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PT85279B - Processo para a preparacao de derivados do nitrofurano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do nitrofurano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT85279B
PT85279B PT85279A PT8527987A PT85279B PT 85279 B PT85279 B PT 85279B PT 85279 A PT85279 A PT 85279A PT 8527987 A PT8527987 A PT 8527987A PT 85279 B PT85279 B PT 85279B
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imidazo
nitro
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pyridinyl
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Philippe Manoury
Jean Binet
Michel Aletru
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Synthelabo
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Publication date
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Description

INVENTORES: Philippe Manoury, Jean Binet e Michel Aletru.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. França 8 de Julho de 1986, sob o ns 86.09886.
INPI. MOO. 113 RF «732
5YNTHELAB0
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DO NITROFURANO E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM )
A presente invenção diz respeito a derivados do nitrofurano, ao processo para a sua preparação e à sua aplicação em terapêutica.
Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção têm a fórmula geral
H
na qual o símbolo n representa o número zero ou 1 e o símbolo R repre senta um radical imidazo-Z~l,2-a„7-2-piridinilo, imidazo/2 , l-.b 7-6-tiazolilo, imidazo-Z71,2-£.7-2-pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro imidazo1,2-a 7-2-pirazlnilo, 7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo/í,2-^,7-2-pirazinilo, imidazo/l?5-a_7-1-piridinilo, imidazo-Z l,5-£_7-3-piridinilo, pirazolo-Zl,5-a.7-3-piridinilo, 1-indolizinilo, 3-indolizinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2— indolizinilo,
H-tieno Z~2,3-b 7-5-pirrolilo, 4H-tieno-Z~3,2-]} .7-5-pirrolilo,
4-oxo-4H-piridoZ 1,2-p_7-3-pirin)iclinilo; 2H-benzimidazolilo-2 e imidazo,2-a_7-3-piridinilo
De acordo com o processo da presente invenção, pode-se preparar os compostos de fórmula geral I segundo o esquema reaccional em anexo mediante condensação da hidrazida correspondente de fórmula geral II com o 5-nitro-2-furanocarboodeido (ou seu vinílogo) no seio de um dissolvente alcoólico (como metanol, etanol ou 2-metoxietanol) a uma temperatura compreendida entre 20° C e a temperatura de refluxo. Os derivados obtidos cristalizam espontaneamente no meio reac| cional.
3-(5-nitro-2-furanil)-propeno-2-al prepara-se mediante uma reacção de aldolização entre o 5-nitro-2-furanocarboxaldeído e o acetaldeído, seguida de uma purificação mediante cromatografia em coluna de sílica.
As hidrazidas de fórmula geral II podem preparar-se mediante reacção entre os ácidos ou os ésteres dos ácidos correspondentes descritos na literatura e a hidrazina seca, na presença ou não de agentes de condensação (como por exemplo diciclohexicarbodiimida, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinoleína, etc.).
)
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
As análises e os espectros IV e RMN confirmam a estrutura dos compostos.
Exemplo 1. Z (5-nitro-2-furanil)-metileno_7-hidrazida do ácido imidazo
Z. 1,2-a_7-2-piridinocarboxílico.
1.1. Hidrazida do ácido imidazo Z 1,2-aJ7-2-piridinocarboxílico.
Adiciona-se 4,2 ml de trietilamina a uma suspensão de 8,1 g de bromidrato de imidazo/Tl,2-a^7-2-piridinocarboxilato de etilo (descrito por J.G. Lombardino, J_. Orq. Chem. 30, 2403, 1965) em 75 ml de tolueno. Após filtração e evaporação do tolueno, retoma-se o resíduo com 75 ml de etanol e 6 ml de hidraziqa e leva-se depois a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 4 horas.
Filtra-se o precipitado e obtém-se deste modo a hidrazida do ácido imidazo L 1,2-p J7-2-piridinocarboxílico.
P.F. : 195°-198° C.
►
1.2. Z-(5-nitro-2-furanil)-metileno_7-hidrazida do ácido imidazoZ'1,2-a ,7-2-piridinocarboxílico.
Leva-se à temperatura de refluxo durante 3 horas, uma suspensão de 5,2 g (0,037 mole) de 5-nitro-2-furanocarboxaldeído e de 6 g (0,034 mole) da hidrazida obtida antes, em 150 ml de metanol.
Após arrefecimento, filtra-se o precipitado, retoma-se com metanol em ebulição, filtra-se e seca-se. Obtém-se deste modo o composto.
P.F. : 280° C.
Exemplo 2. C. (5-nitro-2-furanil)-propeno-2-ilideno-1 J do ácido imidazoZ 2,1-b.7-6-tiazolcarboxílico.
De acordo com o mesmo processo descrito no exemplo 1.2., faz-se reagir 1,1 g (0,065 mole) de 3-(5-nitro-2-furanil)-propeno-2-al e 1,2 g de hidrazida do ácido imidazo Z 2,1-b,,7-6-tiazolcarboxílico em metanol. Obtém-se deste modo o composto que funde a 332° C.
Exemplo 3. £(5-nitro-2-furanil)-metileno.7-hidrazida do ácido 7-acetil-5,6,7,
8-tetrahidro-imidazo-Z” 1,2-jj 7-pirazina-2-carboxílico.
3.1. Hidrazida do ácido 7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazoZ. 1,2-^^-2-pirazinocarboxílico.
Adiciona-se 5,9 g (0,03 mole) de 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo/.'l ,2-_a_7-2-pirazinocarboxilato de etilo (descrito por J.P. Chapat, J. Chem. Research, 1984, 468-80) a 8,3 ml de anidrido acético arrefecido a uma temperatura compreendida entre 0o e 5o C e deixa-se a mistura reaccional durante 2 dias.
Verte-se a mistura sobre água gelada, extrai-se cloreto de metileno, após o que se lava a fase orgânica com água até pH neutro. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e evapora-se. Obtém-se deste modo o 7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo /7l,2-a_/pirazino-2-carboxilato de etilo.
P.F.; 97° C.
Leva-se à temperatura de refluxo, durante 20 minutos, 6 g do éster assim obtido em 10 ml de hidrazina. Evapora-se a hidrazina em excesso e purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia em coluna com sílica (cloreto de metileno, metanol, amoníaco 19/10/1).
Obtém-se deste modo a hidrazida.
P.F. 182° C.
3.2. /_ (5-nitro-2-furanil)-metileno_7~hidrazida do ácido 7-acetil-5,6, 7,8,-tetrahidro-imidazo-Z. 1,2-a_7pirazina-2-carboxílico.
De acordo com o mesmo processo descrito no exemplo 1.2., faz-se reagir 1,9 g da hidrazida obtida antes e 1,3 g de 5-nitro-2-furanocarboxaldeído no seio de metanol. Obtém-se deste modo o composto gue funde 255° C.
Exemplo 4. L (5-nitro-2-furanil)-metileno_/-hidrazida do ácido 3-fenil-imidazo £ 1,2-aV-2-piridinocarboxílico.
/
4.1. 3-Bromo-3-fenil-2-oxo-propionato de etilo.
Numa solução de 13,9 g (0,072 mole) de 2-oxo-3-fenil-propanoato de etilo (descrito por E.L. Eliel e colab. J_. Orq. Chem. 37, 505, 1972) em 250 ml de tetrahidrofurano (THF) e 6,1 g (0,072 mole) de 2-pirrolidinona, junta-se a uma temperatura de cerca de 10° C, por porções, 39,3 g (0,08 mole) de hidrotribrometo de pirrolidona (PHT). Deixa-se a temperatura da mistura reaccional voltar a 20° C., e aquece-se depois a 50°C durante 1 hora. Arrefece-se a mistura e verte-se depois sobre gelo. Extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Obtém-se deste modo 18 g de óleo que se utiliza em bruto para a reacção seguinte.
4.2. 3-fenil-imidazo/~1,2-a.7-2-piridinocarboxilato de etilo.
Adiciona-se lentamente, à temperatura ambiente, 19,5 g (0,07 mole) do óleo anterior em solução em 70 ml de dimetoxietano a uma solução de 13,4 g (0,143 mole) de 2-amino-piridina em 100 ml de dimetoxietano. Uma vez terminada a adição, aquece-se a 80-90° C. durante 2 horas e evapora-se depois. Retoma-se o resíduo de evaporação com água, extraí-se com cloreto de metileno, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o produto bruto mediante cromatografia em coluna de sílica (eluente: CH2C12 / CH3OH 95:5).
Obtem-se deste modo 6,2 g de 3-fenil-imidazo-Z.’1,2-a 7-2-piridinocarboxilato de etilo. P.F. : 106° C.
Obtém-se do mesmo modo o 2-fenil-imidazo-Z1,2-a^.7-3-piridinocarboxilato de etilo (P.F. 68° C.) e o 2-(4-hidroxi-fenil)-imidazo/? 1,2-a .7-3-piridinocarboxilato de etilo (P.F. : 220° C).
4.3. Hidrazida do ácido 3-fenil-imidazoZ. 1,2-a__7-2-piridinocarboxílico. Prepara-se a hidrazida de acordo com o processo descrito no exemplo 1.1.
fazendo reagir 5,6 g (0,02 mole) do éster anterior com 4 ml de hidrazina anidra no seio de 150 ml de etanol. Obtém-se deste modo o composto que funde a 233°C.
.7 - 6 4.4. £. (5-nitro-2-furanil)-metileno_7-hidrazida do ácido 3-fenilimidazo £1,2-£._7-2-piridinocarboxílico.
Utilizando o processo descrito no exemplo 1.2., faz-se reagir 2,5 g (0,01 mole) da hidrazida anterior, 1,6 (0,011 mole) de 5-nitro-2-furanocarboxaldeído no seio de 100 ml de metanol.
Obtém-se deste modo o composto que funde a 245° C.
Exemplo 5. /7(5-nitro-2-furanil)-metileno_7-hidrazida do ácido 3-metilsulfinil-imidazo/. 1,5-ja _7-1-piridinocarboxí!ico.
5.1. 3-Metilsulfinil-1-trifluoroacetil-imidazoZ7 1,5-a_7 piridina.
Arrefece-se até à temperatura de 5o C. uma solução de 15,6 g (0,06 mole) de 3-metiltio-1-trifluoroacetil-imidazo-/_1,5-aJpiridina (J. Bourdais e colab. J.Het. Chem. 17, 1351, 1980) em 750 ml de clorofórmio. Adiciona-se em cerca de 1 hora 30,6 g (0,132 mole) de ácido m-cloroperbenzóico.
Agita-se durante 1 hora e 30 minutos, filtra-se o precipitado, lava-se a fase orgânica com uma solução de bissulfito de sódio, depois com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e, por fim, com água. Seca-se o clorofórmio sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se.
Purifica-se o composto mediante cromatografia em coluna de sílica. Obtém-se deste modo o composto que funde a 140° C.
5.2. Acido 3-metilsulfinil-imidazoz71,5-a_7piridino-1-carboxílico.
Adiciona-se por porções, a cerca de 5o C., 15,3 g (0,05 mole) do composto anterior, a 200 ml de etanol a 87,5 % contendo 59 g de hidróxido de potássio. Agita-se durante 20 minutos depois de terminada a adição, por fim filtra-se o precipitado obtido.
Retoma-se o precipitado com 100 ml de água, acidifica-se a pH 1 com ácido clorídrico 3N, agita-se durante 1 hora, filtra-se o precipitado e seca-se.
Obtém-se deste modo o composto que funde a 200° C.
5.3. Hidrazida do ácido 3-metilsulfinil-imidazo-Z7l,5-a .7-1-piridinocarboxílico.
/ i
Adiciona-se 2 ml de Et^N a 3 g (0,013 mole) do ácido anterior em solução em 100 ml de clorofórmio.
Arrefece-se a solução a cerca de 0°C. e adiciona-se 1,4 ml (0,015 mole) de cloroformiato de etilo em solução em 5 ml de clorofórmio. Agita-se a solução durante 1 hora e meia à temperatura de 5°C., adiciona-se depois a 130 ml de clor£ fórmio contendo 4,2 ml de hidrazina.
Deixa-se a temperatura voltar a 20° C, agita-se durante 1 hora e 30 minutos e filtra-se o precipitado. Obtém-se deste modo o composto que funde a 188°C.
5.4. L (5-nitro-2-furanil)-metileno._7-hidrazida do ácido 3-metilsulfinil-imidazoZ 1,5-ja_7-1-piridinocarboxílico.
Este composto prepara-se de acordo com o método descrito no exemplo 1, a partir de 1,5 g da hidrazida anterior em 300 ml de metanol e de 1 g (0,006 mole) de 5-nitro-2-furanocarboxaldeído. P.F.: 294°C.
Exemplo 6. Z* (5-nitro-2-furanil)-metileno1-hidrazida do ácido imidazoZ”l,5-a 7-1-piridinocarboxílico.
6.1. ImidazoZl,5-a_7-1-piridinocarboxilato de etilo.
Leva-se a refluxo, durante 16 horas, 11,2 g (0,078 mole) de imidazoZ'l,5-aJ-1-piridinocarbonitrilo (Y.A. Saednya, Synthesis 1983, 748) em 300 ml de etanol enquanto se faz borbulhar ácido clorídrico gasoso.
Evapora-se a solução até à secura, retoma-se com água, extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água, carbonato de hidrogénio e sódio e com água. Obtém-se deste modo, após evaporação, o composto. P.F.: 141°C.
6.2. Hidrazida do ácido imidazo/J ,5-a_7-piridino-1-carboxílico.
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 1, a partir de 10,2 g (0,05 mole) do éster anterior e 20 ml de hidrazina. Obtém-se deste modo o composto que funde a 189°C.
6.3. Z- (5-nitro-2-furanil)-metileno_7-hidrazida do ácido imidazo- —Z~ 1,5-a -1 -piridinocarboxílico.
Prepara-se ο composto de acordo com o exemplo 1, a partir de 1,3 g (0,007 mole) da hidrazida anterior e de 1,1 g (0,008 mole) de 5-nitro-2-furanocajr boxaldéido. Obtém-se deste modo o composto que funde com decomposição a 300° C.
As hidrazidas de fórmula geral II, compostos iniciais, estão representadas no quadro I.
Os compostos finais de fórmula geral I preparados a título de exemplos estão representados no quadro II.
)
QUADRO I
R - CO - NH·- NH2 (II)
“10—
-11/ /
Quadro II
Quadro II (Gontinuação)
-13/ /
•.....
Quadro II (Continuação)
-14Quadro II (Continuação)
-155 /
/
/
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos no domínio antibacteriano, antiparasitário e antifúngico.
Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção apresentam uma actividade inibidora in vitro e in vivo em relação a um grande número de estirpes compreendendo particularmente; Staphylococcus aureus, Escherichiacoli, Mycobacterium ranae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, vibrio cholerae,Klebsiella pneumoniae, Trichomonas, Salmonella, Schigella flexneri, Candida albicans, que permitem encarar a sua utilização em diversas infecções bacterianas e parasitárias, particularmente a nível intestinal.
A concentração mínima inibidora in vitro determinada após solução dos compostos em dimetilformamida (0,1%) varia de acordo com as estirpes entre 0,05 jjg/ml e 20^g/ml.
Os estudos realizados in vivo sobre a infecção experimental no murganho demonstram a actividade oral dos compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção, visto que inibem a mortalidade induzida por várias estirpes de bactérias e provocam uma esterilização completa do tubo digestivo do murganho.
Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção apresentam uma fraca toxicidade que é em geral muito superior a 1 g/Kg.
Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em clínica no homem em doses compreendidas entre 20 mg e 1 g/dia, estando a posologia unitária compreendida entre 5 e 200 mg; os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados nos animais em doses compreendidas entre 1 e 20 mg/Kg/dia.
- 17 Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser apresentados sob qualquer forma apropriada para a administração por via oral, rectal ou pareji térica, por exemplo sob a forma de cápsulas, comprimidos, granulados, gélulas ou solutos líquidos, xaropes ou suspensões bebíveis e conter os excipientes apropriados.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados nos animais e no homem como antibacterianos, antisépticos intestinais, antifúngicos e/ou antiprotozoários. Ao nível intestinal no homem, poderão ser utilizados para tratar as colopatias funcionais infecciosas, as diarreias de origem alimentar ou não, as enterites, enterocolites, as desinterias bacilares.
Os compostos obtidos de acordo com a presente invenção podem igualmente ser utilizados para a protecção e conservação dos alimentos e para favorecer o crescimento do gado, lutando contra infecções bacterianas e parasitárias.
I

Claims (2)

1,- Processo para a preparação de derivados do nitrofurano de fórmula geral
H na qual n representa o número zero ou um e
R representa um radical imidazo /7l»2-a_7-2-piridinilo, imidazo /”l,2-a_7-6-tiazolilo, imidazo £ 1,2-a _7~2-pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo
ZTl,2-a.7--2-pirazínilo, 7-acetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo^’ l,2-a_7-2-pirazinilo,imidazo2? l,5-a_7-1-piridinilo, imidazo/71,5-a_7-3-piridínílo, pirazolo /71/5-a_7-3-piridinilo, 1-indolizinilo, 3-indolizinilo,
-195, 6, 7, 8-tetrahidro-l-indolizinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-indolizinilo, 6H—tieno/7 2,3-b_7~5-pirrolilo, 4H-tieno/3,2-b_7-5-pirrolilo, 4-oxo-4H-pirido/7l/2-a_7-3-pirimidinilo, 2H-benzimidazolilo-2 e imidazo £ l,2-a_7~3-piridinilo, caracterizado pelo facto de se condensar uma hidrazida de fórmula r-co-nh-nh2 II na qual R tem os significados definidos antes, com o 5-nitro-2-furanocarboxaldeído ou o 3-(5-nitro-2-furil)-propeno-2-al, no seio de um dissolvente álcoolico, a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.
2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo proces so de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ,
Lisboa, 7 de Julho de 1987
O Agente Oriciai cia Prop-ieaaae iroustr.si
RESUMO
Processo para a preparação de derivados do nitrofurano e de composições farmacêuticas que os contêm
Descreve-se um processo para a preparação de derivados do nitrofurano de fórmula geral
H caracterizado pelo facto de se condensar uma hidrazida de fórmula geral
R-C0-NH-NH2 II com o 5-nitro-2-furanocarboxaldeído ou o 3-(5-nitro-2-furil)-propeno-2-al, no seio de um dissolvente álcoolico, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.
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