compostos de fórmula(I) podem ser preparados pelas vias gerais que se seguem:

i (l)Esta via, que prepara compostos, em que R e R são iguais, podem ser ilustrados em termos gerais como se segue:

(II)

R.SO₂Y ou (RSO₂)₂O

3

R, R , R e X são tal como definidos para o caso da fórmula (I). Para preparar compostos, nos quais R é -NH₂, apenas podem ser empregues nesta reacção o cloreto ou brometo cie sulfamilo.

A reacção é tipicamente, levada a cabo num solvente orgânico de reacção inerte, por exemplo, diclor£ metano ou dioxano, e, de preferencia, na presença de uma base, por exemplo, piridina.De preferencia, contudo, a reacção ê levada a cabo utilizando piridina como solvente.Em geral,a reacção processa-se satisfatoriamente a uma temperatura de

cerca de 0^o até 25°C, ou seja, o aquecimento não é, normalmente, necessário.A reacção é tipicamente levada a cabo à temperatura ambiente. 0 produto pode ser isolado e purificado por técnicas convencionais.

Quando X é -CH(OH)-, pode ser preferivel proteger o grupo hidroxi por uma técnica convencional antes da acilação, seguida da remoção do grupo protector.

Os materiais de partida da fórmula (II) são obteníveis por técnicas convencionais conforme é do conhecimento dos hábeis na técnica da especialidade, e os exemplos que se segien ilustram as sínteses típicas destes compostos. As vias típicas são ilustradas em termos gerais, como se segue:

No esquema de reacção anterior, Q é um grupo díssociável, tal como, halo, Cj-C₄ alcanossulfoniloxi, fenilsulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.Q é, de preferencia, Br.

primeiro passo no esquema de reacção que conduz aos compostos (II) é, tipicamente, levada a cabo num excesso de piperazina, tipicamente cerca de 3 vezes o peso do derivado de halobenzeno, e com uma pequena quantidade de co-solvente, por exemplo, dioxano, numa quantidade de, digamos, 1 ml por grama do referido derivado de halobenzeno, e ã temperatura de refluxo.0 produto é, em geral, precipitado por diluição da mistura de reacção arrefecida com âgua.

segundo passo é tipicamente levado a cabo sob refluxo num solvente orgânico de reacção inerte de p.e. 60-160°C, por exemplo, acetonitrilo, etanol ou butanol e, de preferencia, na presença de uma base, tal como, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou trietilamina.Também pode ser adicionado iodeto de sódio como catalisador.

passo final pode ser levado a cabo utilizando-se agentes redutores convencionais, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalisador paládio ou níquel, estanho e ácido clorídrico, cloreto de estanho ou ditioneto de sódio. Se X for um grupo carbonilo e se a redução até -CH(OH) não for desejada, então deverá ser escolhido um agente redutor, o qual selectivamente reduza o nitro(por exemplo, ditioneto de sódio).

Alternativamente, na primeira fase do esquema anterior, por vezes, é preferível utilizar uma piperazina mono-protegida, tipicamente 1-acetilpiperazina, no lugar da própria piperazina (ver Exemplos 3(A) e 4(A)/. Em tais circunstâncias, a reacção com o derivado halobenzeno é tipicamente levada a cabo quer empregando quantidades equimolares do halobenzeno e 1-acetilpiperazina na presença de uma base, ou utilizando 1 mole do halobenzeno e 2 moles

-li-

de 1-acetilpiperazina. A reacção ê, tipicamente, levada a cabo num solvente orgânico, tal como, metanol ou dimetilformamida, digamos, desde a temperatura ambiente até 150°C. 0 grupo protector é, em seguida, removido por uma técnica convencional antes da segunda fase. Os grupos de acetilo são, de preferencia, removidos por um ácido ou base mineral aquoso, de preferencia, por ácido clorídrico em refluxo.

(2) Os compostos, nos quais R e R¹, são ambos -NHg, são todavia mais convenientemente preparados por uma modificação de via (1) por reacção do intermediário da fórmula (II) com sulfamida, tipicamente a 75° até 150°, e, de preferencia, sob refluxo, num solvente adequado, por exemplo, dioxano.

(3) ESta via, a qual é capaz de preparar compostos, nos quais R e R^ são iguais ou diferentes, pode ser ilustrada em termos gerais como se segue:

Compostos (1

R, r1, R^, r³ θ X são tal como definidos para o caso da fórmula (I).

Q é um grupo dissociável, tal como halo, Cj-C^ alcanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.

Os grupos dissociáveis preferidos são metilsulfoniloxi e bromo.

A reacção é, tipicamente, levada a cabo num solvente orgânico, tal como, metanol, etanol ou diolorometano, digamos, dsede a temperatura ambiente até 100°C. Em geral, ê desejável levar a cabo a reacção na presença de uma base, tal como, trieti1amina. Sem dúvida, pode ser empregue um sal de adição de ácido de (IV) (por exemplo, hidrocloreto) como material de partida estando a base em excesso presente na mistura de reacção. 0 produto (I) pode ser isolado e purificado por métodos convencionais.

Os materiais de partida das fórmulas (III) e (IV), alguns dos quais são compostos conhecidos, são obteníveis por técnicas convencionais, conforme são ilustrados nos Exemplos que se seguem.As técnicas tipicas são ilustradas em termos gerais conforme se segue:

(a)

N-COCH₃

(IV)

..O-coch, ^Sulfa-^m·^ w ³

Remoção do grupo acetilo (HC1)

Quando R é -NHg, é preferida a via(d) que se segue.

(IIIB) (4) As vias gerais que se seguem também podem ser utilizadas para preparar compostos, nos quais R e R são iguais ou diferentes:

Composto (I) — (V) ou sulfamida

rso₂y, (rso₂)₂o ou sulfamida

Compostos (I).

R, R¹, R², R³ e X são tal como definidos para o caso da fórmula (I), â excepção de que no anidrido sulfónico R e R¹ não são NH₂, e Y é tal como definido na via (1). As reacções com o haleto sulfonilo ou sulfamido e o anidrido podem ser levadas a cabo de um modo semelhante ao descrito para a via (1), e as reacções com sulfamida ao da via (2) anterior.

Os materiais de partida (V) e (VI) são, de novo, obteníveis por meios convencionais, por exemplo, como se segue:

Redução de nitro

Compostos (V).

Uma sequência analoga pode ser levada a cabo para obter os compostos (VI).

(5) A preparação dos compostos, em que X é -CH(OH)-, é mais convenientemente levada a cabo pela redução dos compostos carbonilo correspondentes (X=CO) de um modo convencional, por exemplo, utilizando derivado de hidreto

aniónico de boro ou aluminio.O agente redutor preferido é borohidreto de sódio, sendo a reacção tipicamente levada a cabo num solvente orgânico de reacção inerte, por exemplo, etanol ou metanol facultativamente com dimetilformamida ou água como co-solvente, a temperaturas entre a temperatura ambiente e digamos, 1OO°C.E, normalmente, mais conveniente levar a cabo a reacção sob refluxo.Os compostos, nos quais Xé -CO-, também podem ser reduzidos até se obter compostos, em que X é -CHg-, pelo emprego de um agente redutor apropriado, tal como, Zn/HCl.

Os exemplos que se seguem nos quais todas as temperaturas são a °C, ilustram o invento:

Exemplo 1 (A) l-(4-Nitrofenil)-4-(4-nitrofenetil)piperazina

NaHCO₃

-

-171-(4-Nitrofeni1)piperazina (4,14g), 4-nitrofenetil brometo (4,6g) e bicarbonato de sódio (3,4g) em acetonitrilo (75 ml) foram agitados sob refluxo durante 1 dia e, em seguida, foram agitados até ficarem secos. 0 resíduo, em seguida foi triturado com água (300 ml), filtrado, lavado com água (300 ml), e o sólido resultante foi cristalizado a partir do etil acetato, produzindo o composto de título referido, (3,62g)p.f. 143-5°.

R.M.N. (CDC1₃) Z = 2,4-2,8 (m, 6H); 2,96 (m, 2H); 3,46 (t,4H); 6,84 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 8,16 (d, 2H); 8,18 (d, 2H) ppm.

Análise em %:

Encontrado: C,60,6; H,5,6; N,15,8;

Calculado para C^^qN^O^: C,60,7; H,5,7; N,15,7.

(B ) l-(4-Aminofeni1)-4-(4-aminofenetil)piperazina

- (4-N.i trof eni 1 )-4-(4-nitrofeneti 1 )piperazina (3,35g) em álcool metilado (400 ml) foi hidrogenado a 45° e 60 psi sobre Pd/c a 10% (cerca de 300 mg) durante 3 horas.0 catalizador foi, então removido por filtração e o filtrado foi evaporado até ficar seco, dando um sólido residual esbranquiçado, o qual foi cristalizado a partir do etil acetato (carvão vegetal); rendimento do composto de título referido 2,lg, p.f. 156-8°.

R.M.N. (CDCl₃)i = 2,55-2,8 (m,8H); 3,10 (m,4H);3,3-3,65(m, 4H); 6,6-6,7 (m, 4H); 6,85 (d, 2H); 7,02 (d, 2H) ppm.

Analise em %

Encontrado: C, 72,9; H,8,2; N, 18,9;

Calculado para C, 72,8; H,8,3; N, 18,8.

(Cj 1-(4-Metanossulfonamidofeni1)-4-(4-metanos sulfonamído-fenetí1)piperazina

ch₃so₂ci

-------->

Piridina

nhso₂ch₃

-191 -(4-Aminofeni 1)-4-(4-aminofeneti1)p i perazina (1,9g) foi dissolvida em piridina seca (15ml) e foi adicionado, gota a gota, com agitação, cloreto de metanossuj. fonilo (1,85g).A mistura foi agitada durante a noite, evaporada até ficar seca, e o residuo foi triturado com bicarbonato de sódio aquoso.0 produto insolúvel foi lavado com água e macerado com etil acetato/metanol, em seguida foi arrefecido e filtrado, dando o composto puro de título referido (2,lg), sob a forma de um sólido branco, p.f. 254-6°(dec).

R.M.N. (CD₃S0CD₃) S· = 2,33 (m, 6H); 2,70(m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 6,88 (d,2H); 7,08 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 9,40 (bs, 2H) ppm.

Análise em %

Encontrado: C, 52,9; H, 6,2; N, 12,3;

Calculado para C2qH2qN^0₄S2: C, 53,1; H, 6,2; N, 12,4.

Exemplo 2 (A) 1 -(2-cloro-4-nitrofeni1)piperazina

3,4-Dicloronitrobenzenc (1Og), piperazina (30g) e dicxano (lOml) foram agitados durante 4 heras sob refluxo brando (temp.interna 120-130°).A mistura foi, então, arrefecida e foi adicionada água (50ml); o produto desejado cristalizou e foi filtrado, lavado com água e foi secoirendimento do composto U,32g.Uma pequena porção (0,6g) foi recristalizàda a partir de petróleo, p.e.60-80°/ etil acetato, produzindo ò produto, (0,36g), p.f. 100-102°.

R.M.N. (CDC1₃) í= 2,9-3,3(m, 8H); 6,98 (d,lH); 7,91 (d,¹/2H); 8,02-8,18 (m,l’/2H) ppm.

Análise em %

Encontrado: C,49,6; H,5,0; N,17,2;

Calculado para Cj θΗ^ΟΙ Νβ0₂: C, 49,7; H, 5,0; N, 17,4.

(B) l-(2-cloro-4-nitrofeni1)-4-(4-nitrofenetil )piperazina

NO

NH

Cl

NO

Cl

composto de título referido, p.f. 102-4°, foi preparado de um modo semelhante ao procedimento do Exemplo 1(A) a partir de l-(2-cloro-4-nitrofenil)-piperazina (1,2g), 4-nitrofeneti1 brometo (1,15g) e bicarbonato de sódio (0,85g).0 rendimento do composto de título referido foi de 0,37g (a partir de etil acetato), p.f. 100-102°.Uma segunda porção tinha um p.f. de 102-4° (a partir de etil acetato/metanol).

R.M.N. (CDC1₃) £ =2,73 (m, 6H); 2,96 (m,2H); 3,26(m, 4H); 7,06 (d, ÍH); 7,40 (d, 2H); 8,09-8,18 (m, 3H); 8,26 (d, ÍH) ppm.

Análise em %

Encontrado: C, 55,4; H, 4,8; N, 14,4;

Calculado para CθHj₉C10^: C, 55,3; H, 4,9; N, 14,3.

(C) l-(4-Amino-2-clorofení1)-4-(4-aminofeneti1)piperazina

ci

Cl

1-(2-Cloro-4-nitrofeni1)-4-(4-nitrofenetil )piperazina (1,Og), dihidrato de cloreto de estanho (5,7g) e etanol (50 ml) foram agitados sob refluxo durante 1,25 hora, a mistura foi evaporada até se atingir um volume baixo, e foi adicionada ao hidróxido de sódio a 5%(100ml). A mistura foi, então extraida três vezes com diclorometano e os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato da sódio) e evaporados a fim de produzirem um óleo amarelo, o qual solidificou: rendimento do composto de título referido foi de 0,6g, p.f. 109-112°.Foi utilizado na fase seguinte sem purificação posterior.

R.M.N. (CDC13	) í-	2,6-2,8	(m,	8H), 3,03	(bs, 4H); 3,55
(s, 2H); 3,59	(s,	2H); 6,58	(m,	ÍH); 6,66	(d, 2H); 6,76
(d, ÍH); 6,94	(d,	ÍH); 7,04	(d,	2H) ppm.
Análise em %
Encontrado:				C,64,6; H	, 7,0; N, 16,6;
Calculado para	C18	H23C1N4:		C, 65,3;	H,7,0; N, 16,9.

(D) 1 -(2-cloro-4-metanossulfonamidofen i1)-4-(4-metanos sul - fonamidofeneti1)piperazina

CH₃SO₂C1 .Piridinã

nhso₂ch₃ ci

composto de título referido (0,52g), foi preparado de modo semelhante ao procedimento do Exemplo 1(C) a partir de cloreto de metanossulfonilo (0,44g), 1 -(4-amino-2-clorofeni1)-4-(4-aminofenetil)pipera_ zina (0,55g) e piridina (10 ml).

p.f. do produto foi de 212-215°(a partir de metanol/etil acetato.

R.M.N. (CD₃SOCD₃)£= 2,55-2,58 (m, 4H); 2,72 (m, 2H); 2,94 (m, 8H); 3,33 (s, 4H); 7,10-7,23 (m, 7H); 9,63 (bs, 2H)ppm.

Análise em %

Encontrado: C, 49,4; H, 5,6; hl,11,1;

Calculado para C^gH^yClN^O^S^: C, 49,3; H, 5,6; N,ll,5.

Exemplo 3 (A) l-Acetil-4-(3-fluoro-4-nitrofenil)piperazina

F

F

2,4-Difluoronitrobenzeno(4,92g) e 1-ace tilpiperazina (8,05g) foram dissolvidos em metanol (lOml), guardados durante a noite (17 horas) à temperatura ambiente, em seguida foram diluídos com cloreto de metileno (10ml).A solução foi lavada com âgua (2 x 10 ml) e a camada de cloreto de metileno foi lavada com âgua (2 x 40ml) e foi evaporada de modo a dar um ôleo viscoso cor de laranja (7,76g),o qual solidificou lentamente. Este produto foi dissolvido em metanol (5 ml) e foi adicionado éter (15 ml), precipitando-se um sólido amarelo (0,20g), o qual foi suprimido. 0 filtrado foi evaporado de modo a produzir um óleo viscoso (7,3g), o qual foi dissolvido em 25 ml de metanol a 20% em éter, e cromatografado, sob pressão ligeira, sobre sílica da qualidade de c.c.f. Merck 60H (Marca), desenvolvendo-se e eluindo-se com o mesmo solvente, colectando-se, em primeiro lugar, o isómero l-acetil-4-(5-fluoro-2-nitrofenil) piperazina indesejada (4,73g) a partir de 120 a 25B ml de eluato, identificado por um acoplamento mais baixo HF de

5,8Hz na. R.M.N. F, consistente apenas na ausência de hidrogénio para em relação ao flúor, seguido da l-acetil-4-(3-f1uoro-4-nitrofeni1)-piperazina desejada (1,61g), um sólido amarelo a partir de 280 a 630 ml de eluato, identi19 ficado por um acoplamento HF para de -1,0Hz na R.M.N. F.

R.M.N. (CDC1₃)A = 2,18 (s, 3H); 3,48 (m, 4H); 3,69 (m, 2H); 3,82 (t, 2H); 6,53-6,64 (m, 2H); 8,08 (t, 1H) ppm.

produto foi utilizado directamente na fase seguinte.

-25(Β ) l-(3-Fluoro-4-nitrofenil)piperazina hidrocloreto

2N HCl

-

l-Acetil-4-(3-fluoro-4-nitrofenil)piperazina(l,08g), e 2N de ácido clorídrico (20ml) foram refluxa dos durante 30 minutos. A solução foi então, evaporada até ficar seca, o resíduo foi triturado com metanol, a totalidade foi evaporaaa de novo a fim de remover o ácido clorídrico, e o resíduo foi cristalizado a partir do metanol/etanol, produzindo o composto de título referido (0,78g), p.f. 271-3°.

R.M.N. (CD,₃ S0CD₃) = 3,18 (t, 4H); 3,65 (t, 4H); 6,92 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 8,03 (dd, 1H); 9,68 (bs, 2H) ppm.

Análise em %

Encontrado:

Calculado para θΗi2^FN3°2·HCl^:

C, 45,9; H, 4,9; N, 16,2;

C, 45,9; H, 5,1; N, 16,1.

-26(C) l-(3-Fluoro-4-nitrofenil)-4-(4-nitrofenetil)piperazina

l-(3-Fluoro-4-nitrofenil)piperazina hidrocloreto (0,50g), 4-nitrofeneti1 brometo (0,44g), iodeto de sódio (0,29g) e carbonato de potássio (0,27g) em acetonitrilo (llml) foram refluxados durante 2,75 horas.A mistura foi, então evaporada até ficar seca, dividida entre metanol a 5% em diclorometano e água, e a fracção orgânica foi cromatografada sobre sílica, desenvolvendo-se e eluindo-se com metanol a 5% em diclorometano a fim de produzir o produto puro sob a forma de um sólido amarelo (0,19g), Rf 0,57 (5% MeOH/CH^Cl^ sobre silica). 0 produto foi utilizado dire£ tamente na fase seguinte.

-27(D) 1-(3-Fluoro-4-aminofeni1)-4-(4-aminofeneti1)pi perazína

F

F

-(3-Fluoro-4-nitrofeni1)-4-(4-nitrofeneti1)piperazina (0,19g) e paládio a 10% sobre carbono (150 mg) foram hidrogenados a 4 atmosferas e 60° até à conclusão do deslocamento do hidrogénio.0 catalisador foi, então, filtrado, o solvente foi evaporado, e o produto residual (0,06g) foi utilizado directamente na fase seguinte.

R.M.N. (CDC1₃) ,)= 2,55-2,82 (bm, 6H); 2,94-3,24 (bm, 6H); 3,63 (bs, 4H); 6,40-7,06 (complexo, 7H) ppm.

(Ε) 1-(3-Fluoro-4-metanossulfonamidofeni1) -4-(4-metanossulfonamidofeneti1)piperazina

F ch₃so₂ci piridina

nhso₂ch₃ l-(3-Fluoro-4-aminofenil)-4-(4-aminofeneti1 )piperazina (0,06g) foi dissolvida em piridina (4,5ml) e foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,13g).A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante a noite, a piridina foi removida por evaporação e o residuo foi cromatografado sobre silica, desenvolvendo-se e eluindo-se com metanol a 10% em diclorometano.As fracções contendo o produto foram evaporadas a fim de dar um resíduo (0,030g), o qual foi cristalizado a partir do metanol, produzindo o composto puro de título referido, (0,016g), p.f. 232-4°.

R.M.N. (CDC1₃): q = 2,54 (m, 6H); 2,72 (m, 2H); 2,89 (s, 3H);

2,94 (s, 3H); 3,14 (m, 4H); 6,70-6,85 (m, 2H); 7,08 + 7,12 (3H); 7,18 + 7,22 (2H); 9,35 (vbs. 2H) ppm.

Análise em % Encontrado:

Calculado para ^C20^H27^FN4°4^S2^:

C 51,1; H, 5,9; N, 11,9

C 51,0; H, 5,8; N, 11,9.

Exemplo 4 (A) l-Acetil-4-(3-metil-4-nitrofenil)piperazina

^Na2^CO3

---->

^CH3

1-Acetilpiperazina (6,23g), 5-fluoro-2-nitrotolueno (7,5 lg)e carbonato de sódio (5,12g) em dimetilformamida (40 ml) foram agitados a 100° durante a noite, evaporados, e o resíduo foi dividido entre etilacetato e água. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio), evaporada, e o residuo foi cromatografado sobre silica da qualidade da C.C.F. da Merck (marca) , desenvolvendo-se e eluindo-se com metanol a 5% em diclorometano, rendimento 10,92g do composto de título referido. Uma porção pequena foi recristalizada a partir do metanol/etil acetato, p.f. 133-7°.

R.M.N. (CDC1₃) 2,18(s, 3H); 2,64 (s, 3H); 3,43 (m, 4H);

3,66 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 6,69 (m, 2H), 8,11 (d, 1H)ppm Anã li se em %:

Encontrado:

Calculado para C

C, 58,9; H, 6,6; N, 16,2;

C, 59,3; H, 6,5; N, 16,0.

(Β) 1-Acet i1-4-(4-amiηο-3-metilfenil)piperazina

1-Aceti1-4-(3-meti1-4-nitrofeni1)piperazina (0,5g) e paládio a 5% sobre carbono (0,lg) em etanol (20 ml) foram hidrogenados a 60° e 60 p.s.i. durante 2 horas, após o que o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre diclorornetano e água, e a camada aquosa extraida mais duas vezes com diclorornetano. As camadas orgânicas combinadas produziram 0,42g de resíduo (do composto de titulo referido) sobre evaporação.Este foi recristalizado, p.f. 126-9°(metanol/eti1 acetato).

R.M.N. (CDCLq) .V =2,14 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 3,01(m, 4H); 3,43 (bs, 2H); 4,60 (m, 2H); 4,87 (m, 2H).

Análise em %:

Encontrado: C, 66,7; H, 8,2; N, 17,9;

Calculado para C^Hjg^O: C, 66,9; H, 8,2; N,18,0.

(C) 1-Aceti1-4-(4-metanossulfonamido-3-metiIfeni1)piperaz ina

^cH₃SO₂C1

Piridina

NHSO₂CH₃

1-Acet 11-4-(4-amino-3-metilfenil)piperazina (7,89g) foi dissolvida em piridina (130ml).Foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfoni1 o (7,9g) sob agitação. A mistura foi reduzida em volume depois de 2 horas por evaporação e, em seguida, foi agitada durante a noite. A pasta fluida resultante foi dividida entre água (125ml) e diclorometano(100ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com diclorometano (2x 100 ml), metanol a 5% em diclorometano (2 x lOOml) e etil acetato (2 x 125 ml).As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e evaporadas, e o resíduo foi cromatografado em metanol a 5% em diclorometano sobre silica da qualidade da cc.f., o produto contendo fracções, depois da evaporação, produzindo uma espuma (5,93g) Rf 0,29 (5% metanol/diclorometano/silica), empregue directamente no passo (D). Uma pequena amostra de uma segunda série foi recristalizada a partir do etil acetato/hexano, p.f. 153-4°.

R.M.N. (CDC1₃)£ = 2,14 (s, (s, 3H); 3,17 (m, 4H); 3,61

3H); 2,34 (s, 3H); 2,97 (t, 2H); 3,76 (t, 2H); 6,12 (s, ÍH); 6,76 (m, 2H); 7,28 (m, ÍH) ppm.

Análise em %:

Encontrado:

C, 54,0; H, 6,8; N, 13,4;

C, 54,0; H, 6,8; N, 13,5.

Calculado para C

33(D) l-(4-Metanossulfonamido-3-metílfeni1)piperazina

1/4 hidrato

i) 2N HC1

ii) Na₂CO₃

1-Acet i1-4-(4-metanossulfonamido-3-metilfeni1)piperazina (5,93g) e 2N de ácido clorídrico aquoso (85 ml) foram refluxados durante 2 horas, arrefecidos, evaporados até se ter um volume baixo, foram basificados com carbonato de sódio até ao pH 9-10 e extraídos com 5 x lOOml de metanol a 5% em diclorometano.As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas a fim de dar o composto de título referido, sob a forma de uma espuma castanha, (4,78g), p.f. 79-81°.

R.M.N. (CDC1₃) 2,13 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,05 (m, 4H);

3,15 (m, 4H); 6,76 (m, 2H); 7,16 (m, 1H).

Análise em %

Encontrado: C, 52,6; H, 6,8; N,15,2;

Calculado para C₂Hj_gN30₂S.1/4 H₂0: C,52,6; H,7,2;N, 15,3.

(E) 4-Metanossulfonamidofeneti1 metanossulfonato

CH₃SO₂C1

Piridina

ch₂ch₂oso₂ch₃ álcool 4-aminofenetil (2,74g) foi dissolvido em diclorometano (lOml) e piridina (5 ml) e, em seguida, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (2 x 2,52g) em 2 porções, com o espaço de uma hora, com agitação a 0^o. Depois de mais umas 2 horas, a mistura foi

acidificada (até ao pH cerca de 2) com 2N de ácido clorídrico aquoso. 0 composto de título referido (4,85g) foi filtrado a partir da mistura na fase dois. A camada orgânica mais um extracto de diclorometano adicional da camada aquosa produziram mais um produto de 0,95g depois da secagem (sulfato de sódio) e evaporação.Os sólidos combinados foram lavados com éter e recristalizados a partir do etil acetato, rendimento do composto de título referido foi de 4,13g, p.f. 135-7°.

R.M.N. /~(CD₃)₂CO7 3,07(s, 3H); 3,10 (s, 3H); 3,15

(t, 2H); 4,52	(t, 2H); 7,36	(s,	4H); 8,47	(bs,1H)	ppm.
Analise em %
Encontrado:		c,	40,6; H,	5,2; N,	4,9.
Calculado para	C10Hl5 N05 S2:	c,	40,9; H,	5,2; N,	4,8.

(F) 1 -(4-Metanossulfonamido-3-metilfen i1)-4-(4-metanossulfonamidofeneti1)piperazina

+

CH₃SO₂NH

CH₂CH₂OSO₂CH

CH₃SO₂NH

NHSO₂CH₃

4-Metanossulfonamidofenetilo metanossulfonato (l,47g) e 1 -(4-metanossulfonamido-3-metilfeni1)piperazina 1/4 hidrato (l,37g) em etanol (15 ml) foram reflux_a dos durante a noite, evaporados até ficar seco, e foram divididos entre o etil acetato e água. 0 composto de título referido (0,2g) foi filtrado a partir da mistura na fase 2 e foi recristalizado a partir de metanol/acetona, rendimento 0,128g, p.f. 235-7°.

R.M.N. (CD₃S0CD₃) í= 2,23 (s, 3H); 2,54 (m, 6H); 2,72 (t, 2H); 2,87 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,11 (m, 4H); 6,70-6,84 (m, 2H); 7,03-7,12 (s, 3H); 7,13-7,21 (d, 2H); 9,13 (bs, 2H) ppm.

Análise em % Encontrado:

C, 54,3; H, 6,4; N, 12,0;

Calculado para ^C2i^H30^N4°4^S2^:

C, 54,0; H, 6,5; N, 12,0.

EXEMPLO 5 (A) 1-Acetil-4-(4-aminofenil)piperazina

Raney Ni

1-Aceti1-4-(4-nitrofeni1)piperazina /_Pat.Al. 1.239.940; Chem.Abs. 67, 101031Z (1967 )J (76,64g) em etanol (1000 ml) foi hidrogenada sobre níquel de Raney a 40° e 60 p.s.i. durante 4 horas.0 catalisador foi, em seguida, filtrado e o filtrado foi evaporado a fim de dar um sólido, residual, o qual foi cristalizado a partir de etil acetato, rendimento do composto de título referido foi de 47,88g, p.f. 129-130°.

R.M.N. (CDC1₃)£= 2,12 (s, 3H); 2,90-3,09 (t, 4H); 3,50-3,8 (m, 4H); 6,52, 6,67, 6,72, 6,88 (ABq, 4H) ppm.

Analise em %

Encontrado: C, 65,8; H,7,8; N, 19,5;

Calculado para C^HjyNgO: C, 65,7; H,7,8; N, 19,2.

(B) 1-Aceti1-4-(4-metanossulfonamidofenil)piperazina

CH₃SO₂C1

Piridina 7

NHSO₂CH₃

A l-acetil-4-(4-aminofenil )piperazina (10,96g) em piridina gelada (lOOml) foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (6,3g).A mistura foi, em seguida, agitada â temperatura ambiente durante a noite e a piridina foi removida in vacuo. 0 residuo foi triturado com bicarbonato de sódio aquoso, e o sólido resultante foi lavadp (âgua) e cristalizado a partir de metanol/etil acetato (carvão vegetal).0 rendimento do composto de título referido foi de 9,97g, p.f. 165-7°.

R.M.N. (CDC1₃) £=2,17 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 3,16 (m, 4H); 3,63 (t, 2H); 3,77 (t, 3H); 6,67 (s, IH); 6,91 (d, 2H);

7,20 (d, 2H) ppm.

Análise em %Encontrado:

Calculado para ^cj3 ^Hig^N3°3^S:

C, 52,4; H, 6,3; N, 14,1;

C, 52,5; H, 6,4; N, 14,1.

(C) l-(4-Metanossulfonamidofenil)piperazina hidrocloreto

nhso₂ch₃

5N HC1

---

CH₃SO₂NH//

l-Acetil-4-(4-metanossulfonamidofenil)piperazina (9,6g) e 5N de ácido clorídrico aquoso(lOOml) foram aquecidos a 100°, durante 1 hora, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi seco por azeotropia com tolueno.O residuo foi cristalizado a partir de etanol, rendimento do composto de título referido 8,26g,p.f. 230° (dec).

R.M.N. (CD₃S0CD₃)S= 2,85 (s, 3H); 3,15 (s, 4H); 3,30

(m, 4H); 6,95 (d, 2H); (s, 1H) ppm.	7,10 (d,	2H);	9,27	(bs	, 2H)	; 9,37
Análise em
Encontrado:		c,	44,5;	H,	6,3;	N, 14,0;
Calculado para Cj	j 02s.HC1 :	c,	45,3;	H,	6,2;	N, 14,4.

(D) l-(4-MEtanossulfonamidofenil)-4-(4-metanos sulfonamidofenaci1)píperazina

CH SO.NH-# J 2 \
y—N NH.HCl
	=/ v__/

+ ch₃so₂nh

COCH₂Br

nhso₂ch₃

-(4-Metanossulfonamidofeni1)piperazina hidrocloreto (1,18g), 4-metanossulfonamidofenaci1 brometo (l,16g), /Ver J. Med. Chem., 9, 88 (1966)J, trietilami.na (0;82 g), metanol (10 ml) e diclorometano (lOml) foram aquecidos brevemente até se conseguir a homogeneidade, em seguida, agitados à temperauta ambiente durante 4 horas, foram evaporados até ficarem secos, o resíduo foi triturado e lavado com água e então cristalizado a partir do metanol/ /acetona.0 rendimento do composto de título referido foi de 0,88g, p.f. 222-5°(dec).

R.M.N. (CD₃S0CD₃) = 2,62 (bs, 4H); 3,10 (bs, 8H), 3,34 Z's, 2H (+ H₂0)J; 3,82 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 7,27 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 9,22 (s, ÍH); 10,31 (bs, ÍH) ppm.

Análise em

Encontrado:

C, 51,2; H,5,2; N,ll,7;

Calculado para ^C20^H26^N4°5^S2^:

C, 51,5; H, 5,6; N,12,0.

EXEMPLO 6

-(4-Metanossulfonamidofeni1)-4-/2-hidroxi-2(4-metanossulfonamidofeni1)etiljpiperazina

nhso₂ch₃

NaBH.

---Λ

N-CH„CH(OH) f 2

NHSO₂CH

-(4-Metanossulfonamidofeni1 )-4-(4-metanossulfonamidofenaci1)piperazina /Ver Exemplo 5 (D)_7 (0,77g) foi dissolvido em etanol (3 ml) e dimetilformamida (5 ml) .0 borohidreto de sódio (0,125g) foi, em seguida, adicionado âs porções durante 5 minutos, e a mistura foi agitada duran te 2 1/2 horas, â temperatura ambiente. Uma quantidade adicional de 25 mg de borohidreto de sódio foi, então, adicionada e a mistura de reacÇão foi aquecida a 60° durante 2 horas. Uma quantidade adicional de 20mg de borchidreto foi adicionada, e a mistura de reacção foi aquecida a 70° durante 4 1/2 horas. A mistura foi, então, diluida com água, precipitando o produto impuro contendo algum material de partida não-reduzido (0,51g depois da secagem). Este produto impuro foi refluxado durante 4 1/2 horas em etanol (35ml), adicionando borohidreto de sódio (110 mg) às porções durante as primeiras 2 horas. A mistura foi, então, evaporada, o resíduo lavado com água, e cristalizado a partir do metanol, rendimento do composto puro de título referido 0,118g, p.f. 230-2°(dec.).

R.M.N. (CD₃S0CD₃)£= 2,37-2,56 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 4,72 (m, (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,14 (d, (bs, 2H) ppm.

(m, 2H); 2,62 (m, 4H); 2,85

1H); 5,02 (d, 1H); 6,90

2H); 7,32 (d, 2H); 9,1-9,8

Análise em

Encontrado:

Calculado para C

20^H28^N4°5^S2^:

C, 50,9; H, 6,1; N, 11,9;

C, 51,3; H, 6,0; N, 12,0.

EXEMPLO 7

1-(4-Metanossulfonamidofeni 1 )-4-(4-metanossulfonamidofeneti1)piperazina hidrocloreto hemihidrato

1-(4-Metanossulfonamidofeni1)-4-(4-metanossulfonamidofeneti1)piperazina Zl,61g-ver Exemplo 1 (C)J foi dissolvido em 2N de ácido clorídrico aquoso (3,9ml) e a mistura de reacção foi evaporada até ficar seca, dando um sólido contendo vestígios de uma impureza avermelhada. Este sólido foi dissolvido em metanol (250ml) e foi posto em ebulição com carvão vegetal (0,5g), filtrado, e o filtrado foi evaporado até cerca de 65 ml, foi posto de novo em ebulição com carvão vegetal (1,5g de carvão vegetal) e filtrado de novo. 0 filtrado foi evaporado até cerca de 20ml, filtrado e foi adicionado éter (20ml). A solução foi, então, evaporada até cerca de 20 ml e foi adicionado mais éter (lOml). A solução foi deixada a arrefecer, os cristais resultantes foram filtrados, lavados com éter/metanol (40 ml:1:1, em seguida, 30 ml 2:1), depois com éter (30ml) e finalmente são secos in vacuo. 0 rendimento do sal puro de título referido, p.f. (dec.) 254-6°, foi de l,37g.

Análise em %:-

Encontrado:

C, 48,43; H, 5,86; N,11,09;

Calculado para

C₂₀H₂₈N₄0₄S₂.HC1.¹/2H₂0: C, 48,22; H, 6,07; N, 11,25.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES

   - Processo para a prepara ção de um composto de fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R¹, que são iguais ou diferentes, são Cj-C^ alquilo, C^-C^cicloalquilo, -CH^CF^, -CH^Cl, -CF^ ou -NH^;
2. 2 3

   R e R , que são iguais ou diferentes, são H, halo, CF^, CpC₄ alquilo ou Cj-C₄ alcoxi, e X é

   -CH₉-, -C- ou -CH(OH)-, caracterizado por:

   L- II (a) se fazer reagir um composto de fórmula

   2 3 em que X, R e R são tal como definidos para a fórmula a b (I) e R e R , que são iguais ou diferentes, são -NH₂ ou

   -NHSO₉R onde R ê tal como definido para a fórmula (I), com a

   4 a b condição de que, pelo menos, um de R e R seja -NH₉, com

   1 ^L 1 sulfamida, com um composto de fórmula R S02Y, onde R é tal como definido para a fórmula (I) e Y é Cl ou Br, ou com um composto de fórmula (R¹S02)₂0, onde R¹ é tal como definido para a fórmula (I) excepto -NH₂; ou

   b) se fazer reagir um composto de fórmula:

   em que X, R e R são tal como definidos para a fórmula (I) e Q é um grupo separável, com um composto de fórmula

   NHSOgR¹

   1 3 onde R e R são tal como definidos anteriormente para a fórmula (I); sendo o referido processo (a) ou (b) seguido, facultativamente, quer por um ou ambos os passos seguintes:

   (i) redução de um composto de fórmula (I), no qual X ê -CO-, num composto no qual X é -CH(OH)- ou -CHg-; e

   -45(ii) conversão de um composto de fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitável.

   2^â. - Processo de acordo com a reivindicação l(a), caracterizado pela reacção ser levada a cabo na presença de uma base.
3. 3⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1(b), caracterizado por o grupo separável ser halo CpC₄ alcanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou p-to1uenossulfoniloxi, e por a reacção ser levada a cabo na presença de uma base.
4. 4^â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar l-(4-metanossulfonamidofeni1)-4-(4-metanossulfonamidofeneti1)piperazina por acilação de l-(4-aminofeni1)-4-(4-aminofeneti1)piperazina com cloreto de metanossulfonilo ou anidrido metanossulfónico na presença de uma base.
5. 5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado para acilação ser levada a cabo utilizando-se cloreto de metanossulfonilo em piridina.
6. 6^ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto de fórmula (I), conforme foi definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticanente aceitável, com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.