PT850939E - Novos derivados de elipticina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Description
* *
Descrição “Novos derivados de elípticina, processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos compostos de elipiticina, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. Os compostos de acordo com a presente invenção encontram uma utilização terapêutica interessante graças à sua actividade anti-tumor. São já conhecidos derivados da elípticina pelas suas propriedades anticancerosas. Pode-se citar, a título de exemplo, a patente de invenção EP 0 591 058 Al.
As necessidades da terapêutica exigem o desenvolvimento constante de novos anticancerosos com o objectivo de obter moléculas simultaneamente mais activas e melhor toleradas. A presente invenção diz respeito a derivados da elípticina que apresentam, em especial, em relação aos compostos da técnica anterior, uma maior citotoxicidade in vitro, o que deixa augurar uma melhor utilização terapêutica.
Mais particulamiente, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral I:
na qual:
o símbolo Ri representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, os símbolos R2, R4 e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada; o símbolo R3 representa: . um átomo de hidrogénio, . um radical alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído, no carbono ligado ao tetraciclo, por um grupo di(CrC6)alquilamino, ou . um radical alcenilo C2-C6; os símbolos R6 e R7, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo CpCô, cada um de cadeia linear ou ramificada, e os símbolos R6 e R7 podem formar, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, ou radical heterocíclico que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, tal como por exemplo os radicais pirrolilo, pirolinilo, pirolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piridilo, piperidinilo, morfolimlo, tiomorfolinilo, piperazímlo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidimlo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo e, além disso, o símbolo R6 pode encontrar-se ligado ao símbolo R5 a fim de formar em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)m- na o símbolo m toma os valores 2 ou 3; e o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, que contém 1 a 10 átomos de carbono, com a condição, no entanto, de o símbolo A nunca representar uma cadeia hidrocarbonada saturada linear com 1 a 6 átomos de carbono quando simultaneamente o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio; assim como os seus eventuais isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação dos compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir . um composto de fórmula geral II:
R, R (Π) na qual: - os símbolos Ri, R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes e, o símbolo Rg representa um radical alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, . com um hidrácido, tal como por exemplo o ácido clorídrico, ou com um agente alcalino, tal como por exemplo o hidróxido de sódio, . para se obter um composto de fórmula geral III:
R2 R:
(DD na qual os símbolos Ri, R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com um composto de fórmula geral IV:
r5 r6 H-n-A-N (IV) r7 na qual os símbolos R5, R6, R7 e A têm os significados definidos antes, . para se obter um composto de fórmula geral V:
H3CO
(V) r2 r na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5, Rô, R7 e A têm os significados definidos antes, . que se desmetila por meio de um ácido de Lewis, tal como por exemplo o tribrometo de boro, para se obter o composto correspondente de fórmula geral I.
Realiza-se com vantagem a saponificação dos compostos de fórmula geral II com um agente alcalino tal como o hidróxido de sódio procedendo num seio de um solvente tal como o etanol aquoso.
Pode efectuar-se a reacção do composto de fórmula geral III com uma amina de fórmula geral IV, com vantagem, na presença de um agente de acoplamento peptídico tal como a diciclo-hexilcarbodiimida no seio de um solvente aprótico tal como a dimetilformamida, ou na presença do anidrido cíclico do ácido-1--propanofosfónico (que é um reagente comercial) no seio de um solvente aprótico tal como a dimetilformamida, de acordo com a técnica descrita por H. WISSMANN e
H.J. KLEINER, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 133-134, (1980), ou na presença do hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidino-fosfónio que é um produto comercial, de acordo com a técnica descrita por J. COSTE, D. LE NGUYEN e B. CASTRO, Tetrahedron Letter, 31., 2, 205-208, (1990).
Pode efectuar-se a desmetilaçao dos compostos de fórmula geral V de maneira adequada na presença de um ácido Lewis tal como o tribrometo de boro no seio de um solvente aprótico tal como o diclorometano ou o tolueno para se obter os compostos de fórmula geral I.
Consoante os valores tomados pelas variáveis R! a R7, os compostos de fórmula geral I podem ser igualmente preparados segundo outras variantes que fazem todas parte da presente invenção.
Assim, a presente invenção tem igualmente por objecto o processo de preparação dos compostos de fórmula geral I, caractenzado pelo facto de: a) ou se fazer reagir: . um composto de fórmula geral lia:
R, R na qual os símbolos Rj, R2, R3, R4 e Rg têm os significados definidos antes, . com um composto de fórmula geral IVa:
h,n-a-n 2 \
na qual os símbolos Ró, R7 e A têm os significados definidos antes, . para se obter um composto de fórmula geral Ia:
R, / 6 (Ia) na qual os símbolos R], R2, R3, R4, R^, R7 e A têm os significados definidos antes, b) ou se fazer reagir: . um composto de fórmula geral Ib:
na qual: - os símbolos Rh R2, R4, R5, R6, R7eA têm os significados definidos antes, . ou com um composto de fórmula geral VI: R<?v /9 CH—(VI) RJ0 Rio na qual: - os símbolos R9 e R10 iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, e
- os símbolos Rj, R2, R4, Rj, R6, R7 e A têm os significados definidos antes e - o símbolo R”3 representa um radical alquilo Q-Q (ou o radical de fórmula geral -CH2-Rh na qual o símbolo Rn tem o significado definido antes); d) ou se fazer reagir: . um composto da fórmula geral II’a:
na qual os símbolos R], R2, R4 e R8 têm os significados definidos antes, . com um composto de fórmula geral VIII: H2C=CH-CH2-X (VIII) na qual: - o símbolo X representa um grupo nucleófugo, . para se obter um composto de fórmula geral IX:
(ix) na qual os símbolos R,, R2, R4 e R8 têm os significados definidos antes, . o qual, mediante rearranjo térmico (transposição alílica), conduz ao composto de fórmula geral Ilb: / CH, II 2
CH
R4 çoor8 HO
(Ub) na qual os símbolos R,, R2, R4 e Rs têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com uma amida de fórmula geral IVa tal como definida anteriormente, . para se obter um composto de fórmula geral Ie:
hç=ch2 /Re % (Ie) na qual os símbolos Ri, R2, R4, Ré, R7 e A têm os significados definidos antes; e) ou de se hidrogenar um composto de fórmula geral Ilb definida anteriormente para se obter um composto de fórmula geral IIc: H,C—CH, 2i 3
(He) na qual os símbolos R], R2, R4 e Rg têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com uma amida de fórmula geral IVa tal como definida anteriormente,
. para se obter um composto de fórmula geral IX:
na qual os símbolos Rj, R2, R4 e Rg têm os significados definidos antes, . o qual, mediante rearranjo térmico (transposição alílica), conduz ao composto de fórmula geral Ilb: CH7 11 2 CH 1
(Ob) na qual os símbolos R], R2, R4 e R8 têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com uma amina de fórmula geral IVa tal como definida anteriormente, . para se obter um composto de fórmula geral Ie: HC—CH2
(Ie) na qual os símbolos Ri, R2, R4, R6, R7 e A têm os significados definidos antes; e) ou de se hidrogenar um composto de fórmula geral Ilb definida anteriormente
para se obter um composto de fórmula geral IIc:
H,C—CH, 2i 3 CH, R4 COORg HO
R, R (He) na qual os símbolos R1; R2, R4 e Rx têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com uma amina de fórmula geral IVa tal como definida anteriormente, . para se obter um composto de fórmula geral If:
H,Ç CH-, ÇH, R, CONH-A-N
r2 r \ (If) na qual os símbolos Rls R2, R4, R6, R7 e A têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmulas gerais lia, Ilb e IIc pertencem ao conjunto dos compostos de fórmula geral II, do mesmo modo que o conjunto dos compostos de fórmula geral IVa faz parte do conjunto dos compostos de fórmula geral IV.
Os compostos de fórmulas gerais Ia, Ib, Ic, Ie e If encontram-se todos incluídos no conjunto dos compostos de fórmula geral I. E particularmente vantajoso fazer reagir um composto de fórmula geral Ila com um composto de fórmula geral IVa, ou utilizando um excesso do composto de fórmula geral IVa, ou operando no seio de um solvente adequado tal como por exemplo um álcool de baixo ponto de ebulição ou um solvente aprótico tal como o
tetra-hidrofurano ou o diclorometano, a uma temperatura compreendida entre 80 e 150°C.
Pode efectuar-se a reacção de um composto de fórmula geral Ib com um composto de fórmula geral VI no seio de um solvente etéreo tal como dioxano na presença de um agente ácido tal como o ácido acético.
Efectua-se a reacção de um composto de fórmula geral Ib com um composto de fórmula geral VII de acordo com a técnica descrita em Organic, Syntheses, Collective Volume IV, p 626.
Pode efectuar-se a hidrogenação catalítica dos compostos de fórmula geral Ic, para se obter os compostos de fórmula geral Id, na presença de um catalisador de hidrogenação tal como o paládio sobre carvão, o paládio sobre sulfato de bário ou o hidróxido de paládio sobre carvão, eventualmente na presença de um ácido, por exemplo na presença de ácido clorídrico no seio de um solvente de baixo ponto de ebulição, ou em ácido acético.
Pode efectuar-se a reacção dos compostos de fórmula geral IFa e VIII no seio de um solvente aprótico tal como a dimetilformamida, o tetra-hidrofurano, a acetona ou a piridina, na presença ou não de um agente de fixação de hidrácido tal como um carbonato alcalino como o carbonato de potássio ou de uma amina terciária tal como a trietilamina ou a dimetilaminopiridina.
Pode-se efectuar a reacção de rearranjo alílico do composto de fórmula geral IX de maneira adequada no seio de um solvente aprótico de alto ponto de ebulição tal como por exemplo a dietilamina ou o 1,2-diclorobenzeno, à temperatura de ebulição do solvente utilizado.
Pode efectuar-se a hidrogenação catalítica do composto de fórmula geral Ilb, para se obter um composto de fórmula geral IIc, no seio de um álcool de baixo ponto de ebulição como por exemplo o etanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e óO°C, sob uma pressão compreendida entre 1.103 e 5.103 Pa, na presença de um catalisador de hidrogenação tal como por exemplo o paládio sobre carvão ou o níquel de Raney.
Os métodos de preparação dos compostos de fórmulas gerais II e lia encontram-se descritos na patente de invenção europeia EP-0591058 Al.
Os compostos de fórmula geral IV ou são produtos comerciais ou são compostos facilmente acessíveis pelos métodos clássicos utilizados em química orgânica.
Os compostos de fórmula geral assim preparados podem ser purificados quer mediante cromatografia sob baixa pressão (crornato-flash) sobre sílica (AMICON 35-70 μ) utilizando como eluente, por exemplo, o acetato de etilo, uma mistura de diclorometano e de metanol, na presença ou não de amoníaco, ou mediante recristalização dos referidos compostos ou dos seus sais num solvente habitual tal como por exemplo o etanol, a água ou a dimetilformamida.
Os compostos de fórmula geral I proporcionam sais com ácidos ou bases fisiologicamente toleráveis, sais que são, a esse título, incluídos na presente invenção.
Os compostos de fórmula geral I proporcionam igualmente compostos N-óxidos que, a esse título, são igualmente incluídos na presente invenção.
Alguns compostos de fórmula geral I comportam um ou mais átomos de carbono assimétricos e, por essa razão, proporcionam enantiómeros ou diastereoisómeros que fazem igualmente parte da presente invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes, em particular uma excelente citoxicidade in vitro e uma boa actividade antitumor, o que, adicionado ao facto desses compostos serem particularmente bem tolerados permite a sua utilização no tratamento de cancros. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com a presente invenção misturado ou associado com um ou mais excipientes farmacêuticos ou veículos inertes não tóxicos.
Essas composições farmacêuticas encontram-se geralmente apresentadas sob forma doseada que convêm para a administração por via oral, rectal ou parentérica e em especial os comprimidos, drangeias, gélulas, supositórios e soluções injectáveis ou bebíveis. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e os tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 e 400 mg por dia em uma ou mais administrações.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, sendo os pontos de fusão determinados através da platina aquecedora de Klofer (K) ou do tubo capilar (cap).
Exemplo 1 O dicloridrato de l-[(3-dimetilammo-2,2-dimetilpropil)-aminocarbonil]-5,6--dimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol áí
, 2HC1 CH, CH3
Agita-se à temperatura de 130°C durante 20 horas 8 g de 1-(metoxicarbonil)--5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol em 120 ml de N,N,2,2-tetrametíl--1,3-propanodiamina. Concentra-se até à secura sob vazio de bomba de palhetas e cromatografa-se o resíduo (empastado em 40 g de sílica)sobre 720 g de sílica eluíndo com uma mistura de diclorometano e de etanol (90-10). Concentra-se as fracções puras até à secura e suspende-se o resíduo em 60 ml de etanol. Adiciona-se 20 ml de etanol clorídrico, observa-se uma dissolução e depois uma cristalização. Escorre-se e seca-se à temperatura de 50°C sob 6,6 Pa. Obtém-se 1 g do produto pretendido, PF(cap): 275-280°C. Rendimento : 10%.
Exemplo 2
Tricloridrato de 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9--hidroxi-10-dimetilaminometil-6H-pirido[4,3-b]carbazol.
ch3 ch3
Leva-se a refluxo durante 30 minutos 0,9 g de l-[(2-dimetilamino--etilaminocarbonil)-5,6-dimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3-b]carbazol, 3,25 g de NNNW-tetrametildiamino-metano, 0,3 ml de ácido acético e 72 ml de dioxano. Concentra-se até à secura. Retoma-se com água, neutraliza-se com amoníaco concentrado e extrai-se com diclorometano adicionando etanol até à dissolução completa. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois evapora-se até à secura. Agita-se o resíduo em éter etílico, escorre-se e retoma-se com etanol. Adiciona-se etanol clorídrico até pH < 3. Escorre-se o insolúvel que se lava com etanol, com éter, e que se seca à temperatura de 50°C sob vazio. Obtém-se 1,04 g do produto pretendido, PF(K): > 250°C. Rendimento : 80%.
Exemplo 3 1 -[(2-dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6,10-tnmetil-9-hidroxi-6H-pirido-[4,3-b]carbazol
Hidrogena-se 2,6 g de l-[(2-dimetilaminoetil)-aminocarboníl]-5,6-dimetil-9--hidroxi-10-dimetilaminometil-6H-pirido[4,3-b]carbazol em 1,2 1 de etanol na presença de 2,2 g de paládio sobre carvão a 10 % à temperatura de 30°C durante 4 horas (tempo a partir do qual o produto inicial se tomou nitidamente minoritário) sob uma pressão de 1.103 Pa de hidrogénio. Filtra-se e lava-se o precipitado com uma mistura de diclorometano e de etanol. Concentra-se até à secura os filtrados reunidos. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica eluindo primeiro com uma mistura de diclorometano e etanol e depois com uma mistura de diclorometano, etanol e
trietilamma. Obtêm-se 0,23 g do produto pretendido, PF(K) : 170°C. Rendimento : 10%.
Exemplo 4 l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-10-alil-6H-piri- do[4,3-b]carbazol
ch3 ch3
Dissolve-se 2 g de l-etoxicarbonil-5,6-dimetil-9-aliloxi-6H-pirido[4,3--bjcarbazol em 80 ml de 1,2-diclorobenzeno e leva-se a refluxo durante 10 horas. Arrefece-se e observa-se uma precipitação. Escorre-se e cromatografa-se o precipitado sobre sílica eluíndo primeiro com diclorometano e depois com uma mistura de diclorometano e etanol. Obtém-se 1,27 g de l-etoxicarbonil-5,6-dimetil--9-hidroxi-10-alil-6H-pirido[4,3-b]carbazol.
Realizou-se a transformação deste composto em l-[(2-dimetilamino-etil)--aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-10-alil-6H-píri-do[4,3-b]carbazol mediante aplicação do método descrito no exemplo 1 com um rendimento de 75%, PF(K) : 222°C.
Exemplo 5 l-[(2-dimetilammoetil)-aminocarboml]-5,6.-dimetil-9-hidroxi-10-propil-6H--pirido[4,3 -b] carbazol. 17 CHn 1 ·*
Hidrogena-se 0,7 g de l-etoxicarbonil-5,6-dimetil-9-hidroxi-10-alil-6H-piri-do[4,3-b]carbazol em 200 ml de etanol na presença de 0,3 g de paládio sobre carvão a 10% à temperatura de 40°C sob uma pressão de hidrogénio de 1.103 Pa durante 30 minutos. Filtra-se, lava-se o catalisador com etanol e concentra-se os filtrados reunidos até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica eluindo em primeiro lugar com diclorometano e depois com uma mistura de diclorometano e de etanol (98-2), Obtem-se 0,362 g de l-etoxicarbonil-5,6-dimetil-9-hidroxi-10-propil-6H--pirido[4,3-b]carbazol. Rendimento : 51%.
Realizou-se a transformação desse composto em l-[(2-dimetilamino-etil)--aminocarbonil]-5,6-dimetil-9-hidroxi-10-propil-6H-pírido[4,3-b]carbazol mediante aplicação do método descrito no exemplo 1 com um rendimento de 69%, PF(K) : 211°C.
Exemplo 6 ESTUDO FARMACOLÓGICO
Estudo da citotoxicidade
Utilizaram-se quatro linhas celulares: 1 leucemia murina L 1210, 1 carcinoma pulmonar humano, A 549, - 1 carcinoma epidermoide humano, KB-3-1, - a linha resistente correspondente, KB-A1, cuja resistência multifármaco foi induzida pela adriamicina (ADR).
Cultivaram-se as células em meio de cultura RPMI 1640 completo contendo 10% de soro fetal de vitela, 2 mM de glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 pg/ml de estreptomicina e 10 mM de Hepes, pH = 7,4.
Repartiram-se as células por microplacas e expuseram-se aos compostos citotóxicos. Incubaram-se em seguida as células durante 2 dias (L 1210) e 4 dias (A 549, KB-3-1, KB-A1). Quantificou-se seguidamente o número de células por um ensaio colorimétrico, o Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. e Mitchell J.R., Evaluatíon of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Câncer Res.,47, 936-942, 1987).
Os resultados são expressos em CI50, concentração de citotóxico que inibe de 50% a proliferação das células tratadas. Os resultados obtidos nas linhas utilizadas encontram-se reunidos no quadro a seguir. A título de exemplo são referidos a seguir os resultados obtidos com o composto do exemplo 3, particulairoente representativo da invenção, e a Adriamicina (ADR) tomada como produto de referência.
Compostos ensaiados 050,(nM) L 1210 A 549 KB-3-1 KB-A1 Exemplo 3 3,5 6,5 6,3 329,1 ADR 24,3 39,8 18,1 6749 A citotoxicidade do composto do exemplo 3 é superior à da adriamicina nas 4 linhas ensaiadas. Esse composto e todos os outros compostos da presente invenção podem, por consequência, ser utilizados com sucesso contra tumores resistentes à adriamicina e apresentam o fenotipo de resistência multifármaco
Lisboa, A de Julho de 2001
Claims (6)
- Reivindicações 1. Compostos de fórmula geral I:na qual: o símbolo Rj representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, os símbolos R2, R_t e R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada, o símbolo R3 representa: . um átomo de hidrogénio, . um radical alquilo Ci-Cé de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído, no carbono ligado ao tetraciclo, por um grupo di(Ci-C6)alquilamino, ou . um radical alcenilo C2-C6; os símbolos R6 e R7, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Cj-Q, cada um de cadeia linear ou ramificada, e os símbolos R6 e R7 podem formar, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, ou radical heterociclico que comporta eventualmente um segundo heteroátomo escolhido de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e, além disso, o símbolo Ré pode encontrar-se ligado ao símbolo Rs a fim de formar em conjunto uma ponte de fórmula geral -(CH2)m- na qual o símbolo m toma os valores 2 ou 3, e o símbolo A representa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, que contém 1 a 10 átomos de carbono, com a condição, no entanto, de o símbolo A nunca representar uma cadeia hidrocarbonada saturada linear com 1 a 6 átomos de carbono quando simultaneamente o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio; assim como os seus isómeros ópticos, N-óxidos e sais de adição, com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é o 1 -[(2--dimetilaminoetil)-aminocarbonil]-5,6,10-trimetil-9-hidroxi-6H-pirido[4,3b]carba-zol.
- 3. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: se fazer reagir . um composto de fórmula geral II:(Π) na qual: - os símbolos Rls R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e, - o símbolo Rg representa um radical alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada,. com um hidrácido, ou com um agente alcalino, . para se obter um composto de fórmula geral III:m na qual os símbolos Rb R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com um composto de fórmula geral IV: Λ (IV) H-N-A-N na qual os símbolos R5, Rr„ R7 e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1, . para se obter um composto de fórmula geral V:na qual os símbolos Rh R2, R3, R4, R5, R6, R7e A têm os significados definidos antes. . que se desmetila por meio de um ácido de Lewis, para se obter o composto correspondente de fórmula geral I.
- 4. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: a) ou se fazer reagir: . um composto de fórmula geral lia:m na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4 e Rx têm os significados definidos antes na reivindicação 3, . com um composto de fórmula geral IVa: H,N-A-N R7 (IVa) na qual os símbolos R6, R7 e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1, . para se obter um composto de fórmula geral Ia:na qual os símbolos Ri, R2, R3, R4, Ró, R7 e A têm as significados definidos antes, b) ou se fazer reagir: . um composto de fórmula geral Ib:na qual: - os símbolos Rj, R2, R4, R_s> Rc, R7 e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1, . ou com um composto de fórmula geral VI: R9 \ R,, R 1 n N- -CH—N / \ R,o R (VI) na qual: - os símbolos R9 e Rio iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo C]-C6 de cadeia linear ou ramificada, e - 0 símbolo Rn representa um radical de fórmula geral: CnH2„+i na qual o símbolo n representa o número zero ou um número inteiro de 1 a 5 inclusive, . ou com um composto de fórmula geral VII: HN R / 9 \ (VII) R to na qual os símbolos R9 e R10 têm os significados definidos antes, na presença de um aldeído que contem 1 a 6 átomos de carbono, . para se obter um composto de fórmula geral Ic:HC(Ic) R. 1 R na qual - os símbolos Ri, R2, R4, R5, R6, R7 e A têm os significados definidos antes e, - 0 símbolo R’3 representa: um radical alquilo CrC6 substituído, no átomo de carbono ligado ao tetraciclo, por um grupo di(CrCõ)alquilamino (ou seja um radical de fórmula geral: 1" Ana qual os símbolos R9, R10 e Rn têm os significados definidos antes); c) ou se fazer reagir: . um composto de fórmula geral Ic definida anteriormente, . com hidrogénio, . para se obter um composto de fórmula geral Id:R, R na qual: ?Α - os símbolos Rb R2, R4, R5, R6, R7 e A têm os significados definidos antes e - o símbolo R”3 representa um radical alquilo CrQ (ou o radical de fórmula geral -CH2-RU na qual o símbolo Rn tem o significado definido antes); d) ou se fazer reagir: . um composto da fórmula geral II’a:na qual os símbolos R1? R2, R4 e Rs- têm os significados definidos antes, . com um composto de fórmula geral VIII: H2C=CH-CH2-X (VIII) na qual: - o símbolo X representa um grupo nucleófugo, . para se obter um composto de fórmula geral IX: R„ COOR,*2 R, H7C=CH-CH7-Ov. ' ‘XX na qual os símbolos R], R2, R4 e R8 têm os significados definidos antes, . o qual, mediante rearranjo térmico (transposição alílica), conduz ao composto de fórmula geral Ilb: CH, ιι 2 CH i(Hb) na qual os símbolos Ri, R2, R4 e R8 têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com uma amida de fórmula geral IVa tal como definida anteriormente, . para se obter um composto de fórmula geral Ie: H?=CH> jk(Ie) na qual os símbolos Ri, R2, R4, Ró, R7 e A têm os significados definidos antes; e) ou de se hidrogenar um composto de fórmula geral Ilb definida anteriormente para se obter um composto de fórmula geral IIc: H,C—CH, 2I 3(Rc) na qual os símbolos R1? R2, R4 e Rg têm os significados definidos antes, . que se faz reagir com uma amida de fórmula geral IVa tal como definida anteriormente, 9 . para se obter um composto de fórmula geral If: H,Ç—CH-,\ R, (If) na qual os símbolos Ri, R2, R4, Re, R7 e A têm os significados definidos antes.
- 5. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2, misturado ou associado com um ou mais excipientes farmacêuticos ou veículos inertes não tóxicos.
- 6. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 5, úteis no tratamento de cancros. Lisboa, A de Julho de 2001 f //o Agante Oficld da Propriedade Industria!JOSÉ DE SAMPAIO// A.cyKi. J' Rua do Salitre, 195, r/íADrt. * ^ Λ';.'' v .> :. .4 i..OÁ
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