PT77367B - Process for preparing leukotriene antagonists - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO PORllENORIZADA
O invento em consideração refere-se a compostos, que têm actividade como antagonistas de leucotrienos, a processos para a sua preparação, a intermediários proveitosos na sua preparação e a métodos para a utilização destes compostos. Devido à sua actividade, como antagonistas dos leucotrienos, os compostos do invento em consideração são proveitosos como agentes antiasmáticos, antialérgicos, e anti-inflamatórios, e são proveitosos no tratamento da rinite alérgica e da bronquite crónica, e para as melhoras das doenças da pele, como a psoriase e o eczema atópico. Estes compostos são, também, proveitosos para antagonizar ou para inibir as propriedades dos leucotrienos, relacionados com os sistemas cardiovascular e vascular.
Os compostos do invento em consideração tem as
formulas:
f
(CH),
Ra XI
R *1 *, *1
I I1 I1 I1
,X(CH^-C=*C~{ÓH
XII
_4-_
em que:
cada K é, independentemente, H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramifi cada; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; trifluorometilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; SH; tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; fenilo; fenilo substituido por alqui lo de 1 a 3 átomos de carbono ou por halogénio; benzilo, fenalquilo com 2 a 4 átomos de carbono no alquilo; halogénio; amino; NÇR^)^, em que R^ é H ou alquilo d.e 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; GOOR/(; CH^OR^; formilo; GH; trifluorometiltio; ou nitro;
cada R1 é, independentemente, R^; OR^; COOR^;
GHgOR^; GHO; ou, em conjunto R1 e R1 são 0; CH^;
0
!|
Y é oxigénio,· enxofre, sulfóxido, sulfona; S=NRem que é alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; RR-^ em que Rqg ® R, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou
0
»
ramificada; ou R-C-R^^ em que R·^ e alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou R-CR;
0
Y* é Y, -CH - ou -C-;
cada R-j^ é, independentemente, hidrogénio ou alqui. lo de 1 a 3 átomos de carbono;
- Sosoo
c-ada m é, independentemente, um número inteiro
de 0 a 6; e
Z lh
r2 é
-c-c, r
Re
I
c
Rr
Rr
Rr
I
-C -Rc P |ú 5
Rr
em que S é 0, S, CH2, H e θ®’ alQuen-il° de 1 a 4 átomos de carbono; ou N-R-^ em que R^ é OH, alquilo ou alcoxi de 1 a õ átomos de carbono, per-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilo substituido por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halogénio, hidroxi, haloalquilo, COOH, CH, formilo ou acilo de 1 a 6 átomos de carbono;
cada Rg é, independentemente, H ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
cada Ry é, independentemente, H, OH, ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
cada Rg é, independentemente, H, ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e é enexistente quando existe uma ligação tripla;
Rç- é C00R4; CH2OH; GHO; tetrazole; NHS02R14; GOHHSO^^ hidroximetilcetona; CII; COH(Ry)2; um anel heterociclico monocíclico ou bicíclico, contendo um grupo de hidroxilo acídico; ou COOR^^ em que R^ é:
-(-CH2)g-C(CH2)em que cada s é, independentemente,
0 a p; R16 é
k") um radical heterociclico monocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 ou 2 heteroátomos nucleares, seleccionados de entre W e S sendo um, pelo menos, H, e sendo cada anel, no radical heterociclico, formado por 5 ou 6 átomos, ou.
Β) o radical W-R^?, tém até 21 átomos de carbono e
em que W é 0,S ou NH e coné
(1) um radical hidrocarboneto
(2) um radical acilo de um ácido orgânico carboxi. lico aciclico ou monocíclico, contendo não mais do que um heteroátomo no anel;
r e q são cada um, independentemente, O a 20, desde que a soma de r com q não ultrapasse 20; e
p é 0 ou 1;
R^ é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, como se ilustrado nas Fórmulas IV e V;
Rg é um alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou (OH2)rE5Í
é H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada;
0
II
R^G- on R^OOHg-;
e um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu sal de adiçao de ácidos.
Tal como empregados nesta Memória Descritiva, os
termos "cada um independentemente" ou os seus equivalentes são
empregados para descrever um certo número de possíveis isómeros
de posição e/ou de alterações estruturais. Por exemplo, como
ficou descrito no precedente, Rj θ:
r7Z R
ll I
G-C ~
R8 H8
C m C -C -Rc
- Pil 5
As letras r e q representam cadeias possíveis de alcanos, de 0 a 20 átomos de carbono, tendo cada um os grupos de substituintes de Rg e R?. Em cada átomo de carbono da cadeia de alcanos, o substituinte de Rg e/ou R? pode ser diferente. A descrição anterior, por isso, abrange estruturas tais como as que se seguem, para os segmentos -(CRgR?)^- e
•(GR6R7)q-:
Η Η H
í I I
(-C-C-C-)
I I I
OH CH, OH
2
Η Η Η Η H
I I I ι I
(-C-C-C-C-C-) l I I I |
H OH CH, Η H
2
Η H
I l (- c - c
ί ι
OH OH
Η H I I
G-C í I
CH, II 2
e outras afins.
Os compostos do invento em consideração podem ser preparados por diversas vias diferentes. De acordo com um processo, um composto de Fórmula I é posto em reacção com um haleto de alquenilo facultativamente substituido por alquilo de Fórmula II, em que X ê halogenio e cada Rg é, independen-
temente, H ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para dar origem à correspondente 2-hidroxi-4-alqueniloxi-acetofenona de Formula III. O composto de Formula III é, em seguida, submeti do a um rearranjo de Olaisen, para dar origem ao composto 2,4-di-hidroxi-3-alquenil-acetofenona de formula IV. Este rearranjo surge ao aquecer-se o composto de Fórmula III, quer puro, quer num solvente de elevado ponto de ebulição, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, o diclorobenzeno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 160° e cerca de 210°C. A ligação dupla, no composto de Fórmula IV, pode, em seguida, ser reduzida, por exemplo, por hidrogenação catalítica, como por exemplo Pd/G, para dar origem ao composto saturado correspondente de Fórmula V.
0 composto da Formula V é, em seguida, feito reagir com um di-haloalcano de Fórmula Via ou com um di-haloal. cano de fórmula VIb, em que X, R e m são o que ficou estabelecido no precedente, para dar origem ao composto 4-(haloalquiloxi)-3-alquil-2-hidroxiacetofenona da Fórmula VII. A reacção é levada a efeito refluindo uma mistura dos compostos das Fórmulas V e Via ou VIb, num solvente inerte, tal como, por exemplo, a metiletilcetona (MEC), acetona, tetra-hidrofurano (THF), triglina ou diclorometano, na presença de uma base. A temperatura do refluxo está de preferencia numa gama de cerca de 60 a cerca de 130°C. A base pode ser um carbonato de um metal alcalino, por exemplo, 1^260^ ou
Exemplos específicos dos compostos di-haloalcano de Fórmula Via são 1,3-dibromopropano, 2-metil-l,3-dibromopropano, 2,2-dimetil-l,3-dibromopropano, 3-cloro-2-clorometil-l-propano, 1,3-dibromobutano, 1,4-dibromobutano, 1,5-dibromopentano, 1,6-dibromo-hexano, 1,7-dibromo-heptano, e 1,8-dibromooctano, e 1,9-dibromononano, e 1,10-dibromodecano e o 1,12-dibro mododecano. Um exemplo específico de um composto di-haloalqueno de Fórmula VIb é o 1,4-dibromo-2-butano.
x
Em. vez do di-haloalcano ou. do dih.aloalq.ueno, o
composto da Eórmula IV ou V pode ser posto em reacção com uma
epi-halidrina, por exemplo, a epicloridrina, sob as mesmas con
dições, para dar origem ao composto 4-(2,J-epoxipropiloxi)-5-alquil ou 5-alquenil-2-hidroxi-acetofenona de Eórmula VIII,
Um processo alternativo consiste em lazer reagir um composto de fórmula II com um·composto da Eórmula V, para dar origem ao composto 4-alqueniloxi-3-alquil-2-hidroxi-acetofenona de Eórmula IX, em que é, em seguida, epoxidizado com um perácido orgânico, tal como, por exemplo, o ácido m-cloroperbenzoico , para dar origem ao composto de fórmula VIII.
HO
6
CH.
CH
3
IX
A reacção de um composto da fórmula VII, com um composto da Eórmula X, sob as mesmas condições usadas para fazer reagir um composto de fórmula V com um composto da Eórmu
/ίχΟφΟΟ'
la Via ou VIb, dá origem a compostos de Formulas XI ou XII.
A reacção de um composto de Fórmula VIII, com um composto de fórmula X, sob as mesmas condições usados para fazer reagir um composto de Fórmula V com um composto de Fórmu las Via ou VIb, dá origem a um composto da Fórmula XI, em que cada m é 1.
Quando Y1 é -CH^-, HY1 é metilo. Quando Y' é
0
II
-C-, HY' e um aldeido protegido, tal como, por exemplo, um ditioacetal. Quando Y1 ê metileno ou carbonilo emprega-se uma base mais forte, tal como, por exemplo, diisopropilameto de lítio ou butillítio, num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano, com um composto adequado de Fórmula X.
Um composto da Fórmula X é prepanado submetendo-se um composto de Fórmula XIII:
em que P é H ou um grupo de protecção, tal como, por exemplo, metilo, benzilo,.£-nitrobenzilo ou 3-(m-nitrofenil)-l-fenil-1-oxo-3-propilo, a uma reacção de Friedel-Crafts, com um haleto de acilo ou com um anidrido de ácido. Outros compostos de
ii Fórmulas XI e XII são obtidos fazendo reagir nm composto de | Formula VII com um composto de Fórmula X, sob as mesmas condições usados para fazer reagir um composto de Formula V com um composto de Fórmulas Via ou VIb.
I Alternativamente, os compostos de fórmulas XI e
i XII podem ser preparados fazendo reagir um composto de Formula I X, com um composto de Fórmulas Via ou VIb ou com uma epiI -halidrina, sob as mesmas condições usados para a preparação
do composto de Fórmula VII, para se obter um composto de Fórmulas XlVa, XlVb ou XIVc, respectivamente, Estes últimos são, em seguida, postos em reacção, sob as mesmas condições, com um composto de fórmula V, para ae obterem os compostos de Fórmulas XI ou XII.
R
-15Alternativamente, mas com menos preferência, os compostos de Fórmulas IV ou V, X e Via, VIb ou epi-halidrina, podem ser postos em reacçao, simultaneamente, sob as mesmas condições descritas anteriormente para fazer reagir um compos. to de Fórmulas Via ou VIb ou epi-halidrina com. um composto de Fórmula X.
Os derivados éster promedicamentos dos compostos de Formulas XI e XII podem ser preparados empregando-se as técnicas de síntese convencionais, acessíveis aos peritos desta técnica. Por exemplo, os compostos de Formula XV:
podem ser preparados como se
segue:
Processo A:
No processo A, o ácido carboxílico de Formula XVI é feito reagir, na presença de uma base, com um composto haleto de alquilo, para dar origem éster promedicamento.
No processo B, o ácido carboxilico de Formula XVII e feito reagir, de um modo semelhante, oom um haleto de alquilo adequado, na presença de uma Base, para dar origem ao éster promedicamento correspondente.
Processo C;
No prooesso 0, À, um éster promedicamento, para dar origem ao composto
o produto da reacção do Processo pode ser oxidado, selectivamente sulfo.na ou sulfóxido.
Nas estruturas XI ou XII, se Z=H+OH ou E^=0H e R^=OOOH, pode formar-se um anel de lactona, que actuará como uma forma promedicamento do hidroxiácido. Por exemplo, uma reacção de desidratação de um composto tendo a Férmula XVIII
CO H
XVIII
tal como, por reacção com o ácido trifluoroacético, dará origem a um composto lactona, tendo a Férmula XIX:
o
III
o qual, quando administrado por via oral, a um mamífero, libertará a forma hidroxiácido.
A extensão da dose profilática ou terapêutica de um composto de Formula XI ou XII varia, como é evidente, com a natureza da gravidade da doença a ser tratada e com o composto especifico de Férmula XI ou .XII e com a sua via de administração. De um modo geral, a gama de dose diária situa-se numa gama de cerca de 0,2 mg a cerca de 100 mg por kg do peso do corpo de um mamífero.
As composições farmacêuticas do invento em consideração incluem um composto de Formula XI ou XII, como ingrediente activo, e podem também conter um veículo farmacêuticamen te aceitável e, facultativamente, outros ingredientes terapêuticos. As composições incluem composições adequadas para a administração por via oral, rectal, oftálmica, pulmonar, nasal, dérmica, tópica ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), se bem que a via mais adequada, em qualquer caso especifico, dependerá da natureza e da gravidade da doença a ser tratada e da natureza do ingrediente activo.
Podem ser apresentadas, convenientemente, em formas de dosagem unitária e ser preparadas por qualquer dos processos bem conhe eidos da técnica de farmácia.
-16«w*»·"»*·**-τ*
Quando uma composição para a administração intravenosa ê utilizada, uma gama de dosagem adequada situa-se entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg (de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg) de um composto de Fórmula XI ou XII, por kg do peso do corpo, por dia, e, no caso em que se empregue uma composição por via oral, uma gama de dosagem adequada situa-se, por exemplo, entre cerca de 1 e cerca de 100 mg de um composto de Fórmula XI ou XII, por kg do peso do corpo, por dia, e, de preferência, entre cerca de 5 e cerca de 40 mg/kg.
Para a administração por inalação, os compostos do invento em consideração são administrados, convenientemente, na forma da apresentação de um pulverizador aerossol, a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador. A composição preferida para a inalação é um pó, que pode ser formulado como um cartucho, a partir do qual a composição em pó pode ser inalada, com o auxilio de um dispositivo adequado. Ho caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada estabelecendo-se uma válvula, para se libertar uma quantidade medida.
As composições farmacêuticas do invento em consi. deração, adequadas para a administração por via oral e para a inalação no caso da terapia da asma, podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos, contendo cada um uma quantidade prê-determinada do ingrediente activo, como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou como uma suspensão num líquido aquoso, um líquido não aquoso ou uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. Tais composições podem ser preparadas por qualquer um dos processos de farmácia, mas todos os processos incluem o passo de levar o ingrediente activo a uma associação com o veículo, que é constituido por um ou mais ingredientes necessários. De um modo geral, as composições sao preparadas misturando-se, uniforme e intimamente, o ingrediente activo com os veículos líquidos ou com os veículos sólidos finamente divididos, ou com ambos, e, em seguida, se for necessário, moldando o produto na forma de apresentação desejada. Por
*^*ίΛ·Μα«.<·Λβ·«ι
exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, facultativamente, com um, ou mais, ingredientes acessórios. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados comprimindo-se, numa máquina adequada, o ingrediente activo numa forma que flua livremente tal como pó ou grânulos, misturados, facultativamente, com um agente de ligação, com um lubrificante, com um diluente inerte, com agentes de dispersão ou tensio-activos lubrificantes. Os comprimidos moldados podem ser produzidos moldando-se, numa máquina adequada, uma mistura do composto em pó, humedecido num diluente líquido inerte. De um modo desejável, cada comprimido contém cerca de 25 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo, e cada pílula ou cápsula contém cerca de 25 a cerca de 5°° mg do ingrediente activo.
Em complemento dos compostos de Fórmulas XI e XII, as composições farmacêuticas podem, também, conter outros ingredientes activos, tais como agentes anti-inflamatórios não esteroidais, por exemplo, a indometacina, 0 ibuprofeno, o sulindaco, 0 fenbufeno e outros afins, agentes analgésicos perí féricos tais como 0 somepiraco, 0 diflunisal e outros afins ou os inibidores de ciclooxigenase. Eles podem conter, também, inibidores da biosíntese dos leucotrienos, tais como os que estão divulgados no Caso copendente H2 15876, N-°- de Série
4-59.924- dos E.U.A, pedido em 21 de Janeiro de 1983, que ê incorporado, nesta Memória Descritiva, para referência, e outros conhecidos na técnica. Estas composições farmacêuticas podem, também, conter agentes anti-histamínicos, tais como benadrilo, dramamina, histadilo, fenergano e outros afins. Estas composi. ções farmacêuticas, contendo os compostos de Fórmulas XI ou XII e um segundo ingrediente activo, são uma outra forma de realização do invento. A proporção, em peso, do composto de Formula XI ou XII, para o segundo ingrediente activo, pode variar e pode oscilar entre 10:1 e 1:50-
-18LTD,. em
TESTE
Inibição da Broncoconstrição induzida por Porquinhos-da-índia Anestesiados e com respiração artificial
ESPÊOIE: Porquinhos-da-índia, machos, 500 S aproximadamente, provenientes de Armand Prappier Inst.
PEOCESSO:Os porquinhos-da-índia foram anestesiados, com
1,5 g/hg de uretano, administrado i.p. Quinze minu tos depois, a veia jugular, a artéria carótida e a traqueia foram canuladas cirurgicamente. Após a cirurgia, os animais receberam uma dose subcutânea de 0,1 ml de cloreto de succinilcolina (2 mg/animal). Quando a respiração se tornou pouco profunda, o porquinho-da-índia foi ligado ao respirador.
0 volume respiratório foi ajustado para produzir uma pressão na traqueia de 10 cm de H^O (deflexão de 10 mm no gráfico). Os eléctrodos foram colocados para se registar o ritmo do coração, e a artéria canulada foi ligada a um transdutor adequado, para se controlar a tensão arterial.
Deixou-se o animal a estabilizar, durante 15 minutos antes de se administrarem os mediadores.
Programa de tratamentos para:
1) Curva de Reacção à Dose de ETDq .
Depois de se deixar o animal a estabilizar durante 15 minutos, injectou-se a dose mais baixa de LTD^. Se não houvesse qualquer reacção, injectava-se, após 15 minutos a dose seguinte mais elevada de LTD^. Quando se verificasse um aumento da tensão na traqueia, a seguir a administração de LTD^, 0 animal era hiperinflado fechando-se o orificio de saída do respirador, durante 3 ciclos. 0 manobrador da hiperinflação reduziu a tensão na traqueia e facilitou a restauração dos valores da curva inicial. 0 animal foi hiperinflado em intervalos de 7,5 minutos, e doses sucessivamente crescentes
-19de LTD^ foram injectadas a intervalos de 30 minutos. Os efeitos da reacção à doce de LTDZ| sobre a tensão na traqueia foram avaliados empregando-se doses a dobrar de LTD^, a partir de 0,02-4,0 /ug/kg. Cada dose de foi injectada por via intravenosa em 0,2 ml de soro, seguida de 0,2 ml de soro para fazer fluir o medidor, através do tubo e da cânula.
Uma quantidade adequada de LTD^, para dar origem a aumentos significativos e reproduzíveis na tensão da traqueia foi seleccionada a partir da curva de reacção à dose. Esta dose foi empregada para se avaliarem os inibidores, como se estabelece a seguir. Para as condições e para os porquinhos-da -índia descritos anteriormente, 0,5/j.g/kg de LTD^ proporcionou uma dose adequada.
Um processo idêntico foi empregado para se determinarem os efeitos da reacção à dose de outros mediadores sobre a tensão na traqueia. Por exemplo, a histamina foi adminis trada numa gama de 0,1 a 10 /ug/kg.
2) Avaliação de Compostos Antagonistas de hTD;[.
Cada composto foi avaliado contra uma dose de 0,5 /ug/kg de LTDZ(_. Antes de se experimentar o composto, o porquinho-da-índia era provocado, até que se obtivesse um aumento constante da tensão da traqueia pela administração de três doses sucessivas de LTD^. 0 porquinho-da-índia era hiperinflado, como foi descrito, entre cada dose de LTD^. 0 composto era administrado em 0,2 ml de soro (ou outro solvente) e feito fluir para dentro, com 0,2 ml de soro, 2 minutos antes da administração de LTD^. A inibição, devida ao composto, foi determinada pelo aumento reduzido da tensão na traqueia em comparação com os controlos.
Iledindo-se a inibição do aumento induzido pelo LTD^, na tensão na traqueia, com doses crescentes do composto do teste, a dose, que originasse uma inibição de 50%, poderia ser obtida por regressão linear.
sasoõTI
3) Avaliação de Compostos Inibidores de Enzimas
Os compostos deste tipo foram avaliados por um
processo semelhante ao de 2), anterior, excepto que eles foram administrados 15 minutos antes de LTD^.
Os compostos representativos de Fórmulas XI e XII, foram testados pela sua capacidade para aliviar a bronco cons tri.
1 mg/kg
Composto do Exemplo 74B Composto do Exemplo 74C Composto do Exemplo 78 Composto do Exemplo 82
0,21 mg/kg 0,20 mg/kg 1,4-5 mg/kg
Os exemplos que se seguem ilustram o invento em
consideração, sem, contudo, 0 limitar. Iodas as temperaturas são expressas em graus Celsius.
EXEMPLO 1
Ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil)t i0-gama-oxob enz enobut anó i co
A. Preparação do ácido 4-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico.
Anisole (70,0 g) e anidrido succínico (65,0 g) ^°“ ram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (1 litro), e a mistura foi arrefecida ató 0°C. À suspensão resultante, adicionou-se, em porções, AlCl^ (172 g), e a mistura resultante foi agitada com um agitador mecânico, durante 1 hora. A mistura foi, em seguida, derramada numa mistura de gelo e ãgua (cerca de 1 litro), contendo 50 ml de HC1 concentrado. 0 sólido branco resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar, para dar origem ao ácido 4-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico,
I
com o ponto de fusão de 145° a 147°C.
B. Preparação do éster metilico do ácido 4-hidroxi-gama-oxobenzenobutanoico
Uma mistura do composto do Passo A (77,5 g), HBr a 48% (510 ml) e ácido acético (620 ml) foi aquecida sob o refluxo, durante 18 horas. A mistura resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi derramada em 3 litros de água. A solução resultante foi extraida com o acetato de etilo (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 χ 200 ml) e secas sobre o os solventes
foram removidos por evaporação e o resíduo foi dissolvido em HC1 a 10%/metanol (500 ml). Depois de 1 hora, à temperatura ambiente, os componentes voláteis foram removidos por evaporação in vacuo. 0 resíduo resultante foi triturado com o hexano, para dar origem ao composto em epígrafe, com um ponto de fusão de 115° a 116°C.
C. Preparação do éster metilico do ácido 4-dimetiltiocarbamoiloxi-gama-oxobenzenobutanoico.
Uma solução do produto do Passo B, 25 6, em dimetil formamida (DMF) anidra (300 ml), foi arrefecida até 0°, e adicionou-se-lhe NaH a 99i’, 3,46 g, em duas porções. A mistura foi agitada, durante 1 hora, a 0°, em seguida, adicionou-se-lhe o cloreto de dimetiltiocarbamoilo, 19,3 6, e a mistura foi aquecida a 90°, sob uma atmosfera de , durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi diluida com água até 1.200 ml. A solução resultante foi, em seguida extraída com o acetato de etilo (3 x 5θ0 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e, em seguida, secas sobre o ha^SO^ e evaporados até à secura, in vacuo, para dar origem a um resíduo, que foi purificado pela cromatografia sobre o gel de sílica, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 62° a 64°.
D. Preparaçao do éster metílico do acido 4-dimetilcarbamoiltio-gama-oxobenzenobutanóico.
0 composto do Passo C, 29,θ g, foi aquecido a 200°, durante 10 horas, sob uma atmosfera de Ng. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, dissolvida em cloreto de metileno e purificada por cromatografia sobre o gel de sílica, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 98° a 100°.
E. Preparação do éster metílico do ácido 4-mercapto-gama-oxoben zenobutanoico.
Dissolveu-se sódio, 280 mg, em metanol anidro,
50 ml, sob uma atmosfera de  solução resultante, adicionaram-se 5,0 g do composto do Passo D. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, e, em seguida, derramada numa mistura contendo 30 ml de água e 7 ml de H01 concentrado. 0 sólido amarelo resultante foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco ao ar, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 83° a 84°.
E. Preparaçao do ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)2-hidroxipr op il)tio)-gama-oxob enzenobutanó ico.
A 2-hidroxi-3-propil-4-(2,3-epoxipropoxi)acetofeno na (0,6 g, 2,4 mmol) foi refluida, em 15 ml de metiletil cetona com o produto do Passo E (0,6 g, 2,4 mmol), durante dois dias, na presença de 1,0 equivalente de K^CO^. 0 produto foi purificado sobre o gel de sílica. 0 produto, 0,9 g, foi saponificado com KOH (1,5 equivalentes), numa mistura de 25 ml de meta nol e água (10:1). Os componentes voláteis foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi recolhido em água e acidificado com ácido cítrico. A fase aquosa foi extraida, por duas vezes, oom o acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seco (Ha-SCL) e evaporado atê à secura, para deixar o
resíduo de ácido, que foi triturado em hexano e filtrado.
Análise Calculada: C 62,18 H 6,74;
Observada: C 62,14 H 6,32.
EXEMPLO 2
Ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil)tio)-2-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo o anisole do Passo A, por uma quantidade equivalente de J-fluoroa. nisole, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 136° a 157°.
EXEMPLO 3
Ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil)tio)-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindoo anisole do Passo A, por uma quantidade equivalente de 2-flnaroa nisole, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 106° a 109°C.
EXEMPLO 4
4-((3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil)tio)2-hidroxi-gama-oxobenzenobutanoato de metilo.
A. Preparaçao de 3-(3-nitrofenil)-3-(3-metoxi£eniltio)-l~£enil-1-propanona.
Adicionou-se piperidina, 1,2 ml, a uma solução em ebulição de 3-nitrobenzalacetofenona (10 g, 0,04 mol) e 3-me-
-24toxibenzenotiol (6,64 g, 0,048 mol), em 100 ml de benzeno.
Depois de deixar assentar, durante 30 minutos, sem mais aqueci mento, adicionou-se o ácido acético, 10 ml. A solução foi, sem seguida, derramada em água (cerca de 100 ml), extraída com cloreto de metileno (5 x 100 ml), lavada com água, seca (Wa2S0^) e evaporada até à secura, para dar origem ao composto em epígrafe, como um sólido, com o ponto de fusão de 105°.
B. Preparação do éster metilico do ácido 4-(3-fenil-3-oxo-l-(3-nitrofenil)-1-propiltio)-2-hidroxi-gama-oxobenzenobutanóico
0 anidrido succínico (11,45 g, 0,11 mol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (300 ml) e adicionou-se-lhe, sob Iíg, ÀlGlj (5°,76 g, 0,38 mol). A mistura resultante foi agitada, durante 3 horas, à temperatura ambiente, e arrefecida até 0°G, e adicionou-se-lhe, lentamente, o composto do Passo A (13 δ» 0,03 mol), dissolvido em 1,2-dicloroetano. A mistura da reacção foi mantida a 5°c, durante 3 dias, em seguida derramada sobre gelo e agitada durante uma hora, e as duas fases foram separadas por decantação. A fase aquosa foi extraída, por diversas vezes, com CH^Cl^ (num total de 600 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas (MgSO^) e evaporadas até à secura, para dar origem ao composto em epígrafe, como o ácido livre, que, em seguida, foi convertido no éster metilico, de modo convencional, tratando 0 ácido com metanol e HCl anidro. 0 éster tinha, a análise que se segue:
Calculada: 0 63,27 H 4,70 S 6,50;
Observada: C 63,19 H 4,81 S 6,63.
C. Preparação do éster metilico do ácido 4-mercapto-2-hidroxi~ -gama-oxobenzenobutanóico.
A uma solução, bem agitada, do éster do Passo B (1,0 g, 2,02 mmol), numa mistura de CHCl^ (20 ml) e G^H^ÕH (20 ml) , adicionou-se trt-hidrato de acetato de chumbo (6 equiva
lentes). Depois de se agitar a solução, durante 15 minutos, adicionou-se IlaOII a 10/, para se manter o plí entre 9 e 10. Formou-se um precipitado amarelo. Depois de agitar, durante três horas, a suspensão foi filtrada e lavada com CIICl^. 0 sólido foi recolhido cm HCl ms-tanólico (10 ml), agitado durante uma hora e evaporado até à secura. 0 residuo foi recolhido em acetato de etilo, o sólido branco foi filtrado e o filtrado foi evaporado até à secura, para dar origem ao composto em epígrafe.
Calculada: C 54,98 K 5,04 8 15,35
Observada: 0 55,10 H 4,94 S 13,21
D. Preparação de 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-3-hidroxipropil)tio)-2-hidroxi-gama-oxobensenobutanoato de metilo
Seguindo o processo do Passo P do exemplo 1, mas substituindo o éster metílico do ácido 4-mercapto-gama-oxobcnsenobutanóico, por uma quantidade equivalente do éster do Passo C anterior, obteve-se o composto em epígrafe:
Análise Calculada: C 01,21 II 6,16 Observada: C 61,13 H 6,30
Exemplo 5
Acido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil)tio)-2-hidroxi-gama-oxobensenobutan.óico
0 composto, preparado de acordo com o e.xemplo 4, (544 mg, 1,15 mmol), foi refluído com NaHCO^ (482mg, 5,75mmol), numa mistura de 20ml de metanol e água(3:l)durante K horas. Em seguida,adicionou-se-lhe ácido cloridrico II, e a mis tura foi ^xtraída com CH?C1?,lavada com água,seca (Nh^SO^)e eva porada ató a. secura, parn dar origem a um resíduo, que foi recristalisado a partir de mctanol/hexano, com um ponto de fusão de 149,5°.
Análise Calculada: C 62,45 H 6,33 S 6,95;
Observada: O 62,46 H 6,37 S 7,24.
EXEMPLO 6
Acido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil)tio)-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Passo P do Exemplo 1, mas substituindo o 2-hidroxi-3-propil-4-(2,3-epoxipropoxi)acetofenona, por uma quantidade equivalente de 2-hidroxi-3~propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona, obteve-se o composto em epígra fe.
Análise Calculada: C 64,98 Ξ 6,14 S 7,23;
Observada: C 65,09 H 6,09 S 7,28.
EXEMPLO 7
Ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxifenoxi)propiltio)-gania-oxoben· zenobutanóico.
Seguindo o processo do Passo P do Exemplo 1, mas substituindo o 2-bidroxi-5-propil-4-(2,5~epoxipropoxi)acetofenona, por 2-hidroxi-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona), obteve-se o composto em epígrafe.
Análise Calculada: C 62,66 Ξ 5,51 θ 7,96',
Observada; C 62,72 H 5,64 S 7,90.
'27EXEHPLO 8
Ácido 4-((3-(4-acetil-3~hidroxi-2-propilfenoxi)propil)tio)-2-hidroxi-gama-oxob enz enobut anó i c o.
A. Preparação do éster metilico do ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil)tio-2-hidroxi-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Passo F do Exemplo 1, mas substituindo o 2-hidroxi-3-propil-4-(2,3-epoxipropoxi)acetofenona por uma quantidade equivalente de 2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona, e substituindo o éster metílico do ácido 4-mercapto-gama-oxobenzenobutanóico, por uma quantidade equivalente do produto do Passo C do Exemplo 4, obteve-se o composto em epígrafe.
Análise Calculada: C 63,27 H 6,37 S 6,76;
Observada: C 63,60 H 6,54 S 6,70.
B. Preparação do ácido 4-((3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi) propil)tio)-2-hidroxi-gama-oxobenzenobutanóico.
Tratando o produto do Passo A deste Exemplo, de acordo com o processo do Exemplo 5, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 140°C.
Análise Calculada: C 63,27 H 6,37 S 6,76;
Observada: C 63,30 H 6,54 S 6,70.
i OiOájl
EXEMPLO 9
Ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2~propilfenoxi)-2-hidroxipropil)tio)-2-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico.
A. Preparação do éster metílico do ácido 4-mercapto-2-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico.
0 ácido livre do Passo B do Exemplo 4 foi dissolvido em CH^OH e tratado com um excesso de diazometano, à temperatura ambiente. Os produtos voláteis foram removidos sob o vácuo. Após a purificação sobre o gel de sílica, obteve-se o éster metílico do ácido 4-(J-fenil-3-oxo-l-(m-nitrofenil)-l-pro piltio)-2-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico. Este éster foi posto em reacção com tri-hidrato de acetato de chumbo, para dar origem ao ácido 4-mercaptò-2-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico.O éster metílico do ácido foi obtido de modo convencional, por tratamento com IiCl metanólico.
B. Preparação do ácido 4-((3-(4-acetil~3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil)tio)-2-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico
Seguindo o processo do Passo P do exemplo 1, mas substituindo o éster metílico do ácido 4-mercapto-gama-oxobensenobutanóico por uma quantidade equivalente do. éster do Passo A deste Exemplo, obteve-se o composto em epígrafe.
Análise Calculada: C 61,20 H 6,16 S 6,53’,
Observada: C 61,14 H 6,26 S 6,51.
EXEIlPLO 10
Ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil)tio)-J-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo, no passo À, o anisole por uma quantidade equivalente de
2-fluoroanisole, e substituindo, no Passo P, a 2-hidroxi-3-pro pil-4-(2,3-epoxipropoxi)acetofenona por uma quantidade equivalente de 2-hid.roxi-p-propil-4-(p-bromopropoxi)acetofenona, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 115° a 116°G.
EXEMPLO 11
Ãcido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil)tio)-2-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Exemplo 10, mas substituindc o 2-fluoroanisole por 3-fluoroanisole, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 149° a 150°C.
EXEMPLO 12
Ãcido 4-(p-(4-acetil-p-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-fluoro. -gama-oxobenzenobutanóico.
A. Preparação do éster metílico do ácido 4-hidroxi-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico .
A uma solução de 2-fluorofenol(22,4 g, 200 mmol), em 1,2-dicloroetano (250 ml), a 0°, adicionou-se AlCl^ (54 g, 400 mmol), e, em seguida, o anidrido succínico (20 g, 200 mmol). A mistura da reacção foi aquecida a 85°G, durante 18 horas, em seguida arrefecida, derramada sobre gelo, e agitada, durante várias horas, à temperatura ambiente. As camadas foram separa, das e as camadas aquosas extraídas com CH^C^· Os extractos
-30combinados foram lavados com água, secos (MgSO^) e evaporados até originar um semi-sólido, que foi recolhido numa solução de H01 metanólico (500 ml, aproximadamente 3N). Depois de ter deixado assentar, durante 24 horas, a solução foi derramada em água, extraída com GH^Cl^, lavada com água, seca e evapora, da até um volume pequeno. 0 produto impuro foi purificado por cromatografia sobre o gel de sílica, para dar origem ao composto em epígrafe.
Análise Calculada: 0 58,41 H 4,91 P 8,40;
Observada: 0 58,63 H 4,96 . F 8,14.
0 seu isómero, o éster metílico do ácido 2-hidroxi. -3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico, foi também isolado no Passo cromatogrâfico.
Análise Calculada: C 58,41 Ξ 4,91 F 8,40;
Observada: 0 58,53 H 4,82 F 8,10.
B. Preparação do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propoxi)-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Exemplo 6, mas substituin do o éster metílico do ácido 4-mercapto-gama-oxobenzenobutanói. co pelo éster em epígrafe do Passo A deste Exemplo, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 142° a 144°G.
Análise Calculada: C 64,56 H 6,10 F 4,26;
Observada: C 64,54 H 6,32 F 4,05-
C. Preparação do ácido 2-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propoxi)-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Passo B deste Exemplo, mas substituindo o éster metílico do ácido 4-hidroxi-3-flnoro-gama-oxobenzenobutanóico pelo éster metílico do ácido 2-hidroxi~3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico, obteve-se o composto em epígrafe.
Análise Calculada: C 64,56 H 6,10 F 4,26;
Observada: C 64,54 H 6,32 F 4,05.
EXEMPLO 13
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-fluoro -epsilon-oxobenzeno-hexanóico.
A. Preparação do éster metílico do ácido 4-hidroxi-3-fluoro-epsilon-oxobenzeno-hexanoico.
Seguindo o processo do Exemplo 12, mas adicionando' TiCl^ (2,5 ml, 21,8 mmol), a -15°C, em vez de AlCl^ no Passo A, e substituindo o anidrido succínico por 5-cloroformilpentanoato de metilo (3,57 g, 20 mmol) e, em seguida, aquecendo a mistura da reacção, a 90°C, durante 3 horas, obteve-se o composto em epígraf e.
Análise Calculada: C 61,51 H 5,^5 F 7,47;
Observada: C 61,51 H 6,14 F 7,08.
0 seu isómero, o éster metílico do ácido 2-hidroxi, -3-fluoro-epsilon-oxobenzeno-hexanóico, foi também obtido, com o ponto de fusão de 59° a 60°C.
F 7,47;
Análise Calculada: C 61,41 H 5,95
Observada: C 61,58 H 6,05
P 7,17.
Preparação do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-fluoro-epsilon-oxobenzeno-hexanoico.
Seguindo o processo do Passo B do Exemplo 12, mas substituindo o éster metílico do ácido 4-h.idroxi-3-fluoro-gam.a-oxobenzenobutanóico pelo éster em epígrafe do Passo A deste Exemplo, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 106° a 107°.
Análise Calculada: C 65,81 H 6,59 F 4,00;
Observada: C 65,90 H 6,18 F 3,71.
C. Preparação do ácido 2-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-fluoro-epsilon-oxobenzeno-hexanóico.
Seguindo-se o processo do Passo B deste Exemplo, mas substituindo o composto em epígrafe da Fase A deste Exemplo pelo éster metílico do ácido 2-hidroxi-3-fluoro-epsilon-oxobenzeno-hexanóico, obteve-se o composto em epígrafe.
Análise Calculada:
Observada:
C 65,81 H 6,53 F 4,00; C 65,90 H 6,13 F 3,71.
EXEMPLO 14
ácido 4-(3-(4-acetil-3~hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-2-fluoro -gama-oxohenzenobutanóico.
Seguindo o processo dos Passos A e B do Exemplo 12, mas substituindo, no Passo A, o 2-fluorofenol, por uma
5 OS Ο Ο
-73quan.tid.ade equivalente de 3-f luorof enol, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 113° a 118°C.
EXEMPLO 15
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-gama-oxobenzenobutanóico.
Fazendo reagir o composto do Passo B do Exemplo 1, com a 2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona, de acordo com o processo do Passo F do Exemplo 1, obteve-se 0 com posto em epígrafe.
Análise Calculada: C 67,27 H 6,58;
Observada: C 67,30 H 6,56.
EXEMPLO 16
Acido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-2,3-dicloro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo dos Passos A e B do Exemplo 1, mas substituindo, no Passo A, 0 anisole pelo 2,3-dicloroanisole obteve-se 0 éster metílico do ácido 2,3-dicloro-4-hidroxi-gama-oxobenzenobutanóico. O éster foi posto em reacção com a
2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona, de acordo com o processo do Passo F do Exemplo 1, para dar origem ao composto em epígrafe, com 0 ponto de fusão 119° a 123°C·
EXEMPLO 3.7
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-metil-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo 0 processo do Exemplo 16, mas substituindo 0 2,3-dicloroanisole pelo 2-metilanisole, obteve-se 0 éster metílico do ácido 3-metil-4-hidroxi-gama-oxobensenobutanóico. 0
éster foi, em seguida, posto em reacção com a 2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona, de acordo com o processo do Passo j? do Exemplo 1, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 179° a 180°C.
Análise Calculada: C 67,86 H 6,83;
Observada: C 67,83 H 6,80.
EXEMPLO 18
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-2-cloro-g am a- oxob en z e nobut anó i c o.
Seguindo o processo do Exemplo 16, mas substituin do o 2,3-dicloroanisole pelo 3-cloroanisole, obteve-se o éster metílico do ácido 2-cloro-4-hidroxi-gama-oxobenzenobutanéico.
0 éster, em seguida, foi posto em reacção com a 2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona, de acordo com o processo do Passo P do Exemplo 1, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 143° a 144°JC.
Análise Calculada: C 62,27 H 5,88 Cl 7,65;
Observada: C 62,14 H 5,92 Cl 7,89.
EXEMPLO 19
Ácido 4-(4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)~2-butenoxi)-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o prooesso do Passo P do Exemplo 1, mas substituindo a 2-hidroxi-3-propil-4-(2,3-epoxipropoxi)acetofenona pela 2-hidroxi-3~propil-4-(4-cloro-2“butenoxi)acetofenona e substituindo o éster metílico produto do Passo E do Exemplo 1, pelo éster metílico do ácido 4-hidroxi-3-fluoro-gama-oxoben zenobutanéico, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto
f; SOSOO
de fusão de 170° a 171,5°C.
Análise Calculada: C 65,49
Observada: C 65,58
H 5,94 F 4,14; H 6,02 F 4,22.
EXEMPLO 20
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi-3-propil. -gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Exemplo 17, mas substituin do o 2-metilanisole pelo 2-n-propilanisole, obteve-se o composto em epígrafe.
Análise Calculada: C 67,27 H 6,58;
Observada: C 67,30 H 6,54.
EXEMPLO 21
S-Ôxido do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-liidroxipropiltio) -3-f luoro-gama-oxobenzenobutanóico.
0 éster, preparado de acordo com o processo d.0 Exemplo 3, foi dissolvido em 50 ml de CH^Clg, a solução foi arrefecida até 0° e adicionou-se 1 equivalente de ácido m-cloro perbenzoico. A mistura da reacção foi agitada, a 0°C, durante 5 minutos, e foi purificada por cromatografia sobre o gel de sílica, para dar origem ao éster metílico do composto em epígrafe, que foi saponifiçado, agitando com o hidróxido de sódio em metanol, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 179° a 181°C.
EXEMPLO 22
S-Óxido do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-5-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
O éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 10, foi tratado como no Exemplo 21, para dar origem, após saponificação,ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 135°.
EXEMPLO 25
S-óxido do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-2-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
0 ester, preparado de acordo com o processo do Exemplo 11, foi tratado como no Exemplo 21, para dar origem, após saponificação, ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 168° a 169°O.
EXEHPLO 24
S-óxido do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2Hiidroxipropiltio)-2-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
0 éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 2, foi tratado como no Exemplo 21, para dar origem, após saponificação, ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 69° a 72°C.
EXEMPLO 25
Ácido 4-(3-(4—acetil-3-h.idroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-2-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
0 éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 11 e dissolvido em 50 ml de CHgOlg, foi tratado, à temperatura ambiente, com 2,5 equivalentes do ácido m-cloroper.
benzoico, durante 2 horas. À mistura da reacção foi purificada por cromatografia sobre o gel de sílica, para dar origem ao éster metilico do composto em epígrafe, que, em seguida, foi saponifiçado, agitando com NaOH em metanol, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 116° a 118°.
EXEMPLO 26
Ácido 4-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hid.roxipropil sulfonil)-2-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
0 éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 2, foi tratado como no Exemplo 25, para dar origem, após saponificação, ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 80° a 85° (decomp).
EXEMPLO 27
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
0 éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 10, foi tratado como no Exemplo 25, para dar origem, após saponificação, ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 154° a 156°C.
EXEMPLO 28
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2~propilfenoxi)-2-hidroxipropilsulfonil)-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.
0 éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 3, foi tratado como no Exemplo 25, para dar origem, após saponificação, ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 96° a 99°, θ que ressolidifica a 105° a 108°.
EXEMPLO 29
Ãcido 4-(3-(4-acetil-3“hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-gama-oxobenzenobutanóico.
O éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 6, foi tratado como no Exemplo 25, para dar origem, após saponificaçao, ao composto em epígrafe.
Análise Calculada: C 60,48 H 5,92 S 6,72;
Observada: 0 60,51 H 5,90 S 6,48.
EXEKPLO 30
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipro1 p ilsulfonil)-g ama-oxob enz enobut anó ico.
0 éster, preparado de acordo com o processo do Exemplo 1, foi tratado como no Exemplo 25, para dar origem, após a saponificação, ao composto em epígrafe.
Análise Calculada: 0 59,27 H 5,97 δ 6,33;
Observada: C 59,22 H 6,13 S 6,02.
EXEMPLO 31
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-h.idroxi-2-propilfenoxi)-propoxi)-5-cloro -gama-oxobenzenobutan.óico.
Seguindo o processo do Exemplo 12, mas substituindo, no Passo A, o 2-fluorofenol por 2-clorofenol, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 167,5° a 169,5°.
Exemplo 32
Monohidrato do sal de sódio do áoido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-bidroxipropoxi)-3-fluoro~gama-oxobensenobutanoico.
Seguindo o processo do Passo F do exemplo 1, mas substituindo a 2-hidroxi~3-propil-4-(2,3-epoxipropoxi) acetofenona, por uma quantidade equivalente da 2-hidroxi~3-propil-''i-(3-bromopropiloxi)aoetofenona , e substituindo o éster metálico do áoido 4-mercapto-gama-oxobenscnobutanóíco pelo produto do Passo A do exemplo 12, isolou-se o ácido livre correspondente do composto em epígrafe. Ele foi convertido no sal de sódio tratando-se com 1 equivalente de NaOH.
Análise Calculada: C 57,42 H 5,81 F 3,78;
Observada: C 57,49 H 5,78 F 4,19.
Exemplo 55
Ãcido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-alfa,
alfa-dimetil-gama-oyobenzenobutanóico.
A. Preparação da 3,4-desidro-2,2-dimetil-4-(4~metoxifenil)-gama-butirolactona.
A uma suspensão, em agitação, de ICI (l6mmol) em EIF (50 ml), adicionou-se uma solução de ácido 4-metoxi-gama-oxobensenobutanóico (8 mmol) preparado como no passo A do exemplo 1, em THF (10 ml), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Iodeto de metilo (32 mmol) foi adicionado e a mistura da reacção resultante foi agitada, à temperatura ambiento, durante 16 horas. Adicionou-so ma solução de IIC1 diluido e frio, e a mistura resultante foi. extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada, sucessivamente, com uma solução de RaUCO^ e
com salmoura, seca e evaporada.
0 óleo resultante foi cromatografado sobre gol do sílioa, para dar origem à 3,4-desidro-2,2-dimetil-4-(4-met oxif enil)-gama-butiro1actona.
B. Preparação do 4-metoxi-alfa,alfa-dimetil-gama-oxobenzenobutanoato de metilo.
À 3,4-desidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenil)gama-butirolactona (1,35 mmol), preparada do Passo A deste exemplo, em metanol (S ml), adicionaram-se 2,7 mmol de metoxido de sódio. A mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Adicionou-se, em seguida, o ácido clorídrico diluido frio, o metanol foi evaporado até à secura e a camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi, em seguida, lavada com salmoura e seca sobre MgSO^. A evaporação dos produtos voláteis deu origem a um rendimento quantitativo do composto em epígrafe.
θ. Preparação do ácido 4-(3-(4-acetil-3~hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-alfa, alfa-dimetil-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Passo B do exemplo 1, mas substituindo o ácido 4-metoxi-gama-oxobensenobutanóico pelo produto do Passo B deste exemplo,obteve-se o éster metílico do ácido 4-hidroxi-alfa, alfa-dimetil-gama-oxobenzenobutanóico.
Este éster foi posto em reacção, de acordo com o processo do exemplo 6, para dar origem ao composto em epígrafe.
Análise Calculada: C 68,40 Ξ 7,075 Observada: C 68,54 H 7,06.
(:,SOSQO,íj
41EXEMPLO 54
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-beta-metil-gama-oxobenzenobutanóico.
0 composto em epígrafe foi preparado seguindo 0 processo do Passo C do Exemplo 33, mas substituindo o produto do Passo B do Exemplo 33 por 4-metoxi-beta-metil-gama-oxobenzenobutanoato de metilo (preparado como ficou descrito no Passo A do Exemplo 33)·
Análise Calculada: C 67,86 H 6,83;
Observada: C 67,94 II 6,87EXEMPLO 35
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilidenilpropoxi-gama-oxobcnzenobutanóico.
A. Preparação da 2-hidroxi-3-propil-4-(3-cloro-2-metilidenilpropoxi)acetofenona.
A uma solução de 30 g de 2,4-di-hidroxi~3-propilacetofenona, em 600 ml de acetona, foram adicionados 64 g de X,;CO- e 54 ml de 3-cloro-2-clorometil-l-propeno. A mistura heterogénea purpúrea foi agitada, sob refluxo, de um dia para 0 outro. A mistura da reacção foi filtrada, os sólidos foram lavados com acetona e 0 filtrado foi evaporado, dando origem a um óleo vermelho, que foi cromatografado sobre gel de sílica, para dar origem ao composto en epígrafe, com o ponto de fusão de 50° a 52°C, como um sólido branco.
B. Preparação cio ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) -2-metilidenilpropoxi)-gama-oxob enz enobutanóico
Seguindo o processo do Passo P do Exemplo 1, mas substituindo a 2-hidroxi-J-propil-4-(2,J-epoxipropoxi)acetofenona pelo composto em epígrafe do Passo A deste Exemplo, e substituindo o éster metílico do ácido 4-mercapto-gama-oxobenze. nobutanáico, pelo éster metílico do ácido 4-hidroxi-gama-oxoben zenobutanóico, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 136° a 137°C.
Análise Calculada: 0 68,17 Ξ 6,41;
Observada: 0 68,10 H 6,40.
EXEHPLO $6
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilpropoxi)-gama-oxobenzenobutanóico.
A. Preparação da 2-hidroxi-3-propil-4-(2-metil-3-cloro-propoxi) acetofenona.
Seguindo o processo do Passo A do Exemplo 35» mas substituindo o 3-cloro-2-olorometil-l-propeno por 2-metil-l,3~ -dieloropropano, obteve-se o composto em epígrafe.
B. Preparação lo ácido 4-(3-(4-acetil-3“hidroxi-2-propilfenoxi) -2-metilpropoxi)-gama-oxobenzenobutanóico.
Seguindo o processo do Passo B do Exemplo 35, mas substituindo a 2-hidroxi-3-propil-4~(3-cloro-2-metilidenilpropoxi)acetofenona por 2-h.idroxi-3-propil-4-(2-metil-3-cloro-pro. poxi)acetofenona, obteve-se o composto em epígrafe.
Análise Calculada: 0 67,86 H 6,83;
Observada: C 67,62 H 6,85·
EXEMPLO 57
Ácido 4-( 5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilidenopropoxi)-gama-oxobenzenobutanóico
A. Preparaçao da 2-hidroxi-3-propil-4-(3-cioro-2-metilidenopropoxi)acetofenona
A 2,4-di-hidroxi-3-propil-acetofenona (30 g, 15,5 mmol) foi refluída com a 3-cloro-2-clorometil-l-propeno (54 ml, 464 mmol), em 600 ml de acetona, durante 14 horas, na presença de 3,0 equivalentes de HA-fiQy O produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, empregando-se hexano/EtQÃc (10:1 até 10:5), como eluente. O composto em epígrafe foi obti, do como um sólido branco, oom 0 ponto de fusão de 502 a 522·
B. Preparação do 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilidenopropoxi)-gama-oxobenzenobutanoato de metilo
A uma mistura, em agitação, do composto do Passo A (6,22 g, 22,0 mmol), em metil etil cetona (110 ml), adi cionou-se 0 composto do Exemplo 1, Passo B, (5,54 g, 26,6 mmo les) e 3,0 equivalentes de K2C0^. A mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 30 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, lavada com acetona, e evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com NaOH a O,1N, e evaporado, dando origem a um óleo. 0 óleo foi purificado por GLPE empregando-se hexano: :EtOAc (10:4), para se produzir 0 composto em epígrafe, como um sólido branco, com 0 ponto de fusão de 89^ a 902.
Análise Calculada: C, 68,70; H, 6,65;
Observada: C, 68,68; H, 6,70.
C. Ácido 4-(5-(4-8ηθΐ11-3-1ιίάΡθχ1-2-ρρορί1£ enoxi)-2-m.etilidenopropoxi)-gama-oxobenzenobutanóico
A uma solução, em agitação, do composto do Passo Β (55O mg, 1,21 mmol), em THF (15 ml), adicionaram-se 3 ml de NaOH a IN. A mistura foi agitada, à temperatura ambien te, durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi diluída oom HgO (50 ml) e foi acidificada com 0 HCl concentrado para se obter 0 pH 5· Formou-se um sólido branco, que foi extraído com o cloreto de metileno (2X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados oom salmoura, secos (MgSO^) e concentrados in vacuo, para obter 0 composto em epígrafe, como um sólido bran co, com 0 ponto de fusão de 1362 a 1372*
Análise Calculada: C, 68,17; H, 6,41;
Observada: C, 68,10; Ξ, 6,40.
EXEMPLO 35
Ácido 4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-ppopilfenoxi)-2-metilidenopropiltio)-gama-oxobenzobutanóico
Seguindo 0 processo do Exemplo 37, Passos B e C, mas substituindo por uma quantidade equivalente do com posto do Exemplo 1, Passo E (0 composto do Exemplo 1, Passo Β), no Passo B do Exemplo 37, obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 1232 a 125s, seguindo-se a hidrólise do seu éster metílico correspondente.
Análise Calculada: C, 65,77; H, 6,18; S, 7,02;
Verificada: C, 65,74; H, 6,23; S, 7,23.
EXEMPLO 39
Ácido 4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilidenopropoxi)-3-fluore-gama-oxobenzenobutanóico
Seguindo o processo do Exemplo 37, Passos B
u45e C, mas substituindo por uma quantidade equivalente do compos. to do Exemplo 12, Passo A, (o composto do Exemplo 1, Passo B), no Passo B do Exemplo 57» obteve-se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 1322 a 1342.
Análise Calculada: C, 65,49; H, 5,94;
Observada: C, 65,48; H, 5,99.
EMIPLO 40
4-(5-(4-Acetil-3-b.idroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxobenzenobutironitrilo
A. Preparação de 4-metiltio-gama-oxobenzenohutironitrilo
Uma solução de 4-metiltiobenzaldeído (15,2 g, 100 mmol), em DMF seca (50 ml), foi adicionada, durante mais de 10 minutos, a uma solução de cianeto de sódio (2,45 g, 50 mmol) em DMF (50 ml) a 352G. Depois de 5 minutos, adicionou-se gota a gota durante mais de 20 minutos, o acrilonitrilo (4,0 g, 75 mmol) em DMF (100 ml). A mistura da reacção foi agitada, a 352, durante 3 boras. A mistura da reacção foi arrefecida, à temperatura ambiente, diluída com água (400 ml), extraída com clorofórmio, lavada com ^SO^ a 0,01N, NaHCO^ a 5% θ água, seca e evaporada obtendo-se um sólido, que foi cristalizado a partir de acetato de etilo e hexano, para produzir o composto em epígra fe, com o ponto de fusão de 1222 a 1242.
B. Preparação de S-óxido de 4-metiltio-gama-oxobenzenobutironitrilo
0 composto do Passo A anterior (205 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (1 ml) e foi arrefecido até 02. Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (20Ô mg, 1,1 mmol) em clorofórmio (1 ml), à solução arrefecida, e a mistura da reacção foi aquecida até a temperatura ambiente, durante mais de 30 minu tos. Adicionou-se hidróxido de cálcio (210 mg) e a mistura da
reacção foi agitada 15 minutos. A solução foi filtrada e evapo rada até à secura, para dar origem ao composto em epígrafe,que foi empregado, directamente no passo seguinte.
0. Preparação do 4-trifluoroacetiloximetiltio-gama-oxobenzenobutironitrilo
0 composto do Passo B anterior, (300 mg), foi dissolvido em 2,0 ml de anidrido trifluoroacetico. A mistu ra da reacção foi aquecida, sob refluxo, durante 30 minutos, arrefecida à temperatura ambiente, e evaporada até à secura. 0 composto em epígrafe cristalizou deixando-o assentar. Espectro de massa m/e 317 (M+).
D. Preparação de 4-mercapto-gama-oxobenzenobutironitrilo
0 composto do Passo 0 anterior, (75 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml). A esta solução, adicio nou-se Ha2C0^ (0,5 ml, 0,5 mmol), e a mistura foi agiatada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se HC1 a 6N, e a mistura da reacção foi extraída com o clorofórmio, lavada com salmoura, seca e evaporada até à secura, para dar origem ao composto em epígrafe.
Espectro de massa m/e 191 (M+).
E. 4-(5-(4-acetil-5-b.id.roxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxobenzenotiutironi trilo
0 composto do Passo D anterior, (2,4 g, 12,6 mmol), 2-hidroxi-3-propil-4-(3-'bromopropiloxi)acetofenona (2,92 S) e KgOO^ (4,0 g) foram dissolvidos em metil etil cetona (50 ml). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo, durante 90 minutos. A mistura da reacção foi derramada em água, extraída com 0 clorofórmio, lavado com salmoura, seca e evaporada, para dar origem ao composto em epígrafe. A recristalização a partir de éter;h.exano (1:1) produziu o composto em epígrafe como umas
.-.SOSOO 1
[«gaggy í
agulhas, com o ponto de fusão de 942 a 952· Análise Calculada: C, 67,74; H, 6,39; S, 3,29;
Observada: C, 67,7θ; H, 6,65; θ, 3,25·
EXEMPLO 41
5-(3-(4-(g-(4-Acetil-g-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)fenil)-3-oxopropil)~lH-tetrazole
O nitrilo do Exemplo 40, Passo E, (1,0 g,
2,35 mmol) e azeto de tri-n-butilestanho (1,0 g, 3,0 mmol) em THE seco (20 ml), foram agitados, a 702, durante 48 horas, e, em seguida, aquecidos sob refluxo, durante 24 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluida com éter (20 ml) e adicionou-se-lhe HCl concentrado. Depois de 1 hora, a solução foi filtrada, e o sólido foi lavado com éter e seco, para dar origem ao composto em epígrafe.
Análise Calculada: C, 61,52; H,6,02; 11,11,96; S, 6,84;
Observada: C, 61,60; H,6,13; N,ll,91; S, 6,99.
EXEMPLO 42
4-(5-(4-Acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-gama-oxobgnzenobutiron-itrilo
0 nitrilo, do Exemplo 40, Passo E, (680 mg,
1,6 mmol) e o ácido m-cloroperbenzóico (85%, 7θ0 mg, 3,75 mmol) foram agitados, a 02, durante duas horas, em 20 ml de CHgClg· Adicionou-se hidróxido de cálcio (400 mg), à mistura da reacção que foi agitada durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi fil trada e evaporada até à secura dando origem ao composto em epí. grafe, com o ponto de fusão de 143- a 1442.
Análise Calculada: 0, 63,00; H, 5,95; N, 3,06; S, 7,01;
Observada: C, 63,09; H, 5,95; N, 3,38; S, 7,02.
EXEMPLO 43
5-(5-(4-(5"(4-Acetil“5-Iiidroxi-'2-propilfenoxi)propilsulfO"
nil)fenil)-3-oxopropil)-lH-tetraziole
Seguindo o processo do Exemplo 41, mas substituindo o nitrilo do Exemplo 40, Passo E, por uma quan tidade equivalente do nitrilo do Exemplo 42, obteve-se o com posto em epígrafe, com o ponto de fusão de 175a a 177a·
Análise Calculada: C, 57,59; H, 5,64; N, 11,19; S, 6,41;
Observada: C, 57,64; Ξ, 5,74; N, 11,18; S, 6,61.
-49EXEMPLO 44
Ácido 4-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-epsilon-oxobenzen.ohexari.0ico.
A. Preparação do 4-(3-bromopropiltio)-epsilon-oxobenzenohexanoato de metilo.
Ester monometílico do cloreto de adipoílo (5,95, 33,3 mmol), em dicloroetano (15 ml), foi adicionado, go ta a gota, a uma suspensão de cloreto de alumínio (4,5 g, 33,7 mmol) em dicloroetano (50 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Adicionou-se 3-bro mopropiltiobenzeno (7,0 g, 30,0 mmol), em dicloroetano (15 ml), gota a gota, à suspensão, em agitação, durante 30 minutos. Adi cionou-se um complemento de cloreto de alumínio (4,0 g) para completar a reacção. Depois de 30 minutos, a mistura da reacção foi derramada em água (500 ml) e extraída com 0 clorofórmio.
Λ camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada.
0 resíduo foi cristalizado a partir de éter-hexano, para dar origem ao composto em epígrafe.
ROT (CDC13); 1,73 (4Ξ, m), 2,26 (4H, m), 2,93 (2H, m), 345 (2H, m) , 3,50 (2H, m) , 3,63 (3H, s), 7,32 (2Ξ, d), 7,90 (2H, d).
B. Preparação do 4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-epsilon-oxobenzeno-hexanoato de metilo
0 composto do Passo A anterior (2,0 g, 5,36 mmol), 2,4-di-hidroxi-3-propilacetofenona (2,08 g, 10,72 mmol) e carbonato de potássio (3,0 g, 21,44 mmol ), foram agitados em metil etil cetona (100 ml) e aquecidos sob refluxo, durante três horas. A mistura da reacção foi filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em éter-metanol, e extraído com NaOH IN (3 x 50 ml). Os produtos orgânicos foram secos e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi triturado com metanol, filtrado e seco, para dar origem ao composto em epígrafe.
BMN (CDC15)s 0,94 (3Η, m), 1,73 (6H, m), 2,28 (6H, m), 2,95
(2H, m) , 5,22 (2H, m) , 5,66 (3H, s), 4,17 (2H, m) 6,42 (lH,d),
7,40 (2M, d), 7,61 <IH, d), 7,90 (2fct, d), 12,75 (1H, s).
0: Preparação do 4-(5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-epsilon-oxobenzenohexanoato de metilo
0 composto do Passo B anterior (1,0 g, 2,05 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno seco (25 ml), ao que se adicionou um equivalente do ácido m-cloroperbenzóico, em cloreto de metileno (10 ml). Depois de se ter agitado duran te 1 hora, à temperatura ambiente, adicionou-se um suplemento de ácido m-OPB (450 mg). A reacção completou-se em duas horas. Adicionou-se hidróxido de cálcio (1,0 g), e a mistura da reaç ção foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e 0 filtrado concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatogra fia, dando origem ao composto em epígrafe.
HO (CDC15): 0,90 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,74 (4H, m), 2,55
(6H, m), 2,55 (5H, s), 3,03 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,68 (3H,s),
4,12 (2H, m), 6,39 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,12 (4Ξ, m), 12,73
(1H, s).
D: Preparação do ácido 4-(5-(4~acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-epsilon-oxobenzenohexanóico
0 composto do Passo C anterior, (800 mg,
1,54 mmol), NaOH IN (3,2 ml), água (3,2 ml) e THE (10 ml) foram agitados, à temperatura ambiente, durante três horas. A camada de THE* foi removida e a porção aquosa foi diluída com água e extraída com éter. A porção aquosa foi acidificada com HCl con centrado. Eormou-se um precipitado sólido, que foi extraído com éter, seco e concentrado. A trituração do resíduo com éter-meta nol deu origem em epígrafe, com 0 ponto de fusão de 1382 a 1402
EXEMPLO 45
Ãcido 4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-epsi-
lon-oxobenzeno-hexanóico
0 composto do Exemplo 44, Passo B, (1,0 g, 2,055 mol), foi dissolvido em THE (10 ml). A esta solução, adicionou-se NaOH IN (4,1 ml). A mistura da reacção foi agita da, à temperatura ambiente, durante duas horas. Adicionou-se um suplemento de NaOH IN, e continuou-se a agitação durante duas horas. A solução de THE foi removida e a porção aquosa foi diluída com água e extraída com éter. A camada aquosa foi acidificada com HG1 concentrado, extraída com clorofórmio, sec e evaporada. A trituração do resíduo com éter-metanol deu ori. gem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 1302 a 1322.
EXEMPLO 46
4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-delta-oxobenzenobutanol
A. Ácido 4-(5-bromopropiltio)-gama-oxobenzenobutanóico
Uma mistura do produto do Exemplo 1, Passo E, (5 g)> 1,3-dibromopropano (20 g) e K^CO^ (10 g) foi refluí da em metiletilcetona (100 ml), durante 20 horas. A mistura da reacção arrefecida foi filtrada, o solvente evaporado e o resíduo purificado por cromatografia sobre gel de sílica. 0 éster resultante do composto em epígrafe foi Hidrolisado, dis. solvendo-o numa mistura de 25 ml de metanol e 15 ml de NaOH IN, e agitando a 25-C, durante 4 horas. A mistura da reacção foi diluída com 100 ml de água, acidificada com ácido cítrico e extraída com 2 x 100 ml de EtOAc. As camadas orgânicas com binadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NagSO^ e evap£ radas, dando origem ao composto em epígrafe, que estava sufici entemente puro para ser empregado no passo seguinte, com o pon to de fusão de 912 a 942.
B. Preparação de 4-(3-bromopropiltio)-delta-oxobenzenobutanol (A) e 4-(3-bromopropiltio)-delta-hidroxi-benzenobutanol (B).
O ácido 4-(3-bromopropiltio)-gama-oxobenz£ nobutanóico (3,4 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em THE (25 ml) e foi arrefecido até -152. 0 complexo de borano-THE (10 ml,
10,4 mmol) foi adicionado, gota a gota, durante mais de uma hora. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente, com agitação, durante mais de 12 horas. A mistura da reacção foi diluída com metanol, agitada durante 30 minutos e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi tratado com um excesso de diazometano, seguindo-se o processamento e separação por CLPE obtendo-se assim, os compostos em epígrafe.
C. Preparação de 4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-delta-oxob enzenobutanol
0 composto A do Passo A anterio? (96 mg, 0,29 mmol), 2,4-di-hidroxi-3-propilacetofenona (78 mg, 0,4 mmol) e carbonato de potássio (270 mg, 2,0 mmol), foram re fluídos em metiletilcetona (3 ml), durante doze horas. A mis tura da reacção foi filtrada e purificada por cromatografia, ' para dar origem ao composto em epígrafe, com 0 ponto de fusão de 732 a 752.
Análise Calculada: C, 66,95; H, 7,02; S, 7,4-5;
Observada: C, 67,00; Ξ, 7,11; S, 7,22.
EXEMPLO 47
4-(3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulf onil)-delt a-oxobenzenobutanol
0 composto do Exemplo 46, Passo B, (330 mg,
0,767 mmol), foi dissolvido em clorofórmio e arrefecido ató 0°. Adicionou-se o ácido m-cloroperbenzóico (328 mg, 1,57 mmole) e a mistura da reacção foi agitada durante uma hora. Adicionou-se hidróxido de cálcio (195 mg) e a mistura da reacção foi agitada, durante 90 minutos, à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado até à secura. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etil-hexano, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 99° a 100°.
Análise calculada: C, 62,32
observada: C, 62,23
H, 6,54 S, 6,93
H, 6,50 S, 6,68
Exemplo 48
4-(3-(4-Acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-beta,epsilon-dioxobenzenopentanol
A. Preparação de 4-(3-(4-acetil-3-h.ídroxi-3-propilfenoxi}propil tio-alfa-isobutiloxicarboniioxi-alfa,deita-dioxobenzenobutano
Adicionou-se cloroformato de isobutilo (260 pl, 2,0 mmol) a 10 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se o conjunto até -30°. 0 composto do Exemplo 6, (890 mg,
2,0 mmol), foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno (6 ml) e trietilamina (280 jil) e foi adicionado, gota a gota, à solução a -30°. A mistura da reacção foi mantida a -30°, durante 30 minutos, e, em seguida, mantida a 0° durante 30 minutos. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo, para dar origem ao composto em epígrafe, que foi empregado, sem qualquer outra purificação, no passo seguinte.
B- Preparação de 4-(3-(4-acetil-5-hÍdroxÍ-2-propilfen.oxi)propiltio-alfa-diazometil-alfa, gama-dioxobenzenobutano
0 produto impuro da Fase A precedente (l,l g) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e arrefecido até 0°. Uma quantidade em excesso de diazometano foi adicionada à solução, e a mistura da reacção foi agitada, durante doze horas. A mistura da reacção foi "purgada" com ar, filtrada e concentrada in vacuo, para dar origem ao composto em epígrafe, que foi empregado no passo seguinte, sem qualquer outra purificação.
0. Preparação de 4-(5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propil·
tio-beta-epsilon-dioxobenzenopentanol
0 produto impuro do passo B precedente (800 mg) foi dissolvido em clorofórmio (20 ml), ao qual se adicionou um excesso de ácido trifluoroacético. A mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas, filtrada e concentrada in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 87° a 89°.
Exemplo 49
Ácido 4-(5-(4-acetil-5-acetoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxob enzenobutanoíco
A uma suspensão do composto do Exemplo 6, (1,2 g, 2,7 mmol) e di-hidropirano (0,8 ml, 4,4 mmol) em cloreto de metileno (20 ml), foi adicionado o mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (5 mg). A mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas. A solução foi arrefecida a 0° e adicionou-se trietilamina (6 ml), 4-dimetil. aminopiridina (DMAP) (15 mg) e o anidrido acético (5 ml). A
sosoo
solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas. A solução foi lavada com NaHCOj a 5%, (2X), água e HCl a IN, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em THF (6 ml) e agitado com HCl IN (l ml), à temperatura ambiente, durante uma hora. Adicionou-se, à solução, diclorometano (50 ml) e água (5θ ml), θ a camada orgânica foi recolhida lavada, com salmoura (4X), seca (Na2S0^) e concentrado in vacuo. 0 resíduo cristalino foi lavado com hexano e foi recristalizado, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 121° a 123°.
Análise calculada: C, 64,18 H, 6,21 S, 6,59
observada: C, 64,20 H, 6,30 S, 6,62.
Exemplo 50
Ácido 4-(5-(4-acetil-3-acetoxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-gama-oxobenzenobutanóico
Seguindo o processo do Exemplo 49, mas substituindo o composto do Exemplo 6, por uma quantidade equiva. lente do composto do Exemplo 29, obteye—se o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 128° a 131°
Análise calculada:
C, 60,22
H, 5,83 S, 6,18
observada:
C, 60,30
H, 5,95 S, 6,29
-56Exemplo 51
4-(3-(4-Acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil-gama-oxobenzenobutiramida
Uma solução do composto do Exemplo 29,
(1 g, 2,12 mmol), e trietilamina (310 ul, 2,2 mmol), em cloreto de metileno (5 ml), foi arrefecida até -30°. Adicionou-se cloroformato de isobutilo (286 ul, 2,2 mmol) à solução a -30°, durante mais de dez minutos. A mistura da reacção foi aquecida até 0° e foi agitada, durante 30 minutos. Amónia anidra foi feita borbulhar dentro da solução fria, durante 10 minutos. A mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A solução foi filtrada e os produtos sólidos foram lavados com o clorofórmio, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 198° a 199° (dec).
Análise calculada: 0, 60,62 H, 6,15 N, 2,94 S,6,74
observada: 0, 60,53 H, 6,32 W, 2,98 S,6,84
Exemplo 52
H~-metilsulfonil-4-(5-(4-acetil-g-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-gama-oxobenzenobutiramida
Uma solução do composto do Exemplo 6, (1,32 g, 3,θ mmol) e trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) em cloreto de metileno (6 ml), foi adicionada a uma solução de cloroformato de isobutilo (0,39 ml, 3,θ mmol) em cloreto de metileno (6 ml), a -30°. A mistura foi agitada, a 0°,durante trinta minutos, em seguida trietilamina (1,26 ml, 9,7 mmol) e metanossulfonamida (0,60 g, 9,5 mmol) foram adicionados e a
mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura foi derramada em água, acidificada com HCI IN, e extraída com cloreto de metileno (3X). Os extraetos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (NagSO^) e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi lavado com o éter e recristalizado, para dar origem ao composto em epígrafe, como agulhas, com o ponto de fusão de 148° a 150°·
Análise calculada.· C, 57,56 H, 5,99 N, 2,69 S, 12,29
observada: C, 57,89 H, 6,31 N, 2,90 S, 12,29
Exemplo 53
5-(4-(5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)fenil)-2(5h)-inranona.
0 composto do Exemplo 29, (2,0 g, 4,197 mmol) foi suspenso em clorofórmio (120 ml), ao qual se adicionou o éter 1,1-diclorometilmetílico (10 ml). A mistura da reacção foi aquecida a 40°, durante 48 horas, e foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado, para dar origem
| ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 135° a 136°· | ||
| Análise calculada: C, 62,87 | H, 5,72 | s, 6,99 |
| observada: G, 62,70 | H, 5,75 | s 7,11· |
| Exemplos de Promedicamentos | ||
| A Tabela, | que se segue, | relaciona diversos |
derivados promedicamentos (Fórmula (XV) ) dos compostos do in-
TABELA I
EXEMPLO L-Numero Y1
OR
15
54 L-649,874-00M01 S
55 L-649.888-00P01 SO2
56 - S
57 L-649.940-00E01 SO2
58 L-649»875-00W01 S
59 L-649»893-00N01 SO2
60 L-649f876-00E01 S
61
62
63
64
65
66
TABELA I (cont.)
L-649.877-00N01 SU2
L-649.951-00L01 SC>2
L-649,930-00T01 S
L-649, 931-00B01 SC>2
L-649.932-00K01 S
-60-
68
Ο
69
Exemplo 70
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico.
A. Preparação do 4-metoxi-gama-oxo-beta-metilbenzenobutanoato
de metilo.
Uma solução de diisopropilamina (5,1 ml), em THE anidro (90 ml), a 0°, foi tratada, sob uma atmosfera de Ho, com n-butillítio (1,6 M, 22 ml), durante 20 minutos. A mistura foi arrefecida até -78 C, e adicionou-se-lhe uma solução de l-(4-metoxifenil)-l-oxopropano (5 g) em THE anidro (40 ml).
A mistura foi agitada, durante 30 minutos, a -78°C, em seguida adicionou-se-lhe, gota a gota bromoacetato de metilo (3,05 ml), e, em seguida, a mistura foi aquecida atê a temperatura ambiente, durante mais de 2 horas. Depois de se ter sido agitada, durante 18 horas, à temperatura ambiente, a mistura foi derramada sobre gelo e água, e HC1 concentrado (3 ml) foi adicionado, e a solução foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre HagSO^ e foram concentrados, dando origem a um óleo, que foi purificado por cromatografia sobre o gel de sílica, para produzir o composto em epígrafe, como um óleo
EMH (0D015): 1,2 (3Ξ, m) 2,2-3,1 (2H, m) 3,6 (3Ξ, s),
3,85 (3H, 5), 3,7-4,0 (1H, m), 6,9 (2H, d), 8,0 (2H, d).
B. Preparação do 4-metoxi-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanoato de metilo
0 produto do Passo A, (3,05 g), foi agitado em metanol (30 ml) e em NaOH (15 ml), à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura foi diluída com salmoura
(50 ml), lavada com acetato de etilo, acidificada com HC1 concentrada e extraída com acetato de etilo (2x50ml). 0
segundo extracto orgânico foi lavado com salmoura, secoCf^SO^) e evaporado até à secura. 0 óleo resultante foi dissolvido
em THP anidro (20 ml) e adicionado a uma suspensão de hidreto de potássio (1,56 g) em THE (20 ml), soh azoto a -40°C. Adicionou-se DMSO (50 jil) e a mistura foi aijuecida até 0°C, durante 0,5 hora, arrefecida a -40° e, em seguida, tratada com iodeto de metilo (5,7 ml)· Depois de 0,5 hora, a -40°C, a mistura foi agitada, à temperatura amhiente, durante 18 horas, e, em seguida, derramada num excesso de mistura de gelo-HGl concentrado, e foi extraída com 0 acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco (Na^SO^) e foi levado à secura. 0 óleo resultante foi dissolvido em metanol anidro, saturado com 0 gás HC1, e, depois de 1 hora, levado à secura, para dar origem a um óleo, que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, para dar origem ao composto em epígrafe, como um óleo RMN (CDCl^): 1,46 (6H, s), 2,78 (2H, s), 3,60
(3H, s), 3,82 (3H, s), 6,88 (2H, d), 7,80 (2H, d).
0. Preparação do 4-hidroxi-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanoato de metilo.
0 produto do Passo B, (1,72 g), em CHgClg (lO ml), a -78°C, foi tratado com o tribrometo de boro (22 ml de uma solução IM, em CH^C^). Depois de 0,5 hora, a -78°C, a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C, tratada com metanol (5 ml), em seguida lavada com água e com salmoura, seca sobre Na2S04 e levada à secura, para dar origem a um óleo, que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, para produzir o composto em epígrafe, como um óleo. RMN (CDCl^): 1,45 (6H, s), 2,78 (2H, s), 3,60 (3H, s), 6,80 (2H, d), 7,67 (2H, d).
D. Preparação do 4-(5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-oxo-beta,beta-dimetiibenzenobutanoato de metilo.
Uma mistura do produto do Passo 0(250 mg),
4-(3-bromopropil)-2-hidroxi-3-propilacetofenona (315 mg) e carbonato de potássio (410 mg) em metiletil cetona (10 ml), foi
refluída, sob R^, durante 4 horas, e, em seguida, agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura foi filtrada, lavada com salmoura, e evaporada até à secura, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, para dar origem ao composto em epígrafe, como um óleo. ROT (CDOl^) 0,90 (3H, t), 1,43 (6H, s), 1,52 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,55 (2H, m), 2,75 (2Ξ, s), 3,57 (3H, s), 4,18 (4H, m), 6,41 (IH, d), 6,88 (2Ξ, d), 7,53 (lH, d), 7,72 (2H, d).
E. Preparação do ácido 4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)
propiloxi)gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico
0 éster da Pase D (740 mg), em metanol(l ml) e THP (10 ml), foi tratado com RaOH a IR (4 ml), à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura foi acidificada com ο H01 concentrado, diluida com salmoura, e extraida com acetato de etilo, e os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (Na^O^), e evaporados até à secura, para dar origem a um óleo, que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, para produzir o composto em epígrafe, como um óleo viscoso. ROT: (ODOlj); 0,89 (3H, t), 1,40 (8H, s e m), 2,30
(2H, m), 2,50 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 4,22 (4H, m), 6,47
(1Ξ, d), 6,90 (2H, d), 7,49 (3H, rn), 12,70 (lH, s).
Exemplo 71-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanoato de sódio
A. Preparação da gama lactona do ácido 4-hidroxi~gama-hidroxi-beta,heta-dimetilbenzenobutanóico
0 fenol do Exemplo 70, Passo C, (1,19 g), em dioxano (5 ml), foi tratado com o boro-hidreto de sódio
kfiO$'QW,j
(IÇO mg), e a mistura foi agitada, durante 18 horas, à temperatura ambiente. A solução foi derramada em HCl IN (10 ml) e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com salmoura, secos (Wa2S0^) e concentrados até à secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de clorofórmio-hexano, para dar origem ao composto em epígrafe, com 0 ponto de fusão de 157° a 158°C.
B. Preparação da gama lactona do ácido 4-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanéico.
A lactona do Passo A (85 mg), a 4-(3-bro. mopropiloxi)-3-propil-2-bidroxiacetofenona (160 mg) e o carbonato de potássio (210 mg) foram refluídos, em conjunto, em metiletil cetona (5 ml), sob uma atmosfera durante 8 horas. A mistura foi arrefecida, diluida com o acetato de etilo, lavada com salmoura, seca (Na^SO^) e evaporada, dando origem a um óleo, que foi purificado por cromatografia sobre 0 gel de sílica, para produzir 0 composto em epígrafe, como um óleo,
RMN (CDCip : 0,68 (3H, s), 0,90 (3H, t), 1,22 (3H, s), 1,52 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,60 (2H, m), 4,18 (4H, m), 5,08 (lH, s), 6,47 (lH, d), 6,87 (2H, d),
7,18 (2H, d), 7,60 (IH, d), 12,72 (IH, s).
C. Preparação do D,B-4-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)
propiloxi)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanoato de
sódio.
0 produto do Passo B (950 mg) foi agitado em metanol (2 ml), THE (20 ml) e NaOH IN (4,5 ml), durante 2,5 horas. A mistura foi concentrada até próximo da secura, foi recolhida em água (10 ml) e aplicada a uma coluna de resina XAD-8. Depois de ter repousado, durante 1 hora, a coluna foi lavada com água, até que o pH do efluente se tornasse neutro. Metanol (50 ml) foi aplicado à coluna e o efluente
foi concentrado até à secura e o resíduo foi triturado com. éter, para dar origem ao composto em epígrafe, como um pó, com o ponto de fusão de 101° a 103°.
Análise de
calculada:
observada:
C, 64,99 H, 6,92
C, 65,18 Ξ, 7,04.
Exemplo 72
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-h.idroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico.
A. Preparação da l(4-metiltiofenil)-l-propanona
A uma mistura de tioanisole (5,0 g) e cloreto de propionilo (3,9 ml), a 0°0, em dicloroetano (80 ml), adicionou-se AlCl^ (6,4 g), em porções. A mistura foi agitada, durante 12 horas, à temperatura ambiente, foi derramada em água (200 ml) e H01 concentrado (2-ml), e, em seguida, extraída com CH2C12· 0 extracto foi levado à secura, para dar origem ao
composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 60° a 61° 0, após purificação por cromatografia sobre gel de sílica.
B. Preparação do 4-metiltio-gama-oxo-betametilbenzenobutirato
de metilo.
A cetona do Passo A (180 mg), em THP(2 ml) foi adicionada a uma solução de diisopropilameto de lítio (1,1 mmol) em THE (3 ml), a -78°, sob uma atmosfera de Ng· Depois de 15 minutos, adicionou-se bromoacetato de metilo (100 jil),
.· ^7|ί 5QS0 0 ί
e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A mistura foi derramada em água (15 ml) e HC1 concentrado (2 ml), e extraída com Cí^Cl^, e os extractos foram secos (NagSO^) e evaporados até à secura, e o resíduo purificado por cromatografia sobre gel de sílica, para dar ori· gem ao composto em epígrafe, como um óleo . Kffif (CDCl^): 1,2 (3H, d), 2,55 (?H, s), 2,3-3,1 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,95 (1H, m), ?,3 (2H, d), 7,95 (2H, d).
C. Preparação do ácido 4-metiltio-gama-oxo-beta-metilbenzenobutanóico.
0 éster do Passo B (1,07 s) foi saponificado com NaOH IN (5 ml), metanol (5 ml) e THP (5 ml), para dar origem, após acidificação, extracção em ΟΗ,,ΟΙ^ e evaporação até à secura, ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 69° a 71°0
D. Prepara do 4-metiltio-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobuti·
rato de metilo.
0 ácido do Passo C (3,03 g), em TBJ (10 . ml), foi adicionado a uma suspensão de KH (1,9 g) em THP (50 ml), a -40°, sob árgon. Adicionou-se DMSO (50 jil), e a mistura foi agitada a -5°C até que a libertação do gás cessasse, e, em seguida, refrigerada até -40°G, seguido pela adição de iodeto de metilo (1,8 ml). Depois de 0,5 hora a -40° e 12 horas à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água, acidificada com HC1 e extraída com CE^C^. Os extractos orgânicos foram secos (NagSO^) e evaporados, dando origem a um óleo, que foi tratado com um excesso de diazometano em éter. Depois da concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, para produzir o composto em epígra. fe. BMP (CDClj): 1,40 (6H, s), (2H, m), 2,55 (3H, s),
2,75 (2H, s), 3,67 (3H, s), 7,23 (2H, d), 7,57 (2H, d).
lõOSOO
E. Preparação do 4-(5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutirato de metilo.
0 éster do Passo D (0,71 g) foi tratado em CH2OI2 (10 ml), a 0° C com ácido m-cloroperbenzóico (0,57 g), durante 10 minutos, adicionou-se OaíOH^ em excesso, e, depois, de 10 minutos, à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e evaporada até à secura. 0 resíduo foi refluido com 0 anidrido trifluoroacetico (7 ml), durante 20 minutos, e, em seguida, concentrado até à secura. 0 resíduo foi misturado com a 2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona (0,945 g) e ^2θθ3 (l,2 g) em metiletil cetona (10 ml) e água (50 jil), e a mistura foi agitada a 20°C, durante 15 horas. A mistura foi concentrada e partilhada entre ο H01 diluído e Os
extractos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia sobre gel de sílica, para dar origem ao composto em
epígrafe. RMN (ODClj): 1,40 (6H, s), 2,77 <2H, s), 7,13
(2H, d), 7,37 (2H, d), 12,75 (1H, s).
0 éster do Passo E (0,984 g) foi saponificado e acidificado, e o produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, para dar origem ao composto em epígrafe.
Análise calculada; C, 66,07 Ξ, 6,83 S, 6,79
observada.
0, 66,14
Ξ, 6,86
S, 6,51.
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4-( 3-(4-Acetil-p-hidroxi-2-propilf enoxi )propiltio)-gajna-hidroxi-beta, beta-dimetilbenzenobutirato de sódio
A. Preparação do 4-(3-bromopropiltio)-gama-oxo-beta,
beta-dimetilbenzenobutirato de metilo
Seguindo o processo descrito no .Exemplo 72, Passo E, mas substituindo a 4-(E-bromopropiloxi)-2-hídroxi-3-propilacetofenona por três equivalentes de dibromopropano, obteve-se o composto em epígrafe, como um óleo PliE (CDClj): 1,40 (6H,s) 2,0-2,3 (2H,m), 2,77 (2H,s), 3,13 (2E,t), 3,50 (22,t), 3,67 (3H,s), 7,23 (2E,d), 7,57 (211, d).
E. Preparação da gama lactona do ácido 4-(3-bromopropiltio)-gama-bidroxi-bcta, beta-dimetilbenzenobutanói co
0 éster do Passo A (1,4 g) em metanol
(10 ml), foi tratado, a-15°C, com o cloreto cérico (2 mg) e líaBE^ (100 mg), durante 1 hora. A mistura foi diluída com água, (100 ml), foi acidificada com EC1 a IE e extraída com CE0C10. Os extractos foram deixados, durante 2 dias, à temperatura ambiente , concentrados e purificados por cromatogra fia sobre gel de silica, para produzir o composto em epígra- fe, como um óleo. HKE (CDC17): 0,20 (3H, s) , 1,27 (3H,s),
2,0-2,3 (22, m), 2,37 (12, d), 2,60 (IE, d), 3,07 (2H, t) ,
3,50 (2,í, t), 5,10 (li s), 7,13 (2E, d), 7,33 (2H, d).
C. Preparação da gama lactona do ácido 4-(3~(4-acetil-3-liidroxi-2-propilf enoxi) prop iltio-gama-hi droxi-beta,beta-dimotilbenzenobutanóico
A lactona do Passo B (0,95 g) e a 2,4 di-hidroxi-p-propilacetofenona (0,54 g) foram depositadas com K^CO^ (1,2 g), em metiletil cetona (10 ml), dnrante 4 horas.
A mistura foi filtrada, diluída com CH^C^, lavada com água, seca (lía^SO^) , concentrada e cromato grafada sobre gel de sili ca, para dar origem ao composto em epígrafe, como um óleo. Espectro de massa m/e 456 (M + ).
D. Preparação do 4-(3-(4~acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio-gama-hidroxi-beta, beta-dimetilbenzenobutirato de sódio
A lactona do Passo C (0,936 g) foi saponificada com NaOH III (4 ml) e MeOH (4 ml) , durante 4 5 minutos, à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até quase à secura, e em seguida, foi purificada sobre resina ΣΑΒ-8, para dar origem ao composto em epígrafe, como uma espuma
Análise Calculada: C 62,88 Ξ 6,70 S, 6,46;
Observada: C 62,71 H 6,81 S, 6,46.
EXEMPLO 74
Resolução do (beta S:_E , gama R* )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato de sódio no isómero (+) e no isómero (-).
A. Preparação do (beta S, gama R)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-(d-(alfa-metoxi)fenilacetoxi)-beta-metilbenzenobutanoato de metilo e do (beta R, gama 8)-4-(3-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-gama-(d-(alfa-metoxi)fenilacetoxi)-beta-metil-benzenobutanoato de metilo.
À lactona (360 mg) do Exemplo 75, en TIEF (4 ml) e fieOE (1,5 ml), foi adicionado IíaOH III (2 ml). Depois de 30 minutos, à temperatura ambiente, a solução foi evaporada e adicionou-se-lhe o acetato de etilo (20 ml).
A mistura foi arrefecida até 0° e foi acidificada com HCl (lh). A camada do acetato do etilo foi separada e a camada aquosa foi ro-oxtraído com acetato de etilo. Ag camadas org_S nicas combinadas foram secas (HaoS0Á|) e evaporadas, para dar origem ao hidroxi ácido impuro, no ácido impuro, em acetato de etilo, adicionou-se um excesso dc A mistura da
reacção foi agitada, durante 10 minutos, à temperatura ambien te, e evaporada, no resíduo, adicionaram-se TIIF (10 ml),
Et^IÍ (0,6 ml), CDC (500 mg), DMAP (5 mg) e ácidos \-\-metoxi-mandélico (500 mg). A msitura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, e evaporada. 0 residuo foi passado através de urna coluna pequena de Si0o (cerca de 20 g), empregando acetato de etilo a >0% em hexano como eluen te. ns fraeções do produto combinadas foram evaporadas. A purificação do residuo, empregando CLPE utilizando acetato de etilo a 20/ numa coluna de )i-porasilo Waters, deu origem a dois isómoroc.
Isómero Agros Polar: PEH (CDC17): 0,7 (d, 3H), 1,0 (t, 3H),
1.6 (m, 2Ή), 1,8-2,2 (m, 4h) , 2,6 (s, *Η) , 2,7 (t, 211) ,
3,1 (t, 2h), 5,3 (s, 3h), 3,5 (3, 3H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (s,lH)
5.6 (d, ln) , 6,3 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 911) , 7,6 (d, 111),
12,8 (s, lh).
Isómero Eais Polar: IH1H. (CDC17): 0,9 (d, 3'K) , 1,5 (m, 211) , 2,0-2,5 (m, 411), 2,6 (s, 3E) , 2,65 (t, 2H) , 3,1 (t, 211), 3,4 (s, 3h), 3,65 (s, /O, 4,1 (t, 2H), 4,7 (s, 1H), 5,6 (d, 1H),
6,3 (d, lh), 7,0 (m, 2E), 7,4 (s, 5H) , 7,6 (d, 1H) , 12,8 (s, III).
B. Preparação tio isómero (+) do (beta S*', gama R*)-4-(3-(4-acetil-3~hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato do sódio
Uma solução do isómero menos polar do Passo A (200 mg) em MeOH (5 ml) , THF (5 ml) e NaOH a IN (l ml) foi agitada, à temperatura ambiente. Depois de 2 horas adicionou-se NaOH lli (5 ml). Depois de 4 horas, a mistura da reacção foi evaporada e redissolvida em Ho0
L_
(2 ml). A solução foi aplicada a uma coluna XAD (JO ml de resina). A coluna foi lavada com HgO (200 ml) e o produto foi, em seguida, eluido com MeOH (150 ml). A evaporação do MeOH deu origem ao composto em epígrafe, como um óleo.
/<7p + 9,5° (c=2,0, MeOH).
C. Preparação do isómero (-) do (beta S* , gama R* )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato de sódio
Aplicando-se o mesmo processo descrito para 0 isómero menos polar, ao isómero mais polar do Passo A (155 mg), obteve-se 0 composto em epígrafe, como um óleo.
/"Vj -9,2° (c=2,0, MeOH).
EXEMPLO 75
Gama lactona do ácido (beta 3* , gama R*)-4-(3-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoíco
Λ. Preparação do deido 4-metoxi-gama-oxobenzenobutanóico.
Anisole (70,0 g) e anidrido succínico (65,0 g) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (l litro), e a mistura foi arrefecida até 0° C. à suspensão resultante adicionou-se, em porções, A1C1, (172 g), e a mistura resultante foi agitada, com um agitador mecânico, durante 1 hora.
A mistura foi em seguida, derramada numa, mistura de gelo e água (cerca de 1 litro), contendo >0 ml de KCl concentrado.
0 sólido branco resultante foi recolhida por filtração, lavado com água e seco ao ar, para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 145° a 147°C.
3. Preparação do éster metilico do ácido 4-hid.roxi-gama-oxobensenobutanóico
Uma mistura do composto do Passo A (77,3 g), ”3r a 48% (310 ml) e ácido acético (620 ml), foi aquecida, sob o refluxo, durante 13 horas. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e derramada em 3 litros de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo (3 χ ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 200 ml) e secas sobre o IP.poOZ(., os solventes foram removidos poi· evaporação e o resíduo foi dissolvido em ndl a lOf/metanol (ml). Depois de 1 hora, à temperatura ambiente, os componentes voláteis foram removidos por evaporação in vacuo. 0 resíduo resultante
foi triturado com hexx-no, para dar origem ao composto em epí. grafe, com o ponto dc fusão do 115° a 116°.
C. Preparação do éster metílico do ácido 4-dimetiltiocarbamoiloxi-gama-oxobenzenobutanóico
Uma solução do produto do Passo B, £5 S, em dimetilforrnamida (DMF) anidra (300 ml), foi arrefecida até 0° e adicionou-se-lhe, ea duas porções, ilal-I a 99/3, 3,46 g. A mistura foi agitada, durante 1 hora, a 0°, em seguida adicionou-se-lhe o cloreto de dimetiltiocarbamoilo,
19,3 5, e 3- mistura foi aquecida até 9θ° j sob uma atmosfera de ^2j durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluida com água até 1.200 ml. A solução resultante foi, em seguida, extraída com o acetato de etilo (3 x 5θ ml). Âs camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e em seguida, secas sobre I'íaoS0ZL e eva poradas até à secura, in vacuo, para dar origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre gel de silica, para produzir o composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 62° a 54°.
D. Preparação do éster metilico do ácido 4-dimetilcarbamoil tio-gama-oxobenzenobutanéioo
O composto do Passo C, 29,6 g, foi aquecido, a 200°, durante 10 horas, sob uma atmosfera de Np. A mistura foi arrefecida, até a temperatura ambiente, dissolvida em cloreto de metileno e purificado por cromatografia sobre gel de silica, para dar origem ao composto em epígrafe com o ponto de fusão de 98° a 100°.
E. Preparação do 4-dimetilcarbamoiltio-gama-oxo-beta-metilbenzenobutanoato de metilo
0 composto do Passo D, (10,0 g,
33,9 mmol), foi dissolvido em THE (100 ml), e foi adicionado , gota a gota, a uma mistura em agitação, de hidreto de potássio (1,6 g, 40,7 mmol), esTBP (10 ml) a -45°C. A mis-
-75tura da reacção foi aquecida até 0°, para se iniciar a reacção, e em seguida, foi arrefecida até -45°C. Depois de J0 minutos, a mistura da reacção foi aquecida até 0°C e foi agitada durante 10 minutos. Dm-a solução de iodeto de metileno (5,17 ml, gO,9 mmol), em THE (10 ml), foi adicionada, lentamente, à solução fria. A mistura foi agitada, a 0°, durante uma hora. I. mistura da reacção foi diluida com éter lavada com ãgua e com salmoura, seca e evaporada, para dar origem a um óleo, que foi purificado por CLPE, para produzir o composto em epígrafe.
Análise Calculada:
Observada: C 58,4-3
e 6,19 υ 4,53 s 10,36;
ií 6,31 N 4,76 S 10,39.
E. Preparação da gama lactona do ácido (beta S* , gama R* )-4~dimetilcarbamoiltio-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico (isómero cis) e da gama lactona do ácido (beta R x, gama R* )-4-dimetilcarbamoiltio-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico (isómero trans)
A uma solução do composto d.o Passo P precedente (10, 4 g, 35,7 mmol), em metanol (l>0 ml), foi adicionado mono-hidrato de cloreto de césio (50 mg). A solução foi arrefecida ató -20°, e boro-hidreto de sódio (640 mg,
16,8 mmol) foi adicionado, em porções. A mistura da reacção foi agitada o -20°, durante duas horas. Adicionou-se NaOH 2X (50 ml), c a misturo foi agitada à temperatura ambiente, du rante uma hora. mistura foi diluida com água (500 ml), arre, fecida até 0° , acidificada, com .Eli concentrada e extraída com acetato de etilo (pX). Os extractos orgânicos combinados foras: lavados com salmoura, secos e concentrados, para dar origem a un óleo. 0 óloo foi. dissolvido em cloreto de metileno (I5O ml) , e adicionou-se-lhe ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente, durante uma hora. A mistura da reacção foi evaporada para dor origem a um óleo, que cristalizou ao assentar.
0 sólido foi purificado CEPE, para dar origem aos isómeros puros cis (ponto de fusão de 116° a 118°) e trans (ponto de fusão 74° a 76°), do composto em epígrafe.
<3. Preparação da gama lactona do ácido (beta S* , gama
R* )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico
0 isómero cis do composto do Passo I? precedente (4,50 g, 16,1 mmol) foi suspenso em metanol (160 ml). A suspensão foi adicionado NaOIl 2ΙΪ (80 ml, 160 mmol), e a mistura foi aquecida sob refluxo, durante cinco horas.
A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e adicio. nou-se-lhe 4-(3-cromopropoxi)-3-propil-2-hidroxiacetofenona (7,61 g, 24,2 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe 4-(3-bromopropoxi)-3~propil-2-hidroxiacetofenona (7,61 g, 24,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante três horas, e em seguida, foi aquecida, sob refluxo, durante duas horas. A mistura da reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente , foi diluída com água (500 ml), foi acidificada com 0 HCl concentrado e foi extraída com 0 acetato de etilo (2X). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos e concentrados para dar origem a um óleo. 0 óleo foi dissolvido em cloreto de metileno (100 ml), e adicionou-se-lhe ácido trifluoroacético (l ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante uma. hora. A solução foi evaporada, dando origem a um óleo, que foi purificado por CLPE para dar origem ao composto em epígrafe, como um sólido branco, com 0 ponto de fusão de 92° a 94°.
Análise Calculada: C 67,84 H 6,83 S 7,25;
Observada: C 67,75 H 6,84 S 7,47.
EXEx-dT.Q 76
Gam^ lactona do ácido (beta 3*, ga,raa R*)-4-(3“(4-acefcil-5~
-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-gama-hidroxi-beta-m e t i lb e a z e nobut anó i c o
ÕOSOO
.„^770 composto do Exemplo 75, Passo G (550 mg, 1,24 mmol) em cloreto de metileno (5 ml). A mistura foi aditada, ' temperatura ambiente, durante dez minutos, e adicionou-se-lhe hidróxido de cálcio (440 mg, 5,95 mmol).
A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante trinta minutos. A mictura foi filtrada, 0 sólido lavado com 0 cloreto de metileno, e 0 filtrado evaporado para, dar origem a um óleo, .ό cromatografia sobre gel de silica do óleo deu origem ao composto en epígrafe, como uma espuma, branca.
Rhb (ppm) CDClfi: 12,65 (IR, s) , 8,0 (2Ή, d), 7,4-7,6 (5H, t), 6,35 (16, d), 5,65 (lh, d), 4,1 (2h, t) , 5,5 (2H,t) 2,7-5,1 (2H, m) , 2,55 (3H, 3), 2,1-2,7 (5H, m) , 1,1-1,6 (2H, m), 0,9 (3R, t), O,? (3h, d).
EXRfPhO 77
(Beta S* , gama )-h-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato de sódio
0 composto do Exemplo 76 (543 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido cm ϊηΡ (17 ml), adicionou-se-lhe RaOIZ a lh (1,7 ml, 1,72 mmol). A mistura foi agitada, durante doze horas, à temperatura ambiente, e em seguida, foi concentrada até à secura. O residuo foi purificado sobre resina xAD-8, para dar origem ao composto ern epígrafe, como uma espuma bege.
Análise Calculada: C 58,35
Ξ 6,07
Observada: C 58,28
H 6,08
S, 6,23; s, 6,13.
EXEMPLO 78
(Beta 8* , gama R* )-4-(3~(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato de sódio
Seguindo 0 processo do Sxemplo 77, mas substituindo 0 composto do Exemplo 7θ, por uma quantidade equivalente do composto do Exemplo 75, Passo G, obte-
| ve-se 0 composto em | epígrafe, | como uma e | spuma | bege. |
| Análise Calculada: | C 62,22 | H, 6,48 | S | 6,64; |
| Observada: | C 62,34 | II 6,23 | S | 6,74. |
EXBMP1Q 79
Gama lactona do ácido (beta R^ , gama R* )-4-(3-(4-acetil-3 -hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbensenobutanoico
Seguindo 0 processo do Exemplo 75, Passo G, mas substituindo a cis-lactona do Passo E, pela trans-lactona trans do Passo E, obteve-se 0 composto em epí grafe, como ura óleo.
RMN (ppm) (CDC15): 12,75 (1H, s), 7,6 (III, d), 7,2-7,5 (4H, dd), 6,4 (IE, d), 4,9 (IE, d), 4,15 (211, t) , 3,15 (211, t), 2,6 (311, s), 2,0-5,0 (7IÍ, m) , 1,3-1,8 (2II, m),
1,2 (2n, d), 0,95 (3H, t).
Ο 80
Gana lactona do ícido (beta R* , gama E* )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-ρ rop ilf enoxi)propilsulfonil) -gnma-hidroxi -bcta-ei: t ilb cnsenobut anó ico
Seguindo o processo do Sxemplo 76, mas substituindo o coapocto do Exemplo 75, por tuna quantidade equivalente do composto do Sxemplo 79, obteve-se o composto cm epígrafe, corno ume espuma bronca.
RÍIb (ppm) (CPCl^): 12,75 (12, a), 8,05 (2h,d), 7,6 (32, d),
6,4 (12, d), 5,05 (12, d), 4,15 (22, t) , 3,4 (22, t) , 2,65 (2 , s), 2,1-2,9 (72, m), 1,25-1,7 (22, m) , 1,25 (3H, d),
0,9 (52, t).
EEEEPLQ 81
(Beta R* , gama Rx )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propil sul ÍGnil)~g~m,a-iiidroxi-beta-metirbenzenobutanoato de sódio
Seguindo o processo do Exemplo 77, mas substituindo o composto do mxemplo 76, por uma quantidade equivalente do composto do Exemplo 80, obteve-se o compop. to em epígrafe, como umn espuma bege.
Análise Oalculndn: 0 58,28 2 6,08
C 58,10 II 6,07
s 6,13; S 6,37.
Observado:
EXEMPLO 82
(Beta R* , gama R* )-4-(3-(4-acetil-3-hid.roxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato de
sódio
tf
fk
Seguindo o processo do Exemplo 78, mas substituindo o composto do Exemplo 75, Passo G-, por uma quantidade equivalente do composto do Exemplo 79, obteve-se o composto em epígrafe, como uma espuma bege.
Análise Calculada: C 62,34 Ξ 6,23 S 6,74j
Observada: C 62,40 H 6,30 S 6,87.
EXEMPLO 83
Gama lactona do ácido (alfa S * , beta R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-alfa,beta-dimetilbenzenobutanóico
A. Acido (alfa S* , beta R* )-4-(3-bromopropiltio)-gama-oxo-alfa,beta-dimetilbenzenobutanóico
3-Bromopropiltiobenzeno (4,62 g,
20,0 mmol) e anidrido cínico meso-2,3-dimetilsuccinico (2,56 g, 20,0 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (lOO ml) e foram arrefecidos até 0°. Adicionou-ce à solução cloreto de alumínio (5,32 g, 40,0 mmol), e a mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante doze horas.
A mistura foi derramada em água/gelo (300 ml) e foi acidificada com HC1 6il (3θ ml). Adicionou-se cloreto de metileno (200 ml) e a mistura foi agitada, durante duas horas. A camada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi extraída com 0 cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na^SO^) e concentradas, para dar origem ao composto em epígrafe.
RHa fcpm) (21.131^): 1,25 (34 d), 1,30 (JH, d), 2,25 (2H, m) , "4-34 (54 m), 3,4-34 (4, 4, 747 (2H, d), 745 (2H, d), 10 4 (IA, largo).
3. Gama lactona do ácido (alfa 3* , Bet?. R * , gama R* )-4-( 3-bromopropiltio)-gama-hidroxi-alfa , beta-dimetilbenzenotanó ico
A uma solução do compoato do Passo A precedente (54 2, 14,7 ma.ol) , em dioxano (20 ml) e água (5 ml), a 0°, adicionou-se NaOii (15 ral). Boro-hidreto de sódio (0,6 g, 15 4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada, duruite uma hora. - dicionou-se cloreto de césio (20 mg) e a mistura, foi agitada, durante des horas. A mistura da reacção foi acidificada com HCl concentrado e extraida com éter. Os extractos orgânicos foram concentrados e dissolvidos em cloreto de metileno (20 ml) c adicionou-se ácido trifluoroacético (2 gotas). ;·. solução foi agitada, à temperatura cambiente, durante trinta minutos, lavada com salmoura e seca (à.a^GO^) . ^s lactonas resultantes foram separadas por CLPE para dar origem a:
a) - a uma lactona menos polar, 0 isómero (alfa R * , beta R*, gam? R* ) do composto em epígrafe, e
b) - a uma lactona mais polar.
A análise por R1II1 confirmou 0 produto lactona mais polar, b), como 0 composto em epígrafe.
Riu, (ppm) (O.DC1„): 2,55 (34 d), 1,23 (34 d), 2,17 (2H, m)
2 47-3 47 (4Π, m), 5 45 (2H, t), 5 40 (1Π, d J=4z), 743
(2n, d) , 7 40 (2 , d).
SOSOO
C, Preparação do (alfa Sx , beta R*, gama R* )-4-(3~bromo~ propiltio)-gama-hidroxi-alfa ,beta-dimetilbenzenobutanoato de sódio
A lactona mais polar do Passo B precedente (822 mg, 2,40 mmol) foi dissolvida em THB* (20 ml) e tratada com KaOH 2ÍT (1,3 ml, 2,6 mmol) à temperatura ambien te, durante quinze boras. 0 solvente foi removido in vácuo.
0 resíduo foi dissolvido em metanol e novamente concentrado in vacuo, para dar origem ao composto em epígrafe, como uma espuma. Este composto foi empregado, sem qualquer purificação ou caracterização, no Passo seguinte.
D. Gama lactona do ácido (alfa S* , beta R* )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-alfa, beta-dimetilbenzenobutanóico
A 2,4-di-hidroxi-3-propilacetofenona
(45O mg, 2,32 mmol), 0 composto do Passo 0 precedente (890 mg, 2,32 mmol) e carbonato de potássio (1,09 g, 7,24 mmol) foram refluídos em metiletil cetona (30 ml), durante quatro horas.
Á mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi derra mada em água/gelo. Â mistura foi acidificada com 0 IICl 61'T e extraída com cloreto de metileno. Os extractos combinados foram lavadas com salmoura e foram concentrados in vacuo.
0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) , e adicionou-se (5 gotas) 0 ácido trifluoroacético. Depois de cinco minutos, a solução foi lavada com água, NaOH O,1N e salmoura. A camada orgânica foi seca (Ra„S0,.) e concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre
gel de silica, pare, dar origem, ao composto em epígrafe.
Ría; (ppm) (CBCl^): 0,57 (3H, d), 0,93 (3H, t), 1,23 (3-H, d),
1,37-1,07 (22, m) , 2,0-Ζ,ρ (2a, m) , 2,57 (31, s) , 2,5-5,0
(42, m), 5,13 (21, t), 4,13 (22, t) , 5,45 (H, d, J=5Hz) ,
6,37 (11, d, l-p+o), 7,17 (22, d, J=8Hz) , 7,33 (211, d, J=8Hz) ,
7,55 (1 , d, J=91z) , 11,70 (11, s).
ElGhPLO 84(Alfa 3* , beta R * , gama Rx )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-pro pilf enoxi )propiltio)-game,-hidroxi-alf a, beta-diroetilbenzeno. butano+to de aódio.
A lactona do Exemplo 83, Passo D (t-27 ng;, 1,06? mmol), foi dissolvida em 22F (10 ml) e metanol (2 ml). .. eata solução, adicionou-se 2aC2 11 (2 ml), e a mistura dc reacção foi coitada à temperatura ambiente, durante vinte c uma horas. .1 mistura foi concentrada in vácuo , c o residuo foi purificado por cromatografia sobre resina
| 1'AB-R, p: ra dar origem ao corsposto | em epígrafe | • | |
| Análise Calculada: g 62,S8 | 2 6,70 | rm O | 6,46; |
| Observada: 1 65,02 | H 6,86 | fl o | 6,37- |
| tlCGLPPC1 85 |
Gema lactona do ácido D,Ti-4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-prorilfenoxi)propiltio)-goma-hidroxibenzenobutanóico
1. Preparação do ''ater metílico do ácido 4-mcrcapto-gama-oxoben aenobutanó ico
Sódio (280 mg, 12,18 mmol) foi dissolvido om metanol anidro (50 ml). A solução resultante, adicionou-se o composto do Exemplo 75, Passo D, (5,0 g).
A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante doze horas e foi derramada numa mistura de água (JO ml) e HCl concentrado (7 ml). 0 sólido amarelo resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 83° a 84°.
B. Preparação do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxobenzenobutanoioo
A 2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromopropiloxi)acetofenona (2,4 mmol) e o composto do Passo A precedente (0,6 g, 2,4 mmol) foram dissolvidos em THE (50 ml) e foram aquecidos sob refluxo, durante quarenta e oito horas, na presença de 1,0 equivalente de carbonato de potássio. A mistura da reacção foi filtrada e foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia so.
bre o gel de silica e saponificado com. hidróxido de potássio (1,5 equivalentes) numa mistura de metanol e água (25 ml, 10:1). A mistura da reacção foi concentrada in vacuo, e o residuo dissolvido em água e acidificado com ácido cítrico.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A fase orgã nico foi lavada com salmoura, seca (iía^SO^) e evaporada até à secura. 0 resíduo foi triturado com hexano, e o sólido foi recolhido por filtração, para dar origem ao composto em epígrafe .
Análise Calculada: C 64,98
Observada: C 65,09
H 6,14 S 7,23; H 6,09 3 7,28.
5Q$oo.
C. Preparação da gama lactona. do ácido D,'L-4-(3-(4-acetil-3-hiároxi-2-progilfenoxi)propiItio)-gama-hidroxibenzenobutanóico
0 compos,to do Passo B precedente (4,0 g, 2,99 mmol) foi dissolvido numa mistura de THF e etanol (110 ml, 10:1). A esta solução adicionou-se boro-hidrcto de sódio (d40 mg, 11,65 mmol). Λ mistura da reacção foi agitada durante vinte e quatro hor.as e concentrada in vacuo.
0 resíduo foi tratado com o clorofórmio (40 ml) e acidificada com o ácido trifluoroacético. Depois de duas horas, a mistura da reacção foi concentra.ua jn vácuo e o resíduo purificado por CLPE para dar origem ao composto cm epígrafe.
-.na li se Calculada:
Observada:
C 6?,27 H 6,59
C 67,49 n 6,90
Ξ 7,41; 3 7,81.
BXPKPLO 85
Gama lactona do ácido D,L-d-(5-(d-acetil-3-hidroxi-2-propilf enoxi ) propi 1 sulf onil) -gama -hidroxibenzenobut anó ico
À. Preparação do ácido 4-(p-(a-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-gama-oxobcnzcnobutanóico
0 éster, preparado no Exemplo 85, Passo B, foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e tratado , à temperatura ambiente , com ácido m-clorobenzóico (2,5 equivalentes), durante duas horao. A mistura sobro gel de silica, para dar origem ao éster metilico do composto em epígrafe, o qual após saponificação com NaOli em metanol, deu origem ao composto em epígrafe.
Análise Calculnda Ob a; r va d a
C 60,48 0 60,51
K 5,92 H 5,90
6,72;
S 6,48.
B. Preparação da gama lactona do ácido D ,L-4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxí)propilsulfonil)-g3.ma-hidroxibenzenobutanóico
0 composto do Passo A precedente (5,0 s, 10,5 mmol) foi dissolvido numa mistura dc THP-etanol (105 ml, 20 : l). A esta solução adicionou-se boro-hidreto de sódio (440 mg, 11,63 mmol) e a mistura da reacção foi concentrada in vácuo e dissolvida em clorofórmio (100 ml) contendo ácido trifluoroacético (2 ml). Esta, solução foi agi tada, à temperatura ambiente, durante duas horas, e foi con centrada in vácuo . 0 resíduo foi purificado por CLPE para
dar origem ao composto em epígrafe, com 0 ponto de fusão de I3I0 a 153o.
Análise Calculada: C 62,59
Observada; C 62,62
H 6,13 S 6,96;
H 6,09 S 6,74.
Empregando-se a metodologia descrita bo precedente e partindo-se da 2,4-di-hió.roxiacetofenona adequadamente substituída preparam-se também os compostos que se seguem:
EXEMPLO 87
Acido 4-((3-(4-acetil-6-fluoro~3-hidroxi-2-propilfenoxi) propil)tio)-gama-oxobenzenobutanoico
EXEMPLO 88
Acido 4-((3-(4-acetil-6-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil) tio)-gama-oxobenzenobutanóico
~L0 A9
Acide 4-(3-(4-acetil-5-cloiO-3-hidroxi-.l-propilfenoxi)
prapilculfcoil)-gam.··- oxobenzenobutanóico
ΕλΕΓΤΤ,Ο 90
Aciclo 4-( (5-(4-acetil—3-bromo-3-hid]?oxi-2-propilfenoxi)
propil)tio) -gf.ms-oxobcnzciiobutanoico
ZG1PL0 91
Acido 4-(3-(4-acetil-S-bromo-p-hidroxi-prOpilfcnoxi)propilGulfonil)-gama-oxobonoonobu.tanoico
EPLO 91
Acido 4 —((J-(4 —ocotil-J-hidroxi-6-mctil-2-propilfenoxi) p rop i 1) t i o ) - g am a - o xo b e rj z e no b u t anó ico
OEOAPTO 95
Acido (bota 3 *, gama R *)-4-(3-(4—acetil-6-fluoro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoico
EildlRLO 94Acido (bota 3^ , gama 11* )-4-(5-(4-acetil-5-cloro-3-hidroxi-O-propilfenoxi)propiltio)-gana-hidroxi-beta-metirbenzenobutanoico
^8BXBMPLO 95
Acido (beta S & , gama E * )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-6-metil-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico
EXEI-gLO 96
Ãcido (beta S * , gama E * )-4-(3~(4-acetil-6-etil-3-bidroxi-2-propilf enoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoico
exemplo 97
Acido 4-(3-(4-acetil-6-fluor-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-hidroxi-beta, beta-dimetilbenzenobutanoico
EXSMPLO 9S
Acido 4-(3-(4-acetil-6-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanoico
EXEMPLO 99
Acido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-6-metil-2-propilfenoxi)propiloxi)beta-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanoico
ΙΑ-ΊΒ-ΤΌ 100
ácido 4-(p-(4-aootil-6-f luoro-g.-hid roxi-8-ρ ropilf enoxi )propiltio)-gana-hidroui-bets. ,b«ta-dimctilbenzenobutanóico
Ε-ΑΜΡΙΟ 101
Ácido 1—( 5-( Α-ac et il->-clo ro-3-hi clroxi-2-ρ ropilf enoxi )propiltio) -£· na -Irio roxi-bet '· ,b -tn-dime tilbenzenobutanoico
EXEMPLO 102
Acido -Ί-(;-(é -ac? Í,il-g-hidroxi-5-motil-2-propilf enoxi)propil) tio)-gama-hidroxi-beta ,bcta-àimctilbcr, zsnobtitoiloico
adEMPTO 10 a
(Beta 3 *, gama R *)-A— (p-(4-aceLil-J-hidroxi-O-propilfenoxi) 7
propiloxi)-gama-hidroxi-beta-m.etilbcunenobutanoato do sódio
Preparação do 4-iiis.roxi-gams-oxo-bet a-metilbensenobutanooto do metilo
Una misturo, do éster do Exemplo 70, lasso A, (5,15 g) , dar a dai’ (40 ml) e ácido acético (80 ml), foi refluida, durante 4 dias, cm segniàb derramada em agua (IÍO nl)c extraída coa "cetato do atilo. Os extractos foram lav' doa com água, sc:os (Lo^.ôO^) e evaporados, dando origem a um óleo, eue foi tratado com 101 a 101 om metanol (150 ml), durante 18 horas. Os produtos volá.teis foram removidos por
evacoracao
?e.?iduo foi recolhido em Ch^Cl
lavado com
ógus e com salmoura, seco, cvax.or?do
secura e , ea seguida purificado por crom/togrefia sobro gel de silica, para
dar origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 89° a 91°C.
3. Preparação do 4-(3-bromopropoxi)-gama-oxo-beta-metilbensenobutanoato de metilo
A mistura do fenol do Passo A
(3,0 g), 1,3-dibromopropano (18,2 ml), carbonato do potássio (7,5 s) e metiletil cetona (100 ml), foi refluída durante 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo, e o residuo foi purificado por cromatografia sobre gel de silica, para dar origem ao composto em epígrafe, como um óleo.
C. Preparação das gama lactonas dos ácidos (beta S* , gama SX )- e (beta Sx , gama E^ )-4-(3-bromopropiloxi)-gama-hi droxi-b eta-metilbutanó ic o.
A cetona do Passo 3 (5,0 g), em metanol (70 ml), foi tratada com mono-hidrato de cloreto cérico (50 mg), e a mistura foi arrefecida até -20°0, seguido pela adição do boro-hidreto de sódio (277 mg) - Depois de ter sido agitada, durante 2 horas, a -20°0, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, diluida com água (15O ml) e IIC1 1K (10 ml), e em seguida, extraída com CB^C^. Os extra£ tos foram lavados com salmoura e evaporados dando um óleo, que foi tratado com metanol (50 ml) e NaOH 2N (22 ml), durante 1 hora. A mistura foi diluida com água (75θ ml) acidifica, da, e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (Na^SO^) e evaporados, dando origem a um óleo, que foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e ácido trifluoroacetico (1 ml). Depois de 3θ minutos, a mistura foi evaporada até à secura e 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre gel dc silica, dando origem ao (beta S X , gama S *')-isómero do composto em epígrafe (menos polar), EHN (CDC15): 1,15 (?H, d), 2,1-2,9 (5®, m) , 3,55 (2Η, t) ,
4,1 (2IÍ, t) 4,85 (1H, d), 6,9 (2ΙΊ, d), 7,25 (2H, d), e ao (beta S* gama R* )-isómero do composto em epígrafe (mais
-91-
polo.r) , E.K (ddol-,): 0,7 ( Lí, d), 2,2-2,9 (5H, m) , 3,6 (22, t), 4,1 (22,3), 2,5 (1-5, cl), 6,9 (22, d), 7,1 (22, d).
D. Preparação da gama Lactona do ácido (beta 3 , gama R' )-4-(5-(4-acetil-3-2idroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-hidroxi-beta-metilbeusenobutcio ico
0 isómero mais polar do Passo C
(1,2 g) e a 2,4-hidroxi-3-propilacetofenona (1,19 g) foram refluídos em metiletil cetona (20 ml) e carbonato de potássio (2 g) , durante 12 Iioras. - mistura foi filtrada, concen trada e purificado por cromatografia sobre gel de silica, para. dor ao conpocto em epígrafe, como um óleo;
Ri! (02117i): 0,7 (22, d), 0,9 (52, t) , 1,5 (22, m) , 2,1-2,9 (72, m), 2,5 (5a, 3), 4,05-4,5 (42, ), 5,5 (12, d), 6,4
(III, d), 3,·· (gg, d), 7,1 (2:1, d), 7,55 (22, d), 12,65 (la, s).
'2. Preparação do (beta 3'* , gama Rx )-4-(3-(4-acetil-3-Rid ro ni -2 -propil f enoxi ) p ropiloxi) -gama-liidroxi-be ta-netilbensenobrt-noa to de ..ódio.
 lactona do Lasso D (l,19 g) foi saponif içado, em „.rO2 L (4 ml) Ϊ'ΠΓ (15 ml) e metanol (2 ml), durante 12 iioras. .. mistura foi concentrada in vacuo e o residuo em água foi purificado sobre resina XÂD-8, dando origem ao composto em epígrafe, como uraa espuma.
drciise Cel~ul.La:
c.’b n e rvad'? :
C 6a,2G 2 64,26
2 6,70; 2 6,93,
Empregando-se as metodologicas descritas no precedente, foram preparados também os compostos, que se seguem:
EXEMPLO 104
sosoo
Áciâo 4-(p-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfelloxi)pIopilbio)-3-pΓopil-gaIna-oxoben.zeIlo'bυ.baIxóico , com o ponto de fusão de 148° a 149°
Análise Calculada:
Observado:
C 66,64 H 7,04 S 6,59;
C 66,89 H 7,22 S 6,25EXEMPLO 105
Acido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-3-propil-gama-oxobenzenobutanoico, 156° a 158°0.
com o
onto de fusão de
Análise Calculada: C 62,53
Observada: C 62,35
H 6,61 3 6,18;
H 6,62 S 5,99.
EXEMPLO 106
(Beta Ε* , gama S* )-4-(5-(4-acetÍl-3-bidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-3-fluor-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato de sódio
EXEMPLO 107
(beta R* , gama S 38 )-4-( 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio )-3-bromo-gcuna-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato de sódio
(Beta R* , gama 3* )-4-(3-(4-Ácetil-3-hidroxi-2-propilfsnoxi)
progil tio) -J-cloro-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoato
de sódio
EToLVLO ÍQQ
Ácido 4-(J-(4-ecetil-J-hidroxi-2-ρropilfenoxi)propilsulfonil)-gar'0-0”0-oet-i , bete-dimetilbenzenobutanoico
ί .PLO
110
D ,L-4-( 3-(4-o.cetil-3-hidroxi-2-propilfcnoxi)propilsGulfonil)-gama-hidroxi-beta,bet?-dimetilbenzenobutnnoato de sódio
2221ΓΡΪΛ 111
Ácido 4—(5-(4-acetil-5-bidroxi-2-prop3lfenoxi)propirtio)-3-p rop i 1 - gama -o x o -b e t o , b e t a -dix e t i1b e n s cnobut a n ó i co
IllMO 11?
D ,L-4-( 3-(4-Acetil-p-hidro7:i-.2-propilf enoxί)propiltio)-3-p^opό 1-g' ra-hí droxi-b^ta ,b ; L' -dinc bilber.sonobutanoato da :'ód io
4-(3-(4-accbil-J-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-fluoro-gama-oxo-beta , betsi-dinatilbeesonobutanoato de sódio
aoSoo
EXEMPLO 114
D,L-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-5-fluoro-gama-hiàroxi-beta^eta-dimetilbenzenobutanoato de SÓdiO
EXEMPLO 115
Acido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-cloro-gama-oxo-bota,beta-dimotilbGnzen.obutanoico
EXEMPLO 116
D ,L-4-(3-(4-Ace til-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-cloro-gama-hidroxi-beta ,beta-dimetilbenzenobutan.oato de sódio
EXEMPLO 117
D ,L-4-(3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-bromo-gama-hidroxi-beta ,beta-dimotilbeiizeiiobu.tanoato do sódio
EXEMPLO 118
D ,L-4-(3-(4-acetil-3--hidroxi-2-propilfen.oxi)propiloxi)-3-fluoro-gama-hidroxi-beta ,beta-dimetilbexizenobu.tanoato do sódio
D ,Ε-4-(3-(4-acctil-;—hidro:-:i-2-propilfGnoxi)propiloxi)-3-bΓomo-gaEla-^xi droxi -beta ,bcto-dimetilbenzenobutanoato de sódio
ΕΧ'ΈΡΤΌ 120
D ,L—2-( 3-(4-acetil->-hidroxi-E-propilfcnoxi)propiloxi )-J-cloro-gama-hidroxi-betu ,bcta-dimetilbenzenobutan.oato de
sódio
2ÍTL0 121
Ãcido 4-G-(4-2cetil-y-hidrcxi-2-propilfenoxi)propiloxi-3-f luoro-gcma-oxo-beta ,beta-dimetilbenzenobutanóico
dXPíIPLO 122
ácido 4—(5-(4-acetil-2-hidroxi-.7-propilfenoxi)propiloxi)-3-cloro-gama-oxo-beta ,beta-óimetilben?;e.nobutanoico.
ETI TI,0 125
Acido /L-( 3-(4-acetil-3-hidroxi-.?-prop.ilfenoxi)propiloxi)-3-b ro no - gr m a-oxo -b c t a ,b et a -dine ti lbgn senobut anó i c o
EXEKP1Q 124
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi-3-propil-gama-oxo-beta ,beta-dimetilbenzenobutanóico
EXWIO 125
(Beto. , gama S* )-5-(b-(4-acetil-5-bidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-gama-hiàroxi-beta-mebilbenzenobutanoato de sódio
EXSLgBO 126
D,1-3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenóxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbcnzenobutanoato de sódio
ΕΣΒΪΊΡΙΌ 127
D,1-5-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-hidroxi-beta ,beta-dimetilbcnzenobutanoato de sódio
EXWIO 128
Ácido 3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)“gama-oxobenzenobu.tan.oico
EXEilPIO 129
Ácido 3-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama -oxo-bota,beta-dimetilbenzenobutanóico
i«oEgr
plo ι;ο
Acido 3~(3-(4-acebil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-oxo-beta ,bcta-dir.etilbciizenobutanoico
EXEMPLO 151
S-Oxido do (beta R* , geme 3* )-4-(3-(4-acetil~3-hidroxi-2-propilfenoxi)proniltio)-gama-hidroxi-befca-metilbenzenobub enoab o de 0ó di 0
XEEiELO 15?
Acido (beta R* , gama 3x )-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-p2?opilf enoxi) propil tio)- J-propil-GOBia-fcidroxi-beta-me tilbeazenobutanáico.
EXEMPLO 153
Ãcido 4~( 3-( 4-ac etil-3-hidroxi-2-propil fenoxi ) propilsulfon.il)'-gana-0 xo-beta,be t a-d imc tilb en2 enobutan o i c 0
EXEMPLO lg4
Ãcido D,L-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil)-gama-hidroxi-botc ,b<--'ta-dimotilbenzenobutanoico .
EXEMPLO 155
Ácido D ,L-4-(p-(4-ncetil-5-kidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-prooil-gama-oxo-beta,betn-dimetilbenzenobutanoico
EXEMPLO 136
Aciclo 4-( 3-(4—acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propil)-3-fluoro-gama-oxo-3 ,3-bet;a ,beta-dimetirbenzenobutanóico
EXEMPLO 137
Ácido D ,L-4-/4-( 3-(4-acet;il-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-5-fluoro-gama-hidroxi-betc ,beta-dimetilbsnzenobut;anóico
EXWLQ 138
(3E* , 46* )-4-/_4—/-5-(4—acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio7-3-f luo rof enil7-3-nietil-gama-bxrt.iro lactona
EXEMPLO 139
(5R*j 4S * )-4-/-4-/-3-(4-ace-fcil-5-hidroxi-2-propilfenoxi) p3?opiltio7-3-clorofenil7-3-nietil-gama-bu.tirolact:on.a
EXEÍÍPLO 14-0
(3Ε'Κ , 4S* )-4-/-4-/_3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi) propiltio7-3~bromof enil7-3-®e‘til-guma-butirolactona
EXEMPLO 141
(3 R* , 4-R* )-4-/ 4—/_3-(4—ace,til-3-lxidroxi-2-propilfenoxi) propiltio7-3-fluorofcnil7-3-nietil-gama-butirolactona
rEdELG 142
(3 , 4 2 * )-4-/ 4-/ 5-(Z|--acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)
P ropi.lt in7-3-bro mo fcnil7-3-raetil-goraa-butiro lac tona
EXEMPLO 143
(3'P* , 4K* )-4-/ 4-/ 3-(4~acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio7-3-clo3'OÍ'eni]_7-2-mctil-g"ma-butirolactona
Ε/Μ2ΡΕ0 14-4( gli x , 43* ) -4 -/~4-/“5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi) p ro ρ i 1 ox i 7 - f e n i. 17 - -m e t i 1 -b ut i ro 1 a c ΐ ona
EXEMPLO 145
/.cicio (bata I? , gama S * )-4-( g-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil fenoxi)propiloxi)-3-prcpil-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoicc
EXEMPLO 140
/eido 4—(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propiloxi)-5-fluoro-gnma-oxobenzenobutanoico, com um ponto de fusão de 133° a 13-4°.
50$00 I
EXEMPLO 147
S-óxido do ácido 4-(3-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfeniltio) propiloxi)-3-fluoro-gama--oxobenzenobutanoico, corn o ponto de fusão de 156° a 157°.
EXEMPLO 148
Ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilf enil sulf onil)pi*opiloxi) -g-fluoro-gaina-oxobenzenobutanoico, com o ponto de fusão de 132° a 184°.
EXEMPLO 14-9
Acido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfeniltio)propiltio)-gama-oxobensenobutanoico, corn. o ponto de fusão de 87° a 88,5°.
EXEMPLO I5O
Ácido 4-(p-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfeniltio)propilsulfonil)-rema-Qxobe.usenohutanoico, com 0 ponto de fusão de 135° a 138°,
Deve compreender-se que, para os compostos que contêm centros assimétricos, 0 invento em consideração inclui a misture racémica bem como oc isómeros individuais ópticos resolvidos.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕESlã. - Processo caracterizado por compreender a condensação de nm composto da fórmulacom um composto da fórmulaem que R, R^, R2, Rp R’, Υ, Σ' e m são como adiante definidose X é halogénio; de modo a se obter um composto tendo qualqueruma das fórmulas que se seguemcada R é, independentemente H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; alcenilo de 2 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; trifluorometilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; SH; tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou rami ficada; SH; tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; fenilo; fenilo substituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ou por halogénio; benzilo; fenalquilo com 2 até 4 átomos de carbono na parte alquilo; ha logénio, amino; ^(R^g, em Hue R/j. © Ξ ou alquilo de 1 a 6 áto mos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; COOR4; CHgORp formilo; OH; trifluorometiltio; ou nitro; cada R' é independentemente R^; OR^; OOOR^; ^(R^)^; SR^; CH^OR^;CHO; ou, em conjunto, R' e R' sao 0; GEL·,; ouY é oxigénio, enxofre, sulfóxido, sulfona;4οIIS=NRi;lem qu.e é alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; NR^2 em Hue ®de 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou0IIN-C-Rn z 15em que R^ é alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, alcoxi de 1 a 4 átomos de car bono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou N-CW; Y' é Y, -CH2- ouOII-C-;cada R-j- é, independentemente, hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada m é, independentemente, um número intei. ro de 0 a 6; e R2 ézII-cR, i 6-C -Rc p (q J R7em que Z é 0, S, CH2, H e OH, alcenilo de 1 a 4 átomos de car bono; ou N-R^em que R^ é OH, alquilo ou alcoxi de 1 a 6 átomoE de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilo substituído por grupos alquilo ou alcoxi de 1 a 3 áto mos de carbono, halogénio, hidroxi, haloalquilo, COOH, CH, for milo ou acilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada Rg ê, independen temente, H ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R? é in dependentemente, H, OH, ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada Rg é independentemente, H, ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e está áusente quando uma ligação tripla existe; R^ é COOR^; CHgOH; CHO; tetrazol; NHSO^R·^ hidroximetilcetona deCOHHSO^R-^; CH; COR^R?^? 11111 heterocíclico monocíclico ou.bicíclico, contendo um. grupo de hidroxi acídico; ou COOR-^ em que R*| ® *-(-0^-0-(0¾¾IRzem que cada um dos s é, independentemente, 0 a 3; R-^θ éa) um radical heterocíclico monocíclioo ou bicíclico, con tendo de 3 a 12 átomos de carbono nucleraes seleccionados de N e S, sendo um pelo menos, R, e sendo cada anel, no radical heterocíclico, formado de 5 ou 6 átomos, oub) o radical W-R^?, em que W é 0, S ou RH, e R^rj contém até 21 átomos de carbono e é (1) um radical de hidrocarbonetos ou (2) um radical de acilo de um ácido orgânico carboxilico, aciclico ou monocíclioo, contendo não mais do que 1 heteroátO mo, no anel; r e q são cada um, independentemente, 0 a 20, com a ressalva de que a soma de r e q não exaede 20; e p é 0 ou 1; Rj é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou alcenilo de 3 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, como ilustram as Fórmulas IV e V; βθ é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou (GH^^R^; R10 é Ξ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada;0ttR^G- ou R^OCH^-;e um seu sal farmacêuticamente aceitável ou um seu sal de adi. ção de ácidos.
- 2ã. - Processo caracterizado por compreender a condensação de nm composto com uma das seguintesfórmulasι em que R, R^, Rg, Kp R~, ϊ, X‘ e m referidos e X é halogénio de modo a acordo com a reivindicação 1.tem os significados atrás se obter um composto de5-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser oxigénio e X’ ser oxigénio,ί enxofre, sulféxido, sulfona, amino ou cianamido.
- 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada m ser 1.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar os compostos:ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-propoxi)-3-fluor -gama-oxobenzeno butanóico,ácido 4- (3-(4-acetil-3-hidroxi-2-hidroxi-2-propilfenoxi)-propoxi)-gama-oxobensenobutanóico,ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-bidroxipropil)tio)-2-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-((3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)2-hidroxipropil) t io ) -2-hidroxi-gama-oxobenz e nobutanóico,ácido 4-((3- (4-acetil)-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil.) tio)-2-hidroxi-gama- oxob enz enobut anóic o,ácido 4~((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropil)tio)-2-me toxi-gama-oxobenz enobut anóico,ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil)tio)-3~ -fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil)tio)-2-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3~fluor-gama-oxobenzenohexanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)~2-£luor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-gama-oxobensenobutanóico,ácido 4-(3-"(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-metil-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi~2-propilfenoxi)propoxi)-2-cloro-gama-oxobenzenobutanóico,i QO$Q O'ácid.o 4-(4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-butenoxi)-3-f luor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido-S-óxido de 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropiltio)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido-S-óxido de 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)pro piltio)-3-f Iuor-gama-oxoben.zenobu.-fcan.0ico,ácido-S-óxido de 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)pro piltio)-2-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido-S-óxido de 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi~2-propilfenoxi)~2-hidroxipropiltio)-2-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-2-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropils sulfonil)-2-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropils sulfonil)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanoico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropils sulfonil)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-cloro-gama-oxobenzenobutanóico,sal de sódio monohidrato de ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropoxi)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanói co,ácido 4-(3~(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-alfa, alfa-dimetil-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-beta-metil-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilidenilpropoxi)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-6-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilideno propoxi)-gama-oxobei®nobutanóico,ácido 4-(3-(4-acei;il-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-metilidenopropiltio)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)~2-metilidenopro· poxi)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,4- (3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxobenzenobutironitrilo,
- 5- (3-(â-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propil£enoxi)propiltio)fenil)· -?-oxopropil)-lH-tetrazol,4- (3-(4-acetil-3-liid.roxi-2-propilfenoxi)propilzsulfonil)-gama-oxo-benzenobutironitrilo,5- (3-(4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonilfenil-3-oxopropil)-lH-tetrazol,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-epsi~ lon-oxobenzenohexanoico,ácido 4-C3~(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil) -epsilon-oxobenzenohexanóico,4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-delta-oxobenzenobutanol,4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil£enoxi)propilssulfonil)~delta -oxobenzenobutanol,4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxx)propiltio)-beta- ep sil on-d.i oxob enz enop ent ano 1,ácido 4-(3-(4-acetil-3-acetoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-acetoxi-2-propilfenoxi)propilEsulfonil) -gama-oxobenzenobutanóico,4-(3-(4-acetil~3~hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-gama-oxobenzenobutiramida,4-(3-(4-acetil~3”hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxoben zenobutiramida de N-metilssulfonilo,5-(4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilf enoxi)propilssulf onil) fenil) -2(3H)-furanona,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilfenoxi)pro piloxi)-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenóxi) propiloxi)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenóxi)propiltio)-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenóxi) propiltio)-gama-bidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,isómero (+) do sal de sódio do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-h.idroxi-beta-metilbenzenobutanóico,isómero (-) do sal de sódio do ácido (beta S*, gama *)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,gama lactona do ácido (beta S*, gama R* )-4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-bidroxi-beta-metilbenzeno butanóico,gama lactona do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido (beta' ,gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido (beta R*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-gama-hidroxi-beta-metili benzenobutanóico,sal de sódio do ácido (beta R*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidro. xi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbnnzenobutanóico,gama lactona de ácido (beta R*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-gama-hidroxi-beta-metil. benzenobutanóico,gama lactona do ácido (beta R*, gama R*)-(4-(3~(4-acetil-3-hi droxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzeno butanóico,sal de sódio do ácido-S-óxido de (beta S*T gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido (alfa S*, beta R*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltip)-gama-hidroxi-alfa,beta-dimetilbenzenobutanóico,gama lactona do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-gama-hidroxibenzenobutanóico,gama lactona do ácido 4-(3-(4-aoetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propilssulfonil)-gama-hidroxibenzenobutanóico,ácido 4-((3-(4-acetil-6-fluor-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil) tio)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-((3-(4-acetil-6-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil) tio)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-6-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)ppopilssulfonil)-gama~oxobenzenobutanóico,ácido 4-((3-(4-acetil-6-bromo-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil) tio)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-6-bromo-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propils sulfonil)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-6-metil-2-propilfenoxi)propil) tio)-gama-oxobenzenobutanóico,ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-6-fluor-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanói. co,ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-5-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobuta nóico,ácido (betaS*, gamaR*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-6-metil-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobuta. nóico,gama lactona do ácido (alfa S*, beta R*)-4-(3-(4-acetil-3-hi droxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-alfa,beta-dimeti31 benzenobutanóico,ácido (betaS*, gamaR*)-4-(3-(4-acetil-6-etil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobuta nóico,ácido 4-(3-(4-acetil-6-fluor-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil oxi)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-6-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilo xi)-gama-hidroxi-b e t a,b e t a-dime tilb enz enobutanó i c o,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-6-metil-2-propilfenoxi)propilo. xi)-be Í.a-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-6-fluor-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4— acetil-5-cloro-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gaiaa-liicLroxi-beta,beta-d.imetilbenzenobntanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-6-metil-2-propilfenoxi)propil> tio )-gama-hidroxi-beta ,beta-dimet ilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-propil-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-3-propil-gama-oxobenzenobutanóico,sal de sódio do ácido (beta E*, gama S*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-fluor-gama-hidroxi-beta-me tilbenzenobu.tan.óico,sal de sódio do ácido (beta E*, gama Sx)-4-(3-(4-acetil-3-hi droxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-bromo-gama-hidroxi-beta-metil benzenobutanóico,sal de sódio (beta E*, gama S*)-4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-cloro-gama-h.idroxi-beta-metilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propilssurfonil)-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propilssulfonil)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóicoácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-pro pil-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-3-propil-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-fluor-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-ace,til-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-cloro-gaíTia-oxo-beta, ueta-cLimetiIÍEn.'zenobu.tanóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-3-cloro-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobut:a. nóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-ace‘fcil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-3-bromo-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobuta nóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiloxi)-3-flu.or-gama-bidnoxi-beta,beta-dime'fcilbenzenobut£ nóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propiloxi)-3-bromo-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobuta nóico,sal de sódio do ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi) propiloxi)-3-cloro-gama-bidroxi-bet;a,beta-dimetilbenzenobuta nóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-3-propilfenoxi)propiloxi)-3-fluor-gama-oxo-beta,beta-diinetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-ac etil-2-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-3-cloro-gama-oxo-beta^eta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-3-bromo-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-3-propil-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gamahidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido 3-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi) propiltio)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico, sal de sódio do ácido 3-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-hidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobntanóico>ácido 3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio-gamaoxobenzenobntanóico,ácido 3-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-oxo-beta ,beta-dimetilbenzenobu.tanóico,ácido 3-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)prop iloxi)-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,sal de sódio do ácido (beta R*, gama S*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil5sulfonil)-3-propil-gama-oxobenzenobutanóico,ácido ,2l-(3-(4-acetil-3-liidroxi-2-propilf enoxi)propiltio)r3-propil-gama-oxobenzenobntanóico,ácido (beta R*, gama S*)-4-(3-(4-acetil-J-lxidroxi-2-propilfeno xi)propiltio)-3-propil-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil£en.oxi)propilssulfon.il)-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobntanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)gama-bidroxi-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-propil-gama-oxo-beta,beta-dimetilbenzenobutanóico,ácido 4-(J-(4-acetil-3-bidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-fluor-gama-oxo-b eta,b eta-dimetilbenzenobnt anó i co,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-f luor-gama-hidroxi-beta ,beta-dimetilbenzenobutanóico,' 50S00 jMMgama lactona do ácido (beta R*, gama S*)-4-(3-(4-acetil-3-bidro. xi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-fluor-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,gama lactona, do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-cloro-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanoico,gama lactona do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilf enoxi )propilt io-3-bromo~gp.ma-hidroxi-be ta-metilbenzenobutanóico,gama lactona do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil-3-fluor-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,gama lactona do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxipropoxi)-3-bromo-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,gama lactona do ácido (beta R*, gama S*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilssulfonil)-3-cloro-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,gama lactona do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-fi.idroxi-2-prop ilfenoxi)prop iloxi)-gama-hidroxi-bet a-metilbenzenobutanoico,ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propiloxi)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido-S-óxido de 4-(3~(4-acetil-3-h.idroxi-2-propilfeniltio)pro piloxi)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenilssulfonil)propiloxi)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propiltio)-gama-oxobenzenobutanóico ,ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propilssulfonil) -gama-oxobenzenobutanóico,ácido 2-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-fluor-gama-oxobenzenobutanóico,M -116-ácido 2-(3-(4-acetil-3-h.idroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-fluor-epsilon-oxobenzenobntanóico, eácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-2,3-dicloro-gama-oxo-benzenobu.tanóico.
- 6-, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar os derivados dos compostos com a fórmula:Ok15OIIcCMe3so^Me3Me OCγ'OR15ιΥOR15-Ο50S00GR15\ΟS ο
- 7â. - Processo para a preparação de uma com posição farmacêutica, para antagonizar os leucotrienos nos mamíferos, espeeialmente nos seres humanos, caracterizado por se mis turar quantidade eficiente de um composto sempre que preparado de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 8ã. - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se preparar um composto, tendo uma das fórmulas que se seguemem que Y', acordo comR, R^, R2, R* e a reivindicaçãom têm o significado atribuido de 1, e X ó um halogênio.
- 9^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 0 ácido 4-((3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-propil)tio)-gama-oxobenzenobutanóico.104 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar o ácido 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi)-3-fluoro-gama-oxobenzenobutanóico.114 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o sal de sódio do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-gama-hidroxi-beta-metilbenzenobutanóico.
- 12&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o sal de sódio do ácido (beta S*, gama R*)-4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfe-121noxi)propiloxi-gama-hicLroxi-beta-metilben.zeiiobutanóico.
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