PT761657E - Processo de preparacao de derivados de rodanina benzil-substituidos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE RODANINA BENZIL-SUBSTITUÍDOS"

Campo da Invenção

Esta invenção está relacionada com um processo de preparação de alguns derivados de rodanina benzil-substituídos úteis no tratamento de inflamações, patologias de inflamações intestinais, alergias, artrites, hipoglicémia e distrofia muscular e na prevenção de isquémia induzida por danos celulares.

Antecedentes da Invenção

Os derivados de rodanina benzil-substituídos são conhecidos como sendo activos no tratamento de inflamações, patologias de inflamações intestinais (de agora em diante IBD), alergias, artrites, hipoglicémia e distrofia muscular e na prevenção de isquémia induzida por danos celulares. Por exemplo, a Patente U.S. N° 5.216.002 descreve alguns derivados de rodanina benzil-substituídos que são úteis para o tratamento de IBD; a Patente U.S. N° 5.158.966 descreve a utilização destes compostos para o tratamento de diabetes Tipo I, a Publicação EPO N° 391644 descreve a eficácia destes compostos no tratamento de inflamações, artrites, e distrofia muscular e na prevenção de isquémia induzida por danos celulares; a Publicação EPO N° 343643 descreve a utilização destes compostos para o tratamento de alergias e inflamações; enquanto que a Publicação EPO N° 587377 descreve a eficácia destes compostos no tratamento de hipoglicémia. -2-

Todas as patentes e publicações anteriores descrevem vários processos de preparação dos derivados de rodanina benzil-substituídos aqui revelados. Por exemplo, a Patente U.S. N° 5.158.966, aqui incorporada para referência, descreve um processo de preparação de derivados de rodanina benzil-substituídos compreendendo a reacção de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi benzaldeído com rodanina em ácido acético para formar 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metileno-2-tioxo-4-tiazolidinona, e a redução da 2-tioxo-4-tiazolidinona resultante com hidrogénio utilizando paládio sobre carbono como catalisador.

Altemativamente, o alceno da 2-tioxo-4-tiazolidinona pode ser reduzido refluxando l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridino dicarboxilato de dietilo, seguido pela redução do grupo tioxo com hidrogénio e paládio sobre carbono. Noutro processo, a redução do grupo tioxo pode ser conseguida aquecendo a metil-2-tioxo-4-tiazo1idinona numa mistura de ácido acético na presença de zinco.

Estes processos para a preparação de derivados de rodanina benzil-substituídos, como indicado anteriormente, têm utilidade. No entanto, estes processos requerem ou grandes quantidades de catalisador dispendioso ou produzem quantidades excessivas de desperdícios de zinco os quais são perigosos em termos ecológicos. A presente invenção fornece um processo melhorado para a preparação de derivados de rodanina benzil-substituídos. O processo da presente invenção pode ser levado a cabo com reagentes económicos, facilmente disponíveis e elimina a formação de desperdícios de zinco. Outros objectivos, características e vantagens da presente invenção tomar-se-ão claros com a subsequente descrição e com as reivindicações anexas.

Sumário da Invenção A presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto com a fórmula

em que:

Ar é (i) fenilo, (ii) fenilo substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Cj-Cg alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, Cj-Cg alcoxi, Ci-Cg alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, C1-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, Cj-C4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente Cj-Cô alquilo ou (iii) 1- ou 2-naftilo; R1 é H, Ci-Cô alquilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Cl, F, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, trifluorometilo, -N(Cj-C4 alquilo)2 ou C1-C4 alquiltio, R2 é H, Cj-Cô alquilo, benzilo ou α-metilbenzilo; e R3 é (i) H, (ii) C|-Cô alquilo, (iii) fenilo, (iv) fenilo substituído com um até três substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Ci-Cg alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, Cj-Cg alcoxi, Cj-Cg alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, C]-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, C1-C4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente Cj-Cô alquilo ou (v) 1- ou 2-naftilo; -4- cujo processo compreende a reacção de um composto de fór

mula III R1 O Ar

NR2

3—4 X (III) em que:

Ar, R1 e R2 são como definidos anteriormente, e X é S, NH, ou O;

H com um aldeído de fórmula R3 -C=0, em que R3 é como definido anteriormente, em que a referida reacção é levada a cabo na presença de uma amina de fórmula H2NR6 em que R6 é H, Ci-Cô alquilo, benzilo ou a-metilbenzilo.

A presente invenção, para além disso, fornece novos compostos intermediários da fórmula II

(II) em que:

Ar é (i) fenilo, (ii) fenilo substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Ci-Cg alquilo, C2-Ce alcenilo, C2-Cô alcinilo, CpCs alcoxi, Ci-Cg alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, C1-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, C|-C4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente C\-Ce alquilo ou (iii) 1- ou 2-naftilo; -5- R1 é H, Ci-Ce alquilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Cl, F, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, trifluorometilo, -N(C]-C4 alquilo)2 ou C1-C4 alquiltio, R2 é H, Ci-Cô alquilo, benzilo ou α-metilbenzilo; e R5 é H, -CHR3OH, em que R3 é (i) H, (ii) Ci-Cô alquilo, (iii) fenilo, (iv) fenilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de Q-Cg alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, Cj-Cg alcoxi, C]-Cg alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, C1-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, C1-C4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente Ci-Có alquilo ou (v) 1- ou 2-naftilo.

Os compostos de fórmula II são úteis como intermediários na preparação dos compostos de fórmula I.

Descrição Detalhada da Invenção

Como é aqui utilizado o termo "Cj-Cg alquilo" refere-se a radicais de cadeia alifática linear e ramificada de 1 - 8 átomos de carbono. Grupos C|-Cg alquilo característicos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentano, iso-pentano, n-hexano, iso-hexano e outros semelhantes. O termo "CpCs alquilo" incluí na sua definição os termos "C1-C4 alquilo" e "Ci-Cô alquilo". O termo "Q-Cg alcoxi" representa uma cadeia alquílica ramificada ou não ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono a qual cadeia está ligada ao resto da molécula por um átomo de oxigénio. Grupos Q-Cg alcoxi característicos -6- incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi e outros semelhantes. O termo "Q-Cs alcoxi" incluí na sua definição "C1-C4 alcoxi". O termo "C2-C6 alcenilo" refere-se a cadeias linear e ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono, ambas incluídas, tendo uma dupla ligação. Como tal, o termo inclui, etileno, propileno, isopropileno, 1-buteno, 2-buteno, 2-metil-l-propeno, 1-penteno, 2-penteno, 2-metil-2-buteno e outros semelhantes. O termo "C2-C6 alcinilo" refere-se a cadeias linear e ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono, ambas incluídas, tendo uma ligação tripla. Como tal, o termo inclui acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 3-metil-1-butino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino e outros semelhantes. O termo "Cj-Cg alquiltio" representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo de um a oito átomos de carbono, a qual cadeia está ligada ao resto da molécula por um átomo de enxofre. Grupos Ci-Cg alquiltio característicos incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio e outros semelhantes. O termo "CpCg alquiltio", inclui na sua definição "C1-C4 alquiltio". "C1-C4 alquilfenilo" representa um grupo cadeia alquilo linear ou ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono ligados a um anel fenilo. Grupos "C1-C4 alquilfenilo" característicos incluem metilfenilo, etilfenilo, n-propilfenilo, isopropilfenilo, n-butilfenilo, isobutilfenilo, e terc-butilfenilo. O termo "C1-C4 alquiltiofenilo" representa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono ligados a uma fracção tiofenilo. Grupos C1-C4 alquiltiofenilo característicos incluem metiltiofenilo, etiltiofenilo, isobutiltiofenilo e outros semelhantes. -7-

De um modo similar, o termo "C1-C4 alquiloxifenilo" representa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono ligados a uma fracção fenóxi. Grupos C1-C4 alquiloxifenilo característicos incluem metoxifenilo, etiloxifenilo, propiloxifenilo e outros semelhantes.

Compostos Preferidos Produzidos pelo Processo da Invenção

Um grupo de compostos de fórmula I preferidos que pode ser preparado pelo processo da presente invenção são os que têm um padrão substituído independentemente seleccionado do grupo seguinte: Ar é fenilo-sunstituido com um a três substituintes independentemente seleccionados de C]-Ce alquilo, CpCg alcoxi, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenóxi, C1-C4 alquiltiofenilo; e R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio.

Deste grupo de compostos preferidos, alguns dos compostos de fórmula I que se podem considerar particularmente preferidos que podem ser preparados de acordo com o processo da presente invenção são aqueles em que Ar é fenilo-substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados de C1-C4 alquilo, Q-Có alcoxi ou hidroxi.

Compostos de fórmula I ainda mais preferidos que podem ser preparados de acordo com o processo presentemente reivindicado são aqueles em que Ar é fenilo-substituído com hidroxi na posição 4- e um grupo C1-C4 alquilo nas posições 3- e 5-. O composto mais preferido que pode ser preparado pelo presente processo é 5-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona. -8-

Processo da Invenção O processo da presente invenção fornece um método melhorado para a síntese de compostos de fórmula I utilizando reagentes económicos, que se obtêm facilmente e eliminando a formação de excesso de desperdício de zinco, compreendendo a reacção de uma 2-tioxo-4-tiazolidinona, uma 2,4-tiazolidino-

diona ou uma 2-imino-4-tiazolidinona de fórmula III com um aldeído de fórmula H

I R3 -C=0, em que R3 é como definido anteriormente, na presença de uma amina de fórmula H2NR6 em que R6 é como definido previamente. O processo da invenção é ilustrado pelo Esquema I seguinte:

Esquema I

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Numa das vias do Esquema I, ilustrado acima, um composto de fórmula III é dissolvido num meio líquido em seguida misturado com um aldeído em presença de uma amina para formar um composto de fórmula lia. Ila reage em seguida com o aldeído para formar um composto de fórmula Ilb que então cicliza para formar o composto de fórmula I desejado. Numa via alternativa, o composto de fórmula Ila pode reagir directamente com o aldeído e a amina para formar compostos de fórmula I sem a formação do composto intermediário, Ilb.

De acordo com o processo da presente invenção, um composto de fórmula III 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2,4-tiazolidinodiona ou 2-imino-4-tiazolidinona (material de partida) é dissolvido num solvente prótico, preferencialmente um álcool de baixo peso molecular, i.e. um álcool de fórmula HO(Ci-Cô alquilo). Metanol é preferido no processo presentemente reivindicado. A quantidade de solvente utilizada deve ser suficiente para assegurar que todos os compostos permaneçam em solução até que a reacção desejada se complete.

Após dissolução completa do material de partida, uma amina de baixo peso molecular, (i.e. uma amina de fórmula NH2R6 em que R6 é hidrogénio, CpCe alquilo, benzilo ou α-metilbenzilo) é adicionada à mistura reaccional para formar o composto tiolamida Ila. Amoníaco é a amina preferida no presente processo e pode ser adicionado à mistura reaccional como um gás. A quantidade de amina não é crítica, no entanto, a reacção é melhor realizada permitindo a reacção da 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2,4-tiazolidinodiona ou 2-imino-4-tiazolidinona na presença de um excesso molar da amina relativamente ao material de partida. Preferencialmente utilizam-se 10 a 14 moles de amina por mole de material de partida, fórmula III.

Após reacção com um aldeído substituído apropriado, o intermediário tiolamida, Ila, pode primeiro ser convertido em Ilb, o qual cicliza para - 10- formar o composto desejado de fórmula I. Numa via alternativa, o composto de fórmula lia pode reagir directamente com o aldeído e a amina para formar compostos de fórmula I sem a formação de compostos intermediários, Ilb. O formaldeído é empregue preferencialmente em quantidades desde cerca de 0,5 até 2,0 moles por mole de material de partida, fórmula III, preferencialmente cerca de 1,1 moles.

Reagentes adequados incluem compostos que se convertem nas condições reaccionais para dar materiais de partida aldeído e amina, por exemplo, paraformaldeído, NH4OH, etc. O processo da presente invenção é então levado a cabo até que praticamente todo o material de partida 2-tioxo-tiazolidinona, 2,4-tiazolidinodiona ou 2-imino-4-tiazolidinona tenha reagido, e os compostos de fórmula II (vis. Ila e Ilb) tenham sido convertidos nos compostos de fórmula I, após cerca de 10 até cerca de 20 horas. Técnicas analíticas correntes, tais como HPLC, podem ser utilizadas para monitorizar a reacção de modo a determinar quando o material de partida e os intermediários Ila, Ilb são convertidos no produto, I. O composto de fórmula I desejado pode ser purificado utilizando processos cristalográfícos correntes. Preferencialmente, adiciona-se ácido acético à mistura reaccional, seguindo-se água como antissolvente, para favorecer a cristalização do produto desejado e aumentar a solubilidade em metanol dos produtos secundários indesejáveis. O sólido é então filtrado e lavado, preferencialmente com água. Pode se formar de novo uma suspensão do produto recuperado utilizando métodos convencionais. Preferencialmente, a suspensão do produto é feita em tolueno, acetato de etilo ou acetato de etilo/heptano e lava-se com acetato de etilo/heptano para melhorar a pureza. Altemativamente, hexano, ou um solvente alcano semelhante pode ser substituído por heptano. - 11 -

Altemativamente, o produto recuperado pode ser dissolvido num dos solventes da lista anterior ou numa mistura de solventes e recristalizado. A cristalização pode ser melhorada fazendo uma sementeira de uma pequena quantidade do produto desejado sobre a solução. O processo da presente invenção pode ser levado a cabo a qualquer temperatura desde cerca de 60°C até cerca de 80°C. Se se utilizar um reactor de pressão, pode ser utilizada pressão superatmosférica e temperatura acima do ponto de ebulição do solvente do meio reaccional. A reacção é preferencialmente levada a cabo num reactor de pressão a uma temperatura de aproximadamente 80°C durante aproximadamente 17 horas.

Num processo de um único reactor particularmente preferido, os reagentes aldeído e amina são adicionados em qualquer ordem ou simultaneamente com o reagente de fórmula III numa zona reaccional, tal como um vaso reaccional aquecido com vias de entrada e saída, e deixa-se a reacção progredir sem isolar os compostos lia e Ilb. A reacção é conseguida combinando (e.g., misturando) os reagentes do processo utilizando métodos convencionais de agitação. O processo pode ser levado a cabo como um processo contínuo ou descontínuo. A reacção de material de partida tiazolidinona pelo processo da presente invenção origina tioureia como produto secundário o qual é removido durante a recristalização. O processo da presente invenção pode também ser levado a cabo utilizando tanto a 2,4-tiazolidinodiona como a 2-imino-4-tiazolidinona como material de partida, que elimina a formação de tioureia como produto secundário. - 12-

Um perito na arte reconhecerá que outros tautómeros dos compostos de fórmula III podem estar presentes, em particular quando o substituinte R2 nos compostos de fórmula III é hidrogénio. Portanto, a utilização destes tautómeros como materiais de partida é contemplada como parte desta invenção.

Os materiais de partida de fórmula III 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2,4-tiazoldinodinona e 2-imino-4-tiazolidinona são ou conhecidos na arte ou podem ser facilmente preparados a partir de aldeídos e rodanina ou tiazolidinodionas comercialmente disponíveis. Por exemplo, Panetta et al., J. Org. Chem. (1992), 57, 4047 prepararam compostos de 2-tioxo-4-tiazolidinona por condensação de rodanina, ou um derivado de rodanina substituída apropriado, com um aldeído aromático substituído apropriado ou um derivado de aldeído em ácido acético glacial utilizando acetato de sódio fundido como catalisador e em seguida fazendo reagir o composto resultante com l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinodicarboxilato de dietilo para produzir a tiazolidinona. O material de partida 2,4-tiazolidinodiona pode ser preparado de um modo semelhante por condensação de um derivado de diona substituído apropriado com um aldeído aromático substituído apropriado ou um derivado de aldeído em ácido acético glacial utilizando acetato de sódio fundido como catalisador em seguida reduzindo a dupla ligação benzílica com um agente redutor apropriado tal como hidrogénio e paládio em carbono. O material de partida 2-imino-4-tiazolidinona pode ser preparado tratando um composto de fórmula III 2-tioxo-4-tiazolidinona com um excesso de uma amina tal como amoníaco, em seguida isolando a imina da mistura reaccional por HPLC preparativa utilizando sílica gel como fase estacionária e acetato de etilo/hexano como fase móvel. - 13-

Todos os outros reagentes utilizados para preparar os compostos de fórmulas II e III encontram-se disponíveis comercialmente, tal como os reagentes empregues no processo da presente invenção.

Intermediários Preferidos

Compostos de fórmula II (lia e Ilb) em que Ar é fenilo-substituído com de um até três substituintes independentemente seleccionados de Q-Cg alquilo, C|-Cs alcoxi, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenóxi, C1-C4 alquiltiofenilo, R1 e R2 são hidrogénio e R5 é H ou -CHR3OH em que R3 é H, são intermediários preferidos no processo de preparação dos compostos de fórmula I.

Destes grupo de compostos de fórmula II preferidos, mais preferidos são os compostos em que Ar é fenilo-substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados de C1-C4 alquilo, Q-Cé alcoxi, ou hidroxilo, e R5 é H ou -CHR3OH.

Compostos ainda mais preferidos são os compostos de fórmula II em que Ar é fenilo-substituído com hidroxi na posição 4- e um grupo C1-C4 alquilo nas posições 3- e 5-, e R5 é H ou -CHR3OH em que R3 é como definido anteriormente.

Os compostos de fórmula II mais preferidos que podem ser preparados pelo presente processo são 4-hidroxi-3,5-bis(l,l-dimetiletil)-a-[(hi-droximetil)tio]benzeno etanamida e 4-hidroxi-a-mercapto-3,5-(1,1 -dimetiletil)-benzenoetanamida. - 14- Métodos de Preparação dos Intermediários

Os compostos de fórmula II são preparados de acordo com o seguinte processo geral:

Esquema II

(lia)

No Esquema II anterior, um derivado de tiocarbonilo, diona ou imina de fórmula III é tratada com uma amina de fórmula NH2R6, em que R6 é como definido anteriormente, num solvente prótico tal como a água ou um Q-Cô alcoól para originar uma tiolamida de fórmula lia. A água é o meio de reacção preferencial no presente processo. A reacção pode dar-se a qualquer temperatura desde cerca de 60°C até 100°C, por um período desde cerca de 12 até 36 horas, preferencialmente a 90°C durante 12 horas.

Amoníaco é uma amina preferida no presente processo. A quantidade de amina não é crítica, no entanto, a reacção dá-se melhor fazendo reagir 2-tioxo-4-tiazolidinona, 2,4-tiazolidinadiona ou 2-imino-tiazolidinona na presença de um excesso molar de amina em relação ao material de partida. Preferencialmente são utilizadas 10 a 14 moles de amina por mole de material de partida de fórmula ΙΙΙ. - 15- O composto tiolamida de fórmula lia desejado pode ser purificado utilizando processos correntes de recristalização num solvente orgânico apropriado, preferencialmente tolueno ou misturas de acetato de etilo/heptano. A tiolamida, lia, pode ser facilmente convertida no hemitioacetal,

Ilb, misturando numa quantidade conveniente de um solvente polar tal como água, acetona ou dioxano para formar uma suspensão (preferencialmente

acetona) e em seguida reagindo com um aldeído de fórmula H

I R3-C=0, em que R3 é como definido anteriormente. Formaldeído é o aldeído empregue preferencialmente em quantidades que variam desde cerca de 0,9 até cerca de 1,2 moles relativamente ao material de partida, preferencialmente cerca de 1,1 moles. Uma a três moles (relativamente à tiolamida) de um ácido inorgânico mineral apropriado tal como ácido clorídrico ou um ácido orgânico, tal como ácido /para-toluenossulfónico são adicionados como catalisador. A reacção tem lugar preferencialmente a temperaturas desde cerca de 20°C até cerca de 30°C durante cerca de 15 minutos até cerca de 12 horas, preferencialmente a 25°C durante 1 hora. Os produtos da reacção podem então ser filtrados e lavados com água.

Os compostos de fórmula II são úteis como intermediários para a preparação de compostos de fórmula I.

Os exemplos que se seguem ilustram melhor o processo da presente invenção. Os exemplos também ilustram a preparação dos compostos da presente invenção assim como dos compostos utilizados no método desta invenção. Os exemplos são unicamente ilustrativos e não se pretende que sejam de qualquer modo limitativos do âmbito da invenção.

Exemplo 1

Este Exemplo ilustra o processo desta invenção.

Preparação de 5-[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona A 3,22 g (9,2 mmole) de 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxife-nil]}-metil-2-tioxo-4-tiazolidonona, num tubo pressurizado de 25 mL equipado com um barra de agitação magnética, adicionou-se 13 mL de metanol. A mistura reaccional resultante foi arrefecida a 0°C e adicionou-se lentamente amoníaco gasoso (1,6 g, 91 mmole). Adicionou-se em seguida formalina (0,76 mL, 0,8 g, 10 mmole). O tubo pressurisado foi selado e aquecido a 80°C durante aproximadamente 17 horas com agitação. A reacção foi considerada completa quando a quantidade de tiolamida estava abaixo dos 4%, como foi determinado por HPLC. Adicionou-se em seguida água desionizada (12 mL) gota a gota, seguindo-se ácido acético (6 mL). Após 30 min, a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada e o produto cristalino resultante foi dissolvido em acetato de etilo (5 vol). A dissolução foi facilitada por aquecimento a 66°C. A solução resultante foi filtrada e foi semeada com uma pequena quantidade de 5-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona enquanto a solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A cristalização prosseguiu enquanto a suspensão resultante foi agitada durante aproximadamente 4 horas. A suspensão foi concentrada a pressão reduzida (1 vol acetato de etilo) e agitada durante mais 16 horas. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtração húmido foi lavado com água (2x10 mL)e 1/4 acetato de etilo/hexano (2x10 mL). O produto foi seco num forno a 50°C para obter 2,07 g (rendimento 70%) do composto em epígrafe. -17-

Exemplo 2

Este Exemplo descreve o processo da invenção e a preparação dos compostos de fórmula III.

Preparação de 5-[3,5-bis(l ,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4- tiazolidinona A. 5- {[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]} metileno-2,4-tiazolidinodiona A um recipiente contendo 41,7 g (0,18 moles) de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído adicionaram-se 25 g (0,21 moles) de 2,4-tiazolidinodiona e 29,5 g (0,36 moles) de acetato de sódio anidro. A estes sólidos adicionou-se 175 mL de ácido acético glacial e a mistura foi agitada e mantida ao refluxo durante 18 horas. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e o precipitado sólido foi recolhido por filtração. O precipitado foi lavado com 1:1 água/etanol e em seguida seco. O sólido seco foi misturado com 300 mL de cloreto de metileno formando uma suspensão que se manteve durante cinco horas, em seguida recolheu-se e secou-se para obter 38,7 g do intermediário em epígrafe. B. 5-[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-2,4-tiazolidinodiona A 15,0 g (0,045 moles) de 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxife-nil]}metileno-2, adicionou-se 4-tiazolidinodiona, em 375 mL de acetato de etilo, 3,0g de 10 % de paládio em carbono. A mistura foi aquecida a 80°C na presença de 50 psi (345 KPa) de hidrogénio durante 4,5 horas. Adicionou-se mais 3,0 g de 10% de paládio em carbono e a mistura foi outra vez aquecida a 80°C na presença de 50 psi (345 PKa) de hidrogénio durante 2 horas. O catalisador foi -18- removido por filtração e o filtrado foi evaporado para originar o sólido. O sólido foi recristalizado de tolueno e seco a 60°C para obter 8,93 g (rendimento 59%) do composto em epígrafe. C. 5-[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil}metil-4-tiazolidinona A 2,78 g (9,2 mmole) de 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidrofenil]}-metil-2,4-tiazolidinodiona num tubo pressurizado, adicionou-se 13 mL de metanol. A mistura foi arrefecida a 0-5°C e adicionou-se 2,2 g (130 mmole) de amoníaco e 0,76 mL (10 mmole) de formalina (formaldeído aquoso). O tubo foi selado e aquecido a 80°C, enquanto era agitado, durante 20 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, em seguida submetida a uma cromatografia “flash” em coluna utilizando 1:1 acetato de etilorheptano. Análises por Ή-RMN e HPLC indicaram que 60% da amostra era o composto em epígrafe.

Exemplo 3

Este Exemplo descreve o processo da invenção e a preparação dos compostos de fórmula III.

Preparação de 5-[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona A. 5 {[4-hidroxi-3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)fenil]metil} 2-imino-4-tiazolidiona

Uma mistura de 50g de 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxife-nil]}-metil-2-tioxo-4-tiazolidinona e 285 mL de hidroxido de amónio concentrado foi aquecida lentamente até ao refluxo num frasco a que se adaptou um condensador/condensador de gelo seco. Após duas horas de aquecimento, deixou-se o gelo seco fundir e a temperatura foi aumentada até 97°C. Esta temperatura - 19- foi mantida durante 15 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 10°C e os cristais brancos resultantes foram separados por filtração. O bolo de filtração foi lavado com água desionizada e seco sob vácuo a 60°C. O composto em epígrafe foi isolado dos cristais brancos por HPLC preparativa utilizando sílica gel como fase estacionária e acetato de etilo/hexano como fase móvel.

Espectr. de Massa, M+ = 334;

Análise elementar:

Teórica: C, 64,64 H, 7,84 N, 8,38 Encontrada: C, 65,67 H, 7,76 N, 8,64. B. 5-[3,5-bis(l, 1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona A 0,265 g de 5{[4-hidroxi-3,5-bis(l,l-dimetiletil)fenil]metil}2-imino-4-tiazolidiona em 1,3 mL de metanol adicionou-se 1,0 mL de metanol, o qual tinha sido saturado amoníaco gasoso, e 0,08 mL de formaldeído aquoso (formalina). A mistura foi selada e aquecida a 80°C durante a noite. A formação de 5-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona foi confirmada por comparação do tempo de retenção de HPLC com um padrão e com co-injecção. A comparação do HPLC com uma potência de referência padrão indicou que o rendimento era de aproximadamente 39%.

Exemplo 4

Este Exemplo descreve a preparação de 4-hidroxi-a-mercapto-3,5-(l,l-dimetiletil)benzeno etanamida (tiolamida lia).

Uma mistura de 50 gm de 5-{[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxife- -20- nil]}-metil-2-tioxo-4-tiazolidinona e 285 mL de hidróxido de amónio concentrado foi aquecido lentamente até ao refluxo num frasco a que se adaptou um condensador/condensador de gelo seco. Após duas horas de aquecimento, deixou-se o gelo seco fundir e a temperatura subir para 97°C. Esta temperatura foi mantida durante 15 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 10°C e os cristais brancos resultantes foram separados por filtração. O bolo de filtração foi lavado com água desionizada e seco sob vácuo a 60°C para obter 40,3 g do produto em epígrafe (rendimento 91,5%).

Espectr. de Massa, M+ = 309;

Análise elementar:

Teórica: C, 65,98 H, 8,79 N, 4,53 Encontrada: C, 65,50 H, 8,83 N, 4,65.

Exemplo 5

Este Exemplo descreve a preparação de 5-[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona a partir de tiolamida lia.

Adicionou-se a um tubo pressurizado de 25 mL equipado com um barra de agitação magnética, 2,85 g (9,2 mmole) de 4-hidroxi-a-mercapto-3,5-(l,l-dimetiletil)benzeno-etanamida e 13 mL de metanol. A mistura reaccional resultante foi arrefecida a 0°C e adicionou-se lentamente amoníaco (1,6 g, 91 mmole). Em seguida adicionou-se formalina (0,76 mL, 0,8 g, 10 mmole) e o tubo pressurizado foi selado e aquecido a 80°C durante aproximadamente 8 horas. Adicionou-se então água desionizada (12 mL) gota a gota e em seguida ácido acético (6mL). Após 30 min, arrefeceu-se a mistura reaccional a0°C durante 1 -21 - hora. A suspensão cristalina resultante foi filtrada, lavada com H2O (10 mL) e seca a 40°C para obter 1,69 g do produto em epígrafe com um rendimento de 57%.

Exemplo 6

Este Exemplo descreve a preparação de 4-hidroxi-3,5-bis(l,l-dimetiletil)-a-[(hidroximetil)-tio]benzeno-etanamida. (hemitioacetal, Ilb)

Acido clorídrico (conc.) (0,6 mL, 7,24 mmole, 2,0 eq) foi adicionada à suspensão de 4-hidroxi-a-mercapto-3,5-(l,l-dimetiletil)benzeno-etanami-da (1,12 gm, 3,62 mmole) em 5 mL de água desionizada e 0,54 mL (7,24 mmole, 2,0 eq) de formalina. A suspensão contraiu e em seguida espessou novamente. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água desionizada para dar 1,2 g do produto em epígrafe (rendimento 97%) como cristais brancos.

Espectr. de massa, M+ = 339;

Análise elementar:

Teórica: C, 63,68 H, 8,61 N, 4,13 S, 9,44;

Encontrada: C, 63,98 H, 8,52 N, 4,26 S, 9,54.

Exemplo 7

Este Exemplo descreve a preparação de 5-[3,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metil-4-tiazolidinona a partir do hemitioacetal, Ilb.

Arrefeceu-se 4-hidroxi-3,5-bis(l,l-dimetiletil)-a-[(hidroximetil)- -22- tio]benzeno-etanamida (3,0 gm) em 10 mL de metanol a 0°C e a solução resultante foi saturada com amoníaco anidro gasoso. A mistura reaccional foi então colocada num tubo selado e aquecida num banho de óleo a 60°C. Após agitação no tubo selado durante a noite a 60°C, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi filtrada e lavada com metanol. O bolo de filtração resultante foi seco sob vácuo para dar 2,5 gm do compostos em epígrafe (rendimento 88%).

Lisboa, 17 de Agosto de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I

   em que: Ar é (i) fenilo, (ii) fenilo substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados de C]-Cg alquilo, C2-C<5 alcenilo, C2-C6 alcinilo, CpCg alcoxi, Cj-Cg alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, C1-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, C]-C4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente Q-Ce alquilo ou (iii) 1- ou 2-naftilo; Rl é H, C]-C<5 alquilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de Cl, F, Ci-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, trifluorometilo, -N(C]-C4 alquilo)2 ou C1-C4 alquiltio; R2 é H, Ci-Cô alquilo, benzilo ou α-metilbenzilo; e R3 é (i) H, (ii) Q-Có alquilo, (iii) fenilo, (iv) fenilo substituído com um até três substituintes indpendentemente seleccionados de C]-Cg alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C]-Cg alcoxi, Cj-Cg alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, C1-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, Ci-C4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente Q-C^ alquilo ou (v) 1- ou 2-naftilo; -2- que compreende a reacção de um composto de fórmula III, que é dissolvido num solvente prótico,

   em que: Ar, R1 e R2 são como definidos anterirmente, e X é S, NH, ou O; H I com um aldeído de fórmula R1 -C=0, em que R1 é (i) H, (ii) Cj-Cô alquilo, (iii) fenilo, (iv) fenilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de Q-Cg alquilo, C2-C6 alcenilo C2-C6 alcinilo, C]-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, Ci-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, C1-C4 alquiltiofenilo, N(R2)2 em que cada R2 é independentemente CpCô alquilo ou (v) 1- ou 2-naftilo; em que a referida reacção é levada a cabo na presença de uma amina de fórmula H2NR6 em que R6 é H, CrC6 alquilo, benzilo ou a-metilbenzilo.
2. 2. Processo da Reivindicação 1, em que se utiliza como amina o amoníaco e como aldeído o formaldeído. 1 Processo das Reivindicações 1 ou 2, em que o processo é 2 realizado a uma temperatura desde 60°C até 80°C durante cerca de 10 até cerca de 20 horas, misturando um composto de fórmula III, aldeído e amina num meio líquido a uma pressão superatmosférica utilizando 10 até 14 moles de amoníaco e cerca de 0,5 até cerca de 2,0 moles de formaldeído por mole de composto de fórmula III.
3. 4. Processo das Reivindicações 1,2 ou 3 que prepara 5-[3,5-bis( 1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenilo]metil-4-tiazolidinona.
4. 5. Composto de fórmula II

   NHR2 em que: Ar é (i) fenilo, (ii) fenilo substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados de Ci-C8 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, trifluorometilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, C1-C4 alquiloxifenilo, tiofenilo, C1-C4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente CpCg alquilo ou (iii) 1- ou 2-naftilo; R1 é H, C,-C6 alquilo, C1-C4 alquilfenilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de Cl, F, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, trifluorometilo, -N(C]-C4 alquilo)2 ou C1-C4 alquiltio; R2 é H, Ci-Cô alquilo, benzilo ou α-metilbenzilo; e -4- R5 é H ou -CHR3OH, em que R3 é (i) H, (ii) CpCô alquilo, (iii) fenilo, (iv) fenilo substituído com um até três substituintes indpendentemente seleccionados de CpCs alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, CpCs alcoxi, Cp Cg alquiltio, trifluorometilo, CpC4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi, CpC4 alquiloxifenilo, tiofenilo, CpC4 alquiltiofenilo, N(R4)2 em que cada R4 é independentemente CpCó alquilo ou (v) 1- ou 2-naftilo.
5. 6. Composto da Reivindicação 5 em que Ar é fenilo substituído com de um a três substituintes independentemente seleccionados de CpCs alquilo, CpCg alcoxi, CpC4 alquilfenilo, fenilo, F, Cl, hidroxilo, fenoxi ou CpC4 alquiltiofenilo; R2 é H; e R5 é H ou -CH2OH.
6. 7. Composto da Reivindicação 6 que é 4-hidroxi-3,5-bis(l,l-dimetiletil)-a-[(hidroximetil)-tio]benzeno etanamida.
7. 8. Composto da Reivindicação 6 que é 4-hidroxi-oc-mercapto-3,5-(l,l-dimetiletil)benzeno etanamida. Lisboa, 17 de Agosto de 2000

   JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA