PT780388E - Ligandos de 5ht1dalfa e 5ht2 - Google Patents
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Description
t /~i - 1 -
DESCRIÇÃO " LIGANDOS DE SHTIDalfa e 5HT2"
Esta invenção relaciona-se com compostos farmacêuticos, com a sua preparação e utilização.
Na literatura estão descritos compostos do tipo indol-2-ona com utilização potencial como analgésicos ou para o tratamento de doenças cognitivas ou como inibidores de colinesterase como, por exemplo, em J. Med. Chem. 1991, 34, 827-841, WO 93/12085 e CA 119: 225964t.
Os compostos da invenção têm a fórmula:
em que
R1 e R2 são cada um hidrogénio, CM alquilo, Cm alcoxi, HO-Cm alquilo, CM alcoxi-Ci_4 alquilo, Cm alquiltio, halogéneo, Ph, PhCR'R"- em que Ph é fenilo opcionalmente substituído e R' e R" são cada um hidrogénio ou Cm alquilo, sendo o referido fenilo opcionalmente substituído fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de Cm alquilo, Cm alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, halogéneo, tiilialogenomctilo, carboxilo c Cm alcoxicarbonilo, ou R c R -2- /<*> í:u.í conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3.6 cicloalquilo, >C=0, >C=NOR' em que R' é hidrogénio ou Cm alquilo, R3, R4 e R5 são cada um hidrogénio, halogéneo, nitro, Cm alquilo, Cm alcoxi, Cm alquiltio, Cm alquil-CO-, Cm alquil-S(0)m- em que m é 0, 1 ou 2, R'R"N-S02-, -COOR', -CONR’R", -N’R", -N(OR’)COOR", -COR’, -NHS02R', em que R' e R" são cada um hidrogénio ou CM alquilo, R6 e R são cada um hidrogénio ou Cm alquilo, e n é 1 até 6, X é oxigénio ou enxofre, e -W-Z-Y é 4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinilo; e os seus sais.
Os compostos da invenção estão indicados para utilização no tratamento de doenças do sistema nervoso central. São activos em ensaios que indicam modulação serotonérgica.
Na fórmula (I) acima, um grupo Cm alquilo inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e terc-butilo, e é preferencialmente metilo ou etilo. Um grupo Cm alcoxi é um desses grupos alquilo ligado a um anel através de um átomo de oxigénio, e um átomo de halogéneo é preferencialmente cloro, bromo ou flúor, e especialmente cloro ou flúor. Um grupo fenilo substituído é fenilo substituído por um ou mais, por exemplo um até três, substituintes seleccionados de, por exemplo, Cm alquilo, especialmente metilo, Cm alcoxi, especialmente metoxi e etoxi, hidroxilo, nitro, ciano, halogéneo, especialmente cloro ou flúor, trihalogenometilo, especialmente trifluorometilo, carboxilo e Cm alcoxi-carbonilo. -3- r.
Quando n é superior a 1, os significados de R6 e R7 não precisam de ser idênticos em cada unidade metileno que se repete.
Compostos preferidos são aqueles que têm uma ou mais das seguintes características: (i) X é oxigénio (ii) R1 e R2 são cada um hidrogénio, Cm alquilo, Cm alquiltio ou benzilo (iii) R1 e R2 são ambos metilo (iv) R1 é hidrogénio e R2 é metilo (v) R3, R4 e R5 são cada um hidrogénio, halogéneo ou Cm alquilo (vi) R6 e R7 são ambos hidrogénio e (vii) n é 2.
Um grupo preferido de compostos tem a fórmula:
« 17* 1 c preferencialmente um cm que R e R são cada um hidrogénio ou Cm alquilo, R-5 e R4 são cada um hidrogénio, Cm alquilo ou halogéneo, n é 2, e R8 é hidrogénio ou halogéneo.
Preferencialmente o substituinte benzoílo está ligado ao anel de piperidilo na posição 4. Um grupo particularmente preferido é um em que R1 e R2 são ambos hidrogénio e R3 é hidrogénio ou flúor, n é 2 e R8 é halogéneo, preferencialmente flúor; e os seus sais.
Entender-se-á que os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos que originam isómeros. Os compostos são normalmente preparados como misturas racémicas e podem ser convenientemente utilizados como tal, mas os isómeros individuais podem ser isolados por técnicas convencionais se assim desejado. Essas misturas racémicas e isómeros ópticos individuais formam parte da presente invenção. É preferida a utilização de uma forma enantiomericamente pura. E possível, é claro, preparar sais e ésteres dos compostos da invenção e esses sais e ésteres estão incluídos na invenção. Os sais são preferencialmente sais de adição não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis com ácidos adequados, tais como com ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfurico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácidos orgânicos carboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzóico, ou organo sulfónico, 2-hidroxietano sulfónico, tolueno-p-sulfónico, ou naftaleno-2-sulfónico.
Para além de sais farmaceuticamente aceitáveis, na invenção estão incluídos outros sais. Podem servir como intermediários na purificação de compostos ou na preparação de outros, por exemplo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, ou são úteis para identificarão, caracterização ou purificação.
Os compostos também podem ser utilizados na forma de éster, sendo esses ésteres alifáticos ou aromáticos. Os ésteres mais preferidos são ésteres alquílicos derivados de Ομ alcanóis, especialmente ésteres metílicos e etílicos. A invenção também inclui um processo para a produção de um composto de fórmula (I) acima, que compreende a reacção de um composto de fórmula H-W-Y-Z (III) com um composto de fórmula:
(«V> em que os substituintes têm os significados indicados acima, e Q é um grupo de saída, por exemplo, halogéneo ou mesilato ou tosilato. A reacção é preferencialmente realizada num solvente orgânico inerte tal como, por exemplo, isobutil metil cetona ou acetonitrilo, e a uma temperatura desde 80°C até 100°C. A reacção decorre em condições alcalinas por utilização de, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
Os compostos de fórmula (III) ou são conhecidos ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula (IV) ou são conhecidos ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica como, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula:
com um composto de fórmula Q^CR^R^nQ, em que Q' também é um grupo de saída.
Uma via alternativa para os compostos da invenção consiste na condensação inversa, análoga, dos principais componentes da molécula tal como, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula (V) acima com um composto de fórmula
Q(CR6R7)n-W-Y-Z
Esses reagentes podem ser feitos tal como descrito acima ou por métodos análogos.
Tal como referido acima, os compostos da invenção têm actividade útil sobre o sistema nervoso central. Os compostos são activos no receptor de serotonina, 5-HTiDa. A sua actividade de ligação foi demonstrada num ensaio descrito por Zgombick, J. M. et al., Molecular Pharmacology Vol. 40, 1992, páginas 1036-1042, e os compostos da invenção descritos nos Exemplos seguintes têm um Ki desde 2 nM até 5.000 nM. Alguns dos compostos, por exemplo os de fórmula III, também possuem actividade de ligação ao receptor de 5-HTiDb. Além disso, os compostos têm actividade sobre os receptores de 5-HT2A tal como -7-
demonstrado 110 ensaio descrito por Leysen, J. E. et ul., Molecular Pharmacology Vol. 21 1981, páginas 301-314.
Devido à sua afinidade selectiva para os receptores de 5-HT, os compostos da presente invenção estão indicados para utilização no tratamento de uma variedade de patologias tais como obesidade, bulimia, alcoolismo, dor, depressão, hipertensão, envelhecimento, perda de memória, disfunção sexual, ansiedade, esquizofrenia, doenças gastrointestinais, dor de cabeça, doenças cardiovasculares, cessação de tabagismo, dependência de drogas, emese, doença de Alzeheimer e perturbações do sono.
Os compostos da invenção são eficazes numa gama de dosagens alargada, estando a dose de facto administrada dependente de factores tais como o composto particular a ser utilizado, a doença a ser tratada e o tipo e tamanho do mamífero a ser tratado. Contudo, a dosagem necessária estará normalmente dentro da gama de 0,01 até 20 mg/kg por dia, por exemplo no tratamento de seres humanos adultos, podem ser utilizadas dosagens desde 0,5 até 100 mg por dia.
Os compostos da invenção serão normalmente administrados oralmente ou por injecção e, para este fim, os compostos serão geralmente utilizados na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições são preparadas de modo bem conhecido na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo.
Em conformidade a invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo como princípio activo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, associado a um excipiente farmaceuticamente aceitável. Para preparação das composições da invenção, o princípio activo será normalmente misturado com um veículo, ou diluído com um veículo, ou contido no interior de um veículo que pode estar na forma de uma -8-
cápsula, saqueia, papel ou outro recipiente. O excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o princípio activo. Alguns exemplos de excipientes adequados são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, xarope, metil celulose, hidroxibenzoato de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio ou óleo. As composições da invenção podem, se desejado, ser formuladas de modo a proporcionarem libertação rápida, controlada ou retardada do princípio activo após a administração ao doente.
Dependendo da via de administração, as composições anteriores podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas ou suspensões para utilização oral e soluções ou suspensões para injecção para utilização parentérica ou como supositórios. Preferencialmente as composições são formuladas numa forma de dosagem unitária, contendo cada dose desde 0,5 até 100 mg, mais vulgarmente 1 até 100 mg, do princípio activo.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção: EXEMPLO 1 3.3-Dimetil-1 -(2-hidroxietil)-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se 3,3-dimetil-indole-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (6,3 g, 40 mmol) em dimetilformamida seca sob azoto à temperatura ambiente. Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,8 g, 45 mmol) e a mistura foi agitada até cessar a evolução de gás. Adicionou-se 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano (7,5 g, 42 mmol) e iodeto de sódio (0,6 g, 4 mmol) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 15 horas. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi retomado em acetato de etilo, lavado (3 x) com água, seco (MgS04), filtrado e concentrado a pressão reduzida. O óleo resultante foi retomado em metanol, adicionou-se ácido para toluenossulfónico (0,75 g, 4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura :‘<í> -9-ambiente durante 12 huras. A mistura foi concentrada a pressão reduzida, retomada em acetato de etilo, lavada (3 x) com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada a pressão reduzida. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluente hexano/acetato de etilo, para dar 3,3-dimeti1-l-(2-hidroxi-l-etil)-indol-2(3H)-ona que foi caracterizada por !H NMR e MS. 'H NMR (CDCI3) d 1,4 (6H, s), 3,05 (1H, largo), 3,95 (4H, s), 6,96 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,12 (2H,m). MS mostra o pico base a 206 (MH*).
Monocloridrato de 3.3-dimetil-1 - (2-Γ4-Γ4-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etil 1-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se 3,3-dimetil-l-(2-hidroxietil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2,05 g, 10 mmol) e trietilamina (1,1 g, 10,9 mmol) em diclorometano e arrefeceu-se até menos do que 5°C num banho de gelo/água. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (1,3 g, 11,3 mmol) e a mistura foi agitada durante uma hora com arrefecimento. A mistura foi lavada com ácido clorídrico diluído frio, seca (MgS04), filtrada e concentrada a pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em acetonitrilo seco, adicionou-se para toluenossulfonato de 4-fluorobenzoilpiperidina (Acros, 2,83 g, 11,7 mmol), carbonato de potássio (3 g, 21,7 mmol) e iodeto de potássio (0,15 g, 0,9 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente e aquecida a refluxo suave durante dois dias. A mistura foi vertida em clorofórmio, lavada com água, seca (MgS04), filtrada e concentrada a pressão reduzida. O óleo resultante foi retomado em ácido clorídrico 5 N com o que se separou um sólido branco. Este sólido foi recrístalizado de etanol para dar monocloridrato de 3,3-dimetil-1 - {2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]-1 -etil} -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Ponto de fusão 236-8°C. EXEMPLO 2 3-Meti1-3-metiltio-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se l,3-dihidro-2H-indol- 2- ona (3,3 g, 25 mmol) e tetrametiletileno-diamina (6,4 g, 55 iranol) em tetrahidrolurano destilado de fresco sob azoto e arrefeceu-se até -75°C num banho de acetona/gelo seco. Adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M, 22 mL, 55 mmol) e a mistura foi agitada a -75°C durante 30 minutos. Adicionou-se iodometano (3,57 g, 25 mmol) e deixou-se que a mistura aquecesse até -20°C, a mistura foi de novo arrefecida até -75°C, em seguida adicionou-se dissulfureto de dimetilo (2,35 g, 25 mmol) e deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL) e a mistura foi concentrada a pressão reduzida até um óleo amarelo. Cromatografía em coluna em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) deu 3-metil- 3- metiltio-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um óleo amarelo que solidificou quando em repouso. *H NMR (CDC13) d 1,61 (3H, s), 1,91 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,12 (2H, m), 8,05 (1H, largo). 1-Í2-Hidroxietifi-3-metil-3-metiltio-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-metil-3-metiltio-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona e 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano tal como descrito no Exemplo 1. MS mostra o pico base a 238 (MH4).
Monocloridrato de 1 - í 2-r4-('4-fluorobenzoilV 1 -pioerídinill -1 -etil 1-3 -metil-3 - metiltio-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 1 -(2-hidroxi-1 -etil)-3-metil-3-metiltio-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina tal como descrito no Exemplo 1.
Ponto de fusão 198-201°C. EXEMPLO 3
Monocloridrato de 1 - í2-r4-(4-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etiU-3-metil-l.3-dihi-dro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se l-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil]-l-etil}-3-mctil-3-metiltio-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,42 g, 3,3 mmol) em etanol, adicionou-se níquel de Raney e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até que a TLC indicou que a reacção estava completa. A mistura foi filtrada e concentrada a pressão reduzida para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano). O óleo transparente resultante foi dissolvido em metanol, adicionou-se HC1 etanólico e a mistura foi concentrada a pressão reduzida para dar um sólido branco que recristalizou de 2-propanol para dar monocloridrato de l-{2-[4-(4-fluorobenzoil-l-piperidinil]-l-etil}-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Ponto de fusão 109-211°C. EXEMPLO 4 3-Benzil-3-metiltio-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se 3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4 g, 18,25 mmol) (preparada a partir de l,3-dihidro-2H-indol-2-ona e benzaldeído pelo método de Daisley e Walker, J. Chem. Soc. (C) (1971) página 1373) e tetrametiletilenodiamina (4,5 g, 38,7 mmol) em tetrahidrofurano destilado de fresco sob azoto e arrefeceu-se até -75°C num banho de acetona/gelo seco. Adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M, 20 mL, 50 mmol) e a mistura foi agitada a -75°C durante 30 minutos. Adicionou-se dissulfureto de dimetilo (1,65 g, 17,6 mmol) e deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL) e a mistura foi concentrada a pressão reduzida até um óleo amarelo. Cromatografia em coluna em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) deu 3-metiltio-3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um óleo -12- amarelo que solidificou quando em repouso. ’H NMR (CDC13) d 1,91 (3H, s), 3,25 (1H, d), 3,42 (1H, d), 6,76 (1H, d), 6,94 (1H, t), 7,12 (5H, m), 7,20 (1H, t), 7,28 (1H, t), 8,08 (1H, largo). l-(2-Hidroxietil)-3-metiltio-3-fenilmetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-metiltio-3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona e 2-(2-cloroetoxi)tetra-hidro-2H-pirano tal como descrito no Exemplo 1. MS mostra 0 pico base a 314 (MH*).
Monocloridrato de 1 - (2-í4-(4-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etill -3-metiltio-3-fe-nilmetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxi-l-etil)-3-metiltio-3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina tal como descrito no Exemplo 1.
Ponto de fusão 182-184°C. EXEMPLO 5
Monocloridrato de 1 -12-r4-('4-fluorobenzoil')-1 -piperidinill-1 -etil I -3-fenilmetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada por redução com níquel de Raney a partir de 1-(2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]-1 -etil} -3-metiltio-3-fenilmetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona tal como descrito no Exemplo 1.
Ponto de fusão 213-216°C. EXEMPLO 6 3-Metil-3-fenilmetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se 3-fenilmetil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (preparada a partir de l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4 g, 18,25 mmol) e benzaldeído pelo método de Daisley e Walker, J. Chem. Soc. (C) (1971) página 1373) e tetrametiletilenodiamina (4,5 g, 38,7 mmol) em tetrahidrofurano destilado de fresco sob azoto e arrefeceu-se até -75°C num banho de acetona/gelo seco. Adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M, 20 mL, 50 mmol) e a mistura foi agitada a -75°C durante 30 minutos. Adicionou-se iodometano (2,84 g, 20 mmol) e deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL) e a mistura foi concentrada a pressão reduzida até um óleo amarelo. Cromatografia em coluna em sílica gel (eluente acetato de etilo/hexano) deu 3-metil-3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um óleo amarelo que solidificou quando em repouso. MS mostra o pico base a 238 (MH*) e o pico a 255 (M+NH44). 3-Benzil-l-f2-hidroxi-l-etil)-3-metilindol-2(3H)-ona: Preparada a partir de 3-benzil-3-metilindol-2(3H)-ona e 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano. MS mostra o pico base a 282 (MH4).
Monocloridrato de l-(2-r4-(4-fluorobenzoiD-l-piperídinill-l-etin-3-metil-3-fenil-metil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3-metil-3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina.
Ponto de fusão 204-207°C. EXEMPLO 7 3-Etil-1 -(2-hidroxietilV3-metil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-etil-3-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Endler e Becker; Organic Syntheses Coll. Vol. 4, página 657) e 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano. MS mostra o pico base a 220 (MH4).
Monocloridrato de 3-etil-l-l2-f4-(4-fluorobenzoilVl-piperidinill-l-etill-3-metil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-etil-l-(2-hidroxietil)-3-metil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina tal como descrito acima.
Ponto de fusão 210-212°C. EXEMPLO 8 3-f 1 -MetiletilV3-metiltio-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-(l-metiletil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada a partir de l,3-dihidro-2H-indol-2-ona e acetona pelo método de Daisley e Walker, J. Chem. Soc. (C) (1971) página 1373) pelo método descrito acima para a 3-metiltio-3-fenilmetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS mostra o pico base a 222 (MH4). 1 -(2-HidroxietilV3-( 1 -metiletil)-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-(l-metiletil)-3-metiltio-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona e 2-(2-cloroetoxi)-tetrahidro-2H-pirano. MS mostra o pico base a 266 (MH4).
Monocloridrato de 1 - í2-r4-(4-fluorobenzoil> 1 -pineridinill-1 -etill-3-( 1 -melilctilV3-metiltio-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3-(l-metiletil)-3-metiltio-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina.
Ponto de fusão 150-152°C. EXEMPLO 9
Monocloridrato de 1 - (2-í4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinill-1 -etill -3-( 1 -metiletill-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada por redução com níquel de Raney a partir de 1 - {2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]-1 -etil} -3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona tal como descrito acima
Ponto de fusão 207-209°C. EXEMPLO 10 5-Bromo-3.3-dimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se 3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,12 g, 6,95 mmol) em clorofórmio e agitou-se à temperatura ambiente sob azoto. Adicionou-se bromo (1,12 g) e a mistura foi aquecida a refluxo até cessar a evolução de HBr e a cor do bromo ter desaparecido da solução. A solução foi lavada com solução de metabissulfito de sódio e solução de hidrogeno carbonato de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada a pressão reduzida até à secura para dar 5-bromo-3,3-dimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um sólido amarelo. 'H NMR (CDCh) δ 1,39 (6H, s), 6,8 (1H, d), 7,3 (2H, m), 7,9 (1H, largo). \ - - 16-5-Bromo-3.3-dimetil-1 -(2-hidroxietil~)-1.3-dihidro-2H-ÍTtrini-?-nna· Preparada a partir de 5-bromo-3,3-dimetil— 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona e 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano. *H NMR (CDC13) δ 1,39 (6H, s), 3,05 (1H, largo), 3,95 (4H, s), 6,8 (1H, d), 7,3 (2H, m).
Monocloridrato de 5-bromo-3.3-dimetil-l-í2-[4-('4-fluorobenzoill-l-piperidini1]-l-etiH-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 5-bromo-3,3-dimetil-l-(2-hidroxietil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina.
Ponto de fusão 208-211 °C. EXEMPLO 11 3.3- Dimetil-5-metanossulfonil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se 5-bromo- 3.3- dimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2 g, 8,3 nunol) tetrahidrofurano destilado de fresco com tetrametiletilenodiamina (2 g, 17,2 mmol) e arrefeceu-se até -75°C sob azoto. Adicionou-se n-butil-lítio em hexano (2,5 M, 8 mL, 20 mmol) e a mistura foi agitada a -75°C durante 40 minutos. Adicionou-se dissulfureto de dimetilo (1 g, 10,6 mmol) e deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL) e a mistura foi concentrada a pressão reduzida, 0 óleo resultante foi retomado em diclorometano, lavado com ácido clorídrico diluído, seco (MgS04), filtrado e concentrado até à secura a pressão reduzida. O óleo resultante foi retomado em ácido acético, adicionou-se perborato de sódio (7 g, 45 mmol) e a mistura foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidróxido de sódio 2 N, secas (MgSO^, filtradas e concentradas a *— -17- pressão reduzida. Cromatografia em coluna em sílica gel (eluente acetalo de etilo/hexano) deu 3,3-dimetil-5-metanossulfonil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um sólido amarelo pálido.
Ms mostra o pico base a 240 (MH4) e um pico a 257 (M+NH4). 3,3-Dimetil-1 -(2-hidroxietil)-5-metanossulfonil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3-dimetil-5-metanossulfonil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona e 2-(2-cloroetoxi)-tetrahidro-2H-pirano. 'H NMR (CDCI3) δ 1,41 (6H, s), 2,5 (1H, largo), 3,05 (3H, s), 3,95 (4H, s), 7,18 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, d).
Monocloridrato de 3.3-dimetil-1 - í 2-f4-14-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etil I -5-metanossulfonil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3-dimetil-l-(2-hidroxietil)-5-metanossulfonil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina.
Ponto de fusão 223-226°C. EXEMPLO 12 3.3-Dimetil-5-fluoro-l-(2-hidroxietilV1.3-dihidro-2H-indol-2-ona; Dissolveu-se 5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2,4 g, 15,9 mmol) (preparada de acordo com o método de Clark et al., Synthesis (1991) 871) em tetrahidrofurano destilado de fresco com tetrametiletilenodiamina (3,7 g, 31,9 mmol) e arrefeceu-se até -75°C sob azoto. Adicionou-se n-butil-lítio (2,4 equivalentes) e a mistura foi agitada a -75°C durante 40 minutos. Adicionou-se iodometano (9 g, 63 mmol) e deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente. Após duas horas de agitação a esta
«?·
-18-temperatura, adicionou-se água (5 mL) e a mistura foi concentrada a pressão reduzida, o óleo resultante foi retomado em diclorometano, lavado com ácido clorídrico diluído, seco (MgS04), filtrado e concentrado até à secura a pressão reduzida para dar um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em N-metilpirrolidona e agitado à temperatura ambiente sob azoto. Adicionou-se hidreto de sódio (0,625 g, 15,6 mmol) e a mistura foi agitada até cessar a evolução de gás. Adicionou-se 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano (2,5 g, 15 mmol) e iodeto de sódio (0,1 g, 0,66 mmol) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 15 horas. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi retomado em acetato de etilo, lavado (3 x) com água, seco (MgS04), filtrado e concentrado a pressão reduzida. O óleo resultante foi retomado em metanol, adicionou-se ácido para toluenossulfónico (0,1 g, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida, retomada em acetato de etilo, lavada (3 x) com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada a pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, (eluente hexano/acetato de etilo) para dar 3,3-dimetil-5-fluoro-l-(2-hidroxietil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um óleo amarelo.
Ms mostra o pico base a 224 (MH4) e um pico a 241 (M+NH4).
Monocloridrato de 3.3-dimetil-5-fluoro-1-(2-14-(4-fluoro-benzoilV1 -piperidinill-1 -etil 1 -1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3-dimetil-5-fluoro-l-(2-hidroxietil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fhiorobenzoilpiperidina tal como descrito acima.
Ponto de fusão 221-223°C.
t# v f V -19- EXEMPLO 13 5.6- Difluoro-3.3-dimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Adicionou-se 3,4-difluoro-acetonitrilo (5 g, 32,7 mmol) gota a gota a ácido nítrico fumante a 90% (25 mL) agitado e arrefecido iium banho de gelo/água. Após 15 horas dc agitação a mistura foi vertida em água, neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com dicloromctano. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada a pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em complexo de trifluoreto de boro e ácido acético (30 mL), adicionou-se água (1 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante três horas. A mistura foi vertida em água, o pH ajustado para pH 4 e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrado e concentrado a pressão reduzida. O sólido oleoso resultante foi dissolvido em ácido acético, adicionou-se ferro em pó e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada a pressão reduzida até um óleo escuro. Cromatografia em coluna em sílica gel, (eluente clorofórmio/metanol) deu 5.6- difluoro-3,3-dimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um sólido cor de laranja. 'H NMR (CDC13) δ 3,48 (2H, s), 6,7 (1H, dd), 7,05 (1H, dd), 8,65 (1H, largo). 5,6-Difluoro-3.3-dimetil-1 -(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 5,6-difluoro-3,3-dimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona. 'H NMR (CDC13) δ 1,38 (6H, s), 3,20 (1H, largo), 3,84 (4H, m), 6,7 (1H, dd), 7,03 (1H, dd).
Monocloridrato de 5.6-difluoro-3.3-dimetil-l-(2-r4-(4-fluorobenzoilVl-piperidinill-1-etilM.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 5,6-difluoro-3,3-dimetil-l-(2-hidroxietil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina tal como descrito acima.
Ponto de fusão 223-225°C. EXEMPLO 14 3.3-Dimetil-1 -(2-hidroxietilV 4-metoxi-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3-dimetil-4-metoxi-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada de acordo com o método de Clark ei ul., Synlhesis (1991) 871). ]H NMR (CDC13) d 1,42 (6H, s), 2,8 (1H, largo), 3,75 (4H, m), 3,8 (3H, s), 6,57 (2H, t), 7,06 (1H, dd).
Monocloridrato de 3.3-dimetil-1-12-r4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinill-1 -etill-4-metoxi-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3-dimetil-l-(2-hidroxietil)-4-metoxi-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Ponto de fusão 224-227°C. EXEMPLO 15 l-í2-Hidroxietil)-3.3.5-trimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3,5-trimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Endler e Becker, Organic Syntheses Collec. Vol. 4, página 657). MS mostra pico base a 220 (MH4) e pico a 237 (M+NK*).
Monocloridrato de 1 -12-r4-(4-fluorobenzoiD- 1 -piperidinill-1 -etill -3.3,5-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3,3,5-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Ponto de fusão 228-230°C. EXEMPLO 16 5-Cloro-3.3-dimetil-1 -(2-hidroxietiP-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 5-cloro-3,3-dimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Eiullei e Bcukci, Orgunic Syritheses Collec. Vol. 4, página 657). 'H NMR (CDC13) δ 1,39 (6H, s), 3,05 (1H, largo), 3,95 (4H, s), 6,8 (1H, d), 7,3 (2H, m).
Monocloridrato de 5-cloro-3.3-dimetil-l-j2-r4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidiniH-l-etil I -1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 5-cloro-3,3-dimetil-l-(2-hidroxietil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Ponto de fusão 175-176°C. EXEMPLO 17 l-(2-HidroxietilV3,3,7-trimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3,7-trimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Endler e Becker, Organic Syntheses Collec. Vol. 4, página 657). MS mostra pico base a 220 (MH*) e pico a 237 (M+NH4).
Monocloridrato de 1 - {2-Γ 4-(4-fluorobenzoiiy 1 -piperidinill -1 -etil 1-3.3.7-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3,3,7-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Ponto de fusão 150-152°C. EXEMPLO 18 3.3-Dimetil-1 -(2-hidroxietilV5-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3-dimetil-5-metoxi-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Endler e Becker, Organic Syntheses Collec. Vol. 4, página 657). 'H NMR (CDC13) δ 1,39 (6H, s), 3,05 (1H, largo), 3,82 (3H, s), 3,95 (4H, s), 6,8 (lH,d), 7,3 (2H,m).
Monocloridrato de 3.3-dimetil -1 -12- Γ 4-(4-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etil I - 5 -metoxi-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3-dimetil-l-(2-hidro-xietil)-5-metoxi-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina.
Ponto de fusão 117,5-118°C. EXEMPLO 19 3.3.4-Trimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona e 3,3,6-trimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparadas a partir de N-isobutil-3-metilfenilhidrazida pelo método de Endler e Becker, Organic Syntheses Collec. Vol. 4, página 657 e separadas por HPLC preparativa.
Ponto de fusão - 3,3,4-trimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona 133°C.
Ponto de fusão - 3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona 1 -(2-HidroxietiD-3.3.4-trimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3,4-trimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Endler e Beckcr, Organic Syníheses Collec. Vol. 4, página 657) tal como descrito acima. MS mostra pico base a 220 (MH4) e pico a 237 (M+NH4).
Monocloridrato de 1-(2-14-( 4-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etil I -3,3,4-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3,3,4-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobcn/oil piperidina tal como descrito acima.
Ponto de fusão 211-214°C. EXEMPLO 20 1 -(2-H idroxieti 11-3.3,6-trimetil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3,3,6-trimetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Endler e Becker, Organic Syníheses Collec. Vol. 4, página 657) tal como descrito acima. MS mostra pico base a 220 (MH4) e pico a 237 (M+NH4).
Monocloridrato de 1 - (2-r4-í4-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etil) -3.3.6-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3,3,6-trimetil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona, através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoil piperidina tal como descrito acima.
Ponto de fusão 198,5-200,5°C. EXEMPLO 21 1 -(2-CloroetilV 1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Suspendeu-se l-(2-cloroetil)-lH-indole-2,3-diona (5,24 g) [C.A. Reg. N° 77218-99-6] em ácido acético (50 mL) e hidrogenou-se a 60 psi, à temperatura ambiente, na presença de ácido perclórico a 70% (0,2 mL) e paládio a 5% sobre carvão (1 g) durante 24 horas. A solução transparente foi filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluente clorofórmio, para dar l-(2-cloroetil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um sólido branco.
Ponto de fusão 74°C.
Cloridrato de 1 -12-Γ4-('4-fluorobenzoilV 1 -piperidinill-1 -etill -1.3-dihidro-2H-mdol-2-ona: Adicionou-se l-(2-cloroetil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,95 g) e para toluenossulfonato de 4-fluorobenzoil piperidina (4,1 g) a uma solução de carbonato de sódio (3,18 g) e água (20 mL). A mistura foi agitada mecanicamente a refluxo durante 9 horas. A solução quente foi arrefecida (banho de gelo-água) e o sólido duro foi desagregado, filtrado, lavado com água e seco. O sólido foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluente clorofórmio-1% de metanol, para dar um óleo. A base livre pura foi dissolvida num pouco de clorofórmio, adicionou-se HC1 etanólico, a solução foi evaporada até à secura e triturada com éter para dar monocloridrato de 1 - {2-[4-(4-fluorobenzoil)~ 1 -piperidinil]- 1-etil} -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um sólido branco.
Ponto de fusão 206-213°C. EXEMPLO 22 l-(2-CloroetilV5-fluoro-1H-indole-2.3-diona: Dissolveu-se 5-fluoro-lH-indole-2,3-diona (8,92 g) em dimetilformamida (60 mL). Adicionou-se hidreto de sódio
-25- (dispersão a 60% em óleo mineral, 3,08 g) em porções eoxn agitação e arrefecimento (banho de gelo-água) e a mistura foi agitada até cessar a evolução de gás. Adicionou-se l-bromo-2-cloroetano (5,4 mL, 9,3 g) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e depois desactivada com água e extraída com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgS04), filtradas e concentradas a pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluente clorofórmio, para dar l-(2-cloroetil)-5-fluoro-lH-indole-2,3-diona como um sólido vermelho.
Ponto de fusão 103°C. 1- (2-CloroetilV1.3-dihidro-5-fluoro-2-oxo-2H-indole-3-espiro-2l-1.3-ditiano
Adicionou-se uma solução de l-(2-cloroetil)-5-fluoro-lH-indole-2,3-diona (2,27 g), propranoditiol (1,1 mL) em clorofórmio gota a gota a uma solução com agitação de eterato de trifluoreto de boro (1,2 mL) em ácido acético (2,2 mL) e clorofórmio (10 mL) que foi mantida em refluxo suave durante a adição. Após um tempo de reacção de 1,5 horas a mistura foi arrefecida, lavada com água e solução de hidrogeno carbonato de sódio, seca (MgS04) e filtrada através de uma camada de sílica "flash" utilizando clorofórmio como eluente. As fraeções combinadas foram evaporadas a pressão reduzida e trituradas com éter para dar l-(2-cloroetil)-l,3-dihidro-5-fluoro- 2- oxo-2H-indole-3-espiro-2'-1,3-ditiano.
Ponto de fusão 122°C. EXEMPLO 23 1 -(2-CloroetiD-5-fluoro-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se l-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-5-fluoro-2-oxo-2H-indole-3-espiro-2'-l,3-ditiano (2,08 g) numa mistura de etanol (30 mL) e tetrahidrofurano (20 mL). Adicionou-se níquel de Raney e a -26-
mistura foi agitada a refluxo com agitação vigorosa durante 3 lxoras. A solução arrefecida foi filtrada, evaporada a pressão reduzida e triturada com éter para dar 1-(2-cloroetil)-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um sólido branco.
Ponto dc fusão 127°C.
Cloridrato de l-{2-r4-(4-fluorobenzoilVl-piperidinill-l-etiH-5-fluoro-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: l-(2-Cloroetil)-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,15 g, 0,737 mmol), para toluenossulfonato de 4-fluorobenzoil piperidina (0,307 g, 0,811 mmol) e carbonato de sódio (0,258 g, 2,19 mmol) em água (5 mL) foram aquecidos a refluxo com agitação magnética durante 16 horas, adicionou-se acetato de etilo arrefecido (10 mL) e a mistura foi agitada durante 2 h, o acetato de etilo foi separado, a camada aquosa extraída com mais acetato de etilo (2 x 20 mL) foi combinada, seca (MgS04), filtrada e o solvente evaporado sob vácuo para dar um sólido que foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo para dar um sólido (148 mg). 100 mg deste sólido foram convertidos no cloridrato com cloreto de trimetilsililo (0,033 mL) em metanol (8 mL) para dar cloridrato de l-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]-1 -etil} -5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Ponto de fusão 221-223°C. EXEMPLO 24 1 -(2-Cloroetil)-3.3-difluoro-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Aqueceu-se l-(2-cloroetil)-lH-indole-2,3-diona (1,1 g, 5,2 mmol) [C.A. Reg. N° 77218-99-6] a 65°C sob azoto em trifluoreto de dietilaminoenxofre (3 mL). A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio, seca (MgS04) e filtrada para dar l-(2-cloroetil)-3,3-difluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona como um óleo escuro. /:κ ffc ο
X -27- MS mostra picos a 231 e 233
Monocloridrato de 1 - (2-r4-(4-fluorobenzoilV1 -piperidinin-1 -etil\-3.3-difluoro-1.3-dihidro-2H-indoI-2-ona: 1 -(2-Cloroetil)-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,85 g, 3,67 mmol), sal para toluenossulfonato de 4-fluorobenzoil piperidina (1,4 g, 3,68 mmol), carbonato de potássio (1,2 g, 8,7 mmol) e iodeto de potássio (0,1 g, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N-metilpirrolidona e aquecidos com agitação a 85°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo, seca (MgSO^j), filtrada e concentrada a pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluente hexano/acetato de etilo, para dar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em etanol, adicionou-se HC1 etanólico e a mistura foi concentrada a pressão reduzida para dar um sólido branco. Este foi retomado em acetato de etilo quente e refrigerado com o que precipitou um sólido branco, este foi recolhido por filtração para dar monocloridrato de l-{2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]-1 -etil} -3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Ponto de fusão 202-205°C. EXEMPLO 25 l-(2-Cloroetil)-3.3.5-trifluoro-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 1-(2-cloroetil)-5-fluoro-lH-indole-2,3-diona e trifluoreto de dietilaminoenxofre. MS mostra picos a 249 e 251 (MH*).
Monocloridrato de 1 - (2-r4-('4-fluorobenzoilV1 -piperidínill-1 -etil I -3.3.5-trifluoro-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-cloroetil)-3,3,5-trifluoro-l,3-dihidro-2H-indo1-2-ona e 4-fluorobenzoil piperidina.
Ponto de fusão 209-212°C. EXEMPLO 26 1 -Acctil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Suspendeu-se l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (35,6 g, 0,268 mol) em anidrido acético (30 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 20 horas. Foi filtrada e lavada com éter dietílico (50 mL), seca sob vácuo a 80°C para dar um sólido. 3-EsDirociclopropil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Dissolveu-se l-acetil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (15,0 g, 85,7 mmol) em dimetilformamida (180 mL) e adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 7,2 g, 4,32 g, 0,18 mol) em dimetilformamida (30 mL). Após 30 minutos adicionou-se 1,2-dibromoetano (17,71 g, 94,27 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se mais hidreto de sódio (1,4 g, 0,84 g, 14 mmol) seguido por 1,2-dibromoetano (4 g, 21,96 mmol) e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com água adicionada (100 mL), extraído com acetato de etilo (2 x 150 mL), separado e seco (MgSCL), filtrado e concentrado sob vácuo para dar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo/hexano para dar um óleo. Ή NMR (CDC13) δ 1,54 (2H, m), 1,78 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,22 (1H, m), 9,0 (1H, largo). EXEMPLO 27 1 -(2-Hidroxietil~)-3-espirociclopropil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir
A •jy
V -29-de 3-espirociclopropil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona e 2-(2-cloroeLoxi)lelrahidiu-2H-pirano. *H NMR (CDC13) d 1,54 (2H, m), 1,78 (2H, m), 3,85 (4H, m), 6,82 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,22 (1H, m).
Monocloridrato de l-C2-f4-í4-fluorobenzoilVl-piperidinir)-l,3-dihidro-3-espiro-l-ciclopropil-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3- espirociclopropil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina.
Ponto de fusão 238-240°C. EXEMPLO 28 l-(2-HidroxietilV3-metil-3-fenil-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de 3-metil-3-fenil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (preparada pelo método de Endler e Becker, Organic Syntheses Collec. Vol. 4, página 657) e 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano. ‘H NMR (CDCI3) δ 1,78 (3H, s), 6,82 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,3 (5H, m), 9,25 (1H, largo).
Monocloridrato de l-(2-(4-(4-fluorobenzoilVl-piperidinil)-l-etil)-3-metil-3-fenil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona: Preparada a partir de l-(2-hidroxietil)-3-metil-3-fenil- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona através do metanossulfonato, e tosilato de 4-fluorobenzoilpiperidina.
Ponto de fusão 215-216°C. EXEMPLO 29
Monocloridrato de 1-(2-(4-(4-fluorobenzoilVl-piperidinil VI-etilVl H-indole-2.3-diona: Preparada a partir de l-(2-cloroetil)-lH-indol-2,3-diona e para tolucnossulfonato de 4-fluorobenzoilpiperidina e carbonato de potássio e iodeto de sódio em N-mctilpirrolidina.
Ponto de fusão 230-231°C. EXEMPLO 30
Faz-sc comprimidos contendo cada um 10 mg de princípio activo como se segue:
Princípio activo 10 mg
Amido 160 mg
Celulose microcristalina 100 mg
Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água) 13 mg
Carboximetil amido de sódio 14 mg
Estearato de magnésio 3 mg
Total 300 mg
Mistura-se bem o princípio activo, amido e celulose. Mistura-se a solução de polivinilpirrolidona com os pós resultante e passa-se através de um peneiro. Os grânulos assim produzidos são secos e passados de novo através de um peneiro. Adiciona-se então o carboximetil amido de sódio e estearato de magnésio aos grânulos que, após mistura, são submetidos a compressão num máquina de comprimidos para produzir comprimidos que pesam cada um 300 mg. EXEMPLO 31
Fez-se cápsulas contendo cada uma 20 mg de medicamento como se segue:
Princípio activo 20 mg
Amido seco 178 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 200 mg
Passa-se o princípio activo, amido e estearato de magnésio através de um peneiro e enche-se em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.
Lisboa, 17 de Setembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (5)
- i -1 - 'I * t I i REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:em que R1 e R2 são cada um hidrogénio, Cm alquilo, Cm alcoxi, HO-Cm alquilo, Cm alcoxi-CM alquilo, Cm alquiltio, halogéneo, Ph, PhCR'R"- em que Ph é fenilo opcionalmente substituído eR'e R" são cada um hidrogénio ou CM alquilo, sendo o referido fenilo opcionalmente substituído fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de Cm alquilo, C1-4 alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, halogéneo, trihalogenometilo, carboxilo e Cm alcoxicarbonilo, ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3.6 cicloalquilo, >C=0, >C=NOR' em que R' é hidrogénio ou Cm alquilo, R3, R4 e R5 são cada um hidrogénio, halogéneo, nitro, Cm alquilo, Cm alcoxi, Cm alquiltio, Cm alquil-CO-, Cm alquil-S(0)m- em que m é 0, 1 ou 2, R'R"N-S02-, -COOR’, -CONR’R", -IsTR", -N(OR')COOR”, -COR*, -NHS02R*, em que R' e R" são cada um hidrogénio ou Cm alquilo, R6 e R7 são cada um hidrogénio ou Cm alquilo, e n é 1 até 6, X é oxigénio ou enxofre, e -W-Z-Y é 4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinilo; e os seus sais.
- -2- -2- 2. Composto de acordo com a reivindicação de fórmula:(II) em que R1 e R2 são cada um hidrogénio ou Cm alquilo, R3 e R4 são Q cada um hidrogénio, Cm alquilo ou halogéneo, n é 2 e R é hidrogénio ou halogéneo, e os seus sais.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster, para utilização como fármaco.
- 4. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central.
- 5. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 17 de Setembro de 2001 C- ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 onn i icdaa
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