PT78195B

PT78195B - Process for the preparation of imidazolines and related compounds

Info

Publication number: PT78195B
Application number: PT78195A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1983-03-14
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1986-04-24
Also published as: IL70966A; FI840839A0; GR81813B; FI840839A; NZ207184A; AU2487784A; IL70966A0; EP0125410A3; CA1215369A; US4540705A; ES8601907A1; ES530345A0; ZA841323B; PH19715A; EP0125410A2; DK112984D0; PT78195A; KR900001216B1; AU568839B2; KR840008327A

Description

Descrição do objecto do invento

que

STKRLING DRUG INC., norte-americana, (Eetado d· Delaware) , industrial, con sede em 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado d· Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para» "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMIDAZOLINAS E DE COMPOSTOS AFINS".

MOD. 71 — 3.000 EX. -03-84

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de imidazolinaa substituídas por naftaleno e hidronaftaleno, e de compostos afins, úteis como agentes anti-depressivos e diuréticos.

A naftazolina ^**2-(l-naftilmetil)imidazol^ na 7, Patente N. Americana 2.161.938, e a tetrabidrozolina ^"*2-(l,2,3,U-tetrahidro-l-naftil)-2-imidazolina_7, Patente N. Americana 2.731.471, são agentes simpáticomiméticos bem conhe eidos, utilizados como descongestionantes nasais. NSo possuem a actividade <Xg-adrenérgica antagonista que caracteriza os agentes anti-depressivos.

A Patente Britânica 757.650 descreve a 2-(l-indanil) imidazolina como tendo actividade hipertensora.

A Patente N. Americana 2.731.471 descreve também o mesmo composto, loc.cit.

J. A. Izquierdo e M. Giuntti, Revista Farmacêutica 22, 196-197 (1955) descrevem a preparação de 2-(2-naftiImetil)-imidazo1ina s

• o seu «feito «obre a pressfto sanguínea ·« cftaa · sapos.

0 presente invento refere-se a um processo para a preparaçSo de compostos das fórmulas

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-84

II

55.236 Case U701/A

en quei

R · H ou CH^;

R' é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo;

R" é hidrogénio ou alquilo inferior;

MOD. 71 — 3.000 EX. -03-84

n « 0 ou 1;

Y é una ponte de alquileno de 1-2 átomos de carbono; e

Z é-£*C- ou una ponte de alquileno con 2-3 átomos de carbono, substituída, facultatiramente, por un ou doie grupos alquilo con 1-2 átomos de carbono;

e seue eaie por adiçfto de ácido farmaceuticanente aceitáreis·

Una classe preferida de conpostoe é aquela en que R é CH^, R» e R" efto hidrogénio, Y e Y· s&o CHg, e Z é -cb₂ch₂..

Una eompoeiç&o farmacêutica compreende un conpceto dae Fórmulas I, 11 ou 111, juntamente com un ou nais excipientes farnaceuticamente aceitáveis·

Em animais de sangue quente, poden tratar-se oe eetadoe depressivos mediante adminietraç&o de una quantidade anti-depreeeivamente eficaz de un oonpoeto das Fór mulae I, 11 ou 111, juntamente oon un ou nais excipientes far naceuticanente aceitáreis·

Pode preparar-ee un conposto das Fórmulas I, 11 ou 111, em que Z é una ponte de alquileno inferior, cono atrás definida, mediante a reacçfto de un oonpoeto de una das fórmulas

55.236 Cas· 47Ο1/Λ

R

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-84

VI

em qu· X 4 -CBN, -C(*NH)-O-alquilo ou -COO-alquilo, co· um composto da fórmula H^N-Z-NHR".

Na definição das variáveis nas Fórmulas 1, II e III atrás indicadas, a expressão "alquilo inferior" ou "alcoxi inferior", utilizadas para definir R' ou R", significa alquilo ou alcoxi contendo de um a três átomos de carbono, incluindo, assim, metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Na definição das variáveis nas Fórmulas I, II e III, em que X é -C(»NH)-0-alquilo ou -COO-alquilo, o gru po alquilo possui, de preferência, de um a cinoo átomoe de carbono.

Á reacção acima indicada de um intermediário das Fórmulas IV, V ou VI, com uma diamina HgN-Z-NHR", é

efectuada a uma temperatura entre cerca de 5θ* · 150*^c» ^napresença de um promotor ou de uma substância de activação. Es ta última substância ó um ácido inorgânico ou orgânico, incluindo ácidos do tipo Lewis, ou um composto que, durante a reacção, dá origem a um ácido. Exemplos destes promotores são cloreto de hidrogénio, ácido p-toluenosulfónico, disulfito de

55.236

Ca·· 4701/á

1

V « ·

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-04

carbono e trimetilalumínio, No caso do intermediário ser imino éter (X -C(»NH)-O-alquilo), se se utilizar um aal cloridrato deste último, o ácido de adiçSo serve de promotor na r£ aoçfto oom a diamina.

Os compostos da Fórmula 11 podem ser preparados, como variante, mediante hidrogenaç&o catalítica dos oompostos da Fórmula 1,

Preparam-se os compostos de acordo com o presente invento, em que Z é -CH*CH- e R” · H ou alquilo infe rior, mediante aquecimento de um composto das Fórmulas IV, V ou VI, em que X é -C*N, com aminoacetaldeído, ou um acetaldeí do de alquilamina inferior, d±(alquil-inferior) acetal /”HR"NCH₂CH(0-alquil-inferior)₂_7» d· preferência o acetal dietíli co, em ácido acético.

Preparam-se os intermediários da Fórmula IV, em que X > -C«N ou -COO-alquil, mediante uma reacçSo do tipo Vitting iniciando-se com o derivado de tetralona ou de ind&nona apropriado t

-COOAlk)-> IV

VII

Preparam-se os intermediários da Fórmula V, em que X « -C»N ou -COO-alquilo, a partir de um ácido não saturado da fórmula

VIII

55.236

Ca·· 4701/A

Este último, após redução com hidrato da

forma um composto hidroximetilo da fórmula

alumínio da lítio,

CHgOH

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-84

Converte-se então o grupo hidroximetilo de IX, mediante reacçã·· convencionais, em halometilo e cianometilo (V, X m CN). Este último pode ser convertido, ·· se desj» jar, mediante hidrólise ácida, na presença de um alcanol inferior^ para proporcionar o ester correspondente (V, X « -COO -alquilo)·

Podem preparar-·· os compostos intermediários da Fórmula VIII apresentada acima, mediante ciclização dos oxo-esteres substituídos pelo arilalquilo apropriado:

COOAlk

Podem preparar-se os intermediários da Fór mula VI, em que X « -C-N ou -COO-alquilo, mediante desidrogenação dos compostos correspondentes ds Fórmula IV, por exemplo, mediante aquecimento deste último com 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).

Como variante, podem preparar-ββ os compos^ tos da Fórmula VI, em que X — -C-N ou -COO-alquilo e Y “

55.236

Cas· 470i/à

a partir ds ácidos da fórmula

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-84

COOH

ou ds um ssu éster de alquilo inferior. Como atrás se descreveu para o ácido da Fórmula VIII, pode redusir-se o grupo car boxílico a um grupo hidroximetilo e pode converter-se este último em nitrilo (VI j Y * CH^, ou em éster (VI$ Y

β ^ch2» ^X “ COO-alquilo).

Os compostos das Fórmulas IV e VI, em que Y “ CH^CHg, podem ser produzidos a partir de ácidos homólogos correspondendo à Fórmula VIII e a X, em que a cadeia lateral é -CHgCOOH, Podem obter-se os ácidos homólogos a partir de VIII ou X, mediante a reacção de homologação Arndt-Sistert.

Preparam-se os intermediários das Fórmulas IV, V s VI, sm qus X -C(*NH)-O-alquilo, a partir dos compos tos correspondentes em que X * -C«N, mediante o tratamento deste último com cloreto de hidrogénio numa solução de alcanol inferior. Formou-se o sal cloridrato do imino éter.

0 presente invento visa também a preparação ds sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das Fórmulas I, II e III. A natureza do sal por adição de ácido não é importante, desde que derive de um ácido cujo anião seja sssencialmente inócuo para o organismo dos anidais, Exemplos dos sais por adição de ácido apropriados in cluem cloridrato, bromidrato, sulfato, metanosulfonato, malea to, citrato, tartrato, p-tolusnosulfonato, ciclohexanosulfa— mato, e análogos.

Os exemplos qus se seguem ilustrarão ms55.236

Cas· 4701/A

lhor o presente invento.

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-34

Exemplo 1

a) 3.4-Diidro-l-metil-2-naftalsnoacetonitrilo ^”lVj R CH^ R» - Η, n - 1, Y - CH₂, X « GXj.

Adicionaram-se, gota a gota, 28,1 g (0,15 mole) de dietilcianometilfosfonato ^"(CgH θ)₂Ρ(θ)θΗ₂<3Ν_7» ^auma suepena8o agitada de 7,2 g (0,15 mole) de hidreto de sódio (50 % em diepersKo oleosa) em 200 ml de dimetoxietano. Completou-se a adiçKo em dez minutos enquanto a temperatura de reacç&o subia para 44#C. Agitou-se a mistura de reacç&o du rante 45 minutos ·, depois, adicionaram-se, gota a gota, 25,0 g (0,l4 mole) de l-metil-2-tetralona durante um período de 30 minutos. Aqueceu-se, entfio, a mistura do reacç&o durante duas horas a 40#C e despejou-se em água com gelo. Extraíu-se o pro duto com eter · secaram-se os extractos de éter sobre sulfato de magnésio anidro · concentraram-se até à formaçKo de um óleo amarelo (31,3 g)· Cristalizou-se este último a partir de éter-hexano para proporcionar 3,4-diidro-l-metil-2-naftalenoac·tonitrilo na forma de um sólido amarelo claro, p.f. 48 - 49’C.

b) 2-^~(3»4-Diidro-l-metil-2-naftalenil)metil_7-4,5-diidro-ΙΗ-lmidazola R « CH^, R' e R" » Η, n 1, Y CH₂, Z ·

» ch₂ch_2-7.

Adicionaram-se 3 ml de disulfito de carbono a uma mistura de ÓO g (0,33 mole) de 3,4-diidro-l-metil-2-naftalenoacetonitrilo · 3θ «1 de etilenodiamina. Agitou-se a mistura de reacção eob azoto · aqueceu-se num banho de óleo a 12O’C durante 21 horas e, depois, arrefeceu-se ate à temperatura ambiente · concentrou-se in vácuo para se retirarem as substâncias voláteis. Recolheu-se o material sólido, dissolveu—se em 600 ml de clorofórmio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Retirou-se o solvente, · triturou-se o resíduo oom éter · dissolveu-se em etanol. Acidificou-se a solu55.236

Cas· 4γοΐ/Α

£.

ção ds etanol com cloreto de hidrogénio etanólico e adicionou -se éter até a soluçSo se tornar turva. Recolheu-se o produto sólido qus cristalizou e secou-se in vácuo para proporcionar 28,7 g ds 2-^"(3,4-diidro-l-metil-2-naftalenil)metil_7-^,5-di idro—lH-imidazola na sua forma de sal mono-cloridrato, p.f. 223 - 224*C. A recristalização a partir da mesma mistura de solvsnts proporcionou uma amostra com um ponto de fusSo de 226 - 229«C.

MOD. 7t — 3.000 EX. — 03-84

Exemplo IA

a) 3.^-Diidro-l-metil-2-naftalenoaoetato de etilo /~IVj R «

CH^, R« m Η, n - 1, Y » CH₂, X » COOC₂H^7.

Adicionou-se, gota a gota e durante um período de uma hora, uma soluçSo de 112,1 g (0,5 mole) de fosfo noacetato de trietilo /“(C^JgOPtoJCHgCOgCgH^, ·» 1^0 ml de dimetoxietano a uma suspens&o agitada de 23 g (0,5 mole) de hidreto de sódio (50 % «m dispersão oleosa), em 750 ml ds dimetoxietano, arrefecida até 0*C. Durante a adição, manteve-ss a mistura de reacção a cerca de 15*C e, depoie, agitou-se durante duas horas à temperatura ambiente· Arrefeceu-se, então, até 5*0 9 tratou-se, gota a gota com uma solução de 68,7 g (0,386 mole) de l-metil-2-tetralona em 70 ml de dimetoxieta no durante um período de uma hora. Agitou-se a mistura de reacção durante a noite, depois arrefeceu-se num banho de gelo e acidificou-se com 27 ml de ácido acético glacial· Despejou-se a mistura em água com gelo e separaram-se as camadas, Extraíu-se a camada aquosa com ciclohexano e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para proporcionar 95,® S de 3,U-diidro-l-metil-2-naftalenoacetato de etilo na forma de um líquido amarelo.

h) 2-í"(3,4-Diidro-l-metil-2-naftalenil)metil_w7-4,5-dildros55.236 Ca·· U701/A

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-84

-ΙΗ-imidazol ^“ij R » CH^, R» · R" » Η, n - 1, Y CH₂, Z • ch₂ch_2-7.

Adicionou-se, lentaaente, uma solução (290 ml) de trimetilalumínio, 2M en tolueno (0,58 mole) a 500 ml de tolueno. Arrefeceu-ββ a eoluç&o diluída até 0*C e tratou-··» gota a gota, com 39 ml de etilenodialkina em 4o ml de tolueno· Agitou-ee a mistura resultante durante uma hora à temperatura ambiente e, depois, aqueceu-se gradualmente. Quando a temperatura da mistura atingiu cerca de 70*C, adicionaram-se, gota a gota, 83,0 g (0,36 mole) de 3»4-diidro-l-metil-2-naftalenoacetato de etilo durante um período de 45 minutos, durante o qual a temperatura se elevou a lOOtC. Aqueceu-se a mistura de reacç&o sob refluxo (llO*C) durante três horas, de pois arrefeceu-se até 0#C e tratou-se, gota a gota, com 150 ml de água· Adicionaram-se metanol (500 ml) e 500 ml de diclo reto de SMtileno, e agitou-se a mistura durante uma hora e filtrou-se através sulfato de sódio.

Separou-se a camada orgânica do filtrado e eoncentrou-se in vácuo. Recolheu-se o resíduo, secou-se ao ar (60 g) e dissolveu-se em 300 ml de 2-propanol e tratou-se com 108 ml de 2,UM de cloreto de hidrogénio em 2-propanol. Com o arrefecimento da eoluç&o num banho de metanol-gelo, separaram -se 31,2 g de 2-/“(3,4-diidro-l-met±l-2-naftalenil)metil_7“ -4,5-diidro-lH-imidazol na sua forma de eal mono-cloridrato. Uma posterior recristalizaç&o a partir de 2-propanol proporcionou uma amostra de um composto com um p.f. 230 - 232»C.

- 10

Exemplo 2

a) Preparou-ae 3.4-diidro-2-naftalenoacetonitrilo IV j R e

R* - Η, n rn 1, Y rn CH₂, X « CN_7» * partir de 1,45 g de hidre to de sódio a 50 67 g de cianometilfosfonato de dietilo e

4,2 g de 2-tetralona em 40 ml de dimetoxietano de aoordo com

o processo descrito no Exemplo l(a). Destilou-se o produto

bruto a 97 - lOótC (0,05 mm) e purificou-ββ por meio de croma

tografia mediante a utilizaç&o de éter-hexano, como eluente,

55.236

Cas· 4701/A

para proporcionar 3,84 g d· 3,4-diidro-2-naftalenoaeetonitrilo.

b) Preparou-a· 2-^^a*(3,4-diidro-2-naftalenil)metil 7-4,5-diidro-lH-imidazol /"l{ R, R* e R" « Η, η « 1, Y - CH₂, Z CH₂CH₂^7, * partir de 21,5 «1 d· 2M de trimetilamulínio em tolueno, 2,9 ml de etilenodiamina e 3,5 g de 3,4-diidro-2-naf talenoaeetonitrilo, de acordo com o processo descrito no Exem pio IA, parte b. Obtiveram-se 2,4 g do produto que, quando re cristalizado, primeiro a partir de acetonitrilo e, depois, a partir de 2-propanol, proporcionou 1,2 g de 2-/~(3,4-diidro-2-naftalenil)metil 7-4,5-diidro-lH-imidazol na sua forma de hidrato de sal mono-cloridrato (4:l), p.f. 221 - 223*C,

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-84

Exemplo 2A

a) Preparou-se 3.4-diidro-2-naftalenoacetato de etilo

R e R· - Η, n · 1, Y » CH₂, X - COOCgH^, a partir de 4,2 g de hidreto de sódio a 50 20 g de fosfonoacetato de trietilo · 10 g de 2-tetralona em dimetoxietano, de acordo com o processo descrito no Exemplo IA, parte (a). Obtiveram-se 13,2 g de produto na forma de um óleo vermelho.

b) Preparou-se 2-/”(3,4-diidro-2-naftalenil)metil~7^_4,5-diidro-lH-imidazol R, R‘ · R" · Η, n « 1, T ^CH2’ ^Z *

* CHgCHg 7 ^a partir de 280 ml de trimetilalumínio (2M em tolueno), 33,8 g de etilenodiamina e 75,6 g de 3,4-diidro-2-naf talenoacetato de etilo, de acordo com o processo descrito no Exemplo IA, parte (b). Obtiveram-se 31 g de produto com 85 de pureza, que ae converteu no sal mono-cloridrato e se recristalizou a partir de etanol-éter (90:10) para proporcionar uma amostra de um composto, p.f. 235 - 237*C, idêntica a do Exemplo 2(b), salvo o não se encontrar presente qualquer água de cristalização.

Exemplo 3

Preparou-·· 2-£( 3.4-diidro-l-netil-2-naftalenil)metil_7-l. 4.

- 11

55.236,

Ca·· 4701/à

5.6-t·trahidropirimidina ^"i, R » CH^, R« e R" Η, n « 1,

Y « CH₂, Z » CH₂CH₂CH₂_7 , < partir de 1,8 g de 3,4-diidro-lmstil-2-naftalenoacetonitrilo, 20 ml de 1,3-propanodlamina ·

2 gotas d· dieulfito de carbono, de acordo com o processo des> orito no Exemplo 1, parte (b). Obteve-se 1,22 g de produto na •ua forma de sal mono-cloridrato, um pó amarelo pálido, p.f. 201 - 203*0«

MOO. 7í — 3.000 EX. — Ο3-β4

Exemplo 4

a) Eter de imlno-metilo derivado de 3.4-diidro-l-metil-2-naf· talenoacetonitrilo ^"IVj R CH^, R’ « Η, n « 1, Y · CH₂,

x » c(och₃)«nh_7.

Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio seco durante cinco minutos, através de uma soluçfto de 3,θ g de

3,4-diidro-l-metil-2-naftalenoacetonitrilo em 30 »1 de metanol · 15 sl de éter. Deixou-se a mistura repousar durante a noite num congelador; adicionaram-se, depois, 50 el de éter e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo. Recolheu-se o produ to sólido resultante que continha o sal cloridrato de éter imino-metilico, secou-se in vácuo e utilizou-se directamente na reacçSo seguinte·

b) 2-^”(3,4-Diidro-l-metil-2-naftalenil)metil_-74,5-diidro-l-motil-lH-imidazol /~I ; R CH^, R’ * CH^, n 1, Y « CH₂, z « ch₂ch₂_7.

Aqueceu-se, sob refluxo, durante cerca de 20 horae, uma soluçfto de 4,5 g do cloridrato de imino-éter a partir da parte (a) e 1,35 g de N-metiletilenodiamina em 30 ml de metanol. Arrefeceu-se a mistura de reacçfto até à temperatura ambiente · adicionaram-se 5 «1 de cloreto de hidrogénio etanólico· Retirou-se o solvente in vácuo · triturou-se o resíduo com acetona. Recuperou-se o material solúvel em aceto na e reeristalizou-se, primeiro a partir de acetonitrilo-eter e, depois, a partir de acetona-acetonitrilo, para proporcio- 12 55.236

Cas· 4701/A

nar 1,5 g da 2-/ (3,4-diidro-l-metil-2-naftalenil)metil_7-4,_i5 -diidro-l-metil-lH-imidazol na sua forma ds hidrato ds sal mono-cloridrato (3xl), p.f. 162 - l64«C,

Exemplo 5

Preparou-se 2-/“(3,4-diidro-l-metll-2-naftalenil)metil 7-1w ⁹ O»

-etll-4.5-diidro-lH-imidazol R « CH^, R» - H, R" «

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03*64

η “ 1, Y * CHg, ² * ^βΗ2^ϋ^2 71 ^a Partir d· 3,® 8 do cloridrato de imino-eter do Exemplo 4, parte (a), 1,8 g de N-etilenodiamina e 30 ml de metanol, de acordo com o processo descrito no Exemplo 4, parte (b). Obtiveram-se 2,05 8 do produto na sua forma de sal cloridrato, p.f. 159 * l6l<C, quando recristalisado a partir de acetona.

Exemplo 6

Preparou- se 2-/” (3,4-diidro-l -me t il-2-naf t al enil) me t il_7-4,5-diidro-4-metil-lH-imldazol R « CH^, R» · R* Η, n > 1,

Y - CH₂, Z - CH(CH₃)CH₂_7, a partir de 8 ml de trimetilalumínio (2M em tolueno), 1,4 ml de 1,2-diaminopropano e 2,3 g de 3»4-diidro-l-metil«2-naftalenoacetato de etilo (Exemplo IA, parte a), de acordo com o processo descrito no Exemplo 1Á, parte (b)· Obteve-se o produto na sua forma de sal mono-clori drato, p.f. 165 - l66«C, quando recristalizado a partir ds acetona.

Exemplo 7

a) Preparou-se 3.4—dildro- o<-metil-2-naftalenoacetato de etilo flV, R · R» « Η, n 1, Y « CHÍCH^), X - COOCgH^» ^apartir de 2,0 g de hidreto de sódio a 50 $>, 8,8 ml de oC-metilfosfonoacetato de trietilo e 5,® 8 d· 2-tetralona em dimetoxietano, de acordo com o processo descrito no Exemplo IA, parte (a). Obtiveram—se 4,8 g de produto, quando cromatografa do em sílica e eluído com éter-hexano.

- 13

55.236

Case 4γθΐ/Α

b) Preparou-se 2-í’l-(3,4-diidro-2-naftalenil)etil_7-4,5-dijdro-lH-imidazol ^“i; R, R» e R" » Η, n » 1, Y » CH(CH₃),

Z * CHgCHg-/» ^a partir de 18 ml de trimetilalumínio (2M etn t£ lueno), 2,1 ml de etilenodiamina e 4,0 g de 3,4-diidro-ρς-metil-2-naftalenoacetato de etilo a partir da parte (a) acima, de acordo oom o processo descrito no Exemplo IA, parte (b). Obtiveram-se 2,75 6 de produto na eua forma de hidrato de sal mono-cloridrato (4il), p.f. 182 - 185*C, quando recristalizado a partir de etanol-éter.

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03*34

Exemplo 8

a) Preparou-se 3.4-diidro-6-metoxl-l-metil-2-naftalenoacetoni trilo Í"IV} R « CH^, R’ - 6-CH^O, n 1, Y « CH₂, X - CN_7,

a partir de 3,6 g de hidreto de sódio a 50 14,2 g de ciano

metilfoefonato de dietilo e 14 g de 6-metoxi-l-metil-2-tetralona (preparada mediante metilaçfto de ó-metoxi-2-tetralona com iodeto de metilo), de acordo com o processo descrito no Exemplo l(a). Obtiveram-se 9,1 g de produto na forma de um óleo amarelo, após cromatografia em sílica, mediante utilizaçfto, como eluente, de éter-hexano.

b) Preparou-se 2-^"(3,4-diidro-6-metoxi-l-netil-2-naftaleni$

metil 7**^í*,5-diidro-lH-imidazol ^*Ij ^R “ GH^, ^R* “ 6-CH^O,

R» » Η, n» 1, Y· CH₂, Z - GH₂CH₂_7, a partir de 40 ml de trimetilalumínio (2M em tolueno), 4,2 g de etilenodiamina e

8,2 g de 3,4-diidro-6-metoxi-l-metil-2-naftalenoacetonitrilo a partir da parte (a) acima, de acordo com o processo descrito no Exemplo IA, parte (b). Obtiveram-se 3,5 g de produto na eua forma de sal mono-cloridrato, p.f. 205 “ 2Ο7·Ο, quando re cristalizado a partir de etanol-éter.

De igual modo, a partir de 7-cloro-2-tetra

lona ou 5-metil-2-tetralona, visa-se a poder preparar 2-^ (3,

4-diidro-7-cloro-2-naftalenil)wetil_7-4,5-diidro-lH-imidazol

£“lf R « H, R· 7-C1, R" - Η, n 1, Y * CH₂, Z CH₂CH₂_7

- 14 55.236 Ca·· 4701/A

0« 2-^**(3,4-diidro-5-metil-2-naftalenil)inetil_e7-4,5-diidro-lH-imidazol ^”lj R « H, R’ « 5-CHg, R" » Η, n * 1, Y · CHg, Z · CH₂CH_2e7.

Exemplo 9

a) Preparou-ββ 3-metil-lH-inden-2-llacetonltrilo ^”IV> R *

CHg, R· « Η, η » Ο, Y * CH₂, * ^CN 7» ^a partir de 3,6 g de hidróxido de sódio a 50 13,3 g cianometilfosfonato de dletilo e 9,5 g de l-metilindan-2-ona /~Blomquist e outros, J, Org. Chem. 26, 3761-9 (l96l) 7, de acordo com o processo descrito no Exemplo l(a). Obtiveram-se 4,1 g de produto, após cromatografia em sílica mediante a utilização de pentano-éter, como eluente.

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03*84

b) Preparou-se 4,5-dlldro-2-£"(3-metil-lH-inden-2-il)metil_7-1H-imidazol ^"ij R » CH^, R» e R" « Η, η « O, Y * CHg, Z *

CHgCHg 7, a partir de 25 ml de trimetilalumínio (2M em tolueno), 3,2 ml de etilenodiamina e 4,1 g de 3-metil-lH-inden-2-ilacetonitrilo a partir da parte (a) acima, de acordo com o processo descrito no Exemplo IA parte (b). Obteve-se 1,5 g de produto na sua forma de sal mono-cloridrato, p.f. 255«C (decomposição), quando recristalizado a partir de etanol.

Exemplo 10

a) Preparou-se lH-inden-2-ilacetato de etilo R e R· «

Η, n * 0, Y CH₂, X β COOC₂H₅_7» a partir de 3,8 g de hidreto de sódio a 50 17,5 g de fosfonoacetato de trietilo e

9 g de indan-2-ona em dimetoxietano, de acordo com o processo descrito no Exemplo IB, parte (a). Obtiveram-se 10,6 g de pro duto na forma de um óleo amarelo.

15

b) Preparou-se 4,5—diidro—2—/ (lH-inden—2-il)metil_7—1H—imidazol R, R» · R« « H, n 0, Y CH₂, Z « C^H2^CH2-7» a

partir de 64 ml de trimetilalumínio (2M em tolueno), 8,5 *1

de etilenodiamina e 13 g de lH-inden-2-ilacetato de etilo a

55.236

Cas· 4701/á

partir da parte (a) acima, de acordo com o processo descrito no Exemplo IA, parte (b). Obteve-ae 1,7 g de produto na sua forma de eal mono-cloridrato, p.f. 147*0, quando recristalizado a partir de etanol-éter.

MOO. 71 ~ 3.000 EX. ““ 03-84

Exemplo 11

2-^"(3,4-diidro-l-«etil-2-naftalenil)metil_7-lH-imidazol /”l! R « CH₃, R« · R« « Η, n » 1, Y - CH₂, Z - -CH«CH-_7

Aqueceu-se durante quatro horas, num banho de vapor, uma mistura de 12,5 g do cloridrato de eter imino-metílico derivado de 3,4-diidro-l-metil-2-naftalenoacetonitrilo (Exemplo 4a), 7,2 g de dietilacetal de aminoacetaldeldo e 5 ml de ácido acético. Adicionou-se entSo ácido clorídrico (25 ml 6N) e aqueceu-se a mistura durante duas horas e agitou -se durante a noite à temperatura ambiente. Retiraram-se os materiais voláteis in vácuo e dividiu-ββ o resíduo entre dicloreto de metileno e ácido clorídrico (2N). Basificou-se a camada aquosa e extraiu-se com dicloreto de metileno, Purificou-se o produto obtido a partir dos extractos (l,l g de sólido castanho), mediante dissolução em metanol e cromatografia em placas utilizando-se álcool isopropílico a 5 % em clorofórmio, que proporcionou 5θθ mg de 2-^“(3,4-diidro-l-metil-2-naftalenil)metil_a>7-lH-inidazol na forma de base livre, p. f, 209 - 211«C.

- 16 Exemplo 12

Preparou-se 2-/”(3,4-diidro-l-metil-2-naftalenil)metil^7~l,2,

5.6-tetrahidro-5«5-dimetilpirimidina Λΐ» R * CH^. R* e R» « Η, n » 1, Y » CH₂, Z - -CH₂C(CH₃)₂CH₂-_e7, a partir de 1,8 g

de 3,4-diidro-l-metil-2-naftalenoacetonitrilo e 20 ral de 2,2-dimetil-l,3-propanodiamina e 2 gotas de disulfito de carbonq

de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, parte (b). Ob

teve-se 0,98 g de produto na sua forma de sal mono-cloridrato,

p.f. 180 - 182*C.

55.236

Cas· 4701/A

Exemplo 13

Preparou-se 2-^~(3,4-diidro-2-naftalenil)metil_7-l,4,5,6-tetrahldro-5.5-dlmetilplrimldina ^”l, R, R* e R" « Η, η * 1,

Y * ^CH2» ^Z " CHgCÍCH^)₂CH₂-_7, ^a partir de 3»4-diidro-2-naftalenoacetato de etilo e 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina na presença de trimetilalumínio, de acordo com o proceeso deecri_ to no Exemplo IA, parte (b). Obteve-se o produto na aua forma de sal monocloridrato, p.f. 212 - 213«C.

Exemplo 14

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-84

Preparou-se 2-/"l-(3,4-diidro-2-naftalenil)etil_7-l,4,5,6-tetrahidro-5,5-dlmetilpirimldina £“l| R, R’eR"«H, n-1,

Y CH(CH₃), Z « -CH₂C(CH₃)₂CH₂-_7, a partir de 3,4-dildro--metil-2-naftalenoacetato de etilo (Exemplo 7a) e 2,2-dimetil -1,3-propanodiamina na presença de triraetilalumínio, de acordo com o processo descrito no Exemplo IA, parte (b). Obteve-ee o produto na forma de base livre, p.f. 152 - 153^?C, Exemplo 15

a) 2-Hidroximetll-l-metil-1.2.3.4-to trahidronaftaleno

r « ch₃, R’ - h_7.

Adicionou-se uma soluç&o de 18,75 g de ácido 3,4-diidro-l-metil-2-naftalenoacético (obtido por meio d· hidrólise do ester etílico do Exemplo IA, parte a), a uma suspens&o de 9,5 g de hidreto de alumínio de lítio em tetrahidrofurano. Agitou-ae a mistura de reacçSo durante três horas à temperatura ambiente e depois tratou-se com 25 ml de uma soluç&o saturada de tartrato de potássio de sodio. Retiraram—s· por filtraç&o, os sólidos em suspensfio, lavaram—se com éter e concentraram-ae os filtrados ate à formaç&o de 17,4 g do um óleo. Tratou-se este último com 20 ml de pentano e resfriou-se num banho Seco de Gelo, obtendo-se assim 14,5 g 8e

2-hidroximetil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, na forma

17 55.236

Cas· 4701/à

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-34

de um sólido incolor.

Converteu-se o material mencionado em últi mo lugar no seu éster de p-toluenosulfonato por meio de trata mento com 31»3 β de cloreto de p-toluenoaulfonilo em 15θ »1 de piridina. Obteve-se o éster na forma de um sólido vermelho pálido (21,7 «)·

k) 1.2.3. U-Te trahidro-l-me til-2-naf talenoace tonl trilo }

R «‘CH₃, R» - Η, n « 1, Y - CH.,, X - CN_7.

Agitou-se uma mistura de 25,5 g de éster de p-toluenosulfonato de 2-hidroximetil-l-metil-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno, 2,23 g de iodeto de sódio e 7,5 g de cianeto de sódio em 15θ nl de dimetilformamida, durante cerca de 20 horas à temperatura ambiente. Despejou-se a mistura de reacção em gelo e extraiu-se com éter. Secaram-se os extractos so bre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se até à formação de um óleo castanho (15*2 g). Tratou-se este último com pentano para proporcionar 12,5 g de 1,2,3,4-tetrahidro-l-meti lo-2-naftalenoacetonitrilo, na forma de um sólido incolor que fundia à temperatura ambiente.

c) Preparou-se trans-4,5-diidro-2-^"(l,2,3,4-tetrahidro-lmetil-2-naftalenil)metil_7-l^H-^,i«idazol ^~II} R * CH^, R* e

R" » Η, n « 1, Y « CH₂, Z « CH₂CH₂_7» a partir de 50 ml de trimetilalumínio (2M em tolueno), 6,8 ml etilenodiamina e 8,9 g de l,2,3,4-tetrahidro-l-metil-2-naftalenilacetonitrilo a partir da parte (b), de acordo com o processo descrito no Exemplo IA, parte (b). Obtiverara-se 2,4 g de produto na sua forma de sal mono-cloridrato, p.f. 151 - 152’C, quando recris talizado a partir de acetonitrilo-acetona.

Exemplo 16

cis-4,5-Diidro-2-/“(l,2,3» 4-tetrahidro-l-metil-2-naftalenil)metil 7-lH-imidazol fHj R » CH , R· e R" - Η, n - 1, Y - 18 55.236

Ca·· 4701/a

- ch₂, z - ch₂ch₂_7.

MOO. 71 — 3.000 EX. — 03-84

Hidrogenou-se uea mistura de 2,0 g de cloridrato de 2-^“(3,4-diidro-l-raetil-2-naftalenil)metil_7-4,5-diidro-ΙΗ-imidazol (Exemplo lb) e 200 mg de um catalisador de paládio-em-carbono em 100 ml de água deetilada, ate o espectro de maeea nSo apresentar quaisquer indícios do material de partida* Isolou-se e recristalizou-se o produto a partir de etanol para proporcionar 1,7 g de cie-4,5-diidro-2-^’(l,2,

3.4- tetrahidro-l-metil-2-naftalenil)metil_7-lH-imidazol na aua forma do aal mono-cloridrato, p.f. 214,5 - 2l6tC.

Mediante a utilizaçSo do meemo processo de hidrogenaç&o, visa-se a poder reduzir 2-^”(3,4-diidro-2-nafta lenil)metil_7-4,5-diidro-lH-imidazol (Exemplo 2b)j 2-^"(3,4-diidro-l-me til-2-naftalenil) metil_7-l >4,5,6-tetrahidropirimi dina (Exemplo 3)} 2-/“(3,4-diidro-l-metil-2-naftalenil)metil7 -4,5-diidro-l-metil-lH-imidazol (Exemplo 4b)} 2-/“( 3,4-diidro> -l-netil-2-naftalenil)metil_7-4,5-diidro-4-metil-lH-lmidazol (Exemplo 6)} 2-^*1-(3,4-diidro-2-ftaftalenil)etil_7-4,5-diidro -1H-imidazol (Exemplo 7b)} 2-/“(3,4-diidro-6-metoxi-l-metil-2-naftalenil)metil_7-4,5-diidro-lH-imidazol (Exemplo 8b)}

4.5- diidro-2-^"(3-metil-lH-inden-2-il)metil_e7-lH-imidazol (Exemplo 9b)} ou 2-^’(3,4-diidro-l-metil-2-naftalenil)metil_7-1H-imidazol, a, respectivamente, 2-^"(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)metil_7”4,5-diidro-lH-imidazol / II} R, R· e R^B - Η, n - 1, Y « CH₂, Z - CH₂CH₂_7} 2-^"(l,2,3,4-tetrahidro-l-metil-2-naftalenil)metil_7"í,4,5,6-tetrahidropirimidina / IJj R · CH^, R» · R« Η, n « 1, Y « CH₂, Z - 2-/’(l,

2,3,4-tetrahidro-l-me til-2-naftalenil)me til_/-4,5-diidro-l-metil-ΙΗ-imidazol £lli R » R· « H, R» * n » 1,

Y CH₂, Z » CH₂CH₂_7}2-/"(l,2,3,4-tetrahidro-l-metil-2-nafta lenil)metil_7-4,5-diidro-4-metil-lH-imidazol/“lI} R » CH^,

R» e R” · Η, n · 1, Y CHg, Ζ ΟΗ(ΟΗ^)CH₂_7í 2-^"l-(l,2,3-tetrahldro-2-naftalenil)etil_7“4,5-diⁱd^ro“^1H“^iil^^da,Bo1 Z ¹¹1

R, R» e R" « Η, n 1, Y · CH(CH.j), Z · CH₂CH₂_7} 2-^*(l,2,3,

4—tetrabidro—6—metoxi—1—metil—2—naftalenil)metil^7"“4,5—diidro

19 55.236

Cas· 4701/λ

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-34

-ΙΗ-imidasol ^”ll| R - CH^, R» 6-CH^O, R« » Η, n » 1, Y »

• CH₂, Z « CH₂CH_2e7í 2-^“(3-aetil-lH-indan-2-il)»etil_7-lH-imidazol /"ll| R « CH^, R· e R« > H_t n > 0, T > CH₂, Z

- oh₂oh₂.7, ou 2-/”(1,2,3,4-t·trahidro-l-metil-2-naftalenil)metil_7-lH-imidasol ^“ll| R « CH^, R» e R” - Η, n 1, Y

- ch₂, z - -ch»ch-_7.

Rxemplo 17

») j-Metilnaftalenocarboxilato de metilo.

Aqueceu-se, a refluxo, uma mistura de 24 g de 3»4-diidro-l-metil-naftalenocarboxilato de metilo, 30 β de 2,3"*dioloro-5,6-diclano-l,4-benzoquÍnona e 400 ml de tolueno, durante 18 horas. Filtrou-se, entfio, a mistura de reacçSo e concentrou-se in vácuo. Adicionou-ee uma eoluç&o de bisulfito de sódio (150 ml, 25 ao resíduo, e, em seguida, adicionaram-ee 150 ml de tolueno e 50 ml de éter, A mistura referida em último lugar foi lavada duas vezes com cada uma das seguin tes soluçSsss uma soluçSo de bisulfito de sódio a 25 %, uma soluçfto de cloreto de sódio concentrado, uma soluçSo de bicar bonato de sódio e com água. Secou-se a soluçSo orgânica sobre sulfato de sódio anidro o concentrou-se in vácuo para proporcionar 17,5 8 ^de 1-metilnaftalenocarboxilato de metilo na for ma de um óleo, o qual, após posterior purificação, proporcionou o produto na forma cristalina, p.f. 48 - 49*C.

b) Preparou-se 2-hidroximetil-l-metllxiaf taleno a partir de 14 g de 1-metilnaftalenooarboxilato de metilo e 1,7 g de hidreto de alumínio de lítio, de acordo com o processo descrito no Exemplo 12, parte (a). Obtiveram-se 11,55 8 ^de produto na forma de um sólido incolor.

o) 2-Clorometil-l-metilnaftaleno.

Adicionaram-se, gota a gota, 5,5 ml de cio

reto de metanoeulfonilo, a uma mistura de 10,1 g de 2-hidroxi.

metil-l-metilnaftaleno, l4,0 ml de trietilamina e 120 ml de

dicloreto de metileno, arrefecida num banho de sal-gelo, Dei- 20

55.236

Ca·· 4701/à

MOD. 71 — 3.000 EX. — 03-34

xou-se a aistura da reacçSo aquecer até à temperatura ambiente, lavou-se oom água, secou-se · concentrou-se in vácuo para se obterem 8,4 g de 2-clorometil-l-Metilnaftaleno na forna de um solido oeroso.

d) 1-Metilnaftalenoacetonitrilo /"Vl> R« « Η, Y - CH , X «

- on.7.

Agitou-se uma mistura de 6,0 g de 2-clorometil-l-metilnaftaleno, 3,0 g de cianeto de sódio e 75 »1 de dimetilformamida, durante duas horas à temperatura ambiente. Adicionou-se, entSo, água (150 nl) e continuou-ee a agitar du rante maia uma hora. Recolheu-se, por filtraçSo, o sólido que se separou e secou-se para proporcionar 5,0 g de 1-metilnafta lenoacetonitrilo, na forma de um sólido castanho-amarelado pálido.

e) Preparou-se 4,5-diidro-2-/*“(l-metil-2-naftalenll)metil__>7“

-ΙΗ-lmidazol R» e R" « Η, Y - CH₂, Z - CH^CH^/, <

partir de 25 ml de trimetilalumínio (2M em tolueno), 3,4 ml de etilenodiamina e 4,3 g de 1-metilnaftalenoacetonitrilo, de acordo oom o processo descrito no Exemplo IA, parte (b), Obti veram-se 2,5 g de produto na sua forma de sal cloridrato, p.f,. 240 - 242*C, quando recristalizado a partir de etanol.

De igual modo, visa-se a que ácido 1-metil -2-naftalenoacético, ou um seu éster de alquilo, possa ser re alizado mediante as mesmas reacçSes descritas no Exemplo 17, para produzir 4,5-diidro-2-^*2-(l-metil-2-naftalenil)etil_7~ -lH-imidazol R* e R" - Η, Y - CHgCHg, Z Exemplo 18 (composto da técnica anterior)

Preparou-se 4.5-diidro-2-(2-naftalenilmetil)-lH-imidazol

^~2-(2-naftalenilmetil)imidazolina_7, a partir de 105 ml de

trimetilalumínio (2M em tolueno), 13,4 ml de etilenodiamina β

16,7 g de 2-naftalenoacetonitrilo, de acordo com o proceeeo

descrito no Exemplo IA, parte (to). Obtiveram-ee 8,1 g de pro- 21 55.236

Cas· 4701/à

MOD. 71 — 3.000 EX, — 03-84

duto na sua foraa de eal cloridrato, p.f. 262 - 26U«C, quando recristalizado a partir de etanol.

Visa-se ainda que os compostos doe Exemplo· 3, 4(b), 6, 8(b) o 11, possam ser desidrogenados (aromatizados), como pelo tratamento de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4 -benzoquinona (ver Exemplo 17a), para proporcionarem, respectivamente1

2-^"(1-metil-2-naftalenil)metil_7~l,4,5,6-totrahidropirimidina R» · R” « Η, Y » CH₂, Z « CHgCHg

ch₂-7»

2-^”(l-metil-2-naftalenil)metil_7-4,5-diidro-l-metil-lH-imidazol /~III} R« - H, R« « CH^, Y CH₂, z » ch₂ch_2-7,

2-/”(1-me t il-2-naftalenil)metil~7-4,5-diidro-4-motil-lH-imidazol /"lll, R· e R" · Η, Y « CH₂, Z *

- ch(ch₃)ch₂_7,

2-^‘"(6-metoxi-l-metil-2-naf talenil )metil_7 -4,5-diidrc-lH-imidazol R» - 6-CH^, R» Η, Y » CH₂,

z · ch₂ch_2-7í o

2-^~(l-metil-2-naftalenilJmetil^-lH-imida zol R· · R" » Η, Y » CH₂, Z w -CH«CH-_7.

Verificou-··, de modo inesperado, que os coMpostos do acordo com o presente invento, em que a cadeia lateral heterocíclica está ligada à posição 2 do núcleo do naftaleno, do indano ou do indeno, possui propriedades àntago nistas &₂-adrenérgicas que caracterizam a actividade anti-dspressiva, enquanto que os compostos correspondentes, nos quais a cadeia lateral heterocíclica está ligada à posição 1 do núcleo do naftaleno, do indano ou do indeno, tais como naf tazólina, tstrabidrozolina · 2-(l-indanil)imidazolina, são, essencialmente, desprovidos de tal actividade. Por outro lado a actividade simpaticomimetica, que é característica do grupo de compostos referido em último lugar, não se encontra presen te nos compostos de acordo com o presente invento.

- 22 55.236

Ca·· 4701/A

ra

A actividade antagonista a( ₂-adrenérgica é avaliada por meio de tres métodos de apuramento, descritos da seguinte maneirai

(l) Ensaio de Ljgac&o do Receptor de Clonidina com trítlo

MOO. 71 — 3.000 ex. “ 03*64

A afinidade · determinada pela avaliaçSo

*1

da capacidade dos compostos em deslocarem a "Ή-clonidina (um agonístioo «₂-adrenérgico) das membranas do cérebro dos ratos. Produtos homogeneizados do córtex cerebral doe ratos s&o

o

incubados com 0,4 nM ds "Ή-clonidina que se liga com os pontos ds ligaç&o <X₂-adrenérgicos (receptor) presentes nas membranas do produto homogeneizado. Os compostos que se ligam ao

receptor oí--adrenérgico, quando adicionados à mistura em in* 3

cubaç&o, deslocar&o a H-clonidina do seu ponto de ligaç&o, diminuindo assim a quantidade de radioactividade ligada, A quantidade de ^H-clonidina ainda ligada é quantificada por es pectrometria de cintilaçSo líquida. Determinam-se os resultados em termos de inibiç&o percentual ou como valores K^« é uma medida da afinidade aparente da substância em ensaio quan to ao ponto de ligaç&o OC₂-adrenérgico, tal como se determinou pelo método de Cheng e Prusoff, BioChemical Pharmacology 22, 3099 (1973).

(2) Ensaio dos Vasos Deferentes

Determina-se a actividade pela avallaçRo da capacidade dos compostos em antagonizarem a inibiç&o de al_ tura da contorçlo induzida pela clonidina noe vaeoe deferentes Isolados, dos ratos estimulados eléctricamente. Adiciona-se clonidina (lOnM) ao banho de tecido e celcula-ee s inibiç&o percentual da altura da contorç&o. Enxagua-ee, ent&o, o tecido para se retirar a clonidina e, quando a altura da contorç&o voltou à normalidade, adiciona-se o corapoeto em ensaio, Determina-se então, mais uma vsz, a capacidade da clonidina •a inibir a altura da contorç&o e utiliza·»· a inibiç&o indu- 23

55.236 Case 47OI/A

zida pela clonidina na presença do composto em ensaio pare calcular o antagonismo percentual da clonidina. Registaram-se os resultados em termos de inibiçBo percentual na concentração do antagonístico utilizado, ou com valores pA^, determina da pelo método Schild) cf. Tallarida e Murray, Manual of Phar macologic Calculations, pp. 29-32 (Springer-Verlag, 1981).

(3) Antagonismo in vivo de Anti-nocicepcão induzida pela Clonidina

ΜΟΒ. 71 — 3.000 «X. — 03*84

A administração intraperitoneal da fenil-p-quinona (FPQ) em ratos provoca uma resposta nociceptiva qus consiste em contorçfies abdominais e extensão dos membros traseiros. A resposta contorcional é impedida em ratos tratados com clonidina. Quando ss administra o antagonista <x ₂-adrenérgico antes da clonidina, os ratos exibem a resposta con torcional quando se administra FPQ, Administrou-se, a grupos de trinta ratos machos por cada tratamento, o composto de ensaio dissolvido em cloreto de sódio a 0,9 %, quer subcutaneamente, quer oralmente. Administrou-se, oralmente, (0,2 mg/kg) quando se administrou o composto em ensaio subcutaneamente e subcutaneamente quando o composto em ensaio foi administrado oralmente. Vinte minutos após a administração de clonidina, administrou-se, intraperitonealmente, FPQ (3 mg/kg). Começando-se oinco minutos após a injecção de FPQ, observaram-se os ratos quanto às contorçSes durante um período de cinco minutos. Contou-se o número de ratos que se contorceram pelo menos tres vezes durante o período de observação de cinco minu-J tos. Contou—se o número de ratos que se contorceram para cndaj dose de antagonista · calculou-se a inversão percentual d· anti-nocicepção induzida pela clonidina (analgésia) dividindo -se o número de animais que se contorceram pelo número total de animais sm ensaio · multiplicando-ββ o cociente por 100.

f

Obteve-se uma outra medida de actividade

anti—depressiva potencial, determinando-se a eficacia doa co·

postos ds acordo com o presente invento na prevenção da ptoee

- 24 55.236

Ca·· 4701/á

induzida pela tetrabenzina em ratos, pelo método descrito por Bernett · outroe, Int. J. Neuropharmacol. 8 353-360 (1969).

Os resultados fora» expressos em termos de valores de ^Ε^θ (dose efectiva em 5θ % dos animais).

Os resultados ensaiados para os compostos de acordo com o presente invento s&o apresentados no Quadro que se segue.

MOD. 7! — 3.000 EX. — 03*34

25 -

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55.236 Ca·· 4701/A

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Cas· 4701/á

Verificou-se qus o composto do Exemplo 12 2-^”(3,4-diidro-l-metil-2-naftalenil)metil 7-1,2,5,6-tetrehldro-5,5-di»®tilpirimidina, enquanto que, aparentemente despro vido de quaisquer propriedades antagonistas Oí₂-adrenérgicae, possuia actividade diurética quando ensaiado em ratos machos, em comparação com a hidroclorotiazida. Verificou-se que o com posto do Exemplo 12, a níveis de dosagem oral de 30 e 100 mg/ /kg, era, respectivamente, 38 · 94 tão activo como a hidroclorotiasida no aumento da excreção de sódio.

0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 14 de Março ds 1983 sob o N*. 475,193.

MOD. 71 — 3.000 EX. * 03-84

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REIVINDICAÇÕES-

1*. - Processo para a preparação de um composto de uma das fórmulas

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Y é uma ponte de alquileno de 1-2 átomoa de carbono} e Z é -C«C- ou uma ponte de alquileno de 2-3 átomos do carbono substituída, facultativamente, por um ou dois grupos alquilo de 1-2 átomos de carbono}

ou um seu sal por adiçfto de ácido farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo facto de compreender a reacçSo de um composto correspondente das fórmulas

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•m que X e -C«N, -C(»NH)-0-alquilo ou -COO-alquilo, com um oompoeto da fórmula H N-Z-NHR", em que Z é tuna ponte de 2-3 átomo· de carbono substituída, facultativamente, por um ou dois grupos alquilo de 1-2 átomos de carbono, para se preparar o referido composto das Fórmulas 1, II ou III, em que Z

.

tem a significação nelas indicadas, ou o aquecimento de um j composto das Fórmulas IV, V ou VI, em que X é -C»N, com um composto da Fórmula HR"NCH₂CH(0-alquilo inferior)₂, para ae ( preparar o referido composto em que Z é -CH«CH-, se se desejar a hidrogenação catalítica de um composto da Fórmula I obtido, para se preparar um composto correspondente da Fórmula í II,

·, se ee desejar, a conversão de um composto obtido na sua forma de base livre obtida, num seu sal por adição de ácido.

2·, - Processo de acordo com a reivíndícaj ção 1, para a preparação de um composto da Fórmula I, em que ί n · 1, Y · CH₂ e Z e -CH₂CH₂, por exemplo 2^ (3,4-diidro-l-mej til-2-naftalenil)-metil_7-4,5-diidro-lH-imidazol ou 2-/ (3,4-j -diidro-2-naftalenil)-metil_7-4,5-diidro-lH-imidasol· J