PT756597E - Preparacao de purinas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
” PREPARAÇÃO DE PURINAS
Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos farmacêuticos. O composto 2-amino-6-cloropurina (ACP) de fórmula:
Cl
é um intermediário útil na preparação de agentes antivirais análogos de nucleosidos, tais como penciclovir (anteriormente conhecido como BRL 391123) e famciclovir (anteriormente conhecido como BRL 42810), descrito no EP-A-141927 (Exemplo 1) e no EP-A-182024 (Exemplo 2), respectivamente. O intermediário é substituído na posição 9 com um precursor de uma cadeia lateral adequado seguido pela conversão da unidade 6-cloro em hidroxilo (uma guanina) ou hidrogénio (uma 2-aminopurina).
Um processo a partir de ACP está genericamente descrito no EP-A-302644 e na Patente US N° 5175288 e agora foi desenvolvido um processo melhorado em relação ao processo descrito naquela publicação. O processo para a preparação de penciclovir/famciclovir a partir de ACP compreende o processo a partir de ACP tal como descrito no EP-A-302644, caracterizado por o substituinte 6-cloro ser removido a seguir aos passos de descarboxilação e de hidrólise. A diferença chave é que no processo original o grupo cloro na posição 6 da molécula da purina é removido numa fase inicial no processo (ver Esquema reaccional 1). Obtém-se vantagens significativas no rendimento e no processamento quando se retém o substituinte 6-cloro durante o processo removendo o apenas no passo final (ver Esquema reaccional 2). Com o aperfeiçoamento das fases do processo e remoção dos passos da cromatografia em coluna, os quais tomariam a via desvantajosa como um processo de produção, os rendimentos globais foram aumentados de 10,6 % a 41%.
Em conformidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (A):
X
RaO-CH2-CH-CH2-ORb (A) em que X é hidrogénio ou hidroxilo; e Ra e Rb são hidrogénio, ou seus derivados acilo ou fosfato, o processo esse que compreende: (i) a preparação de um composto de fórmula (I): -3 -
l/U VUf, cyy^
L
Cl n^n, 5>
ra %J N π3 (CH2)2 R,02C * CH - C02R1 ω em que Ri é Ci_6 alquilo, ou fenil Cj.6 alquilo; e R3 é grupo amino ou um grupo amino protegido, preparação essa que compreende a reacção de um composto de fórmula (II):
Cl
H (H) em que R3 é como definido para a fórmula (I) com o composto de fórmula (V): ^/COaR1 l-(ch2)~q—cozb, OO^ (V) em que L é um grupo de saída e Ri é como definido para a fórmula (I), para dar um composto de fórmula (VI): e em seguida conversão do composto intermediário de fórmula (VI) num composto de fórmula (I) por descarboxilação, e, consoante necessário ou desejado, interconversão das variáveis Ri noutros valores de Ri; (ii) a conversão do composto resultante de fórmula (I) num composto de fórmula (A) por desprotecção da variável R3 quando necessário redução dos grupos éster CO2R1 a CH2OH e opcionalmente formação dos seus derivados acilo ou fosfato, e conversão do substituinte Cl no composto de fórmula I na variável X no composto de fórmula (A). O processo compreende preferencialmente a reacção de um composto da fórmula (II) em que R3 é como definido acima com um composto de fórmula (V) em que Rj é CM alquilo e L é halogéneo, seguida por descarboxilação do composto resultante de fórmula (VI), e, consoante necessário ou desejado, interconversão de Ri no composto resultante de fórmula (I) noutros valores de Rj tal como definido para a fórmula (I). O processo pode ser utilizado para a produção de 9-(4 acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-aminopurina (famciclovir) e 9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-l-il) guanima (penciclovir). 5
Uma vez que não se utiliza diluição aquosa no passo de acoplamento para precipitar o produto há uma grande vantagem em termos de capacidade, e a dimetilformamida é mais facilmente recuperada porque não tem de ser separada de um grande volume de água.
No processo existem eficácias superiores em termos do volume global. Vários dos compostos da formula (I) são novos, por isso de acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de formula (I) ou um seu sal:
Cl
R.,02C - CH - C02R1 em que Ri é metilo ou etilo e R3 é amino; e.g. 2-amino-6 cloro-9- (metil 2-carb ometoxibutanoato-4-il) purina.
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção: y ι~ 6- I/Um
J EXEMPLO 1 (Produto da Fase 1)
Preparação de 2-amino-6-cloro-9-(metil 2-carbometoxibutanoato-4-iI) purina.
Uma mistura de 2-amino-6-cloropurina (9,8 g, 53,1 mmol), 3-bromopropano-l,l,l-tricarboxilato de trietilo (20,33 g, 57,3 mmol), carbonato de potássio (11,1 g, 80,3 mmol) e dimetilformamida (190 mL) foram agitados a 60°C até 63°C durante 22 h. Depois deste tempo a mistura reaccional foi filtrada a quente através de uma camada de celite e o bolo foi lavado com dimetilformamida (30 mL). O filtrado e as lavagens foram combinados e o solvente removido por destilação sob alto vácuo para deixar um óleo castanho avermelhado em bruto. Este foi dissolvido em metanol (140 mL), arrefecido a 20°C e em seguida adicionou-se com agitação uma solução de metóxido de sódio (1,2 g) em metanol (40 mL)). Cerca de 20 minutos depois formou-se um precipitado e a agitação foi continuada num total de lh. A mistura reaccional foi então arrefecida a 15°C e mantida a esta temperatura durante 30 minutos. O produto foi separado por filtração e lavado com metanol (10 mL) e seco a 40°C durante 16 h sob vácuo.
Rendimento: 12,0 g de material com 95% de pureza. EXEMPLO 2 (Produto da Fase 2)
Preparação de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2 amino-6-cloropurina
Uma mistura de 2-amino-6-cloro-9-(metil 2-carbometoxibutanoato-4-il) purina (32,7 g, 0,Imole), borohidreto de sódio (11,5 g, 0,3 mole) e dicloreto de metileno (125mL) foi agitada a 20° C. Foi adicionado metanol (75 mL) gota a gota durante um período de 2,0 h enquanto a temperatura da reacção era mantida a 20-22°C com arrefecimento. A mistura reaccional foi deixada com agitação durante mais 1,5 h. Foi adicionada água (100 mL) seguida pela adição gota a gota de ácido clorídrico concentrado (20-22 mL) até pH 6,7-7,0 mantendo a temperatura da reacção a 20o- 22°C. O dicloreto de metileno e o metanol foram removidos sob vácuo até um volume reaccional de 150 mL. A mistura reaccional foi arrefecida a 5°C e agitada a esta temperatura durante 30 minutos. O precipitado resultante foi separado por filtração e bolo do produto foi lavado com água fria (20 mL). O sólido húmido resultante foi agitado com trietilamina (15 mL), 4-dimetilaminopiridina (1,0 g) em dicloreto de metileno (250 mL). Adicionou-se gota a gota anidrido acético (75 mL, 0,79 mol) durante 20 a 30 minutos a uma velocidade de modo a controlar o refluxo. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante mais 1,5 horas. A reacção foi arrefecida a 20°C e neutralizada com hidróxido de sódio a 20% (p/p) até pH 6,4-6,5. A camada de dicloreto de metileno foi separada e a fase aquosa extraída com dicloreto de metileno (100 mL). As fases de dicloreto de metileno combinadas foram evaporadas até à secura. O produto sólido húmido em bruto foi recristalizado de metanol: água 3:1 (75 mL), arrefecendo o precipitado a - 5°C durante 1 h antes da filtração. O produto foi lavado com metanol: água 3:1 (0°C) e seco a 40°C durante 16 h numa estufa de vácuo.
Rendimento 23 g de material com 97% a 98% de pureza EXEMPLO 3 (Produto da Fase 3) a) Preparação de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-amraopurina -famciclovir
Uma mistura de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2 amino-6-cloropurina (15,4 g, 43 mmol), 5% de paládio sobre carvão (6,16 g), trietilamina (6,6 mL, 47 mmol) e acetato de etilo (77 mL) foi agitada a 50 °C sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 1 bar num autoclave durante 3 até 5 horas. Após a reacção estar completa a mistura foi removida do autoclave e retirada por lavagem com acetato de etilo (30 mL) mantendo as lavagens a 50°C .A mistura reaccional principal foi filtrada através de uma camada de celite seguida pelas lavagens e por fim com acetato de etilo (30 mL). Adicionou-se água (46 mL) ao filtrado mais lavagens de acetato de etilo combinados. O acetato de etilo foi evaporado até à secura para dar um sólido branco em bruto. Este foi recristalizado de n-butanol (62 mL), agitando a solução arrefecida entre 0 a 5°C durante 3 h antes da filtração. O produto foi separado por filtração e lavado com as águas-mães. O sólido foi ressuspenso em n-heptano (50 mL) agitado durante 30 minutos e filtrado. O produto foi seco a 40°C durante 16 h sob vácuo.
Rendimento: 11-11,3 g b) Preparação de 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il) guanina - penciclovir
Uma mistura de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-amino-6- cloropurina (10 g, 28,1 mmol), ácido fórmico (96%, 6,3 mL) e água (55 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante cerca de 4 horas. A solução depois de arrefecida foi basificada misturando solução de hidróxido de sódio (12,5 M, 27 mL) e a solução resultante foi agitada durante 1,5 h. A solução foi neutralizada por adição de ácido fórmico. A suspensão resultante foi aquecida a refluxo (ça 105 °C) depois arrefecida a 40-45 °C e agitada durante cerca de 3 horas. O produto em bruto foi em seguida isolado e lavado com água (20 mL). O produto isolado foi dissolvido em solução de hidróxido de sódio (3 M, 80 mL). Adicionou-se carvão (ça. 1,5 g) e a suspensão foi agitada durante cerca de 1 h sendo depois o carvão removido por fitração e lavado com água (20 mL). A solução foi neutralizada por adição de ácido fórmico e o precipitado resultante foi redissolvido por aquecimento a ça. 100 °C e depois foi arrefecido. O produto precipitado foi agitado durante cerca de 3 h e depois isolado e lavado com água (2 x 20 mL) antes de ser seco.
Rendimento: 5,3-5,5 g - 10
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Processo da Invenção
Lisboa, 13 de Agosto de 2001
LUÍS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (A):I (CH2)2 RaO-CH2-CH-CH2-ORb (A) em que X é hidrogénio ou hidroxilo; e Ra e Rb são hidrogénio, ou seus derivados acilo ou fosfato, processo esse que compreende: (i) a preparação de um composto de fórmula (I): ClI (CH2)2 R.,02C - CH - COaR1 (D em que Ri é Ci_6 alquilo, ou fenil Ci.6 alquilo; e R3 é grupo amino ou um grupo amino protegido, preparação essa que compreende a reacção de um composto de fórmula (II): -2-rem que R3 é como definido para a fórmula (I) com um composto de fórmula (V): /00^ L-(CH2)-C— co2r, co2r1 em que L é um grupo de saída e Ri é como definido para a fórmula (I), para dar um composto de fórmula (VI):R.j02C ^ ~ COgR, CCX,^ (VI) e em seguida conversão do composto intermediário de fórmula (VI) num composto de fórmula (I) por descarboxilação, e, consoante necessário ou desejado, interconversão das variáveis Ri noutros valores de Ri; - 3 - U IAM ClI (CH2)2 R^gC - CH - COjjR, σ> (ii) a conversão do composto resultante de fórmula (I) num composto de fórmula (A) por desprotecção da variável R3 quando necessário, redução dos grupos éster C02Ri a CH2OH e opcionalmente formação dos seus derivados acilo ou fosfato, e conversão do substituinte Cl no composto de fórmula I na variável X no composto de fórmula (A).
- 2. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II) em que R3 é tal como definido na reivindicação 1 com um composto de fórmula (V) em que Rj é Cm alquilo e L é halogénio, seguida por descarboxilação do composto intermediário resultante de formula (VI), e, consoante necessário ou desejado, interconversão de Ri no composto resultante de fórmula (I) noutros valores de Ri tal como definido para a fórmula (I) na reivindicação 1.
- 3. Composto de fórmula (I), ou um seu sal: -4-em que Rj é metilo ou etilo e R3 é amino.
- 4. 2-amino-6-cloro-9-(metil2-carbometoxibutanoato-4- il)purina.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-aminopurina (famciclovir).
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il) guanina - penciclovir. Lisboa, 13 de Agosto de 2001Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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