PT2766361T - Derivados de 8-carbamoíl-2-(pirid-6-il 2,3-dissubstituído)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina como agentes indutores da apoptose, para o tratamento de cancro e doenças imunes e autoimunes - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Derivados de 8-carbamoil-2-(pirid-6-il 2,3-dissubstituido)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina como agentes indutores da apoptose, para o tratamento de cancro e doenças imunes e autoimunes"

CAMPO DO INVENTO

Este invento refere-se a compostos que inibem a atividade das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, composições que contêm os compostos, e métodos para o tratamento de doenças nas quais são expressas as proteínas antiapoptóticas Bcl-xL.

ANTECEDENTES DO INVENTO A apoptose é reconhecida como um processo biológico essencial para a homeostasia tecidular de todas as espécies vivas. Foi demonstrado que regula o desenvolvimento embrionário inicial, especialmente em mamíferos. Mais tarde na vida, a morte celular é um mecanismo estabelecido através do qual células potencialmente perigosas (p. ex., células que transportam defeitos cancerosos) são removidas. Foram reveladas várias vias apoptóticas, e uma das mais importantes envolve a família de proteínas Bcl-2, que são reguladores-chave da via mitocondrial (também chamada "intrínseca") da apoptose. Ver, Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J., Cell (2004) 116, 205-219. Os domínios de homologia estrutural BHl, BH2, BH3 e BH4 são característicos desta família de proteínas. A família de proteínas Bcl-2 pode ser ainda classificada em três subfamílias, dependendo de quantos domínios de homologia contém cada proteína e da sua atividade biológica (i.e., se possui função pró- ou anti-apoptótica). O primeiro subgrupo contém proteínas que possuem todos os 4 domínios de homologia, i.e., BHl, BH2, BH3 e BH4. O seu efeito geral é antiapoptótico, ou seja, evita que a célula inicie um processo de morte celular. As proteínas como, por exemplo, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 e Bfl-l/Al, são membros deste primeiro subgrupo. As proteínas que pertencem ao segundo subgrupo contém os três domínios de homologia, BHl, BH2 e BH3, e possuem um efeito pró-apoptótico. As duas principais proteínas representativas deste segundo subgrupo são Bax e Bak. Por último, o terceiro subgrupo é composto por proteínas que contêm apenas o domínio BH3 e os membros deste subgrupo são habitualmente referidos como "proteínas BH3 apenas". 0 seu efeito biológico sobre a célula é pró-apoptótico. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf e Puma são exemplos desta terceira subfamília de proteínas. 0 mecanismo exato através do qual as proteínas da família Bcl-2 regulam a morte celular ainda não é totalmente conhecido e a clarificação deste mecanismo é uma área de pesquisa ativa na comunidade científica. Numa hipótese de regulação da morte celular por proteínas da família Bcl-2, as proteínas BH3 apenas são adicionalmente categorizadas quer como proteínas "ativadoras" (p. ex., Bim e Bid) ou "sensibilizadoras" (p. ex., Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf e Puma) dependendo da sua função reguladora. A chave para a homeostasia tecidular consiste em atingir o equilíbrio delicado das interações entre os três subgrupos de proteínas nas células. Estudos recentes tentaram elucidar os mecanismos pelos quais os subgrupos pró-apoptóticos e antiapoptóticos das proteínas da família Bcl-2 interagem de modo a permitir que uma célula sofra uma morte celular programada. Depois de receber sinais intra- ou extra-celulares nas células, ocorre a ativação da pós-tradução ou da transcrição das proteínas BH3 apenas. As proteínas BH3 apenas são os indutores primários de uma cascata apoptótica que inclui, num passo, a ativação das proteínas pró-apoptóticas Bax e Bak na membrana mitocondrial das células. Após a ativação de Bax e/ou Bak já ancoradas à membrana mitocondrial ou que migram para esta membrana, Bax e/ou Bak oligomerizam, resultando na permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP) , na libertação de citocromo C e na ativação a jusante de caspases efetoras, para finalmente resultar em apoptose celular. Alguns investigadores levantam a hipótese de certas proteínas BH3 apenas (p. ex. Puma, Bim, Bid) serem "ativadoras" no sentido de estas proteínas envolverem diretamente as proteínas pró-apoptóticas Bax e Bak para iniciarem a MOMP, enquanto outras proteínas BH3 apenas (p. ex., Bad, Bik e Noxa) são "sensibilizadoras" e induzem indiretamente a oligomerização de Bax e Bak por ligação a proteínas antiapoptóticas (p. ex. Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) , deslocando e "libertando" as proteínas "ativadoras" BH3 apenas, as quais subsequentemente se ligam e ativam as proteínas pró-apoptóticas (p. ex., Bax, Bak) para induzir a morte celular. Outros investigadores sugerem que as proteínas antiapoptóticas envolvem e sequestram Bax e Bak diretamente e que todas as proteínas BH3 apenas regulam esta interação por ligação a proteínas antiapoptóticas (p. ex. Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1), resultando na libertação de Bax e Bak. Ver, Adams, J.M. and Cory S., Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al., Science (2007) 315, 856-859. Embora as interações exatas através das quais as proteínas anti- e pró-apoptóticas da família Bcl-2 regulam a apoptose permaneça sob debate, há um grande conjunto de provas científicas que mostra que os compostos que inibem a ligação de proteínas BH3 apenas às proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 também promovem a apoptose em células.

Vias apoptóticas desreguladas foram implicadas na patologia de muitas doenças importantes, tais como condições neurodegenerativas (apoptose suprarregulada), por exemplo, a doença de Alzheimer; e doenças proliferativas (apoptose infrarregulada), por exemplo, cancro, doenças autoimunes e condições pró-trombóticas.

Num aspeto, a implicação de que a apoptose infrarregulada (e mais particularmente a família de proteínas Bcl-2) está envolvida no aparecimento da malignidade cancerosa revelou uma nova via para abordar esta doença ainda elusiva. Por exemplo, investigações mostraram que as proteínas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL são sobre-expressas em muitos tipos de células de cancro. Ver, Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. , Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; e Amundson, S.A. et al., Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. O efeito desta desregulação é a sobrevivência de células alteradas que de outro modo, em condições normais, teriam sofrido apoptose. Pensa-se que a repetição destes defeitos associados à proliferação desregulada seja o ponto de partida da evolução cancerosa. Adicionalmente, a investigação mostrou que as proteínas BH3 apenas podem atuar como supressores tumorais quando expressas em animais doentes.

Estas constatações, assim como muitas outras, tornaram possível a emergência de novas estratégias para o desenvolvimento de fármacos contra o cancro. Se uma molécula pequena, que pudesse imitar o efeito das proteínas BH3 apenas, fosse capaz de entrar na célula e ultrapassar a sobre-expressão das proteínas antiapoptóticas, então seria possível reajustar o processo apoptótico. Esta estratégia pode ter a vantagem de ser possível aliviar o problema da resistência aos fármacos, o qual é normalmente uma consequência da desregulação apoptótica (sobrevivência anormal).

Os investigadores demonstraram igualmente que as plaquetas também contêm a necessária maquinaria apoptótica (p. ex. Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, citocromo C, caspase-9, caspase-3 e APAF-1) para executar a morte celular programada através da via apoptótica intrínseca. Embora a produção de plaquetas circulantes seja um processo fisiológico normal, várias doenças são causadas ou exacerbadas pelo excesso de plaquetas, ou pela ativação indesejada das mesmas. Isto sugere que os agentes terapêuticos capazes de inibir as proteínas antiapoptóticas em plaquetas e de reduzir o número de plaquetas em mamíferos podem ser úteis no tratamento de condições pró-trombóticas e de doenças caracterizadas por um excesso de plaquetas ou pela ativação indesejada das mesmas.

Desenvolvemos uma classe de moléculas pequenas miméticas da proteína com apenas BH3, i.e., ABT-737 e ABT-263, que se ligam fortemente a um subconjunto de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, o qual inclui Bcl-2, Bcl-w e Bcl-xL, mas apenas fracamente a Mcl-1 e Al, e exibem citotoxicidade baseada num mecanismo. Estes compostos foram testados em estudos animais e demonstraram, como agentes isolados, atividade citotóxica em certos modelos de xenoenxerto, para além de melhorarem os efeitos de vários agentes quimioterapêuticos sobre outros modelos de xenoenxerto quando utilizados em combinação. Ver, Tse, C. et al., Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; e van Delft, M.F. et al., Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Estes estudos in vivo sugerem a utilidade potencial de inibidores de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 para o tratamento de doenças que envolvem uma via apoptótica desregulada.

Os níveis de expressão natural dos membros da família de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas variam para diferentes tipos de células. Por exemplo, em plaquetas jovens, a proteína Bcl-xL é altamente expressa e desempenha um papel importante na regulação da morte celular (tempo de vida) das plaquetas. Também em certos tipos de células de cancro, a sobrevivência da célula de cancro é atribuída à desregulação da via apoptótica causada pela sobre-expressão de um ou mais membros da família da proteína Bcl-2 antiapoptótica. Tendo em conta o papel importante da família de proteínas Bcl-2 na regulação da apoptose em ambas células, cancerosas e normais (í.e., não-cancerosas), e a reconhecida variabilidade do tipo intercelular da expressão da família de proteínas Bcl-2, é vantajoso possuir um inibidor de molécula pequena que vise seletivamente e se ligue preferivelmente a um tipo ou a um subconjunto de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, por exemplo, a um membro da família de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas sobre-expresso num certo tipo de cancro. Um tal composto seletivo pode também oferecer certas vantagens sob a perspetiva clínica, ao proporcionar, por exemplo, flexibilidade para selecionar um regime de administração, ou um reduzido efeito tóxico sobre o alvo em células normais, entre outras (p. ex., foi observada linfopenia em ratinhos deficientes em Bcl-2). Ver, Nakayama, K. et al., PNAS (1994) 91, 3700-3704.

Tendo em conta o atrás referido, são necessários na arte agentes terapêuticos de molécula pequena que possam inibir seletivamente a atividade de um tipo ou de um subconjunto de proteínas antiapoptóticas Bcl-2, por exemplo, de uma proteína antiapoptótica Bcl-xL. O presente invento satisfaz pelo menos esta necessidade.

SUMÁRIO DO INVENTO

Como tal, uma concretização deste invento refere-se a compostos, ou seus sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, possuindo os compostos a Fórmula (I)

Fórmula (I) em que X é benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo ou imidazo[1,2-b]piridazinilo; Y1 é pirrolilo, pirazolilo, triazolilo ou piridinilo; em que Y1 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por R5, CN, F, Cl, Br e I; L1 é selecionado do grupo constituído por (CR6R7)q, (CR6R7)s-0- (CR6R7)r, (CR6R7) s-S-(CR6R7) r, (CR6R7) s-S (0) 2- (CR6R7) r, (CR6R7)S- NR6aC (0) - (CR6R7) r, (CR6R7)S-C (0)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7) S-NR6A- (CR6R7)r e (CR6R7) s-S (0) 2NR6A-(CR6R7) r; Y2 é cicloalquilo Cs-i4 ou heterocicloalquilo Cs-i4, em que Y2 é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por R8, OR8, S02R8, C0(0)R8, OH, F, Cl, Br e I; Z1 é selecionado do grupo constituído por -C00H, lH-tetrazol-5-ilo e -C0NHS02Rk; R1 está ausente; R2, em cada ocorrência, é independentemente deutério ou alquilo Ci-6, R3 está ausente; R5, em cada ocorrência, é independentemente alquilo Ci-ε; R6A é independentemente selecionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-ε; R6 e R7, em cada ocorrência, são cada independentemente hidrogénio; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo Ci-6, cicloalquilo e heterociclilo; em que o alquilo Ci-6 em R8 é opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo constituído por R16, OR16, SO2R16 e NHR16;

Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 e haloalquilo Ci-ε; R16, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-4, fenilo e heterocicloalquilo; em que o R16 alquilo C1-4 é opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo constituído por OCH3, OCH2CH2OCH3 e OCH2CH2NHCH3; q é 1 ou 2; s é 0 ou 1; r é 0 ou 1; em que a soma de s e r é 0 ou 1; m é 0; n é 0, 1 ou 2; e p é 0.

Noutra concretização da Fórmula (I), Y1 é pirrolilo, pirazolilo ou triazolilo.

Noutra concretização da Fórmula (I), Y1 é piridinilo.

Noutra concretização da Fórmula (I), Y1 é piridinilo; L1 é (CR6R7)q; e Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo Cs-i4 e heterocicloalquilo C8-14; em que R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio; e q é 1 ou 2. Noutra concretização da Fórmula (I), Y1 é pirrolilo, pirazolilo ou triazolilo; L1 é (CR6R7)q; e Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo C8-14 e heterocicloalquilo Cs-rn; em que R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio; e q é 1 ou 2.

Noutra concretização da Fórmula (I), Y1 é pirrolilo, pirazolilo ou triazolilo; L1 é selecionado do grupo constituído por (CR6R7) s-S (0) 2- (CR6R7) r, (CR6R7) S-C (0) NR6A-(CR6R7)r e (CR6R7) s-S (0) 2NR6A-(CR6R7) r; Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo Cs-i4 e heterocicloalquilo C8-14; s é 0; r é 0 ou 1; R6A é independentemente selecionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-6; e R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio. Noutra concretização da Fórmula (I), Y1 é piridinilo; L1 é selecionado do grupo constituído por (CR6R7) s-0- (CR6R7) r, (CR6R7) s-S- (CR6R7) r, (CR6R7) s-S (0) 2-(CR6R7) r, (CR6R7) S-NR6AC (0) - (CR6R7) r, (CR6R7)S-C (0)NR6A-(CR6R7) r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7) r e (CR6R7) s-S (0) 2NR6A-(CR6R7)r; Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo Cs-i4 e heterocicloalquilo C8-14; s é 0; r é 0 ou 1; R6a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-6,* e R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio.

Ainda outra concretização refere-se a um composto que possui a Fórmula (I) e compostos similares, em que Y1 é fenilo, selecionados do grupo constituído por ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —il] —3—{1— [triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil] -lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [3,5-dimetil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil )-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (1- { [3, 5-dime til triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (1 — { [3-hidroxitriciclo [3.3.1.13'7]dec- 1-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (l-{ [3-metoxitriciclo [3.3.1.13'7]dec- l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1—{[3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —il] — 3—{1— [ (3,5, 7-trimetiltriciclo [3.3.1.13-7] -dec-l-il)metil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-[l-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (1 — { [3-bromotriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloxi)triciclo-[3.3.l.l3'7] de c-l-il] me til} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-[l - (2-oxatriciclo [3.3.1. I3-7] dec-1- ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-4,4-dimetil-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-(triciclo- [3.3.l.l3'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirazol-4-il]piridina-2- carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[3-(morfolin-4-il)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il] metil} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec- 1-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; N-(1,3-benzotiazol-2-il)— 2 —{6 —[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2- { 5- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin- 2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 6- [8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-4- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxilico; ácdio 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]-fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il-metoxi]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8 - ( [1,3]tiazolo[5,4 —b]piridin-2-ilcarbamoíl)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-2'-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) -3,4'-bipiridina-2-carboxilico; ácido 6- [ 8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil) -lH-pirazol-4-il]piridina- 2-carboxilico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-iloxi]fenil)piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoqu inolin-2(lH)-il]- 3-{5-ciano-l -[triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil ] -lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8- ([[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilcarbamoíl)- 3.4- di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo [3.3.1.13-7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoíl)- 3.4- di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (1- { [3, 5-dime til triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1, 3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)—i1]-3-(1—{[3-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-l-[2-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il)etil] -lH-pirrol-3-il}piridina-2-carboxílico; N- (1,3-benzotiazol-2-il)—2 — {5 —[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirrol-3-il] - 6- [ (metilsulfonil) -carbamoil]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo- [3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]-6-[(ciclopropil-sulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2 - { 5 - (1- { [3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)-carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 6- [ 8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil-5-metil-iH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2-{5- (1-{ [3-metoxitriciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-il-sulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-i,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2- [5 - (1- { [3-metoxitriciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)- 6-{[(trifluorometil)-sulfonil]carbamoil}piridin-2-il]2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 8 -carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5- (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} - 5-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{5-cloro-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-l-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1.13-7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil) (1,1-2¾)-3, 4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil) - lff-pirazol-4-il ] piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{[1-(2-metoxietil)ciclooctil]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- {2-ciano-3- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilsulfanil]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di- hidro-isoquinolin-2 (lH)-il]-3 - [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (2-metil-3 - { [triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilsulfamoil]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3- (2-metil-3- {metil [triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-l-{[3-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilmetoxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il] metil} -lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- {2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilcarbamoíl]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3- (2-meti 1-3- {metil [triciclo [3.3.1.13,7]-dec-l-ilmetil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —il] —3— (1 —{ [2- (2-metoxietil) triciclo [3.3.1.13'7]-dec-2-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] -3- (5-ciano-l-{ [3-metoxitriciclo [3.3.1.13-7] -dec-l-il]metil}-2-metil-lH-pirrol-3-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [2-ciano-3- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)fenil]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-2'-[ciclooctil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil) -5-metil-lH-pirazol-4-il ] -piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (2-meti 1-3- [metil [ (t riciclo[3.3.1.13-7]-dec-2-il]carbamoil}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3, 4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-({1-[2-(metilsulfonil)etoxi]-ciclooctil}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il- carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-ilcarbonil)amino]fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (2-meti 1-3- {metil [triciclo [3.3.1.13-7]-dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-l-(2-oxatriciclo-[3.3.1.13'7] dec - 1-ilmetil) -lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-l-[(3-metil-2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] -lH-pirrol-3-il}piridina-2-carboxílico; ácido 6 —[8 —(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [ 5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-1-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil)-3,4'-bipiridina-2-carboxilico; 2 —{6 —[(metilsulfonil)carbamoíl]-5-[5-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([l,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; ácido 6- [ 8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6 —[8 —(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-1-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8 - ( [l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoí1)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]— 3 —{1—[(5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)-metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1—{[3 —{2 —[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol- 4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3- (metilsulfonil)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -lH-pirazol-4-il) piridina- 2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)-etoxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil)-5-metil-lH-pirazol- 4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3-(2 — {2 —[2-(metilamino)-etoxi ] etoxi }etoxi) triciclo [3.3.1.13-7] dec-l-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benziloxi)carbonil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il[metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-6'-oxo-l'-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-1',6'-di-hidro-3,3'-bipiridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino) etoxi] etoxi } etoxi) triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-il] -metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; e seus sais terapeuticamente aceitáveis.

Outra concretização refere-se a uma composição para o tratamento de cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocitica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não-pequenas, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo a referida composição um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).

Outra concretização refere-se a um método de tratamento de cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocitica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não-pequenas, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço num doente, compreendendo o referido método a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).

Outra concretização refere-se a um método de tratamento de cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocitica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não-pequenas, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço num doente, compreendendo o referido método a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional. DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO Abreviaturas e Definições

Salvo indicação em contrário, os termos científicos e técnicos utilizados em relação ao presente invento terão os significados que lhes são normalmente atribuídos pelas pessoas competentes na matéria. No entanto, o significado e o âmbito dos termos deverão ser claros, e no caso de qualquer ambiguidade presente, as definições aqui dadas têm prioridade sobre qualquer dicionário ou definição extrínseca. Neste pedido de patente, a utilização de "ou" significa "e/ou" salvo indicação em contrário. Além disso, a utilização do termo "incluindo", assim como outras formas, tais como "inclui" e "incluído", não é limitante. Com referência à utilização das palavras "compreendem" ou "compreende" ou "compreendendo" neste pedido de patente (incluindo as reivindicações), a Requerente nota que exceto se o contexto o exigir de outro modo, essas palavras são utilizadas na base e entendimento claro de que devem ser interpretadas inclusivamente, em vez de exclusivamente, e a Requerente pretende que cada uma dessas palavras seja assim interpretada na construção deste pedido de patente, incluindo as reivindicações anexas. Para uma variável que ocorre mais do que uma vez em qualquer substituinte ou no composto do invento ou em quaisquer outras fórmulas aqui presentes, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. As combinações de substituintes são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Compostos estáveis são compostos que podem ser isolados com um grau de pureza útil a partir de uma mistura reacional.

Deverá ser entendido que são mantidas valências adequadas para todas as combinações aqui presentes, que as porções monovalentes com mais de um átomo estão ligadas através das suas extremidades esquerdas, e que as porções divalentes são desenhadas da esquerda para a direita.

Tal como utilizado no fascículo e nas reivindicações anexas, salvo indicação em contrário, os seguintes termos possuem o significado indicado: 0 termo "alquilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo tipicamente de 1 a cerca de 10 átomos de carbono; ou noutra concretização, de 1 a cerca de 8 átomos de carbono; noutra concretização, de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; e noutra concretização, de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo e hexilo e similares. 0 termo "alcenilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e tipicamente de 2 a cerca de 10 átomos de carbono; ou noutra concretização, de 2 a cerca de 8 átomos de carbono; noutra concretização, de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; e noutra concretização, de 2 a cerca de 4 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo e 3-butenilo e similares. O termo "alcinilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tipicamente de 2 a cerca de 10 átomos de carbono; ou noutra concretização, de 2 a cerca de 8 átomos de carbono; noutra concretização, de 2 a cerca de 6 átomos de carbono; e noutra concretização, de 2 a cerca de 4 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo e 3-butinilo e similares. O termo "carbociclilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto cíclico saturado (i.e., "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (i.e., "cicloalcenilo"), ou completamente insaturado (i.e., "arilo") contendo de 3 a 14 átomos de anel de carbono ("átomos de anel" são os átomos ligados entre si para formar o anel ou anéis de um substituinte cíclico) . Um carbociclilo pode ser uma estrutura de anel único (monocíclica) ou policíclica.

Um carbociclilo pode ser uma estrutura de anel único, a qual contém tipicamente de 3 a 8 átomos de anel, mais tipicamente de 3 a 6 átomos de anel, e ainda mais tipicamente 5 a 6 átomos de anel. Exemplos de tais carbociclilos de anel único incluem ciclopropilo (ciclopropanilo) , ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclo-hexilo (ciclo-hexanilo), ciclo-hexenilo, ciclo-hexadienilo, ciclo-octanilo e fenilo. Um carbociclilo pode alternativamente ser policíclico (i.e., pode conter mais do que um anel). Exemplos de carbociclilos policíclicos incluem carbociclilos em ponte, fundidos e espirocíclicos. Num carbociclilo espirociclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Exemplos de carbociclilos espirocíclicos incluem espiropentanilo, espiro[3.5]nonanilo e espiro[2.5]octanilo. Num carbociclilo em ponte, os anéis partilham pelo menos dois átomos comuns não adjacentes. Exemplos de carbociclilos em ponte incluem biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo e adamantanilo (triciclo [3.3.1.13-7] decanilo) . Num sistema de aneis fundidos carbociclílico, dois ou mais anéis podem ser fundidos conjuntamente, de tal modo que dois anéis partilham uma ligação comum. Exemplos de carbociclilos de dois ou três anéis fundidos incluem naftalenilo, tetra-hidronaftalenilo (tetralinilo), indenilo, indanilo (di-hidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo e decalinilo. 0 termo "cicloalquilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto cíclilo saturado contendo de 3 a 14 átomos de anel de carbono. Um cicloalquilo pode ser um único anel de carbono, o qual contém tipicamente de 3 a 8 átomos de anel de carbono e mais tipicamente de 3 a 6 átomos de anel. Exemplos de cicloalquilos de anel único incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptanilo e ciclooctanilo. Um cicloalquilo pode alternativamente ser policíclico ou conter mais do que um anel. Exemplos de cicloalquilos policíclicos incluem carbociclilos em ponte, fundidos e espirocíclicos. Exemplos de cicloalquilos em ponte incluem adamantanilo (triciclo [3.3.1.13'7] decanilo) e biciclo [3.1.1 ] heptanilo. 0 termo "cicloalquilo Cx-Cy" significa um sistema de anel cicloalquilo contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo "cicloalquilo C3-C7" significa um sistema de anel cicloalquilo contendo de 3 a 7 átomos de carbono. 0 termo "cicloalcenilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto cíclico parcialmente saturado contendo de 3 a 14 átomos de anel de carbono. Um cicloalcenilo pode ser um único anel de carbono, o qual contém tipicamente de 3 a 8 átomos de anel de carbono e mais tipicamente de 4 a 6 átomos de anel. Exemplos de cicloalcenilos de anel único incluem ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. Um cicloalcenilo pode alternativamente ser policiclico ou conter mais do que um anel. Exemplos de cicloalcenilos policíclicos incluem carbociclilos em ponte, fundidos e espirociclicos. Exemplos de cicloalcenilos em ponte incluem biciclo[2.2.1]hept-2-enilo. 0 termo "cicloalcenilo Cx-Cy" significa um sistema de anel cicloalcenilo contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo "cicloalcenilo C4-C7" significa um sistema de anel cicloalcenilo contendo de 4 a 7 átomos de carbono. 0 termo "arilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um carbociclilo aromático contendo de 6 a 14 átomos de anel de carbono. Um arilo pode ser monociclico ou policiclico (i.e., pode conter mais do que um anel). No caso de anéis aromáticos policíclicos, apenas é requerido que um anel no sistema policiclico seja insaturado, enquanto os anéis restantes podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados. Exemplos de arilos incluem fenilo, naftalenilo, indenilo, indanilo e tetra-hidronaftilo. 0 termo "arileno" significa um areno divalente. 0 termo "fenileno" significa um benzeno divalente.

Em alguns casos, o número de átomos de carbono num substituinte (p. ex. alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo e arilo) é indicado pelo sufixo "Cx-Cy", em que x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono. Assim, por exemplo, "alquilo Ci-Ce" refere-se a um alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ilustrando adicionalmente, "cicloalquilo C3-C8" significa um anel de radical univalente de hidrocarboneto saturado contendo de 3 a 8 átomos de anel de carbono. 0 termo "alquilo Cx-y de cadeia ramificada" significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto saturado contendo de x a y carbonos, em que a ligação ocorre através de um radical dialquilo de carbono trivalente ou trialquilo de carbono tetravalente. Exemplos de tais substituintes incluem isopentanilo (pentan-3-ilo), neopentanilo (2,2-dimetilpropan-2-ilo), heptan-4-ilo e 2,6-dimetil-heptan-4-ilo. 0 termo "alquilo C3-11 de cadeia ramificada" significa um substituinte de radical univalente de hidrocarboneto saturado contendo de 3 a 11 carbonos, em que a ligação ocorre através de um radical dialquilo de carbono trivalente ou trialquilo de carbono tetravalente. 0 termo "hidrogénio" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa um radical hidrogénio, e pode ser representado como -H. 0 termo "hidroxi" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -OH. 0 termo "carboxi" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-0H. 0 termo "amino" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -NH2. 0 termo "halogéneo" ou "halo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s) ) significa um radical flúor (o qual pode ser representado como -F) , radical cloro (o qual pode ser representado como -Cl) , radical bromo (o qual pode ser representado como -Br) ou radical iodo (o qual pode ser representado como -I).

Se um substituinte é descrito como sendo "substituído", um radical não hidrogénio está no lugar do radical hidrogénio num carbono ou azoto do substituinte. Assim, por exemplo, um substituinte alquilo substituído é um substituinte alquilo em que pelo menos um radical não hidrogénio está no lugar de um radical hidrogénio no substituinte alquilo. Para ilustrar, monofluoroalquilo é alquilo substituído com um radical de flúor, e difluoroalquilo é um alquilo substituído com dois radicais de flúor. Deve ser reconhecido que se existe mais do que uma substituição num substituinte, cada radical não hidrogénio pode ser idêntico ou diferente (salvo indicação em contrário).

Se um substituinte é descrito como estando "opcionalmente substituído", o substituinte pode estar quer (1) não substituído ou (2) substituído. Se um substituinte é descrito como estando opcionalmente substituído com até um determinado número de radicais não hidrogénio, esse substituinte pode estar quer (1) não substituído, ou (2) substituído com até esse número particular de radicais não hidrogénio, ou com até o número máximo de posições substituíveis no substituinte, o que for menor. Assim, por exemplo, se um substituinte é descrito como um heteroarilo opcionalmente substituído com até 3 radicais não hidrogénio, então qualquer heteroarilo com menos de 3 posições substituíveis poderá estar opcionalmente substituído com até apenas tantos radicais não hidrogénio quantas as posições substituíveis que o heteroarilo possui. Para ilustrar, tetrazolilo (que possui apenas uma posição substituível) seria opcionalmente substituído com até um radical não hidrogénio. Para ilustrar adicionalmente, se um azoto amino é descrito como estando opcionalmente substituído com até 2 radicais não hidrogénio, então um azoto amino primário será opcionalmente substituído com até 2 radicais não hidrogénio, ao passo que um azoto amino secundário será opcionalmente substituído com até apenas 1 radical não hidrogénio.

Este pedido de patente utiliza os termos "substituinte" e "radical" interpermutavelmente. 0 prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado está substituído com um ou mais radicais halogéneo selecionados independentemente. Por exemplo, haloalquilo significa um substituinte alquilo no qual pelo menos um radical hidrogénio é substituído por um radical halogéneo. Exemplos de haloalquilos incluem clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo e 1,1,1-trifluoroetilo. Deve ser reconhecido que se um substituinte é substituído com mais do que um radical halogéneo, esses radicais halogéneo podem ser idênticos ou diferentes (salvo indicação em contrário). 0 prefixo "per-halo" indica que todos os radicais hidrogénio no substituinte ao qual o prefixo está ligado foram substituídos por radicais halogéneo selecionados independentemente, i.e., cada radical hidrogénio no substituinte foi substituído por um radical halogéneo. Se todos os radicais halogéneo forem idênticos, o prefixo tipicamente irá identificar o radical halogéneo. Assim, por exemplo, o termo "perfluoro" significa que todos os radicais hidrogénio no substituinte ao qual o prefixo está ligado foram substituídos por um radical de flúor. Para ilustrar, o termo "perfluoroalquilo" significa um substituinte alquilo em que um radical de flúor ocupa o lugar de cada radical de hidrogénio. 0 termo "carbonilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa -C(0)-. 0 termo "aminocarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-NH2. 0 termo "oxo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa (=0). 0 termo "oxi" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte éter, e pode ser representado como -0-. 0 termo "hidroxialquilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa -alquil-OH. 0 termo "alquilamino" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa -alquil-NH2. 0 termo "alquiloxi" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte alquiléter, i.e., -0-alquilo. Exemplos de um tal substituinte incluem metoxi (-O-CH3) , etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e tert-butoxi. 0 termo "alquilcarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-alquilo. 0 termo "aminoalquilcarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-alquil-NH2 . 0 termo "alquiloxicarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-0-alquilo. 0 termo "carbociclilcarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-carbociclilo.

Similarmente, o termo "heterociclilcarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-heterociclilo. 0 termo "carbociclilalquilcarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo.

Similarmente, o termo "heterociclilalquilcarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C (0)-alquil-heterociclilo. 0 termo "carbocicliloxicarbonilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa -C(0)-0- carbociclilo. 0 termo "carbociclilalquiloxicarbonilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa -C(0)-0-alquil-carbociclilo. 0 termo "tio" ou "tia" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa substituição por um radical de enxofre, i.e. um substituinte tioéter significa um substituinte éter no qual um átomo de enxofre divalente ocupa o lugar do átomo de oxigénio do éter. Um tal substituinte pode ser representado como -S-. Por exemplo, "alquil-tio-alquilo" significa alquil-S-alquilo (alquil-sulfanil-alquilo). 0 termo "tiol" ou "sulfidrilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte sulfidrilo, e pode ser representado como -SH. 0 termo "(tiocarbonilo)" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa um carbonilo em que o átomo de oxigénio foi substituído por um enxofre. Um tal substituinte pode ser representado como -C(S)-. 0 termo "sulfonilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa -S(0)2~. 0 termo "aminossulfonilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa -S(0)2-NH2. 0 termo "sulfinilo" ou "sulfóxido" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa -S(0)-. 0 termo "heterociclilo" (isolado ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa uma estrutura anelar saturada (i.e., "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (i.e., "heterocicloalcenilo") ou completamente insaturada (i.e., "heteroarilo") contendo um total de 3 a 14 átomos de anel. Pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (i.e., oxigénio, azoto ou enxofre), sendo os restantes átomos de anel independentemente selecionados do grupo constituído por carbono, oxigénio, azoto e enxofre. Um heterociclilo pode ser uma estrutura anelar de anel único (monocíclica) ou policíclica.

Um heterociclilo pode ser um anel único, o qual tipicamente contém de 3 a 7 átomos de anel, mais tipicamente de 3 a 6 átomos de anel, e ainda mais tipicamente de 5 a 6 átomos de anel. Exemplos de heterociclilos de anel único incluem furanilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tiofenilo (tiofuranilo), di- hidrotiofenilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluindo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (furazanilo) ou 1,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluindo 1,2,3,4-oxatriazolilo ou 1,2,3,5-oxatriazolilo) , dioxazolilo (incluindo 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo ou 1,3,4-dioxazolilo), 1,4-dioxanilo, dioxotiomorfolinilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, di-hidropiranilo, tiopiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (incluindo piridazinilo (1,2-diazinilo), pirimidinilo (1,3-diazinilo) ou pirazinilo (1,4-diazinilo)), piperazinilo, triazinilo (incluindo 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo e 1,2,3-triazinilo)), oxazinilo (incluindo 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo ou 1,4-oxazinilo)), oxatiazinilo (incluindo 1,2,3-oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo ou 1,2,6-oxatiazinilo)), oxadiazinilo (incluindo 1,2,3-oxadiazinilo, 1,2,4-oxadiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo ou 1,3,5-oxadiazinilo)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, piridonilo (incluindo pirid-2(1H)-onilo e pirid-4(1H) -onilo), furan-2(5H) -onilo, pirimidonilo (incluindo piramid-2(1H) -onilo e piramid-4(3H)-onilo), oxazol-2 (3íí)-onilo, líZ-imidazol-2 (3H)-onilo, piridazin-3 (2H) -onilo e pirazin-2(1H)-onilo.

Um heterociclilo pode alternativamente ser policiclico (í.e., pode conter mais do que um anel). Exemplos de heterociclilos policíclicos incluem heterociclilos em ponte, fundidos e espirociclicos. Num heterociclilo espirocíclico, um átomo é comum aos dois anéis diferentes. Num heterociclilo em ponte, os anéis partilham pelo menos dois átomos comuns não-adjacentes. Exemplos de heterociclilos em ponte incluem 2-oxatriciclo [3.3.1.13'7] decano . Num heterociclilo de anéis fundidos, dois ou mais anéis podem estar fundidos conjuntamente, de tal modo que dois anéis partilham uma ligação comum. Exemplos de heterociclilos de anel fundido contendo dois ou três anéis incluem imidazopirazinilo (incluindo imidazo[1,2-a]pirazinilo), imidazopiridinilo (incluindo imidazo[1,2-a]piridinilo), imidazopiridazinilo (incluindo imidazo[1,2-b]piridazinilo), tiazolopiridinilo (incluindo tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4 —b]-piridinilo, tiazolo[4,5 —b]piridinilo e tiazolo[4,5-c]-piridinilo), indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluindo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo ou pirido[4,3-b]-piridinilo) e pteridinilo. Outros exemplos de heterociclilos de anéis fundidos incluem heterociclilos benzo-fundidos, tais como di-hidrocromenilo, tetra-hidro-isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo (isobenzazolilo, pseudoisoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), isoindazolilo (benzpirazolilo), benzazinilo (incluindo quinolinilo (1-benzazinilo) ou isoquinolinilo (2-benzazinilo)), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluindo cinolinilo (1,2-benzodiazinilo) ou quinazolinilo (1,3-benzodiazinilo)), benzopiranilo (incluindo cromanilo ou isocromanilo), benzoxazinilo (incluindo 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo ou 3.1.4- benzoxazinilo), benzo[d]tiazolilo e benzisoxazinilo (incluindo 1,2-benzisoxazinilo ou 1,4-benzisoxazinilo). 0 termo "heterocicloalquilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um heterociclilo saturado. 0 termo "heterocicloalquilo Cx-Cy" significa um sistema de anel heterocicloalquilo contendo de x a y átomos de anel. Por exemplo, "heterocicloalquilo C3-C7" significa um sistema de anel heterocicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de anel. 0 termo "heterocicloalcenilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um heterociclilo parcialmente saturado. 0 termo "heterocicloalcenilo Cx-Cy" significa um sistema de anel heterocicloalcenilo contendo de x a y átomos de anel. Por exemplo, "heterocicloalcenilo C3-C7" significa um sistema de anel heterocicloalcenilo contendo de 3 a 7 átomos de anel. 0 termo "heteroarilo" (isolado ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um heterociclilo aromático contendo de 5 a 14 átomos de anel. Um heteroarilo pode ser um anel único ou 2 ou 3 anéis fundidos. Exemplos de heteroarilos incluem substituintes de anel de 6 membros tais como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo e 1,3,5-, 1.2.4- ou 1,2,3-triazinilo; substituintes de anel de 5 membros tais como triazolilo, pirrolilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; substituintes de anéis fundidos de 6/5 membros tais como imidazopirazinilo (incluindo imidazo[1,2-a]pirazinilo), imidazopiridinilo (incluindo imidazo[1,2-a]piridinilo) , imidazopiridazinilo (incluindo imidazo[1,2-b]piridazinilo), tiazolopiridinilo (incluindo tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo e tiazolo[4,5-c]piridinilo), benzo[djtiazolilo, benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo e antranililo; e anéis fundidos de 6/6 membros tais como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo e benzoxazinilo. Os heteroarilos podem também ser heterociclos possuindo contribuidores de ressonância aromáticos (4N+2 eletrões π) tais como piridonilo (incluindo pirid-2(1H)-onilo e pirid-4(1H)-onilo) , pirimidonilo (incluindo piramid-2 (1H) -onilo e piramid-4 (3íí) -onilo) , piridazin-3(2H)-onilo e pirazin-2(1H)-onilo. 0 termo "heteroarilo Cx-Cy" significa um sistema de anel heteroarilo contendo de x a y átomos de anel. Por exemplo, "heteroarilo Cs-Cõ" significa um sistema de anel heteroarilo contendo de 5 a 6 átomos de anel. 0 termo "heteroarileno" significa um heteroareno divalente.

Um sufixo ligado a um substituinte multicomponente apenas se aplica ao primeiro componente. Para ilustrar, o termo "alquilcicloalquilo" contém dois componentes: alquilo e cicloalquilo. Assim, o sufixo C1-C6 em alquil-Ci-C6-cicloalquilo significa que o componente alquilo do alquilcicloalquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono; o sufixo Ci—Cô não descreve o componente cicloalquilo. Para ilustrar adicionalmente, o prefixo "halo" em haloalquiloxialquilo indica que apenas o componente alquiloxi do substituinte alquiloxialquilo está substituído com um ou mais radicais de halogéneo. Se a substituição com halogéneo ocorrer alternativa ou adicionalmente no componente alquilo, o substituinte será ao descrito como "alquiloxialquilo substituído com halogéneo" em vez de "haloalquiloxialquilo". E, finalmente, se a substituição com halogéneo ocorrer apenas no componente alquilo, o substituinte será ao invés descrito como "alquiloxi-haloalquilo".

Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou revogar uma doença e/ou os seus sintomas concomitantes.

Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" referem-se a um método para prevenir o inicio de uma doença e/ou dos seus sintomas concomitantes, ou para impedir um indivíduo de adquirir uma doença. Tal como aqui utilizado, "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" também incluem o retardamento do início de uma doença e/ou dos seus sintomas concomitantes, bem como a redução no risco de um indivíduo adquirir uma doença. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto a ser administrado que é suficiente para prevenir o desenvolvimento ou aliviar a um certo grau um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio a ser tratado. 0 termo "modular" refere-se à capacidade de um composto para aumentar ou diminuir a função ou atividade de uma quinase. "Modulação", tal como aqui utilizado nas suas várias formas, pretende englobar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial da atividade associada com a quinase. Os inibidores da quinase são compostos que, p. ex., se ligam a, bloqueiam parcial ou totalmente a estimulação, diminuem, previnem, retardam a ativação, inativam, dessensibilizam, ou infrarregulam a transdução de sinal. Os ativadores da quinase são compostos que, p. ex., se ligam a, estimulam, aumentam, abrem, ativam, facilitam, reforçam a ativação, sensibilizam ou sobrerregulam a transdução de sinal. 0 termo "composição" tal como aqui utilizado pretende englobar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte direta ou indiretamente da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" pretende-se significar que o transportador, diluente ou excipiente tem de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o seu recebedor. 0 "indivíduo" é aqui definido de modo a incluir animais tais como mamíferos, incluindo, mas não lhes estando limitados, primatas (p. ex., humanos), bovinos, ovinos, caprinos, equinos, cães, gatos, coelhos, ratazanas, ratinhos e similares. Em concretizações preferidas, o indivíduo é um ser humano. 0 termo "grupo protetor de NH", tal como aqui utilizado, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, para-nitrobenzilcarbonilo, orto-bromobenziloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, tert-amiloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, para-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benziloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1.1- dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanossulfonilo, para-toluenossulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidroxi-l-naftilmetileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxi-carbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibenzilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo e trifenilsililo. 0 termo "grupo protetor de C(0)0H", tal como aqui utilizado, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1.1- dimetilpropilo, n-butilo, tert-butilo, fenilo, naftilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobenzilo, para-metoxibenzilo, bis (para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzollmetilo, para-nitrobenzoílmetilo, para-bromobenzoílmetilo, parametanosulfonilbenzoílmetilo, 2-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloíloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benziloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e tert-butil-metoxifenilsililo. 0 termo "grupo protetor de OH ou SH", tal como aqui utilizado, significa benziloxicarbonilo, 4-nitro-benziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxi-benziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2.2.2- tricloro-etoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benziltiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoilo, metilo, tert-butilo, 2.2.2- tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, benzilo (fenilmetilo), para-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanossulfonilo, para-toluenossulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo e tert-butilmetoxifenilsililo.

Compostos

Podem existir isómeros geométricos nos presentes compostos. Os compostos deste invento podem conter ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-azoto nas configurações E ou Z, em que o termo "E" representa substituintes de maior ordem em lados opostos da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-azoto e o termo "Z" representa substituintes de maior ordem no mesmo lado da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-azoto tal como determinado pelas Regras de Prioridade de Cahn-Ingold-Prelog. Os compostos deste invento podem também existir como uma mistura de isómeros "E" e "Z". Os substituintes em torno de um cicloalquilo ou heterocicloalquilo são por vezes designados como sendo de configuração cis ou trans.

Os compostos deste invento podem conter átomos de carbono substituídos assimetricamente na configuração R ou S, em que os termos "R" e "S" são como definidos em "IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Os compostos que possuem átomos de carbono substituídos assimetricamente com quantidades iguais das configurações R e S são racémicos nesses átomos de carbono. Aos átomos com um excesso de uma configuração em relação à outra são atribuídos a configuração presente em maior quantidade, preferivelmente num excesso de cerca de 85%-90%, mais preferivelmente num excesso de cerca de 95%-99%, e ainda mais preferivelmente num excesso superior a cerca de 99%. Em conformidade, este invento inclui misturas racémicas, estereoisómeros relativos e absolutos e misturas de estereoisómeros relativos e absolutos.

Compostos Marcados ou Enriquecidos em Isótopos

Os compostos do invento podem existir na forma marcada ou enriquecida em isótopos, contendo um ou mais átomos com uma massa atómica ou um número de massa diferentes da massa atómica ou número de massa mais abundantemente encontrados na natureza. Os isótopos podem ser isótopos radioativos ou não-radioativos. Os isótopos de átomos tais como hidrogénio, carbono, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo incluem, mas sem lhes estar limitados, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36C1 e 125I. Estão dentro do âmbito deste invento os compostos que contêm outros isótopos destes e/ou de outros átomos

Noutra concretização, os compostos marcados com isótopos contêm os isótopos deutério (2H) , trítio (3H) ou 14C. Os compostos marcados com isótopos deste invento podem ser preparados através dos métodos gerais bem conhecidos das pessoas competentes na matéria. Tais compostos marcados com isótopos podem ser preparados convenientemente pela execução dos procedimentos divulgados nos Exemplos aqui apresentados e nos Esquemas, substituindo um reagente não marcado por um reagente marcado com isótopo de fácil obtenção. Em alguns casos, os compostos podem ser tratados com reagentes marcados com isótopo para permutar um átomo normal com o seu isótopo, por exemplo, o hidrogénio pode ser trocado por deutério pela ação de um ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Para além do anterior, procedimentos e intermediários relevantes são divulgados, por exemplo, em Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicações PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, W02 006008754; Patentes U.S. n.°s 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; e Publicações dos Pedidos de Patente U.S. n.°s 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; e 20090082471, cujos métodos são aqui incorporados por referência.

Os compostos marcados com isótopos do invento podem ser utilizados como padrões para determinar a eficácia de inibidores das Bcl-xL em ensaios de ligação. Compostos contendo isótopos foram utilizados em pesquisa farmacêutica para investigar o destino metabólico in vivo dos compostos pela avaliação do mecanismo de ação e via metabólica do composto de origem não marcado com isótopo (Blake et al., J. Pharm. Sei. 64, 3, 367-391 (1975)). Tais estudos metabólicos são importantes para o desenvolvimento de fármacos terapêuticos seguros e eficazes, porque ou o composto ativo in vivo administrado ao doente ou os metabolitos produzidos a partir do composto de origem mostraram ser tóxicos ou carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 11, 79-88 (1999) .

Além disso, fármacos contendo isótopos não radioativos, tais como os fármacos deuterados chamados "fármacos pesados", podem ser utilizados para o tratamento de doenças e condições relacionadas com a atividade das Bcl-xL. 0 aumento na quantidade de um isótopo presente num composto acima da sua abundância natural é chamado enriquecimento. Exemplos da quantidade de enriquecimento incluem desde cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a cerca de 100% molar. A substituição de até cerca de 15% de um átomo normal por um isótopo pesado foi realizada e mantida durante um período de dias até semanas em mamíferos, incluindo roedores e cães, com mínimos efeitos adversos observados (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sei. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sei 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Verificou-se que a substituição aguda de tanto quanto 15%-23% em fluidos humanos com deutério não causava toxicidade (Blagojevic N et al., em "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling 0 Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)). A marcação de um fármaco com um isótopo estável pode alterar as suas propriedades físico-químicas tais como o pKa e a solubilidade em lípidos. Estes efeitos e alterações podem afetar a resposta farmacodinâmica da molécula de fármaco se a substituição isotópica afetar uma região envolvida numa interação ligando-recetor. Embora algumas das propriedades físicas de uma molécula marcada com um isótopo estável sejam diferentes das da molécula não marcada, as propriedades químicas e biológicas são idênticas, com uma exceção importante: devido à massa maior do isótopo pesado, qualquer ligação envolvendo o isótopo pesado e outro átomo será mais forte do que a mesma ligação entre o isótopo mais leve e esse átomo. Como tal, a incorporação de um isótopo num local de metabolismo ou transformação enzimática irá retardar as referidas reações, alterando potencialmente o perfil farmacocinético ou a eficácia relativamente ao composto não isotópico.

Os grupos adequados para X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n e p nos compostos de Fórmula (I) são selecionados independentemente. As concretizações descritas do presente invento podem ser combinadas. Uma tal combinação está prevista e abrangida pelo âmbito do presente invento. Por exemplo, prevê-se que concretizações para qualquer um de X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n e p podem ser combinadas com concretizações definidas para qualquer outro de X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n e p.

Como tal, uma concretização deste invento refere-se a compostos e seus sais terapeuticamente aceitáveis, os quais são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, que possuem a Fórmula (I)

Fórmula (I), tal como definida anteriormente.

Noutro aspeto, o presente invento proporciona compostos da Fórmula (II) Fórmula

(II) e seus sais terapeuticamente aceitáveis, em que X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n e p são como aqui descritos para a Fórmula (I); Rx é como aqui descrito para substituintes em Y1, e o é 0, 1 ou 2 .

Uma concretização deste invento refere-se a compostos e seus sais terapeuticamente aceitáveis, os quais são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, possuindo os compostos a Fórmula (II) como atrás definida.

Ainda outra concretização refere-se a um composto que possui a Fórmula (II), selecionado do grupo constituído por ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —il] -3- [5-ciano-2-metil-l- (triciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-l-[2-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il)etil] -lH-pirrol-3-il}piridina-2-carboxílico; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]-6-[(metilsulfonil)-carbamoí1]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirrol-3-il] -6- [ (ciclopropil-sulfonil)carbamoíl]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-ciano-l-{[3-metoxitriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-2-metil-lH-pirrol-3-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-l-(2-oxatriciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6- [ 8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-l-[(3-metil-2-oxa triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] -lH-pirrol-3-il} -piridina-2-carboxílico ; e seus sais terapeuticamente aceitáveis.

Noutro aspeto, o presente invento proporciona compostos da Fórmula (III)

Fórmula (III) e seus sais terapeuticamente aceitáveis, em que X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n e p são como aqui descritos para a Fórmula (I); Rx é como aqui descrito para os substituintes em Y1, e o é 0, 1 ou 2.

Uma concretização deste invento refere-se a compostos e seus sais terapeuticamente aceitáveis, os quais são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, possuindo os compostos a Fórmula (III) como atrás definida.

Ainda outra concretização refere-se a um composto que possui a Fórmula (III), selecionado do grupo constituído por ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-{l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il-metil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [3,5-dimetil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3, 4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-[l-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-(l-{ [3, 5-dime til triciclo [3.3.I.3'7]-dec-l-il]metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-(l-{ [ 3-hidroxi triciclo [3.3.1.13'7]dec- 1-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —il] — 3— (1—{ [3-metoxitriciclo [3.3.1.13'7] dec-1 — i1]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —il] — 3—{1— [ (3,5, 7-trimetil triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il)metil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [1- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-2-il-metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —il] —3— (1 — { [3-bromotriciclo [3.3.1.I3-7] dec-1-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-[l - (2-oxatriciclo [3.3.1. I3-7] dec-1-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec - 1-ilmetil) -lH-pirazol-4-il ] piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(morfolin-4-il)triciclo- [3.3.1.13,7]dec-l-il] metil} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (1- { [3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-1 — i1]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-l - (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -lH-pirazol-4-il] -piridin-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[ (ciclopropilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2- {5- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1.13,7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin- 2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13,7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoíl)- 3.4- di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina- 2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 5-ciano-l- [triciclo[3.3.1.13,7] dec-l-ilmetil ] -lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilcarbamoil)- 3.4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo [3.3.1. l3-7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoil)- 3.4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (1- { [3, 5-dime til triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxilico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[3-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-il) -triciclo[3.3.1.l3'7]dec-l-il]metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxilico; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2 - { 5 - (1- { [3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil) -carbamoil]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo-[3.3.l.l3'7]dec-l-il]metil)-5-metil-iH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxilico; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2-{5-(1-( [3-metoxitriciclo [3.3.1.13-7] -dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-il-sulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-if2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2 - [5- (1- { [3-metoxitriciclo [3.3.1.13'7]- dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-{[(trifluorometil)- sulfonil]carbamoíl}piridin-2-il]-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[ (ciclopropilsulfonil)carbamoíl]- 5- (1- { [3-metoxitriciclo [3.3.1. l3-7] dec-l-il] metil} - 5-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-{5-cloro-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l- ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-l-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (lH)-il]-3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1.13'7]- dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1) (1,1-2¾)-3, 4-di- hidroisoquinolin-2 (líí) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]- dec-l-ilmetil) -líZ-pirazol-4-il] piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo- [3.3.1.l3'7]dec-l-il]metil-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[1-(2-metoxietil)ciclooctil]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6 —[8 — (imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-l-{[3-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilmetoxi) triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-il] me til}-lH-pira zol-4-il)piridina-2-carboxilico ; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[2-(2-metoxietil)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-il]metil] -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]- triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil) - 5-metil-lH-pirazol-4-il] -piridina-2-carboxílico ; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-metil-l-({1-[2-(metilsulfonil) -etoxi]ciclooctil}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo [3.3.1.13-7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]-6-[8-([l,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-carbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamoil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; 2 —{6 —[(metilsulfonil)carbamoi1]-5-[5-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il ] piridin-2-il}-N-([l,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; ácido 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo [3.3.1. l3-7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6- [8-( [1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)—il]—3—[1—[(5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)-metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[3 —{2 —[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-l-{[3-(metilsulfonil)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil] -lH-pirazol-4-il) piridina- 2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3, 4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-([3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)-etoxi] triciclo [3.3.1. l3-7] dec-1-il}metil) -5-metil-lH-pirazol- 4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-l-{[3-(2-{2-[2-(metilamino)-etoxi] etoxiletoxi) triciclo [3.3.1. l3'7] dec-1-il] metil} -1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({8-[(benziloxi)carbonil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1—{[3,5-dimetil-7-(2 —{2 —[2-(metil-amino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; e seus sais terapeuticamente aceitáveis.

Noutro aspeto, o presente invento proporciona compostos da Fórmula (IV) (R\ (R\ ΓϊΠ Z1 X XJL n<rx)o

x ^~N ΐΛγ2 Fórmula (IV) e seus sais terapeuticamente aceitáveis, em que X, L1, Y2, z1, R1, R2, R3, m, n e p são como aqui descrito para a Fórmula (I); Rx é como aqui descrito para substituintes em Y1, e o é 0 ou 1.

Uma concretização deste invento refere-se a compostos, e seus sais terapeuticamente aceitáveis, os quais são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, possuindo os compostos a Fórmula (IV) como atrás definida.

Ainda outra concretização refere-se a um composto que possui a Fórmula (IV), selecionado do grupo constituído por ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxílico; e seus sais terapeuticamente aceitáveis.

Noutro aspeto, o presente invento proporciona alguns compostos específicos da Fórmula (V)

(V) e seus sais terapeuticamente aceitáveis, como listado em seguida.

Uma concretização deste invento refere-se a alguns compostos específicos e seus sais terapeuticamente aceitáveis, os quais são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, sendo os compostos listados em seguida.

Os compostos específicos que possuem a Fórmula (V) são selecionados do grupo constituído por ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-4- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) - i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3-{3 - [triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il-metoxi]fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-iloxi]fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- {2-ciano-3- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino]fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6- [ 8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil]fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (2-metil-3 - { [triciclo[3.3.1.13'7]dec- 1-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfamoíl]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (2-meti 1-3- {metil [triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilcarbamoí1]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (lH)-il]-3- (2-meti 1-3- {metil [triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [2-ciano-3- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)fenil]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (2-meti 1-3 - {metil [ (triciclo [3.3.1.13-7]-dec-2-il]carbamoil}fenil)piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilcarbonil) amino] fenil }piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il ] - 3- (2-metil-3- {metil [triciclo[3.3.1.13'7] _ dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridina-2-carboxilico; e seus sais terapeuticamente aceitáveis.

Noutro aspeto, o presente invento proporciona compostos da Fórmula (VI) Fórmula (VI)

e seus sais terapeuticamente aceitáveis, em que X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n e p são como aqui descritos para a Fórmula (I); Rx é como aqui descrito para substituintes em Y1, e o é 0, 1 ou 2 .

Uma concretização deste invento refere-se a compostos e seus sais terapeuticamente aceitáveis, os quais são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, possuindo os compostos a Fórmula (VI) como definido anteriormente.

Ainda outra concretização refere-se a um composto que possui a Fórmula (VI), selecionado do grupo constituído por ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-2'-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) -3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) -3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-2'-[ciclooctil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 ' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; e seus sais terapeuticamente aceitáveis.

Composições Farmacêuticas, Terapias de Combinação, Métodos de Tratamento, e Administração

Outra concretização compreende composições farmacêuticas que compreendem um composto que possui a Fórmula (I) e um excipiente.

Ainda outra concretização compreende métodos de tratamento do cancro num mamífero, que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto que possui a Fórmula (I).

Ainda outra concretização compreende métodos de tratamento de uma doença autoimune num mamífero, que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto que possui a Fórmula (I).

Ainda outra concretização refere-se a composições para o tratamento de doenças nas quais são expressas proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que possui a Fórmula (I).

Ainda outra concretização refere-se a métodos de tratamento de uma doença num doente, na qual são expressas proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, compreendendo os referidos métodos a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que possui a Fórmula (I) .

Ainda outra concretização refere-se a composições para tratar cancro da bexiqa, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocítica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que possui a Fórmula (I).

Ainda outra concretização refere-se a métodos de tratamento de cancro da bexiqa, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocitica crónica, cancro colorretal, cancro do esófaqo, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, maliqnidades linfoides com oriqem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço num doente, compreendendo os referidos métodos a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que possui a Fórmula (I).

Ainda outra concretização refere-se a composições para tratar doenças nas quais são expressas proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um aqente terapêutico adicional ou de mais do que um agente terapêutico adicional.

Ainda outra concretização refere-se a métodos de tratamento de uma doença num doente, na qual são expressas proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, compreendendo os referidos métodos a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou de mais do que um agente terapêutico adicional.

Ainda outra concretização refere-se a composições para tratar cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocitica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou de mais do que um agente terapêutico adicional.

Ainda outra concretização refere-se a métodos de tratamento do cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocítica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não-pequenas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço num doente, compreendendo os referidos métodos a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou de mais do que um agente terapêutico adicional.

Metabolitos de compostos da Fórmula (I), produzidos por processos metabólicos in vitro ou in vivo, podem também ser úteis para o tratamento de doenças associadas com as proteínas antiapoptóticas Bcl-xL.

Certos compostos precursores que podem ser metabolizados in vitro ou in vivo para formar compostos da Fórmula (I) podem também ter utilidade para o tratamento de doenças associadas com a expressão das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL .

Os compostos da Fórmula (I) podem existir como sais de adição de ácido, sais de adição de base, ou zwitteriões. Os sais dos compostos são preparados durante o isolamento ou após a purificação dos compostos. Os sais de adição de ácido dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com um ácido. Por exemplo, os sais acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenossulfonato e undecanoato dos compostos são considerados como abrangidos por este invento. Os sais de adição de base dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de catiões tais como litio, sódio, potássio, cálcio e magnésio.

Os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados, por exemplo, bocalmente, oftalmicamente, oralmente, osmoticamente, parentericamente (intramuscularmente, intraperitonealmente, intrasternalmente, intravenosamente, subcutaneamente), retalmente, topicamente, transdermicamente ou vaginalmente.

As quantidades terapeuticamente eficazes de compostos da Fórmula (I) dependem do recebedor de tratamento, do distúrbio a ser tratado e da sua gravidade, da composição que contém o composto, do tempo de administração, da via de administração, da duração do tratamento, da potência do composto, da sua velocidade de eliminação, e se outro fármaco está ou não a ser coadministrado. A quantidade de um composto deste invento da Fórmula (I) utilizada para produzir uma composição a ser administrada diariamente a um doente numa dose única ou em doses divididas é de cerca de 0,03 a cerca de 200 mg/kg de peso corporal. As composições de dose única contêm estas quantidades ou uma combinação de seus submúltiplos.

Os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados com ou sem excipiente. Os excipientes incluem, por exemplo, materiais encapsulantes ou aditivos tais como aceleradores de absorção, antioxidantes, aglutinantes, tamponantes, agentes de revestimento, agentes corantes, diluentes, agentes de desintegração, emulsionantes, diluidores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubrificantes, perfumes, conservantes, propulsores, agentes de libertação, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes molhantes e suas misturas.

Os excipientes para a preparação de composições que compreendem um composto da Fórmula (I) e que se destinam a administração oral numa forma farmacêutica sólida incluem, por exemplo, ágar, ácido alginico, hidróxido de alumínio, álcool benzílico, benzoato de benzilo, 1,3-butilenoglicol, carbómeros, óleo de rícino, celulose, acetato de celulose, manteiga de cacau, amido de milho, óleo de milho, óleo de semente de algodão, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulose, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos gordos, gelatina, óleo de gérmen, glicose, glicerol, óleo de amendoim, hidroxipropilmetilcelulose, isopropanol, solução salina isotónica, lactose, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, malte, manitol, monoglicéridos, azeite, óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, amido de batata, povidona, propilenoglicol, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de sésamo, carboximetilcelulose sódica, sais de fosfato de sódio, laurilsulfato de sódio, sorbitol de sódio, óleo de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarose, tensioativos, talco, goma adragante, álcool tetra-hidrofurfurílico, triglicéridos, água e suas misturas. Os excipientes para a preparação de composições que compreendem um composto deste invento da Fórmula (I) e que se destinam a administração oftálmica ou oral em formas farmacêuticas líquidas incluem, por exemplo, 1,3- butilenoglicol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, etanol, ésteres dos ácidos gordos de sorbitano, óleo de gérmen, óleo de amendoim, glicerol, isopropanol, azeite, polietilenoglicóis, propilenoglicol, óleo de sésamo, água e suas misturas. Os excipientes para a preparação de composições que compreendem um composto deste invento da Fórmula (I) e que se destinam a administração osmótica incluem, por exemplo, clorofluorohidrocarbonetos, etanol, água e suas misturas. Os excipientes para a preparação de composições que compreendem um composto deste invento da Fórmula (I) e que se destinam a administração parentérica incluem, por exemplo, 1,3-butanodiol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, dextrose, óleo de gérmen, óleo de amendoim, lipossomas, ácido oleico, azeite, óleo de amendoim, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, solução de cloreto de sódio U.S.P. ou isotónica, água e suas misturas. Os excipientes para a preparação de composições que compreendem um composto deste invento da Fórmula (I) e que se destinam a administração retal ou vaginal incluem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, cera e suas misturas.

Prevê-se que os compostos da Fórmula (I) sejam úteis quando utilizados com agentes alquilantes, inibidores da angiogénese, anticorpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirais, inibidores da aurora-quinase, inibidores de outros promotores da apoptose (por exemplo, Bcl-xL, Bcl-w e Bfl-1), ativadores da via do recetor da morte, inibidores da Bcr-Abl-quinase, anticorpos biespecificos BiTE (Bi-Specific T-Cell Engager), conjugados anticorpo-fármaco, modificadores da resposta biológica, inibidores da quinase dependente de ciclina, inibidores do ciclo celular, inibidores da ciclooxigenase-2, DVD, inibidores do recetor homólogo do oncogene viral da leucemia (ErbB2), inibidores do fator de crescimento, inibidores da proteína de choque térmico (HSP-90), inibidores da histona-desacetilase (HDAC), terapias hormonais, imunológicos, inibidores de inibidores de proteínas da apoptose (IAP), antibióticos intercalantes, inibidores da quinase, inibidores da quinesina, inibidores Jak2, inibidores do alvo de rapamicina em mamíferos, microARN, inibidores da quinase regulada por sinal extracelular ativado por mitogénios, proteínas de ligação multivalentes, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (ΑΙΝΕ) , inibidores de poli-ADP(adenosina difosfato)-ribose-polimerase (PARP), quimioterapêuticos de platina, inibidores da quinase tipo-polo (Plk), inibidores da fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K), inibidores de proteossomas, análogos da purina, análogos da pirimidina, inibidores da tirosina-quinase recetora, retinoides/deltoides, alcaloides de plantas, pequenos ácidos ribonucleicos inibidores (siARN), inibidores da topoisomerase, inibidores da ubiquitina-ligase, e similares, e em combinação com um ou mais destes agentes.

Os anticorpos BiTE são anticorpos biespecificos que orientam as células T para o ataque as células cancerosas, unindo simultaneamente os dois tipos de células. A célula T ataca então a célula de cancro alvo. Exemplos de anticorpos BiTE incluem adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) e similares. Sem estar limitado pela teoria, um dos mecanismos através do qual as células T induzem a apoptose da célula de cancro alvo é por exocitose dos componentes dos grânulos citolíticos, nomeadamente a perforina e a granzima B.

Os siARN são moléculas que possuem bases de ARN endógeno ou nucleótidos modificados quimicamente. As modificações não anulam a atividade celular, mas, pelo contrário, aumentam a estabilidade e/ou a potência celular. Exemplos de modificações químicas incluem os grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos contendo 2'-OCH3-, 2' -F- ribonucleótidos, 2 '-metoxietilribonucleótidos, suas combinações e similares. Os siARN podem ter comprimentos variáveis (p. ex., 10-200 bps) e diferentes estruturas (p. ex., estruturas em gancho, cadeias simples/duplas, protuberâncias, cortes/falhas, desemparelhamentos) e são processados nas células para silenciar o gene ativo. Um siARN de cadeia dupla (dsARN) pode possuir o mesmo número de nucleótidos em cada cadeia (extremidades cegas) ou extremidades assimétricas (salientes) . A extremidade saliente de 1-2 nucleótidos pode estar presente na cadeia "sense" e/ou "antisense", bem como presente nas extremidades 5' e/ou 3' de uma dada cadeia. Por exemplo, os siARN dirigidos a Mcl-1 mostraram aumentar a atividade de ABT-263 (i.e., N-(4-(4-((2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)-metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)benzenossulfonamida) ou ABT-737 (i.e., N—(4—(4—((4'— cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-l-il)benzoíl)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonamida) em múltiplas linhas celulares tumorais (Tse et ai., Cancer Research 2008, 68(9), 3421 e referências incluídas).

Proteínas de ligação multivalentes são proteínas de ligação que compreendem dois ou mais locais de ligação a antigénios. As proteínas de ligação multivalentes são concebidas para possuírem os três ou mais locais de ligação a antigénios e geralmente não são anticorpos de ocorrência natural. 0 termo "proteína de ligação multiespecífica" significa uma proteína de ligação capaz de se ligar a dois ou mais alvos relacionados ou não relacionados. As proteínas de ligação de domínio variável duplo (DVD) são proteínas de ligação tetravalente ou multivalente que compreendem dois ou mais locais de ligação a antigénios. Tais DVD podem ser monoespecíficas (i.e., capazes de se ligarem a um antigénio) ou multiespecíficas (i.e., capazes de se ligarem a dois ou mais antigénios). As proteínas de ligação DVD que compreendem dois polipéptidos DVD de cadeia pesada e dois polipéptidos DVD de cadeia leve são referidas como DVD Ig. Cada metade de uma DVD Ig compreende um polipéptido DVD de cadeia pesada, um polipéptido DVD de cadeia leve, e dois locais de ligação a antigénios. Cada local de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve, com um total de 6 CDR envolvidos na ligação a antigénios por local de ligação a antigénios.

Os agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, bussulfano, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucilo, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, descarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda de azoto, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treossulfano, rofosfamida e similares.

Os inibidores de angiogénese incluem inibidores da tirosina-quinase recetora específica do endotélio (Tie-2), inibidores do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores do recetor do fator de crescimento semelhante insulina 2 (IGFR-2), inibidores da matriz-metaloproteínase 2 (MMP-2), inibidores da matriz-metaloproteínase 9 (MMP-9), inibidores do recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos da trombospondina, inibidores da tirosina-quinase recetora do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e similares.

Os antimetabolitos incluem ALIMTA® (pemetrexedo dissódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, citarabina ocfosfato, citosina arabinosido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, ElCAR (5-etinil-l-p-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo isolado ou em combinação com leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiureia, ALKERAN® (melfalano), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosido, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexedo, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-l, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT e similares.

Os antivirais incluem ritonavir, hidroxicloroquina e similares .

Os inibidores da Aurora-quinase incluem ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inibidores específicos da Aurora A-quinase, inibidores específicos da Aurora B-quinase e inibidores da pan-Aurora-quinase e similares.

Os inibidores da proteína Bcl-2 incluem AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® (G3139 ou oblimersen (oligonucleótido "antisense" dirigido a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)- piperazin-l-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida) (ABT-737), N- (4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclo-hex-l-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) e similares.

Os inibidores da Bcr-Abl-quinase incluem DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) e similares.

Os inibidores de CDK incluem AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 e similares.

Os inibidores de COX-2 incluem ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-lH-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) e similares.

Os inibidores de EGFR incluem ABX-EGF, imunolipossomas anti-EGFR, vacina EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão do EGFR, TYKERB® (lapatinib) e similares.

Os inibidores do recetor ErbB2 incluem CP-724-714, Cl-10 33 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina HER2), APC-8024 (vacina HER-2), anticorpo biespecifico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticorpos bi-especificos trifuncionais AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 e similares.

Os inibidores da histona-desacetilase incluem depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido suberoílanilida-hidroxâmico (SAHA), TSA, ácido valpróico e similares .

Os inibidores de HSP-90 incluem 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticorpo recombinante humano contra HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER49009 e similares.

Os inibidores de inibidores de proteínas da apoptose incluem HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e similares .

Os conjugados anticorpo-fármaco incluem anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD2 2-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 e similares.

Os ativadores da via do recetor da morte incluem TRAIL, anticorpos ou outro agentes que visam TRAIL ou recetores da morte (p. ex., DR4 e DR5) tais como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 e trastuzumab.

Os inibidores da quinesina incluem inibidores da Eg5 tais como AZD4877, ARRY-520; inibidores da CENPE tais como GSK923295A e similares.

Os inibidores JAK-2 incluem CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 e similares.

Os inibidores de MEK incluem ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 e similares.

Os inibidores de mTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inibidores T0RC1/T0RC2 competitivos com ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 e similares.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides incluem AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), creme de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) e NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenac), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozina) e similares.

Os inibidores do PDGFR incluem C-451, CP-673, CP-868596 e similares.

Os quimioterapêuticos de platina incluem cisplatina, ELOXATIN® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (carboplatina), satraplatina, picoplatina e similares.

Os inibidores da quinase tipo polo incluem BI-2536 e similares .

Os inibidores da fosfoinositideo-3-quinase (PI3K) incluem wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS- 127, ETP-4 5 65 8, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e similares .

Os análogos da trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 e similares.

Os inibidores do VEGFR incluem AVASTIN® (bevacizumab) , ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (uma ribozima que inibe a angiogénese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) e Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF-Trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) e similares.

Os antibióticos incluem os antibióticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® ou MYOCET® (doxorrubicina lipossomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalâmero, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina e similares.

Os inibidores da topoisomerase incluem aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecano, BN-80915, CAMPTOSAR® (cloridrato de irinotecano) , camptotecina, CARDIOXANO® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE® ou PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etoposido, exatecano, 10-hidroxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecano e similares.

Os anticorpos incluem AVASTIN® (bevacizumab), anticorpos específicos de CD40, chTNT-l/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticorpos específicos do IGFlR, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticorpos de CD20 dos tipos I e II e similares.

As terapias hormonais incluem ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorrelix), degarrelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrante), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelâmero), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarrelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserrelina), TRELSTAR® (hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de histrelina), VETORYL® (trilostano ou modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserrelina) e similares.

Deltoides e retinoides incluem seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (alitretinoina), ATRAGEN® (tretinoina lipossomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 e similares.

Os inibidores de PARP incluem ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e similares.

Os alcaloides vegetais incluem, mas sem lhes estar limitados, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina e similares.

Os inibidores de proteassomas incluem VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 e similares.

Exemplos de imunológicos incluem interferões e outros agentes melhoradores da imunidade. Os interferões incluem interferão alfa, interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão beta, interferão gama-la, ACTIMMUNE® (interferão gama-lb) ou interferão gama-nl, suas combinações e similares. Outros agentes incluem ALFAFERONE® , (IFN-α), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antigénio 4 dos linfócitos citotóxicos), descarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferão alfa de leucócitos, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4) , vacina do melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilano, teceleucina, THERACYS® (bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (imunoterapêutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (substância especifica de Maruyama (SSM)), WF-10 (tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetano) e similares .

Os modificadores da resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa dos organismos vivos ou as suas respostas biológicas, tais como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de células tecidulares para as conduzir a atividade antitumoral, e incluem crestina, lentinano, sizofirano, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex e similares.

Os análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabinosido C), citosina arabinósido, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina, troxacitabina) e similares.

Os análogos da purina incluem LANVIS® (tioguanina) e PURI-NETHOL® (mercaptopurina).

Os agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e similares.

Os inibidores da ubiquitina-ligase incluem inibidores da MDM2, tais como nutlinas, inibidores da NEDD8, tais como MLN4924, e similares.

Os compostos deste invento também podem ser utilizados como radiossensibilizadores para melhorar eficácia da radioterapia. Exemplos de radioterapia incluem radioterapia de feixe externo, teleterapia, braquiterapia e radioterapia de fonte selada, não selada e similares.

Adicionalmente, os compostos da Fórmula (I) podem ser combinados com outros agentes quimioterapêuticos tais como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inibidor da farnesil-transferase), ADVEXIN® (vacina Ad5CMV-p53), ALTOCOR® ou MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, um ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginase, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-l,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquetina ou caquexina (fator de necrose tumoral), canvaxina (vacina), CEAVAC® (vacina do cancro), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (dicloridrato de histamina), CERVARIX® (vacina do papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); 0: Vincristina (ONCOVIN®) ; P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios catalíticos e de translocação da toxina da difteria fundidos através de um ligante His-Ala ao fator de crescimento epidérmico humano) ou TransMID-107R™ (toxinas da difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loção lipossomal T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EPO906 (epitilona B) , GARDASIL® (vacina recombinante contra o papilomavirus humano quadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacina conjugada de gangliosídeo), GVAX® (vacina do cancro da próstata), halofuginona, histrelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredecina besudotox), IL-13-exotoxina de Pseudomonas, interferão-a, interferão-γ, JUNOVAN™ ou MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilenotetra-hidrofolato, miltefosina (hexadecil-fosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (trimetrexato glucuronato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (uma enzima ribonuclease), ONCOPHAGE® (vacina de tratamento do melanoma), ONCOVAX® (vacina de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecano), OSIDEM® (fármaco celular à base de anticorpos), OVAREX® Mab (anticorpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona derivadas de ginseng compreendendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) e 20 (S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacina do cancro sob investigação) , pegaspargase, PEG Interferão A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (dicloridrato de 2-amino-3,4-di-hidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovetor: transportador de ADN contendo o gene do fator de necrose tumoral a) , TRACLEER® ou ZAVESCA® (bosentano), tretinoina (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénio), VIRULIZIN®, Ukrain (derivado de alcaloides da planta quelidónia-maior), vitaxina (anticorpo anti-alfa v/beta 3), XCYTRIN® (motexafina de gadolinio), XINLAY™ (atrasentano), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorrubicina e similares.

Dados A utilidade de compostos da Fórmula (I) como ligantes e inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-xL foi determinada pelo Ensaio de Transferência de Energia de Ressonância por Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET). O anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido na Invitrogen (Catálogo n.° PV4216). Síntese da Sonda

Todos os reagentes foram utilizados tal como obtidos do fornecedor, exceto se especificado de outro modo. Os reagentes de síntese dos péptidos, nomeadamente diisopropil-etilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3, 3-tetrametilurónio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) e piperidina, foram obtidos da Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ou da American Bioanalytical, Natick, MA. Os cartuchos pré-carregados de 9-fluorenil-metiloxicarbonilo (Fmoc)-aminoácidos (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH,

Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) foram obtidos de ABI ou Anaspec, San Jose, CA. A resina para a síntese dos péptidos (resina Fmoc-Rink amida MBHA) e Fmoc-Lys(Mtt)-OH foram obtidos da Novabiochem, San Diego, CA. 0 éster succinimidílico de 6-carboxifluoresceína de isómero único (6-FAM-NHS) foi obtido da Anaspec. 0 ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido de Oakwood Products, West Columbia, SC. 0 tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-l,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol foram obtidos de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Os espectros de massa de ionização por dessorção a laser assistida por matriz (MALDI-MS) foram registados num Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Os espectros de massa por eletrodispersão (ESI-MS) foram registados num Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) em ambos os modos, ião positivo e negativo.

Procedimento Geral para a Sintese de Péptidos em Fase Sólida (SPPS)

Os péptidos foram sintetizados com, no máximo, 250 ymole de resina Wang pré-carregada/recipiente num sintetizador de péptidos ABI 433A, utilizando ciclos de acoplamento FastMoc™ numa escala de 250 ymole. Foram utilizados cartuchos pré-carregados contendo 1 mmole de Fmoc-aminoácidos padrão, exceto para a posição de ligação do fluoróforo em que se utilizou 1 mmole de Fmoc-Lys(Mtt)-OH no cartucho, com monitorização da resposta por condutividade. A acetilação N-terminal foi realizada utilizando 1 mmole de ácido acético num cartucho sob condições de acoplamento padronizadas.

Remoção de 4-Metiltritilo (Mtt) da Lisina A resina do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometano e mantida húmida. Fluiu-se 150 ml de diclorometano:triisopropilsilano:ácido trifluoroacético 95:4:1 através do leito de resina durante 30 minutos. A mistura virou amarelo escuro e depois desvaneceu para amarelo pálido. Passou-se 100 ml de DMF através do leito durante 15 minutos. A resina foi então lavada três vezes com DMF e filtrada. Os testes de ninidrina mostraram um sinal forte para a amina primária.

Marcação da Resina com 6-Carboxifluorescelna-NHS (6-FAM-NHS) A resina foi tratada com 2 equivalentes de 6-FAM-NHS em DIEA a 1%/DMF e agitada ou mexida à temperatura ambiente durante a noite. No final, a resina foi escorrida, lavada três vezes com DMF, três vezes com (1 χ diclorometano e 1 x metanol) e seca, obtendo-se uma resina de cor laranja que era negativa ao teste da ninidrina.

Procedimento Geral para a Clivagem e Desproteção do Péptido

Ligado à Resina

Os péptidos foram clivados da resina por agitação durante 3 horas à temperatura ambiente num coquetel de clivagem constituído por 80% de TFA, 5% de água, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2,5% de TIS e 2,5% de EDT (1 ml/0,1 g de resina). A resina foi removida por filtração e enxaguada duas vezes com TFA. O TFA foi evaporado dos filtrados e o produto foi precipitado com éter (10 ml/0,1 g de resina), recuperado por centrifugação, lavado duas vezes com éter (10 ml/0,1 g de resina) e seco para gerar o péptido bruto.

Procedimento Geral para Purificação dos Péptidos

Os péptidos brutos foram purificados num sistema de HPLC preparativa Gilson que utiliza o programa de análise UNIPOINT® (Gilson, Inc., Middleton, WI) numa coluna de compressão radial contendo dois segmentos de 25x100 mm preenchida com partículas Delta-Pak™ C18 de 15 pm e um tamanho de poro de 100 À, e eluiu-se utilizando um dos métodos de gradiente listados em seguida. Por injeção purificou-se um a dois mililitros de solução de péptido em bruto (10 mg/ml em DMSO a 90%/água). Os picos que continham o produto(s) de cada ensaio foram reunidos e liofilizados. Todos os ensaios preparativos foram executados a 20 ml/min com eluentes como tampão A:TFA a 0,1% em água e tampão B:acetonitrilo.

Procedimento Geral para HPLC Analítica A HPLC analítica foi realizada num Hewlett-Packard série 1200 com um detetor de conjunto de díodos e um detetor de fluorescência Hewlett-Packard 1046A executando a versão A. 03.04 do "software" HPLC ChemStation 3D (Hewlett-Packard, Paio Alto, CA) numa coluna YMC de 4,6 χ 250 mm preenchida com partículas ODS-AQ de 5 ym com um tamanho de poro de 120 Ã, e eluiu-se com um dos métodos de gradiente listados em seguida após pré-equilíbrio nas condições iniciais durante 7 minutos. Os eluentes foram tampão A:TFA a 0,1% em água e tampão B:acetonitrilo. O caudal para todos os gradientes foi de 1 ml/min. F-Bak: Sonda de Péptido Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6- FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2 A resina Fmoc-Rink Amida MBHA foi prolongada utilizando o procedimento geral de síntese de péptidos para se obter o péptido protegido ligado à resina (1, 020 g) . O grupo Mtt foi removido, marcado com 6-FAM-NHS e clivado e desprotegido como descrito anteriormente para se obter o produto bruto na forma de um sólido cor de laranja (0,37 g) . Este produto foi purificado por RP-HPLC. As frações através do pico principal foram analisadas por RP-HPLC analítica, e as frações puras foram isoladas e liofilizadas, com o pico principal proporcionando o composto em título (0,0802 g) na forma de um sólido amarelo; MALDI-MS: m/z = 2137,1 [(M+H)+ ] . Síntese Alternativa da Sonda de Péptido F-Bak: Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2 O péptido protegido foi montado em 0,25 mmole de resina Fmoc-Rink Amida MBHA (Novabiochem) num sintetizador de péptidos automatizado Applied Biosystems 433A executando ciclos de acoplamento FastMoc™ e utilizando cartuchos de aminoácidos pré-carregados de 1 mmole, exceto para a lisina marcada com fluoresceína(6-FAM), em que foi pesado para o cartucho 1 mmole de Fmoc-Lys(4-metiltritilo). O grupo acetilo N-terminal foi incorporado colocando 1 mmole de ácido acético num cartucho e acoplando como aqui descrito anteriormente. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritilo foi conseguida com uma solução de DCM:TIS:TFA 95:4:1 (v/v/v) passada através da resina durante 15 minutos, seguido de neutralização com um fluxo de dimetilformamida. A 6-carboxifluoresceina-NHS de isómero único foi feita reagir com a cadeia lateral de lisina em DIEA a 1% em DMF e confirmada completa pelo teste de ninidrina. 0 péptido foi clivado da resina e as cadeias laterais foram desprotegidas por tratamento com TFA/água/fenol/tioanisol/triisopropilsilano:3,6-dioxa-l,8-octanoditiol 80:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v), e o péptido bruto foi recuperado por precipitação com éter dietilico. O péptido bruto foi purificado por cromatografia liquida de alta resolução em fase reversa, e a sua pureza e identidade foram confirmadas por cromatografia liquida de alta resolução em fase reversa analítica e espectroscopia de massa por dessorção a laser assistida por matriz (m/z = 2137,1 ( (M+H) +) .

Ensaio de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET)

Medição da competitividade dos compostos do invento com F-Bak para um local de ligação de proteínas da família Bcl-2 (Bcl-xL) utilizando um ensaio de ligação de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET):

Os compostos de teste foram diluídos em série com DMSO, partindo de 50 μΜ (2 x a concentração inicial; DMSO a 10%), e 10 yL foram transferidos para uma placa de 384 poços. Em seguida, juntou-se 10 yL de uma mistura proteína/sonda/anticorpo a cada poço a concentrações finais listadas na Tabela 1.

Tabela 1

As amostras foram depois misturadas num agitador durante 1 minuto e incubadas durante mais 2 à temperatura ambiente. Para cada placa de ensaio, foram incluídas misturas sonda/anticorpo e proteína/anticorpo/sonda como controlos negativo e positivo, respetivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) utilizando um filtro de excitação de 340/35 nm e filtros de emissão de 520/525 (F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-his marcado com Tb). As constantes de dissociação (Ki) foram determinadas pela equação de Wang (Wang, Z.X., "An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule", FEBS Lett. 1995 360:111-114). O ensaio TR-FRET pode ser realizado na presença de concentrações variáveis de soro humano (HS) ou soro fetal bovino (FBS). Os resultados de TR-FRET (Ki em nanomolar) para compostos representativos da Fórmula (I) apresentados na Tabela 2 são proporcionados na seguinte Tabela 2.

Para comparação, a medição da competitividade dos compostos da Fórmula (I) para outros locais de ligação das proteínas da família Bcl-2 (p. ex., Bcl-2) utilizando o ensaio de ligação TR-FRET foi realizada substituindo GST-Bcl-xL no ensaio TR-FRET com outra proteína marcada com GST, p. ex., GST-Bcl-2, preparada localmente.

Numa concretização, compostos da Fórmula (I) inibem seletivamente a proteína Bcl-xL da família Bcl-2, em relação a outras proteínas da família Bcl-2, tais como a Bcl-2. Para comparação, os dados (Ki em micromolar) da medição da competitividade por certos compostos da Fórmula (I) (i.e., Exemplos 3, 23, 45, 52 e 59 na Tabela 3) com F-Bak para o local de ligação da Bcl-2 utilizando o ensaio de ligação TR-FRET são 0,007, 0,016, 0,010, 0,104 e 0,007, respetivamente.

Ensaio Celular FL5.12 A eficácia dos compostos da Fórmula (I) também pode ser determinada em ensaios de morte com base em células utilizando uma variedade de linhas celulares e modelos de tumor de ratinho. Por exemplo, a sua atividade sobre a viabilidade celular pode ser avaliada num painel de linhas celulares tumorigénicas e não-tumorigénicas em cultura, assim como populações celulares de ratinho ou humano primárias. Num conjunto de condições exemplificativo, células de ratinho FL5.12 transfetadas com Bcl-xL foram cultivadas sob condições padrão em RPMI com meio condicionado de glutamina 2 mM, piruvato de sódio 100 mM a 1%, HEPES 1 M a 2%, β-mercaptoetanol a 4 pL/L, penicilina-estreptomicina a 1%, FBS a 10% e WEHI-3B a 10% (para IL-3) . Para avaliar a atividade do composto, as células foram mudadas para um meio de privação esgotado em IL-3, o qual era idêntico ao meio de crescimento exceto pela ausência de meios condicionais de FBS e WEHI-3B, durante 2 dias. Depois, as células foram mudadas para um meio de ensaio de FBS a 3% (RPMI com glutamina 2 mM, piruvato de sódio 100 mM a 1%, HEPES 1 M a 2%, β-mercaptoetanol a 4 pL/L, penicilina-estreptomicina a 1%, FBS a 3%). Adicionaram-se os compostos em diluições em série e as células foram cultivadas durante 24 horas. A viabilidade celular foi avaliada utilizando o ensaio CellTiter-Glo (Promega Corp., Madison, WI) de acordo com as instruções do fabricante. As determinações individuais consistiam no resultado de valores em duplicado. Os resultados do ensaio de viabilidade (CE50 em nanomolar) para os Exemplos representativos são dados a seguir na Tabela 2.

Tabela 2. Dados In Vitro

Ensaio Celular de Molt-4 Células de leucemia linfoblástica aguda humana Molt-4 (ATCC, Manassas, VA) foram plaqueadas a 50 000 células por poço em placas de cultura tecidular de 96 poços, num volume total de 100 pL de meio de cultura tecidular suplementado com soro humano a 10% (Invitrogen, Carlsbad, CA), e tratadas com uma diluição de 3 vezes em série dos compostos de interesse, desde 5 μΜ até 0, 020 pL. Cada concentração foi testada em duplicado pelo menos 3 vezes separadas. O número de células viáveis após 48 horas de tratamento com composto foi determinado utilizando o ensaio MTS de proliferação celular não radioativo aquoso CellTiter 96®, de acordo com as recomendações do fabricante (Promega Corp., Madison, WI). Os resultados de viabilidade das células Molt-4 (i.e. CE50 em micromolar) para certos compostos da Fórmula (I), i.e. Exemplos 1, 3, 10, 18, 23, 28, 45, 52, 59 e 72 na Tabela 2, são 0,201, 0,006, 0,487, 0,024, 0,016, 0,526, 0,004, 0,029, 0,024 e 0,035, respetivamente.

Farmacocinética de Dose Única A farmacocinética de dose única dos compostos selecionados foi avaliada em ratos Sprague-Dawley (Charles River) , após uma dose oral de 5 mg/kg (n = 3) (DMSO a 10% em

PEG-400) administrada por entubação ou por dose de bólus IV de 5 mg/kg (n = 3) (DMSO a 10% em PEG-400) . O composto e o padrão interno foram separados um do outro e dos contaminantes coextraídos numa coluna Keystone Betasil CN 5 pm de 50 mm χ 3 mm, com uma fase móvel de acetonitrilo/ ácido trifluoroacético a 0,1% (50:50, em volume) a um caudal de 0,7 ml/min. A análise foi realizada num analisador de massa biomolecular Sciex API3000 com uma interface de nebulizador aquecido. As áreas de pico do composto e do padrão interno foram determinadas pelo programa Sciex

MacQuan. A concentração de fármaco no plasma de cada amostra foi calculada por análise de regressão linear pelo método dos mínimos quadrados (não ponderados) da razão das áreas de pico (origem/padrão interno) dos padrões de plasma doseado versus concentração. Os dados de concentração no plasma foram submetidos a ajuste de curva multiexponencial utilizando WinNonlin.3. A área sob a curva concentração no plasma-tempo foi calculada utilizando a regra trapezoidal linear para os perfis de concentração no plasma-tempo.

Em farmacologia, a biodisponibilidade (BA) é uma subcategoria da absorção e é utilizada para descrever a fração de uma dose administrada de fármaco inalterado que atinge a circulação sistémica, uma das principais propriedades farmacocinéticas dos fármacos. Por definição, quando um medicamento é administrado intravenosamente, a sua biodisponibilidade é de 100 % (Griffin, J.P., The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6th Ed.)/ New Jersey: BMJ Books). No entanto, quando um medicamento é administrado por outras vias (tais como oralmente), a sua biodisponibilidade geralmente diminui (devido à absorção incompleta e metabolismo de primeira passagem) e pode variar de doente para doente. A biodisponibilidade é uma das ferramentas essenciais em farmacocinética, pois tem de ser tida em conta quando se calculam dosagens para vias de administração não intravenosas. Uma maneira de calcular a biodisponibilidade de um fármaco ou agente consiste em dividir a concentração no plasma após uma dose oral pela concentração após uma dose intravenosa. A biodisponibilidade oral (tal como representada por % F) em ratos Sprague-Dawley para compostos representativos do invento é dada a seguir na Tabela 3. É geralmente aceite entre o meio do desenvolvimento de fármacos que a "regra de 5" de Lipinski prevê ser provável uma fraca absorção oral ou fraca permeação para um fármaco quando são satisfeitas duas ou mais das seguintes condições: i) há mais do que 5 doadores de ligações de hidrogénio, ii) o peso molecular é superior a 500, iii) há mais do que 10 aceitadores de ligações de hidrogénio (expressas como a soma de átomos de azoto e oxigénio), ou iv) o Log P calculado (cLogP) é superior a 5 (Lipinski et al., Adv. Drug Del. Rev. 2001, 3-26). De facto, a combinação de elevado peso molecular (>500) e elevado cLogP (>5) é o melhor preditor de fraca absorção ou permeação. Os compostos do invento geralmente excedem as gamas recomendadas relativas ao peso molecular (>500) e cLogP (>5) . É portanto notável que os compostos da Fórmula (I) possuam uma biodisponibilidade oral aceitável em ratos (tal como definida por % F > 10, ver Martin, J. Med. Chem. 2005, 48, 3164.), como ilustrado na Tabela 3.

Tabela 3. Dados PK, Dose p.o. em ratos

Os resultados da Tabela 2 e os referidos dados de Molt-4 mostram a utilidade dos compostos do invento para inibirem funcionalmente a proteína antiapoptótica Bcl-xL num contexto celular. A capacidade dos compostos para matar células FL5.12 que sobre-expressam Bcl-xL ou linhas celulares de tumor humanas que são dependentes de Bcl-xL, tais como as células Molt-4, é uma medição direta da capacidade do composto para inibir a função da proteína antiapoptótica Bcl-xL. Os compostos do invento são muito eficazes a matar células FL5.12 que sobre-expressam Bcl-xL ou linhas celulares de tumor humanas que são dependentes de Bcl-xL, tais como as células Molt-4, como demonstrado pelos valores baixos de CE50. Além disso, tal como demonstrado na Tabela 3, os compostos do invento possuem boa biodisponibilidade oral em estudos pré-clínicos com roedores, e portanto podem encontrar utilidade como agentes terapêuticos administrados oralmente num cenário clinico. A sobre-expressão das proteínas Bcl-xL está correlacionada com a resistência à quimioterapia, resultados clínicos, progressão da doença, prognóstico global ou uma sua combinação em vários cancros e distúrbios do sistema imunitário. Os cancros incluem, mas não lhes estão limitados, tipos de tumor hematológico e sólido tais como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, mielomonocítica e promielocítica) leucemia de células T aguda, carcinoma de células basais, carcinoma das vias biliares, cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama (incluindo cancro da mama positivo ao recetor de estrogénio), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cancro do colo do útero, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia mieloide crónica, cancro do cólon, cancro colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, alterações disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrionário, cancro endometrial, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cancro do esófago, cancro da mama positivo ao recetor de estrogénio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, carcinoma gástrico, cancro testicular de células germinativas, doença trofoblástica gestacional, glioblastoma, cancro da cabeça e pescoço, doença de cadeias pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cancro hepatocelular, cancro da próstata não sensível a hormonas, leiomiossarcoma, lipossarcoma, cancro do pulmão (incluindo cancro do pulmão de células pequenas e cancro do pulmão de células não pequenas), linfangioendoteliossarcoma, limfangiossarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluindo linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin), malignidades e distúrbios hiperproliferativos da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mieloide, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cancro da cavidade oral, sarcoma osteogénico, cancro do ovário, cancro pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de células T, pinealoma, policitemia vera, cancro da próstata (incluindo cancro da próstata não sensível a hormonas (refratário)), cancro retal, carcinoma de células renais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma de glândulas sebáceas, seminoma, cancro da pele, carcinoma do pulmão de células pequenas, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), cancro do estômago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinomas de glândulas sudoríparas, cancro testicular (incluindo cancro testicular de células germinativas), cancro da tiroide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cancro uterino, tumor de Wilms e similares. É também expectável que os compostos da Fórmula (I) inibam o crescimento de células que expressam proteínas Bcl-xL derivadas de um cancro ou neoplasia pediátricos incluindo rabdomiossarcoma embrionário, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mieloide aguda pediátrica, rabdomiossarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico de células grandes pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/ rabdoide atípico pediátrico do sistema nervoso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrico, cancros pediátricos da família dos tumores de Ewing tais como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilms anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilms pediátrico de histologia favorável, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatose pediátrica derivada de neuroblastoma, cancros pediátricos de células pré-B (tais como leucemia), osteossarcoma pediátrico, tumor renal rabdoide pediátrico, rabdomiossarcoma pediátrico, e cancros pediátricos de células T tais como linfoma e cancro da pele e similares.

Os distúrbios autoimunes incluem doença da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoimune, anemia hemolítica, doenças inflamatórias, e trombocitopenia, doença imune aguda ou crónica associada a transplante de órgão, doença de Addison, doenças alérgicas, alopecia, alopecia areata, doença ateromatosa/arteriosclerose, aterosclerose, artrite (incluindo osteoartrite, artrite crónica juvenil, artrite séptica, artrite de Lyme, artrite psoriática e artrite reativa), doença bolhosa autoimune, abetalipoproteinemia, doenças relacionadas com imunodeficiência adquirida, doença imune aguda associada a transplante de órgão, acrocianose adquirida, processos parasitários ou infeciosos agudos e crónicos, pancreatite aguda, insuficiência renal aguda, febre reumática aguda, mielite transversa aguda, adenocarcinomas, batimentos ectópicos auriculares, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (aguda), complexo demencial da SIDA, cirrose alcoólica, lesão hepática induzida por álcool, hepatite induzida por álcool, conjuntivite alérgica, dermatite de contacto alérgica, rinite alérgica, alergia e asma, rejeição de aloenxerto, deficiência de alfa-l-antitripsina, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anemia, angina pectoris, doença pulmonar associada a espondilite anquilosante, degeneração de células do corno anterior, citotoxicidade mediada por anticorpo, síndrome antifosfolípido, reações de hipersensibilidade antirrecetor, aneurismas aórticos e periféricos, dissecção da aorta, hipertensão arterial, arteriosclerose, fístula arteriovenosa, artropatia, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilhação auricular (persistente ou paroxística), "flutter" auricular, bloqueio auriculoventricular, hipotiroidismo autoimune atrófico, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, hepatite autoimune tipo 1 (hepatite clássica autoimune ou lupoide), hipoglicemia mediada por doença autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune da tiroide, linfoma de células B, rejeição de enxerto ósseo, rejeição de transplante de medula óssea (TMO), bronchiolitis obliterans, bloqueio completo de ramo, queimaduras, caquexia, arritmias cardíacas, síndrome do miocárdio atordoado, tumores cardíacos, cardiomiopatia, resposta inflamatória a "bypass" cardiopulmonar, rejeição de transplante de cartilagem, degenerações corticais cerebelosas, distúrbios cerebelosos, taquicardia auricular caótica ou multifocal, distúrbios associados a quimioterapia, clamídia, colestase, alcoolismo crónico, hepatite crónica ativa, síndrome de fadiga crónica, doença imune crónica associada a transplante de órgão, pneumonia eosinofílica crónica, patologias inflamatórias crónicas, candidíase mucocutânea crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), intoxicação crónica por salicilatos, imunodeficiência comum variável (hipogamaglobulinemia comum variável), conjuntivite, doença do interstício pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo, dermatite de contacto, anemia hemolítica Coombs-positiva, cor pulmonale, doença de Creutzfeldt-Jakob, hepatite autoimune criptogénica, alveolite fibrosante criptogénica, sépsis com culturas negativas, fibrose cística, distúrbios associados a terapia com citocinas, doença de Crohn, dementia pugilistica, doenças desmielinizantes, febre hemorrágica do dengue, dermatite, esclerodermia, condições dermatológicas, doença pulmonar associada a dermatomiosite/ polimiosite, diabetes, doença arteriosclerótica diabética, diabetes mellitus, doença de corpos de Lewy difusos, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia congestiva dilatada, lúpus eritematoso discoide, distúrbios dos gânglios basais, coagulação intravascular disseminada, síndrome de Down na meia-idade, doença do interstício pulmonar induzida por fármacos, hepatite induzida por fármacos, distúrbios do movimento induzidos por fármacos que bloqueiam a dopamina no SNC, recetores, sensibilidade a fármacos, eczema, encefalomielite, endocardite, endocrinopatia, sinovite enteropática, epiglotite, infeção por vírus Epstein-Barr, eritromelalgia, distúrbios extrapiramidais e cerebelosos, linfo-histiocitose hematofagocítica familiar, rejeição de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, distúrbios arteriais periféricos funcionais, infertilidade feminina, fibrose, doença pulmonar fibrótica, sépsis fúngica, gangrena gasosa, úlcera gástrica, arterite de células gigantes, nefrite glomerular, glomerulonefrite, sindrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoimune do bócio (doença de Hashimoto), artrite gotosa, rejeição de enxerto de qualquer órgão ou tecido, doença do enxerto versus hospedeiro, sépsis por gram-negativos, sépsis por gram-positivos, granulomas devidos a organismos intracelulares, infeção por streptococci do grupo B (SGB), doença de Grave, doença pulmonar associada a hemossiderose, leucemia de células pilosas, leucemia de células pilosas, doença de Hallerrorden-Spatz, tiroidite de Hashimoto, febre dos fenos, rejeição de transplante cardíaco, hemocromatose, malignidades hematopoiéticas (leucemia e linfoma), anemia hemolítica, síndrome hemolítico urémico/ púrpura trombocitopénica trombótica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, Hepatite A, Hepatite B, Hepatite C, infeção por VIH/neuropatia por VIH, doença de Hodgkin, hipoparatiroidismo, coreia de Huntington, distúrbios de movimento hipercinéticos, reações de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, hipertiroidismo, distúrbios de movimento hipocinéticos, avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-suprerrenal, doença de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrose pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, doença hepática idiossincrática, atrofia muscular espinhal infantil, doenças infeciosas, inflamação da aorta, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus dependente de insulina, pneumonite intersticial, iridociclite/uveite/neurite ótica, lesão de isquemia-reperfusão, AVC isquémico, anemia perniciosa juvenil, artrite reumatoide juvenil, atrofia muscular espinhal juvenil, sarcoma de Kaposi, doença de Kawasaki, rejeição de transplante renal, legionella, leishmaniose, lepra, lesões do sistema corticoespinhal, doença IgA linear, lipidema, rejeição de transplante hepático, doença de Lyme, linfedema, doença pulmonar com infiltração de linfócitos, malária, infertilidade masculina idiopática ou sem outra especificação, histiocitose maligna, melanoma maligno, meningite, meningococcemia, vasculite microscópica dos rins, enxaqueca, distúrbio multissistémico mitocondrial, doença mista do tecido conjuntivo, doença pulmonar associada a doença mista do tecido conjuntivo, gamapatia monoclonal, mieloma múltiplo, degenerações multissistémicas (Meneei, Dejerine-Thomas, Shi-Drager e Machado-Joseph), encefalite miálgica/doença de Royal Free, miastenia gravis, vasculite microscópica dos rins, mycobacterium avium intracellulare, mycobacterium tuberculosis, sindrome mielodisplásico, enfarte do miocárdio, distúrbios isquémicos do miocárdio, carcinoma nasofaringeo, doença pulmonar crónica neonatal, nefrite, nefrose, sindrome nefrótica, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, neutropenia febril, esteato-hepatite não alcoólica, oclusão da aorta abdominal e seus ramos, distúrbios arteriais oclusivos, rejeição de transplante de órgão, orquite/epididimite, orquite/procedimentos de reversão de vasectomia, organomegalia, osteoartrose, osteoporose, falência ovárica, rejeição de transplante do pâncreas, doenças parasitárias, rejeição de transplante da paratiroide, doença de Parkinson, doença inflamatória pélvica, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, penfigoide, renite persistente, doença pericárdica, doença aterosclerótica periférica, distúrbios vasculares periféricos, peritonite, anemia perniciosa, uveite facogénica, pneumonia por pneumocystis carinii, pneumonia, sindrome POEMS (sindrome de polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamapatia monoclonal e alterações cutâneas), sindrome pós-perfusão, sindrome pós-bomba, sindrome de cardiotomia pós-EM, doença pulmonar intersticial pós-infeciosa, falência ovárica prematura, cirrose biliar primária, hepatite esclerosante primária, mixedema primário, hipertensão pulmonar primária, colangite esclerosante primária, vasculite primária, paralisia supranuclear progressiva, psoríase, psoríase do tipo 1, psoríase do tipo 2, artropatia psoriática, hipertensão pulmonar secundária a doença do tecido conjuntivo, manifestação pulmonar de poliarterite nodosa, doença pulmonar intersticial pós-inflamatória, fibrose por radiação, radioterapia, fenómeno e doença de Raynaud, doença de Raynaud, doença de Refsum, taquicardia regular de QRS estreitos, doença de Reiter, doença renal sem outra especificação, hipertensão renovascular, lesão de reperfusão, cardiomiopatia restritiva, doença pulmonar intersticial associada a artrite reumatoide, espondilite reumatoide, sarcoidose, sindrome de Schmidt, esclerodermia, coreia senil, demência senil do tipo de corpos de Lewy, sindrome de sépsis, choque séptico, artropatias seronegativas, choque, anemia de células falciformes, doença pulmonar associada a doença de Sjõgren, sindrome de Sjõgren, rejeição de aloenxerto da pele, sindrome de alterações da pele, rejeição de transplante do intestino delgado, autoimunidade do esperma, esclerose múltipla (todos os subtipos), ataxia espinhal, degenerações espinhocerebelosas, espondilartropatia, deficiência poliglandular esporádica tipo I, deficiência poliglandular esporádica tipo II, doença de Still, miosite estreptocóccica, AVC, lesões estruturais do cerebelo, panencefalite subaguda esclerosante, oftalmia simpática, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, sindrome da resposta inflamatória sistémica, artrite reumatoide juvenil de início sistémico, lúpus eritematoso sistémico, doença pulmonar associada a lúpus eritematoso sistémico, esclerose sistémica, doença pulmonar intersticial associada a esclerose sistémica, LLA de células T ou FAB, doença de Takayasu/arterite, telangiectasia, doenças mediadas por tipo Th2 e tipo Thl, tromboangite obliterante, trombocitopenia, tiroidite, toxicidade, síndrome de choque tóxico, transplantes, trauma/hemorragia, hepatite autoimune de tipo 2 (hepatite de anticorpos anti-LKM), resistência a insulina do tipo B com acanthosis nigricans, reações de hipersensibilidade do tipo III, hipersensibilidade do tipo IV, artropatia da colite ulcerosa, colite ulcerosa, angina instável, uremia, urosépsis, urticária, uveíte, doenças valvulares cardíacas, veias varicosas, vasculite, doença pulmonar difusa vasculítica, doenças venosas, trombose venosa, fibrilhação ventricular, doença hepática aguda do vitiligo, infeções virais e fúngicas, encefalite viral/meningite asséptica, síndrome hemafagocítico associado a vírus, granulomatose de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença de Wilson, rejeição de xenoenxerto de qualquer órgão ou tecido, artropatia associada a yersinia e salmonella, e similares.

Esquemas e Parte Experimental

As seguintes abreviaturas têm os significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-β significa uma mistura de (DHQD)2PHAL, K3Fe (CN) 6, K2CO3 e K2SO4; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; Boc significa tert-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa éter 1,4-ftalazinadiildietílico de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutilalumínio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis(difenil-fosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC ·HC1 significa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-N,N'N'N'-tetrametilurónio; HMPA significa hexametil-fosforamida; IPA significa álcool isopropilico; MP-BH3 significa metilpoliestirenocianoboro-hidreto de trietilamónio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido

trifluoroacético; THF significa tetra-hidrofurano; NCS significa N-cloro-succinimida; NMM significa N-metil-morfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.

Os seguintes Esquemas são apresentados para proporcionar o que se crê ser a descrição mais útil e facilmente compreendida dos procedimentos e aspetos conceptuais deste invento. Os compostos do presente invento podem ser produzidos por processos químicos sintéticos, cujos exemplos são aqui apresentados. Pretende-se que seja entendido que a ordem dos passos nos processos pode ser alterada, que os reagentes, solventes e condições reacionais podem ser substituídos pelos especificamente referidos, e que as porções vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, consoante necessário.

Esquemas

Esquema

1

Como se mostra no Esquema 1, os compostos da Fórmula (1), em que R1, R2, nem são como aqui descritos, podem ser reagidos com compostos da Fórmula (2) , em que X é como aqui descrito, na presença de um agente de ativação de carboxilo tal como, mas não lhe estando limitado, cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida, e um catalisador tal como, mas não lhe estando limitado, 4-dimetilaminopiridina, para se obterem compostos da Fórmula (3) . A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, diclorometano. Os compostos da Fórmula (4) podem ser preparados por reação dos compostos da Fórmula (3) com um ácido tal como, mas não lhe estando limitado, ácido clorídrico, num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, 1,4-dioxano. Os compostos da Fórmula (4) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (5), em que Z1, R3 e p são como aqui descrito e X3 é cloro ou flúor, na presença de uma base tal como, mas não lhe estando limitado, carbonato de césio, para proporcionar compostos da Fórmula (6). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, N,N-dimetilacetamida. Os compostos da Fórmula (7) podem ser preparados por reação de compostos da Fórmula (6) com 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano em tetra-hidrofurano, na presença de uma base tal como, mas não lhe estando limitada, trietilamina, e um catalisador tal como, mas não lhe estando limitado, [1,1'— bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) -diclorometano. A reação é tipicamente realizada a temperatura elevada e com a adição de um solvente tal como, mas não lhe estando limitado, acetonitrilo. Adicionalmente, a reação pode ser realizada num reator de micro-ondas.

Esquema 2

Após preparação como descrito no Esquema 1, os compostos da Fórmula (6) podem ser reagidos com um ácido borónico (ou o boronato equivalente) da Fórmula (8) ou um composto halogeneto de organoestanho ou organozinco da Fórmula (8a), em que Y1, L1 e Y2 são como aqui descrito, e M é tributilestanho ou um halogeneto de zinco, sob condições de acoplamento de Suzuki, Stille ou Negishi conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura, para se obter compostos da Fórmula (I) . Alternativamente, os compostos da Fórmula (7), os quais podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (6) como descrito no Esquema 1, podem ser reagidos com compostos da Fórmula (9) na qual X1 é um triflato ou halogeneto, e Y1, L1 e Y2 são como aqui descrito, sob condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura, para se obter compostos da Fórmula (I) .

Esquema 3

Como se mostra no Esquema 3, pirazóis da Fórmula (10), em que Rxl é hidrogénio ou um substituinte em Y1 como aqui descrito, podem ser reagidos com álcoois da Fórmula (11), em que L1 e Y2 são como aqui descrito, e cianometilenotributil-fosforano, para se obter compostos da Fórmula (12) . A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente, num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, tolueno. Os compostos da Fórmula (14) podem ser preparados adicionando compostos da Fórmula (13) em que Rx2 é um substituinte apropriado como aqui descrito para substituintes em Y1, e X2 é um halogeneto, a uma solução fria de compostos da Fórmula (12) tratados com n-butil-lítio em hexanos. A reação é tipicamente realizada num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, tetra-hidrofurano. Os compostos da Fórmula (14) podem ser tratados com N-bromo-succinimida ou N-iodosuccinimida para se obter compostos da Fórmula (15), em que X4 é bromo ou iodo. A reação é tipicamente realizada num solvente tal como N,N-dimetilformamida. Os compostos da Fórmula (15) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (7) sob condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura, para se obter compostos da Fórmula (17), os quais são representativos de compostos da Fórmula (I). Alternativamente, os compostos da Fórmula (15) podem ser reagidos com borato de triisopropilo, na presença de n-butil-lítio em hexanos, seguido de pinacol para se obter compostos da Fórmula (18). As adições são tipicamente realizadas a temperatura baixa num solvente tal como, mas não lhes estando limitado, tetra-hidrofurano, tolueno ou suas misturas. Alternativamente, os compostos da Fórmula (15) podem ser tratados com 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano na presença de um sistema catalisador de paládio tal como, mas não lhes estando limitado, dicloreto de bis (acetonitrilo)paládio e SPhos num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, 1,4-dioxano para se obter compostos da Fórmula 18. A reação é tipicamente realizada a temperatura elevada. Os compostos da Fórmula (18) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (6) sob condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura para se obter compostos da Fórmula (17), os quais são representativos de compostos da Fórmula (I) .

Esquema 4

Os pirróis da Fórmula (21), na qual Rxl, Rx2 e Rx3 são hidrogénio ou são como aqui descrito para os substituintes em Y1, podem ser reagidos com álcoois da Fórmula (11), em que Y2 e L1 são como aqui descrito, e cianometilenotributilfosforano, para se obter compostos da Fórmula (22). A reação é tipicamente realizada a temperatura ambiente num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, tolueno. Os compostos da Fórmula (22) podem ser tratados com N-bromosuccinimida para se obter compostos da Fórmula (23) . A reação é tipicamente realizada num solvente tal como N,N-dimetil-formamida. Os compostos da Fórmula (23) podem ser reagidos com borato de triisopropilo, na presença de n-butil-lítio em hexanos, seguido de pinacol para se obter compostos da Fórmula (24) . As adições são tipicamente realizadas a temperatura baixa num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, tetra-hidrofurano, tolueno ou suas misturas. Alternativamente, os compostos da Fórmula (23) podem ser tratados com 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano na presença de um sistema catalisador de paládio tal como, mas não lhes estando limitado, dicloreto de bis(acetonitrilo)paládio e SPhos num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, 1,4-dioxano, para se obter compostos da Fórmula (24). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada. Os compostos da Fórmula (24) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (6), sob condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura, para se obter compostos da Fórmula (25), os quais são representativos de compostos da Fórmula (I).

Alternativamente, os compostos da Fórmula (23) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (7) sob condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura para se obter compostos da Fórmula (25), os quais são representativos de compostos da Fórmula (I).

Esquema 5

Os compostos da Fórmula (22A) , em que Z é 0, um N substituído ou não substituído ou um C substituído ou não substituído; Rxl é hidrogénio ou é como aqui descrito para substituintes em Y2; Rx4 é alquilo; e n é 0, 1 ou 2; podem ser adicionados a uma solução arrefecida de diisopropilamida de lítio, seguido da adição de compostos da Fórmula (23A); em que Rx2 é um substituinte apropriado como aqui descrito para substituintes em Y1, e X1 é um halogeneto; para se obter compostos da Fórmula (23B). A reação é tipicamente realizada a temperatura baixa antes de aquecimento até temperatura ambiente num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, tetra-hidrofurano. Os compostos da Fórmula (23B) podem ser reagidos com LiAltU para se obter compostos da Fórmula (24B). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, éter dietílico. Os compostos da Fórmula (25A) podem ser preparados por reação de compostos da Fórmula (24B) com compostos da Fórmula (24A) em que Y1 é como aqui descrito e cianometilenotributilfosforano. A reação é tipicamente realizada a temperatura ambiente num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, tolueno. Os compostos da Fórmula (25A) podem ser processados de uma maneira similar aos compostos da Fórmula (12) no Esquema 3 e aos compostos da Fórmula (22) no Esquema 4 para se obter compostos da Fórmula (I) .

Esquema 6

Como se mostra no Esquema 6, os compostos da Fórmula (27), em que Rxl é hidrogénio ou um substituinte em Y1 como aqui descrito, podem ser preparados por reação de compostos da Fórmula (26) com iodeto de trimetilsulfónio, na presença de tert-butóxido de potássio. A reação é tipicamente realizada a temperatura ambiente num solvente anidro tal como, mas não lhe estando limitado, dimetilsulfóxido. Os compostos da Fórmula (27) podem ser adicionados a uma mistura de compostos da Fórmula (24A) e uma base tal como, mas não lhe estando limitada, carbonato de césio, para se obter compostos da Fórmula (28). A reação é tipicamente realizada a temperatura elevada, num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, N,N-dimetil-formamida, e pode ser realizada num reator de micro-ondas. Os compostos da Fórmula (28) podem ser tratados com hidreto de sódio, seguido da adição de compostos da Fórmula (13) para se obter compostos da Fórmula (29). A reação é tipicamente realizada a temperatura ambiente num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, tetra-hidrofurano, e pode envolver o uso de hexametilfosforamida. Os compostos da Fórmula (29) podem ser processados de uma maneira similar aos compostos da Fórmula (12) no Esquema 3 e aos compostos da Fórmula (22) no Esquema 4 para se obter compostos da Fórmula (I).

Esquema 7

Os compostos da Fórmula (33) , em que M é um ácido borónico, boronato ou tributilestanho liqado a Y1 e Y1, L1 e Y2, são como aqui descritos, e X3 é cloro ou flúor, podem ser reagidos com compostos da Fórmula (32) em que Z1, R3 e p são como aqui descrito, sob condições de acoplamento de Suzuki ou Stille conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura, para se obter compostos da Fórmula (34) . Os compostos da Fórmula (34) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (4), na presença de uma base tal como, mas não lhe estando limitada, carbonato de césio, para se obter compostos da Fórmula (I). A reação é tipicamente realizada a temperatura elevada e num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, N,N-dimetilacetamida.

Esquema 8

Os triazóis da Fórmula (36) podem ser preparados por reação de azidas da Fórmula (35), em que L1 e Y2 são como aqui descrito, com compostos da Fórmula (36A) , em que Rx2 é alquilo, sob condições conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura. Os compostos da Fórmula (37), em que Z1 é como aqui descrito, podem ser reagidos com compostos da Fórmula (36), sob condições de acoplamento de Stille conhecidas dos peritos na especialidade e prontamente disponíveis na literatura, para se obter compostos da Fórmula (38) . Os compostos da Fórmula (4), em que R1, R2, X, m e n são como aqui descrito, podem ser reagidos com compostos da Fórmula (38), na presença de uma base tal como, mas não lhe estando limitado, carbonato de césio, para se obter compostos da Fórmula (39), os quais são representativos de compostos da Fórmula (I). A reação é tipicamente realizada a temperatura elevada e num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, N,N-dimetilacetamida.

Esquema 9

Como se mostra no Esquema 9, 1-bromo-3-(bromometil)-adamantano pode ser reagido com compostos da Fórmula (30), em que Y1 é como aqui descrito, na presença de hidreto de sódio para se obter compostos da Fórmula (31). A adição é tipicamente realizada num solvente tal como, mas não lhe estando limitado, N,N-dimetilformamida, a temperatura baixa, antes de aquecimento para uma temperatura elevada. Os compostos da Fórmula (31) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (32), opcionalmente na presença de sulfato de prata, em que R8 é como aqui descrito e Z2 é O, NH ou NRB, para se obter compostos da Fórmula (33), os quais são representativos de compostos da Fórmula (9). A reação é tipicamente realizada a temperatura elevada e pode envolver um solvente adicional. Para além disso, a reação pode ser realizada num reator de micro-ondas. Os compostos da Fórmula (33) podem ser processados de uma maneira similar aos compostos da Fórmula (12) no Esquema 3 e aos compostos da Fórmula (22) no Esquema 4 para se obter compostos da Fórmula (I).

Os Exemplos seguintes são apresentados para proporcionar o que se crê ser a descrição mais útil e facilmente compreendida dos procedimentos e aspetos conceptuais deste invento. Os compostos exemplificados foram nomeados utilizando os programas ACD/ChemSketch Versão 5.06 (5 junho 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versão 12.01 (13 maio 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) ou ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA) . Os intermediários foram nomeados utilizando o programa ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).

Exemplos EXEMPLO 1 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] — 3 — {1 — [triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil] -lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO IA 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirazol

Uma mistura de 1-(bromometil)adamantano (0,458 g) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,377 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi arrefecida a 0°C. A esta solução adicionou-se hidreto de sódio a 60% (0, 096 g) . A solução foi aquecida a 70°C durante a noite. A mistura reacional foi submetida a partição entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo, duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCb, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 25% em hexanos e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 1B 8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tert-butilo A uma solução de ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxílico (6,8 g) e benzo[d]tiazol- 2-amina (5,52 g) em diclorometano (80 ml) adicionou-se cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (9,4 g) e 4-dimetilaminopiridina (6 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (400 ml), lavada com HC1 aquoso a 5%, água e salmoura, e seca com Na2S04. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 1C dicloridrato de N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-8-carboxamida A uma solução do EXEMPLO 1B (8,5 g) em diclorometano (80 ml) adicionou-se HC1 2N em éter (80 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 1D 3-bromo-6-cloropicolinato de tert-butilo

Adicionou-se cloreto de tosilo (7,7 g) a uma solução de ácido 2-cloro-5-bromopicolínico (4 g) e piridina (9,2 ml) em t-butanol (33 ml) a 0°C. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Juntou-se depois NaHC03 (aquoso, saturado) e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com Na2S04. A filtração e evaporação do solvente orgânico proporcionaram o composto em título, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 1E 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-bromopicolinato de tert-butilo O EXEMPLO 1D (0,736 g) , EXEMPLO 1C (1,62 g) e CS2CO3 (4,1 g) foram agitados em 12 ml de N, N-dimetilacetamida anidra, a 120°C e durante 12 horas. A mistura reacional arrefecida foi depois diluída com acetato de etilo e ácido cítrico a 10%. A fase orgânica foi lavada três vezes com ácido cítrico, uma vez com água e salmoura, e seca com Na2S04. Filtração e concentração resultaram num material em bruto, o qual foi cromatografado em gel de sílica utilizando acetato de etilo a 0-40% em hexanos e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO IF 3 —{1—[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}-6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilato de tert-butilo

Uma mistura de EXEMPLO 1E (0,100 g) , EXEMPLO IA (0,059 g), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,022 g) e CsF (0,090 g) em 1,2-dimetoxietano (2 ml) e metanol (1 ml) foi aquecida a 120°C durante 30 minutos sob condições de aquecimento com micro-ondas (Biotage Initiator). A mistura reacional foi submetida a partição entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo, duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCb, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 25% em hexanos e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 1G ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] — 3 — {1 — [triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil] -lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico O EXEMPLO 1F (90 mg) em diclorometano (3 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético (3 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC Prep utilizando o sistema Gilson e eluindo-se com acetonitrilo 20-80% em água contendo ácido trifluoroacético 0,1% v/v. As frações desejadas foram combinadas e criodessecadas obtendo-se o composto em título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,85 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3, 85-3, 88 (m, 2H) , 3,77 (s, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 1,92 (m, 3H) , 1,52-1, 65 (m, 6H) , 1,45-1,46 (m, 6H) . EXEMPLO 2 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - [3,5-dimetil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 2A 3,5-dimeti1-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lfí-pirazol A uma solução de 1-adamantanometanol (0,090 g) juntaram-se 3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,160 g) e cianometilenotributilfosforano (0,215 g) e agitaram-se conjuntamente em tolueno (2 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite a mistura reacional foi carregada diretamente sobre gel de silica, eluíu-se com um gradiente de 2% a 20% de acetato de etilo/hexanos e obteve-se o composto em titulo.

EXEMPLO 2B 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -3- [3, 5-dimetil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilato de tert-butilo O EXEMPLO 1E (0,150 g) , EXEMPLO 2A (0,121 g) , tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (14 mg) e carbonato de césio (0,260 g) foram agitados conjuntamente em N,N-dimetil-formamida (1 ml), dioxano (0,7 ml) e água (0,4 ml), e a reação foi desgaseifiçada com azoto e aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo (25 ml), lavada com água (25 ml) e salmoura (25 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia em gel de sílica eluindo-se com um gradiente de 2% a 50% de acetato de etilo/hexanos proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 2C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - [3,5-dimetil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

Ao EXEMPLO 2B (0,070 g) em diclorometano (1 ml)

adicionou-se TFA (1 ml) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em diclorometano, carregada em gel de sílica e eluída com um gradiente de 0,5% a 5% de metanol/diclorometano, obtendo-se o composto em título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ 13,04 (s, 1H) , 12,84 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (t, 2H), 7,54-7,32 (m, 5H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,93 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 3,86 (t, 2H) , 3,08 (t, 2H) , 3, 00 (t, 2H) . EXEMPLO 3 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 3A 1- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo ο 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 3B 1- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 5-metil-lH-pirazol

Uma solução de EXEMPLO 3A (869 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi arrefecida a -45°C. Juntou-se n-butil-lítio (solução 2,3 M em hexanos, 2,10 ml) gota a gota, durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 horas, tempo durante o qual a temperatura aumentou para -20°C. Juntou-se iodometano (0,305 ml) gota a gota, durante 3 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos entre -20 e -15°C. Juntou-se água (25 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3><25 ml) . Os extratos foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 3C 1- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -4-bromo-5-metil-lH- pirazol O EXEMPLO 3B (865 mg) foi dissolvido em N,N-dimetil-formamida (7 ml) e juntou-se N-bromosuccinimida (334 mg) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Juntou-se água (25 ml) e o produto foi obtido por filtração.

EXEMPLO 3D 1- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol 0 EXEMPLO 3C (250 mg) foi colocado num balão e desgaseificado com N2. Juntaram-se tetra-hidrofurano (2,5 ml) e tolueno (2,500 ml) e a solução foi arrefecida a -78°C. Juntou-se borato de triisopropilo (0,243 ml), seguido da adição gota a gota de n-butil-litio (2,3 M em hexanos, 0,6 ml) durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 15 minutos a -78°C e depois juntou-se uma solução desgaseifiçada de pinacol (143 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) durante 2 minutos. Após agitação durante 10 minutos a -78°C, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. Adicionou-se depois água (0,073 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada até à secura, obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 3E 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (lH)-il)-3-[l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -5-metil-lH-pirazol-4-il]picolinato de tert-butilo O composto em titulo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 3D no EXEMPLO 2B.

EXEMPLO 3F ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 3E no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s, 1H) , 12,74 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,31- 7,39 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,89-1,95 (m, 3H), 1,48-1,69 (m, 12H). EXEMPLO 4 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 4A 4-bromo-1-(espiro[3.5]nonan-7-ilmetil)-lH-pirazol 0 composto em titulo foi preparado substituindo por 4-bromo-lH-pirazol o 3,5-dimetil-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol e por 7-hidroximetil-espiro[3.5]nonano o 1-adamantanometanol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 4B 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- picolinato de tert-butilo

Uma mistura de EXEMPLO 1E (1,2 g), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano 1,0 M em tetra-hidrofurano (4,24 ml), trietilamina (0,92 ml) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II)-diclorometano (0,087 g) em CH3CN (15 ml) foi aquecida a 100°C sob condições de micro-ondas (Biotage) durante 30 minutos. Após arrefecimento, a mistura reacional foi submetida a partição entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com mais acetato de etilo, duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCb, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 4C 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(1-(espiro[3.5]nonan-7-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)- picolinato de tert-butilo

Uma suspensão de EXEMPLO 4B (50 mg), EXEMPLO 4A (23,12 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (7 mg), 1,3,5,7- tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (12 mg) e fosfato de potássio (52,0 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e água (0,5 ml) foi aquecida sob condições de micro-ondas (Biotage) a 140°C durante 5 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo, separada e purificada por cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo a 10-60%/hexanos como eluente e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 4D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 4C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,45-7,51 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,36 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,83-3,93 (m, 3H), 3,00 (t, 2H), 1,73-1,85 (m, 2H) , 1,55-1,75 (m, 8H), 1,35 (d, 2H), 1, 09-1,23 (m, 2H), 0,88-1,04 (m, 2H). EXEMPLO 5 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - (1- { [3,5-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 5A 4-bromo-1- { [ 3,5-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-líí- pirazol O composto em título foi preparado substituindo por 4-bromo-lH-pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol e por 3,5-dimetil-l-adamantano-metanol o 1-adamantanometanol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 5B 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -3- (l-{ [3,5-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il] -metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 5A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 5C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - (1- { [3,5-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 5B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,44-7,51 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,36 (t, 2H), 6,94 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,87 (t, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3,00 (t, 2H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,26 (d, 6H), 0,96-1,17 (m, 6H), 0,77 (s, 6H) . EXEMPLO 6 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-3-(l-{ [3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec- l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 6A 3- [ (4-bromo-líí-pirazol-l-il) metil ] triciclo[3.3.1.13'7] decan-l-ol O composto em titulo foi preparado substituindo por 4- bromo-lH-pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol e por 3-hidroxi-l-adamantano-metanol o 1-adamantilmetanol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 6B 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)—11]—3—(1—{ [3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 6A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 6C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-3-(l-{ [3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec- l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 6B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-cU) δ ppm 13,06 (s, 1H) , 12,86 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,35 (t, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,35 (s, 1H) , 3,87 (t, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 2,08 (s, 2H) , 1,36-1,56 (m, 6H), 1,33 (s, 6H). EXEMPLO 7 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico

EXEMPLO 7A 1- [ (3-bromo triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil]-4-iodo-li7- pirazol

Uma mistura de l-bromo-3-(bromometil)adamantano (1,0 g) e 4-iodopirazol (0,63 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi arrefecida a 0 °C. A esta solução adicionou-se hidreto de sódio a 60% (0,20 g). A solução foi agitada a 65°C durante a noite. A mistura reacional foi submetida a partição entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo, duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água, lavadas com salmoura, secas com MgSCb, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 10% em hexanos obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 7B 4-iodo-l-[(3-metoxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il)metil]-líí- pirazol O EXEMPLO 7A (5 g), sulfato de prata (6 g) e metanol (15 ml) foram aquecidos a 110 °C sob condições de micro-ondas (Biotage, Initiator) durante 60 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada. O resíduo sólido foi lavado com acetato de etilo (3x5 ml) e filtrado. A solução combinada foi seca sob vácuo. O resíduo foi tomado em diclorometano e purificado por cromatografia flash (Varian, coluna Superflash SF40-200 g), eluindo-se com acetato de etilo a 0-70%/hexano e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 7C 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1- { [ 3-me toxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7B o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 7D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,41 (m, 4H) , 6,94 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,87 (m, 4H) , 3,07 (s, 3H) , 3,00 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,46 (m, 12H). EXEMPLO 8 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil] -lfí-pirazol-4-il) piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 8A 4-iodo-l-{ [3- (2-metoxietoxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]- metil} -liL-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo por 2-metoxietanol o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 8B 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (lH)-il]-3- (1 - { [3- (2-metoxietoxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]-metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 8A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 8C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -lfí-pirazol-4-il) piridina-2- carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 8B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 6,94 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,86 (m, 4H) , 3,42 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,21 (s, 3H) , 3,00 (t, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 1,46 (m, 12H). EXEMPLO 9 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —il] —3—{1— [ (3,5, 7 -trimetil triciclo [3.3.1.13,7]-dec-l-il)metil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 9A 3,5,8-trimetil-l-adamantanometanol A uma solução de ácido 3,5,8-trimetil-l-adamantano-carboxílico (0,5 g) em tetra-hidrofurano (3 ml) juntou-se gota a gota BH3. tetra-hidrofurano (4,50 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi neutralizada com metanol (3 ml) , concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 0-30%/hexanos como eluente e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 9B 4-iodo-l-{ [3,5,7-trimetil triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il] metil} - líí-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 9A o 1-adamantanometanol e por 4-iodopirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 9C 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) —il] —3—{1— [ (3,5,7-trimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) -metil]-lH-pirazol-4-il}picolinato de tert-butilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 9B o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 9D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —il] —3—{1— [ (3,5, 7-trimetil triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il)metil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 9C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,36 (t, 2H), 6,95 (d, 1H) , 3,87 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 1,03 (s, 6H) , 0,92-1,01 (m, 6H) , 0,78 (s, 9H) . EXEMPLO 10 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (lH)-il]-3-[l-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 10A 2-adamantanometanol O composto em titulo foi preparado substituindo por ácido 2-adamantanocarboxílico o ácido 3,5,8-trimetil-l-adamantanocarboxílico no EXEMPLO 9A.

EXEMPLO 10B 1- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-2-ilmetil) - 4-iodo-lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 10A o 1-adamantanometanol e por 4-iodopirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO IOC 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) —il] —3— [1— (triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 10B o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 10D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (lH)-il]-3-[l-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 10C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,40- 7,51 (m, 2H) , 7,36 (t, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,21 (d, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,13-2,24 (m, 1H), 1,98 (d, 2H), 1,44-1,89 (m, 12H), 1,07 (s, 1H). EXEMPLO 11 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] - 3- (1- { [ 3-bromo triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 11A 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1 - { [ 3-bromo triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il] metil} -lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 11B ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1- { [ 3-bromo triciclo [3.3.1.3'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 11A o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,87 (m, 4H) , 3,00 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,12 (m, 6H), 1,54 (m, 6H). EXEMPLO 12 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3 - (1-{ [3-(propan-2-iloxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 12A 4-iodo-l-{ [3- (propan-2-iloxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]- metil} -líí-pirazol O composto em título foi preparado substituindo por propan-2-ol o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 12B 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1 — { [3 - (propan-2-iloxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 12A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 12C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 12B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,41 (m, 4H) , 6,94 (d, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 3,86 (m, 4H) , 3,00 (t, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,49 (m, 3H) , 1,37 (m, 7H) , 0,98 (d, 6H) . EXEMPLO 13 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-3-[l-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 13A 2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetanol A uma solução de ácido (oxatriciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il) - 2-carboxílico (0,32 g) em éter dietilico (5 ml) juntou-se hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 2,1 ml) a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. A reação foi arrefecida para 0°C e extinta com água (0,24 ml) . Juntou-se NaOH aquoso a 15% (0,24 ml), seguido de mais água (0,72 ml) . A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, e juntou-se sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e concentrada, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 13B 1- (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 4- (4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -liL-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 13A o 1-adamantanometanol e por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 13C 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [1- (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 13B o EXEMPLO 2A no EXEMPLO 2B.

EXEMPLO 13D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-3-[l -(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 13C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. XH RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,72 (t, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,42 (m, 4H) , 6,94 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,99 (s, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,87 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,55 (m, 6H) . EXEMPLO 14 ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (lH)-il]-3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 14A 2-(5-bromo-6-(tert-butoxicarbonil)piridin-2-il)-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxilato de metilo

Aqueceram-se a 100°C, durante a noite, 4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxilato de metilo (500 mg), EXEMPLO 1D (572 mg) e trietilamina (0,545 ml) em dimetilsulfóxido anidro (6,5 ml), e a mistura foi depois arrefecida até temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e acetato de etilo (15 ml) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (2x15 ml). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo 0-40%/hexanos, obtendo-se o produto em título.

EXEMPLO 14B ácido 2-(5-bromo-6-(tert-butoxicarbonil)piridin-2-il)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxílico A uma solução à temperatura ambiente de EXEMPLO 14A (245 mg) em tetra-hidrofurano (2,1 ml) adicionou-se uma solução de LiOH (30,9 mg) em água (0,52 ml) . A mistura reacional foi agitada durante a noite, diluída com 2 ml de água e 2 ml de acetato de etilo, e acidificada a pH~3 com solução aquosa de HC1 a 10%. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (2x8 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 14C 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-4,4-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)-3-bromopicolinato de tert-butilo

Uma solução à temperatura ambiente de EXEMPLO 14B (182 mg), benzo[d]tiazol-2-amina (71,1 mg), cloridrato de 1-etil- 3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (113 mg), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (91 mg) e N-metilmorfolina (0,065 ml) foi agitada durante a noite. Juntou-se 1 equivalente adicional de cada de cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, N-metilmorfolina, hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol e 2-aminobenzotiazol, e a mistura reacional foi aquecida a 40 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e neutralizada pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato e acetato de etilo. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com 2χ acetato de etilo adicional. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo 0-50%/hexanos, obtendo-se o produto em título.

EXEMPLO 14D 6- (8 - (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-4,4-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il) - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]picolinato de tert-butilo

Uma mistura de EXEMPLO 14C (70 mg), EXEMPLO 3D (63 mg), K3PO4 (87 mg), Pd2(dba)3 (2,7 mg) e 1,3,5,7-tetrametil-6-tetradecil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano (4,9 mg) num vaso reacional equipado com uma barra de agitação magnética foi desgaseifiçada com azoto. Num frasco separado, uma mistura 1:1 de 1,4-dioxano e água (concentração total 0,2 M) foi desgaseifiçada por uma corrente de azoto durante 20 min. O solvente foi transferido por seringa para um vaso reacional contendo os reagentes sólidos. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. A reação foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato (5 ml) e acetato de etilo (5 ml). As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (2x5 ml) . Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia em gel de sílica (12 g) com acetato de etilo 0-50%/hexanos, obtendo-se o produto em título.

EXEMPLO 14E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (lH)-il]-3 - [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 14D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,82 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,42 (m, 5H) , 7,27 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 2,11 (s, 2H) , 1,93 (s, 3H) , 1,60 (m, 15H) , 1,34 (s, 6H) . EXEMPLO 15 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3 - (morfolin-4-il)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 15A 4 - { 3 - [ (4-iodo-líí-pirazol-l-il) metil]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l- il}morfolina O composto em título foi preparado substituindo por morfolina o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 15B 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (lH)-il]-3- (1 - { [3- (morfolin-4-il) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]-metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 15A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 15C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3-(morfolin-4-il)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 15B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,62 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (m, 4H) , 6,96 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,94 (m, 6H) , 3,40 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,38 (m, 6H). EXEMPLO 16 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 16A (3-bromotriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metanol

Num balão de 250 ml e fundo redondo, dissolveu-se ácido 3-bromoadamantano-l-carboxílico (7,89 g) em tetra-hidrofurano (30 ml). Adicionou-se lentamente complexo borano-tetra-hidrofurano (1M em hexano, 60 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Juntou-se metanol (20 ml) lentamente à solução. Após remoção dos solventes, juntou-se metanol (5 ml) ao resíduo oleoso. A remoção do solvente proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 16B 1- [ (3-bromotriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] -líí-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16A o 1-adamantanometanol e por pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 16C 1- [ (3-metoxitriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] -líí-pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16B o EXEMPLO 7A no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 16D 1- [ (3-metoxitriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] - 5-metil-líí- pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16C o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 16E 4-iodo-l - [ (3-me toxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] -5- metil-líí-pirazol

Uma mistura de EXEMPLO 16D (0,116 g) e N-iodosuccinimida

(0,11 g) em 1 ml de DMF foi agitada durante a noite. A mistura foi tomada em acetato de etilo e a solução resultante foi lavada três vezes com água e salmoura, e depois seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo 0-50%/hexanos, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 16F 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- (1 - { [ 3-me toxi triciclo [3.3.1.13'7] ] dec-l-il] metil} - 5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16E o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 16G ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il] me til} -5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16F o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,42 (m, 5H) , 7,27 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 3,08 (s, 3H) , 3,01 (t, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,49 (m, 12H). EXEMPLO 17 N- (1,3-benzotiazol-2-il)— 2 —{6 —[ (metilsulfonil)carbamoíl]-5-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida

Dissolveram-se EXEMPLO 3F (220 mg) , metanossulfonamida (40 mg), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N '-etil-carbodiimida (100 mg) e 4-(dimetilamino)piridina (80 mg) em diclorometano (2,5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC Prep utilizando o sistema Gilson e eluindo-se com acetonitrilo 20-80% em água a 0,1%. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s amplo, 1H) , 11,83 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3,02 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,90 (s amplo, 3H) , 1,61 (m amplo, 3H), 1,50 (m amplo, 9H). EXEMPLO 18 N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoíl]- 5-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida O composto em título foi preparado substituindo por ciclopropanossulfonamida a metanossulfonamida no EXEMPLO 17. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (d, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,77 (m, 1H) , 2,11 (s, 3H), 1,91 (s amplo, 3H), 1,62 (m amplo, 3H), 1,51 (m amplo, 9H), 1,00 (m, 2H) , 0,90 (m, 2H) . EXEMPLO 19 N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin- 2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida

EXEMPLO 19A N- (benzo[d]tiazol-2-il)-2-(5-bromo-6-cianopiridin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida 0 composto em título foi preparado substituindo por 3-bromo-6-cloropicolinonitrilo o EXEMPLO ID no EXEMPLO 1E.

EXEMPLO 19B N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-[(ciano)-piridin-2-il]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida

Adicionou-se uma mistura de EXEMPLO 19A (0,245 g), EXEMPLO 3D (0,220 g) , 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8- trioxa-6-fosfa-adamantano (0,021 g), fosfato de potássio (0,375 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,011 g) a dioxano (1,3 ml) e água (1,3 ml). A mistura reacional foi desgaseifiçada com azoto, vedada e aquecida a 90°C. Após 2 horas, a mistura reacional foi arrefecida, diluída com clorofórmio (40 ml) e lavada com salmoura (30 ml) . A mistura reacional foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Cromatografia em gel de sílica eluindo-se com um gradiente de 5% a 45% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 19C N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin- 2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida O EXEMPLO 19B (100 mg) foi dissolvido em N,N-dimetil- formamida (1,5 ml) e juntaram-se azida de sódio (96 mg) e cloridrato de trietilamina (196 mg). A mistura reacional foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida, filtrada e purificada por HPLC Prep utilizando o sistema Gilson eluindo com acetonitrilo 20-80% em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s amplo, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,46 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 1,92 (s amplo, 3H) , 1,83 (s, 3H) , 1,60 (m amplo, 6H), 1,48 (m amplo, 6H). EXEMPLO 20 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - { 2-metil-4 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 20A 1- [ (4-bromo-3-metilfenoxi) metil]triciclo[3.3.1.13'7] decano O composto em título foi preparado substituindo por 4-bromo-3-metilfenol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 20B éster tert-butílico do ácido 3-{2-metil-4-[triciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetoxi]fenil}-6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico

Adicionaram-se EXEMPLO 4B (120 mg), EXEMPLO 20A (90 mg), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (30 mg) e carbonato de césio (280 mg) a um frasco de micro-ondas. Juntaram-se N,N-dimetilformamida (1,0 ml), 1,4-dioxano (0,7 ml) e água (0,4 ml) . O frasco foi colocado num reator de micro-ondas e sujeito a 120°C durante 15 minutos. A solução foi depois adicionada a água e extraída com acetato de etilo a 30% em hexanos. O extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada, concentrada e purificada em gel de sílica com acetato de etilo a 30% em hexanos.

EXEMPLO 20C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - { 2-metil-4 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 2 0B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,51-7,31 (m, 5H) , 6,95 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,70 (dd, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 3,91 (t, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,02 (s, 3H) , 1,98 (s amplo, 3H), 1,78-1,58 (m, 12H). EXEMPLO 21 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - { 2-metil-3- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 2IA 1- [ (3-bromo-2-metilf enoxi) metil]triciclo[3.3.1.13'7] decano 0 composto em título foi preparado substituindo por 3-bromo-2-metilfenol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 21B éster tert-butílico do ácido 3-{2-metil-3-[triciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetoxi]fenil}-6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 21A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 21C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - { 2-metil-3- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 21B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 3H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,51-7,31 (m, 5H) , 7,08 (t, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 1,92 (s amplo, 3H), 1,78-1,59 (m, 12H). EXEMPLO 22 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] — 3 — { 3 — [triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi ] - fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 22A 1- [ (3-bromo f enoxi) metil]triciclo[3.3.1.13'7] decano O composto em título foi preparado substituindo por 3-bromofenol ο 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 22B éster tert-butílico do ácido 3-{ 3-[ triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetoxi]fenil}-6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 22A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 22C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] — 3 — { 3 — [triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi ] - fenil}piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 22B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,50-7,43 (m, 2H) , 7,39-7,33 (m, 2H) , 7,29-7,23 (m, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,90-6,83 (m, 3H) , 4,98 (s, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H), 1,98 (s amplo, 3H), 1,78-1,59 (m, 12H). EXEMPLO 23 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —il] —3— [5-ciano-2-metil-l- (triciclo [3.3.1.13'7] - dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 23A 4-iodo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo O composto em titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito para o EXEMPLO 16E e substituindo o EXEMPLO 16D com 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo.

EXEMPLO 23B ácido 4-iodo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico

Tratou-se o EXEMPLO 23A (1 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) e metanol (10 ml) com NaOH 2 N (20 ml) durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C, acidificada a pH 5, diluída com água (30 ml) e concentrada para remover o solvente orgânico. Os precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos sobre sulfato de sódio obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 23C 4-iodo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida A uma solução de EXEMPLO 23B (7,7 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0°C adicionou-se carbonildiimidazol (14,9 g) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C e juntou-se hidróxido de amónio (3 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com salmoura e concentrado, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 23D 4-iodo-5-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo A uma solução de EXEMPLO 23C (7,89 g) em DMF (80 ml) e piridina (5 ml) a 0°C adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (5,52 ml) . A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e juntou-se um banho de gelo para extinguir a reação. A mistura resultante foi diluída com acetato de etilo e lavada com NaHC03 aguoso e água extensivamente. A fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash, eluindo-se com diclorometano e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 23E 5-ciano-2-metil-3-iodo-l-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)- lH-pirrol

Trataram-se EXEMPLO 23D (170 mg), 1-bromometiladamantano (840 mg) e brometo de tetrabutilamónio (171 mg) em N,N-dimetilformamida (20 ml) com hidreto de sódio (147 mg) a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida, diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano a 40% em hexanos), obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 23F éster tert-butílico do ácido 3-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]-6-[8-(benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridina-2- carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 23E o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 23G ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —il] —3— [5-ciano-2-metil-l- (triciclo [3.3.1.13'7] - dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxilico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 23F o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,86 (s, 2H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 2H), 6,95 (d, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 1,62-1,69 (m, 3H), 1,53-1,60 (m, 9H). EXEMPLO 24 ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8 - ( [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoí1)- 3.4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico

EXEMPLO 24A éster tert-butílico do ácido 3-[5-metil-l-(triciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]-piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]- piridina-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo por tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina a tiazolo[4,5-b]piridina-2-amina no EXEMPLO 30D.

EXEMPLO 24B ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoí1)- 3.4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 2 4A o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,98 (s, 2H), 8,57-8,47 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (t, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,88 (t, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H), 1,71-142 (m, 12H). EXEMPLO 25 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-2'-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) - 3,4'-bipiridina-2-carboxílico

EXEMPLO 25A 2 - (triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) - 4-iodo-piridina

Trataram-se 1-adamantanometanol (0,820 g) e 2-fluoro-4-iodopiridina (0,22 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) com hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,057) à temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi extinta com um banho de gelo e extraíu-se com acetato de etilo (3x10 ml) . A fase orgânica foi seca com MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, eluindo-se com éter de petróleo/acetato de etilo (20/1) e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 25B éster tert-butílico do ácido 2'-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) -6-[8- (benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-[3,4']bipiridinil-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 25A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 25C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-2'-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) - 3,4'-bipiridina-2-carboxílico O composto em título foi sintetizado substituindo pelo EXEMPLO 2 5B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-cU) δ ppm 12,89 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H) , 7,34-7,39 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 1,97 (s, 3H) , 1,61-1,72 (m, 12H) . EXEMPLO 26 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({3-[2-(morfolin-4-il) etoxi ] -triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-il} me til)- lH-pira zol-4-il]piridi na- 2-carboxilico

EXEMPLO 26A 3-bromotriciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil-lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo por pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)-lH-pirazol e por 3-bromo-l-adamantanometanol o 1-adamantanometanol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 26B 3- [2-(morfolin-4-il)etoxi]triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil- lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 26A o EXEMPLO 7A e por 2-morfolinoetanol o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 26C 4- iodo-3-{ [2 - (morfolin-4-il) etoxi] triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- ilmetil}-lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 26B o EXEMPLO 3B e por N-iodosuccinimida a N-bromosuccinimida no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 26D 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) -3 - (1- ( (3- [2 - (morfolin-4-il) etoxi] triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il)metil)-lH-pirazol-4-il)picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 26C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 26E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({3-[2-(morfolin-4-il)etoxi] -triciclo [3.3.1.13'7] de c-l-il} me til)- lH-p ira zol-4-il]piridi na- 2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 2 6D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (m, 4H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,90 (m, 6H) , 3,66 (m, 4H) , 3,09 (m, 8H) , 2,17 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,47 (m, 10H). EXEMPLO 27 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico

EXEMPLO 27A 2-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi)-4-iodo-3-metil-piridina

Dissolveu-se 1-hidroxilmetiladamantano (249 mg) em tetra-hidrofurano (3,5 ml) e juntou-se NaH (24 mg). Após ter cessado a evolução de gás, juntou-se 2-fluoro-4-iodo-3-metil-piridina (237 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, neutralizada com H2O e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, eluindo com éter de petróleo obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 27B éster tert-butílico do ácido 2'-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) -6-[8- (benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3'-metil-[3,4']bipiridinil-2-carboxílico O composto em título foi sintetizado substituindo pelo EXEMPLO 27A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 27C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico 0 composto em título foi sintetizado substituindo pelo EXEMPLO 2 7B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 7,88 (d, 1H) , 7,71-7,73 (m, 1H) , 7,44-7,47 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,17-7,25 (m, 3H), 6,95 (d, 1H) , 6,52 (d, 1H), 5,07-5,16 (m, 2H) , 3,81-3,84 (m, 4H) , 3, 04-3, 05 (m, 2H) , 1, 89-1, 93 (m, 6H) , 1,61-1,69 (m, 12H) . EXEMPLO 28 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - { 2-metil-3- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-iloxi]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 28A 1- (3-bromo-2-metilfenoxi) triciclo[3.3.1.13'7] decano

Adicionaram-se 3-bromo-2-metilfenol (1000 mg) e 1-bromo-adamantano (2013 mg) a hexametilfosforamida (8 ml) e a mistura foi aquecida num reator de micro-ondas (Biotage) a 250 °C durante 35 minutos. A solução foi tomada em éter dietílico, lavada com água duas vezes, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica, com acetato de etilo a 2% (hexanos) aumentando para acetato de etilo a 5% (hexanos) e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 28B éster tert-butílico do ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-{2-metil-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-iloxi]fenil}piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 28A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 28C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-iloxi]fenil}piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 2 8B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H) , 12,55 (s amplo, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,50- 7,32 (m, 4H) , 7, 08-6, 95 (m, 3H) , 6,73 (d, 1H) , 4,98 (s amplo, 2H) , 3,91 (m, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,13 (s amplo, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 1,86 (m, 6H) , 1,59 (m, 6H) . EXEMPLO 29 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3-{5-ciano-l - [triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 29A 4-bromo-5-ciano-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-1H- pirazol O composto em título foi preparado substituindo por 4-bromo-3-ciano-lH-pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 29B éster tert-butílico do ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-{5-ciano-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina- 2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 29A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 29C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-{5-ciano-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil ] -lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 2 9B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-cU) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,68 (t, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,50-7,38 (m, 4H) , 7,06 (d, 1H), 5,01 (s amplo, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 1,95 (s amplo, 3H), 1,68-1,50 (m, 12H). EXEMPLO 30 ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8 - ( [1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilcarbamoí1)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico

EXEMPLO 30A 2-(5-bromo-6-(tert-butoxicarbonil)piridin-2-il)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxilato de metilo O composto em título foi preparado substituindo por 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxilato de metilo o EXEMPLO 1C no EXEMPLO 1E.

EXEMPLO 30B éster metílico do ácido 2-[6-tert-butoxicarbonil-5-(1-triciclo[3.3.1.13'7]decan-l-ilmetil-lpirazol-4-il)-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 30A o EXEMPLO 14C no EXEMPLO 14D.

EXEMPLO 30C éster metílico do ácido 2-[ 6-carboxi-5-(1-triciclo [3.3.1.13'7] -decan-l-ilmetil-lpirazol-4-il)-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxílico O EXEMPLO 30B (2,3 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4,0 ml) e metanol (8,0 ml) e juntou-se LiOH 1N (5,3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante seis dias. A mistura reacional foi diluída com água (50 ml) , juntou-se HC1 aquoso 2N (2,65 ml) e a mistura foi agitada durante alguns minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água e seco sob vácuo elevado na presença de P2O5 durante a noite, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 30D éster tert-butílico do ácido 3-(5-metil-l-triciclo [3.3.1.13'7] -decan-l-ilmetil-lH-pirazol-4-il)-6-[8-(tiazolo[4,5-b]piridin- 2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridina-2- carboxílico A uma solução de EXEMPLO 30C (80 mg) e tiazolo[4,5-b]- piridina-2-amina (21 mg) em diclorometano (1,5 ml) juntou-se cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (40 mg) e 4-(dimetilamino) piridina (26 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi depois concentrada e purificada por cromatografia em gel de silica, utilizando hexanos/acetato de etilo 1/4 e obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 30E ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] decan-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8 - (tiazolo[4,5 —b]piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico O EXEMPLO 30D (37 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml) e ácido trifluoroacético (1,5 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi concentrada e purificada com éter dietilico (5 ml), obtendo-se o composto em titulo. 7H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dõ) δ ppm 13,20 (s amplo, 1H) , 8,61 (dd, 1H) , 8,56 (dd, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,27 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,92 (s amplo, 3H) , 1,64 (d amplo, 3H), 1,54 (m amplo, 9H). EXEMPLO 31 ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoí1)- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 31A éster tert-butí lico do ácido 3-(5-metil-l-triciclo [3.3.1.13'7] -decan-l-ilmetil-lH-pirazol-4-il)-6-[8-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-piridina-2- carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo por tiazolo[4,5-c]piridina-2-amina a tiazolo[4,5-b]piridina-2-amina no EXEMPLO 30D.

EXEMPLO 31B ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] decan-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 3IA o EXEMPLO 30D no EXEMPLO 30E. 7H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 13,34 (s amplo, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,59 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,97 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (s amplo, 3H), 1,64 (d amplo, 3H), 1,54 (m amplo, 9H). EXEMPLO 32 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1- { [3,5-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 32A 1- ( (3,5-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil)-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo por (3,5-dimetiladamantan-l-il)metanol o 1-adamantanometanol e por pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 32B 1- ( (3,5-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil) -5-metil-lH- pirazol A uma solução de EXEMPLO 32A (2,44 g) em tetra- hidrofurano (25 ml)/tolueno (25 ml) juntou-se n-butil-lítio (7,49 ml) a -40 °C. A mistura reacional foi agitada durante 60 minutos, adicionou-se então CH3I (1,873 ml) e a agitação foi mantida durante 2 horas a -40 °C. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amónio, extraída com acetato de etilo, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (gel de silica, acetato de etilo 0%-15%/hexanos).

EXEMPLO 32C 3- bromo-1- ( (3,5-dime til triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil) - 5- metil-lH-pirazol 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 32B o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 32D 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) - 3- (1- ( (3,5-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]-metil)-5-metil-lH-pirazol-4-il)picolinato de tert-butilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 32C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 32E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (1- { [3,5-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 32D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,27 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,88 (d, 2H) , 3,74 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,33 (s, 2H) , 1,24 (s, 4H) , 1,21-0,98 (m, 6H) , 0,78 (s, 7H) . EXEMPLO 33 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{[3-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxílico

EXEMPLO 33A 4- (3 - ( (4-iodo-lH-pirazol-l-il) metil)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l- il)-1,1-dioxidotiomorfolina 0 composto em título foi preparado substituindo por tiomorfolina-1,1-dióxido o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 33B 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)—il]—3—(1—{ [3 —(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 33A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 33C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1—{3 —(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 33B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 7,41 (m, 4H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,88 (m, 4H) , 3,01 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,21 (m, 4H) , 1,61 (m, 12H) . EXEMPLO 34 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-l-[2-(triciclo-[3.3.1.13'7] -dec-l-il)etil] - lH-pirrol-3-il}piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 34A 5-ciano-2-meti 1-1- [2-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il)etil] -1H- pirrol O composto em título foi sintetizado substituindo pelo EXEMPLO 23D o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol e por adamantano-l-etanol o 1-adamantanometanol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 34B éster tert-butílico do ácido 3-[5-ciano-2-metil-l-[2-(triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)etil] - lH-pirrol-3-il] - 6- [8-(benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2- il]-piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 34A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 34C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-{5-ciano-2-metil-l-[2-(triciclo- [3.3.1.13'7]dec-l-il)etil]-lH-pirrol-3-il}piridina-2- carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 34B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 2H), 6,95 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3, 96-4, 04 (m, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,53-1,73 (m, 12H), 1,33-1,44 (m, 2H). EXEMPLO 35 N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo- [3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]-6-[(metilsulfonil)-carbamoil]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8- carboxamida O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 2 3G o EXEMPLO 3F no EXEMPLO 17. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,86 (s, 1H) , 11,82 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H) , 7,32-7, 40 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,94 (t, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 3,03 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,50-1,70 (m, 12H) . EXEMPLO 36 N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirrol-3-il] - 6- [ (ciclopropil-sulfonil)carbamoíl]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 23G o EXEMPLO 3F e por ciclopropanossulfonamida a metanossulf onamida no EXEMPLO 17. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 1H) , 11,74 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H) , 7,32-7, 40 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,99 (s, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,74-2,84 (m, 1H) , 2,11 (s, 3H) , 1,94 (s, 3H) , 1,52-1, 68 (m, 12H) , 0, 99-1, 05 (m, 2H) , 0, 87-0, 95 (m, 2H) . EXEMPLO 37 N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2- {5- (1- { [ 3-me toxi triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)-carbamoíl]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8- carboxamida O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16G o EXEMPLO 3F no EXEMPLO 17. 7Η RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H) , 11,81 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,93 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,02 (m, 2H) , 2,13 (m, 4H) , 1,49 (m, 12H) . EXEMPLO 38 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxílico

EXEMPLO 38A ácido 5-bromo-3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7] decano-1- carboxílico

Num balão de 50 ml e fundo redondo arrefeceu-se bromo (3 ml) a 0 °C e adicionou-se ferro (0,56 g) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Juntou-se ácido 3,5-dimetiladamantano-l-carboxílico (0,5 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após adição de gelo e HC1 aquoso 6N (10 ml), juntou-se acetato de etilo (20 ml) e Na2S03 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S03 saturado (50 ml, 3χ) e secas com Na2S04. Após filtração e remoção do solvente, o produto foi utilizado diretamente no passo seguinte.

EXEMPLO 38B 5-bromo-3,7-dimetiltriciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetanol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 38A o ácido 3,5,8-trimetil-l-adamantanocarboxílico no EXEMPLO 9A.

EXEMPLO 38C 1- (5-bromo-3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo por pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol e pelo EXEMPLO 38B o 1-adamantanometanol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 38D 1- (5-metoxi-3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 38C o EXEMPLO 7A no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 38E 1- (5-metoxi-3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil- lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 38C o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 38F 4-bromo-1- (5-metoxi-3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil-lH-pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 38E o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 38G 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- (1- (5-metoxi-3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)-5-metil-lH-pirazol-4-il)picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 38F o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 38H ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-(5-metoxi-3,7-dimetiltriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il) piridina-2- carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 38G o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 3H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,42 (m, 5H) , 7,28 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 3,08 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,34 (s, 2H), 1,12 (m, 10H), 0,85 (s, 6H) . EXEMPLO 39 N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2- { 5- (1- { [3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-[(morfoiin-4-il-sulfonil)carbamoíl]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16G o EXEMPLO 3F e por morfolina-4-sulfonamida a metanossulf onamida no EXEMPLO 17. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H) , 11,64 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 5H), 7,27 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,91 (t, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 3,12 (m, 4H) , 3,08 (s, 3H) , 3,02 (t, 2H) , 2,12 (m, 5H), 1,48 (m, 12H). EXEMPLO 40 N- (1,3-benzotiazol-2-il) -2- [5- (1- { [ 3-me toxi triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6-{[(trifluorometil)-sulfonil]carbamoíl}piridin-2-il]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16G o EXEMPLO 3F e por trifluorometanossulfonamida a metanossulf onamida no EXEMPLO 17. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (m, 2H) , 7,35 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,05 (m, 5H), 2,13 (m, 5H), 1,48 (m, 12H). EXEMPLO 41 N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciclopropilsulfonil)carbamoíl]- 5- (1- { [ 3-me toxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il] metil-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8- carboxamida O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 16G o EXEMPLO 3F e por ciclopropanossulfonamida a metanossulf onamida no EXEMPLO 17. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H) , 11,74 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,03 (t, 2H) , 2,11 (m, 5H) , 1,50 (m, 12H) , 0,96 (m, 4H) . EXEMPLO 42 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3-{5-cloro-l - [triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 42A 5-cloro-l-[triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil] - lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo por hexacloroetano o iodometano no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 42B 4-bromo-5-cloro-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-1H- pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 42A o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 42C éster tert-butílico do ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-{5-cloro-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina- 2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 42B o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 42D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-{5-cloro-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil ] -lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 42C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,37 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H), 4,98 (s amplo, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 3,81 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 1,93 (s amplo, 3H), 1,68-1,50 (m, 12H) . EXEMPLO 43 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-l-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1 .l3'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 43A ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-8-carboxílico A uma solução de ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxílico (2,25 g) e tetrametil-etilenodiamina (1,347 ml) in tetra-hidrofurano (40 ml) adicionou-se gota a gota t-butil-lítio (1,6M, 15,21 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 40 minutos. À mistura resultante juntou-se iodometano (5,07 ml) gota a gota e a mistura foi agitada a -78 °C durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com cloreto de amónio saturado. A mistura reacional foi extraída com acetato de etilo (150 ml), lavada com salmoura (40 ml χ 3) , seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, metanol a 10%/diclorometano).

EXEMPLO 43B 8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-l-metil-3,4-di-hidro-isoquinolina-2(1H)-carboxilato de tert-butilo

Uma mistura de EXEMPLO 43A (400 mg), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidino- fosfónio, 714 mg), trietilamina (0,383 ml) e benzo[d]tiazol-2-amina (247 mg) em diclorometano (10 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml), lavada com salmoura (30 ml x 3), seca com Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1).

EXEMPLO 43C N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida

Uma solução de EXEMPLO 43B (15 mg) em diclorometano (10 ml) foi tratada com TFA (1 ml) . A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 30 °C. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo (100 ml), lavada com NaHC03 saturado, seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, diclorometano/metanol = 10/1).

EXEMPLO 43D 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-bromopicolinato de metilo

Uma solução de EXEMPLO 43C (1 g) , 3-bromo-6-fluoro-picolinato de metilo (0,715 g) e trietilamina (0,775 ml) em 12 ml de DMSO foi aquecida a 70 °C durante a noite, seguido de aquecimento a 105 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com água, lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo 5-25%/ hexanos).

EXEMPLO 43E 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-l-metil-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lA)-il)-3-l-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 5-metil-lH-pirazol-4-il)picolinato de metilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 4 3D o EXEMPLO 4A e pelo EXEMPLO 3D o EXEMPLO 4B no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 43F ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-l-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1 .l3'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 4 3E o EXEMPLO 14A no EXEMPLO 14B. 3H RMN (dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,67 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51-7,39 (m, 3H), 7,34 (dt, 3H), 6,77 (d, 1H) , 6,13 (d, 1H) , 4,11-3,96 (m, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 3, 66-3, 54 (m, 2H) , 3,06 (t, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 1,67 (s, 1H), 1,63 (s, 2H), 1,58 (s, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,41 (d, 3H). EXEMPLO 44 ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-1,l-dideutero-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (lH)-il]-3- [5-metil-l - (triciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 44A ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-1,1-dideutero-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxílico A uma solução em tetra-hidrofurano (40 ml) de ácido 2- (tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxílico (5 g) e tetrametiletilenodiamina (2,99 ml) juntou-se gota a gota t-butil-lítio (1,7 M, 39,4 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 3 horas. À mistura resultante juntou-se D2O (0, 979 ml) gota a gota e a mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (150 ml), lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Este procedimento foi repetido no mesmo material 5 vezes.

EXEMPLO 44B 8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-1,1-dideutero-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-carboxilato de tert-butilo

Uma mistura de trietilamina (1,753 g), hexafluoro-fosfato (V) de (lH-benzo[d] [ 1,2,3]triazol-l-iloxi)- tripirrolidin-l-ilfosfónio (4,51 g) , EXEMPLO 44A (2,42 g) e benzo[d]tiazol-2-amina (1,952 g) em diclorometano (50 ml) foi agitada durante a noite a 30 °C. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (200 ml), lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo 30%-50%/éter de petróleo).

EXEMPLO 44C N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1,1-dideutero-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 44B o EXEMPLO 43B no EXEMPLO 43C.

EXEMPLO 44D 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-1,1-dideutero-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-il)-3-bromopicolinato de metilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 44C o EXEMPLO 43C no EXEMPLO 43D.

EXEMPLO 44E 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl) (1,1-diduetero-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-metil-l-(triciclo- [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirazol-4-il]piridina-2- carboxilato de metilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 44D o EXEMPLO 4A e pelo EXEMPLO 3D o EXEMPLO 4B no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 44F ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1) (1, 1-2¾)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1 .l3'7] -dec-l-ilmetil) -liL-pirazol-4-il] piridina-2-carboxí lico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 4 4E o EXEMPLO 14A no EXEMPLO 14B. 7H RMN (4 00 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,79 (s, 2H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,26 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,02 (s, 1H) , 3,89 (dd, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H) , 1,67 (s, 1H) , 1,63 (s, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,52 (s, 6H). EXEMPLO 45 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxílico

EXEMPLO 45A 1- (5 - (2-metoxietoxi) - 3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) - lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 2 6A o EXEMPLO 7A e por 2-metoxietanol o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 45B 1- ( (5-2-metoxietoxi) - 3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 45A o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 45C 4-bromo-1- ( (5-2-metoxietoxi) - 3,7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]- dec-l-il)-5-metil-lH-pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 45B o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 45D 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-(5-(2-metoxietoxi)-3,7-dimetiltriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil-lH-pirazol-4-il) picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 45C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 45E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-(5-(2-metoxietoxi)-3,7-dimetil-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil-lH-pirazol-4-il) - piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 45D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,42 (m, 5H) , 7,28 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3,21 (s, 3H) , 3,01 (t, 2H) , 2,11 (m, 5H) , 1,50 (m, 12H) . EXEMPLO 46 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)—il]—3—(1—{ [1-(2-metoxietil)ciclooctil]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 46A

Ciclo-octanocarboxilato de metilo A uma solução de ciclo-octanocarbaldeído (5,0 g) em metanol (300 ml) adicionou-se Oxone (22 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (300 ml) e lavado com HC1 aquoso IN, água e salmoura, seco com Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto.

EXEMPLO 46B 1-(2-metoxietil)ciclooctanocarboxilato de metilo A uma solução arrefecida (-78°C) de diisopropilamida de lítio (2,0M, 20 ml) em tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se EXEMPLO 46A (5,27 g) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e acrescentou-se uma solução de l-bromo-3-metoxipropano (4,3 g) em tetra- hidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada durante a noite e deixou-se aquecer até temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com NH4CI aquoso, extraída com acetato de etilo (300 ml), lavada com água (3χ) e salmoura, e seca com Na2S04. A filtração e concentração do solvente gerou o produto bruto, o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 46C (1-(2-metoxietil)ciclooctil)metanol

Uma solução de EXEMPLO 46B (6,5 g) em éter (50 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de L1AIH4 (1,2 g) em éter (60 ml) . Terminada a adição, a mistura foi levada a refluxo durante 90 minutos, arrefecida a 0°C e juntou-se lentamente NaOH aquoso 2N (50 ml) . A mistura foi depois extraída com acetato de etilo (300 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2S04. A filtração e evaporação do solvente proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 46D 1-((1-(2-metoxietil)ciclooctil)metil)-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 46C o 1-adamantanometanol e por lH-pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 46E 1-((1-(2-metoxietil)ciclooctil)metil)-5-metil-lH-pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 46D o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 46F 4-iodo-l-((1-(2-metoxietil)ciclooctil)metil)-5-metil-lH- pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 46E o EXEMPLO 16D no EXEMPLO 16E.

EXEMPLO 46G ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)—il]—3—(1—{ [1-(2-metoxietil)ciclooctil]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 46F o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4B, e depois substituindo por esse produto o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ: ppm 12,85 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,40 (m, 6 H) , 7,29 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,44 (t, 2H) , 3,21 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,34 (m, 16H). EXEMPLO 47 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 47A 2 - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilamino) - 6-bromo-benzoni trilo

Adicionaram-se 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (300 mg) e 1-adamantano (295 mg) a dimetilsulfóxido (5 ml). A solução foi agitada até os reagentes se dissolverem. A solução foi depois aquecida num reator de micro-ondas (Biotage) a 180°C durante 20 minutos. A solução foi adicionada a éter etílico, lavada com HC1 aquoso 1 M três vezes, e lavada com salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica utilizando acetato de etilo a 5% (hexanos) para se obter o produto.

EXEMPLO 47B éster tert-butílico do ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilamino] fenil }piridina-2-carboxí lico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 47A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 47C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino] fenil}piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 4 7B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,64-7,58 (m, 2H), 7,49-7,29 (m, 6H), 7,06 (dd, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 5,01 (s amplo, 2H) , 3,91 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,10 (s amplo, 3H), 1,98 (s amplo, 6H), 1,68 (m, 6H). EXEMPLO 48 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)—11]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 48A 2-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil) -6-bromo-benzonitrilo

Dissolveu-se 1-adamantanotiol (278 mg) em dimetilsulfóxido (10 ml). Juntou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 42 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (300 mg) e a solução foi aquecida a 130 °C durante 1 hora. A solução foi arrefecida, adicionada a éter dietilico, lavada com HC1 aquoso 1 M três vezes, lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração o solvente foi removido sob vácuo para originar o composto em titulo.

EXEMPLO 48B éster tert-butílico do ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3 - { 2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil]fenil}piridina-2- carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 48A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 48C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3-{2-ciano-3 - [triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil]fenil}piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 4 8B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7, 68-7, 60 (m, 3H) , 7,49-7,32 (m, 6H) , 7,08 (d, 1H), 5,04 (s amplo, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,00 (s amplo, 3H) , 1,83 (s amplo, 4H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 6H) . EXEMPLO 49 ácido 6 —[8 —(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —11] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 49A éster tert-butilico do ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina- 2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo por imidazo[1,2-a]piridina-2-amina a tiazolo[4,5-b]piridina-2- amina no EXEMPLO 30D.

EXEMPLO 49B ácido 6 —[8 —(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 4 9A o EXEMPLO IF no EXEMPLO 1G. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 11,66 (s amplo, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,36 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (t, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,88 (t, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,93 (s amplo, 3H) , 1,65 (d amplo, 3H), 1,54 (m amplo, 9H). EXEMPLO 50 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - (2-metil-3 - { [triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 50A N- (3-bromo-2-metilfenil) triciclo[3.3.1.13'7] decano-1- carboxamida

Adicionaram-se 3-bromo-2-metilanilina (800 mg) e diisopropiletilamina (1667 mg) a diclorometano (12 ml). Juntou-se cloreto de 1-adamantanocarbonilo (940 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi diluída com acetato de etilo a 50% (hexanos), lavada três vezes com HC1 aquoso 1 M, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O volume de solvente foi parcialmente reduzido sob vácuo, ocorreu precipitação de material sólido, que foi isolado por filtração obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 50B éster tert-butílico do ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-metil-3-{ [triciclo[3.3.l.l3'7]dec-l-il carbon il] amino }fenil)piridina-2- carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 50A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 50C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - (2-metil-3 - { [triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 5 0B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49-7,32 (m, 5H), 7,17-7,09 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 4,99 (s amplo, 2H) , 3,96 (t, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,00 (s amplo, 3H) , 1,90 (s amplo, 9H), 1,69 (s amplo, 6H). EXEMPLO 51 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3 - { 2-metil-3- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfamoíl]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 51A 3-bromo-2-metil-N- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il) -benzenossulfonamida

Dissolveram-se cloreto de 3-bromo-2-metilbenzeno-l-sulfonilo (300 mg) e 1-adamantanamina (185 mg) em diclorometano (4 ml). Juntou-se diisopropiletilamina (432 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi diluída com acetato de etilo a 70% (hexanos), lavada três vezes com HC1 aquoso 1 M, lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração o solvente foi removido para originar o produto.

EXEMPLO 51B éster tert-butílico do ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-metil-3-{[triciclo[3.3.l.l3'7]dec-l-il carbon il] amino }fenil)piridina-2- carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 5lA o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 51C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - { 2-metil-3- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfamoíl]fenil}piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 51B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-cU) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H) , 12,58 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66- 7,58 (m, 1H), 7,51-7,30 (m, 6H), 7,24 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 5,01 (s amplo, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,04 (t, 2H) , 2,32 (s amplo, 3H), 1,91 (m, 3H), 1,70 (m, 6H), 1,58-1,44 (m, 6H) . EXEMPLO 52 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-meti1-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxilico

EXEMPLO 52A N- (3-bromo-2-metilfenil) - A/-metiltriciclo [3.3.1.13'7] decano-1- carboxamida

Adicionaram-se 3-bromo-N,2-dimetilanilina (300 mg) e diisopropiletilamina (581 mg) a 1,2-dicloroetano (5 ml). Juntou-se cloreto de 1-adamantanocarbonilo (328 mg) e a solução foi aquecida a 50°C durante três dias. A solução foi diluida com acetato de etilo a 70% (hexanos), lavada três vezes com HC1 aquoso 1M, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de silica, utilizando acetato de etilo a 10% (hexanos) e obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 52B éster tert-butílico do ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-metil-3- {me til[triciclo[3.3.l.l3'7] dec-l-ilcarbonil] amino } f enil) - piridina-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 52A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 52C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3- (2-meti 1-3 - {me til [triciclo [3.3. l.l3'7] -dec-l-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 52B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-cU) δ ppm 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,50-7,32 (m, 5H) , 7,24-7,14 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,00 (s amplo, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,82-1,71 (m, 6H), 1,61-1,41 (m, 9H) . EXEMPLO 53 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilmetoxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4- il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 53A 1-(5-(tetra-hidropiran-4-ilmetoxi)-3,7-dimetil-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il)-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 26A o EXEMPLO 7A e por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanol o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 53B 1-(5-(tetra-hidropiran-4-ilmetoxi)-3,7-dimetiltriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 53A o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 53C 4-bromo-l-(5-(tetra-hidropiran-4-ilmetoxi)-3,7-dimetil-triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 53B o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 53D 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-(5-(tetra-hidropiran-4-ilmetoxi)-3,7-dimetil-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il) - 5-metil-lH-pirazol-4-il) -picolinato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 53C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 53E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetoxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4- il)piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 53D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,80 (m, 4H) , 3,22 (m, 6H) , 3,01 (t, 2H) , 2,11 (m, 5H) , 1,51 (m, J=4,00 Hz, 15H). EXEMPLO 54 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —11] -3 - { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilcarbamoíl]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 54A

Cloreto de 3-bromo-2-metil-benzoílo

Adicionou-se ácido 3-bromo-2-metilbenzóico (2000 mg) a diclorometano (50 ml) e N,N-dimetilformamida (1 ml). Juntou-se cloreto de oxalilo (649 mg) e a solução foi agitada durante três minutos. A mistura foi lavada com HC1 aquoso 1 M três vezes, lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi removido sob vácuo para originar o produto.

EXEMPLO 54B 3-bromo-2-met il-N- (triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) benzamida O composto em título foi preparado substituindo por 1-adamanantamina a 3-bromo-2-metilanilina e pelo EXEMPLO 54A o cloreto de 1-adamantanocarbonilo no EXEMPLO 50A.

EXEMPLO 54C 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] -3 - { 2-meti 1-3 - [triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilcarbamoí 1 ] -fenil}piridina-2-carboxilato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 54B o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 54D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3 - { 2-metil-3- [triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilcarbamoí 1] fenil}piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 54C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50-7,32 (m, 5H), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,05 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 4,99 (s amplo, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 3,03 (t, 2H), 2,04 (s amplo, 12H), 1,64 (s amplo, 6H). EXEMPLO 55 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) -il] -3- (2-meti 1-3 - {me til [triciclo [3.3. l.l3'7] -dec-l-ilmetil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 55A 3-bromo -N, 2-dimetil-I\7- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - anilina O EXEMPLO 52A (232 mg) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (3 ml) e adicionou-se borano (1 M em tetra-hidrofurano, 2,6 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extinta lentamente com metanol. Juntou-se HCl aquoso (4M, 6 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. O pH foi ajustado a 9 utilizando carbonato de sódio e a solução foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura e seco com sulfato de sódio anidro. Após filtração o solvente foi removido sob vácuo para originar o produto.

EXEMPLO 55B éster tert-butílico do ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]amino}fenil)piridina- 2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 55A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 55C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-meti1-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 55B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,89 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50-7,32 (m, 5H), 7,20-7,05 (m, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 4,98 (s amplo, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,77 (s amplo, 2H) , 2,61 (s amplo, 3H) , 2,07 (s amplo, 3H) , 1,87 (s amplo, 3H) , 1, 66-1,50 (m, 6H) , 1,43 (s amplo, 6H). EXEMPLO 56 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3 - (1-{ [2-(2-metoxietil)triciclo-[3.3.1.13'7]-dec-2-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 56A triciclo [ 3.3.1.13'7] decano-2-carboxilato de metilo A uma solução de ácido adamantano-2-carboxílico (0,486 g, 2,70 mmole) em acetato de etilo (10 ml)/metanol (5 ml) adicionou-se gota a gota (trimetilsilil)diazometano (1,348 ml, 2,70 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia flash (silica 40 g, acetato de etilo 0%-30%/hexanos).

EXEMPLO 56B 2- (2-metoxietil) triciclo[3.3.1.13'7] decano-2-carboxi lato de metilo A uma solução de EXEMPLO 56A (0,314 g) em tetra- hidrofurano (5 ml) juntou-se gota a gota diisopropilamida de litio (1,401 ml) a -78 °C. A mistura reacional foi agitada durante 60 minutos e juntou-se éter 2-bromoetilmetílico (0,562 g) . A mistura reacional foi lentamente aquecida até temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante a noite, neutralizada com solução saturada de NH4CI aquoso (2 ml) e extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash (sílica 40 g, acetato de etilo 0%- 30%/hexanos).

EXEMPLO 56C

[2 - (2-metoxietil) triciclo[3.3.1.13'7] de c-2-il] metanol A uma solução de EXEMPLO 56B (135 mg) em tetra- hidrofurano (5 ml) juntou-se gota a gota hidreto de alumínio e litio (0,535 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 14 horas e adicionou-se cuidadosamente hidróxido de sódio (0,324 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos, filtrada e concentrada.

EXEMPLO 56D 1- { [2 - (2-metoxietil) triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]metil}-lH- pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 56C o 1-adamantanometanol e por pirazol o 3,5-dimetil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 56E 4-bromo-1- { [2 - (2-metoxietil) triciclo[3.3.1.13'7]dec-2- il]metil}-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 56D o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 56F 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) —il) —3 — (1—{ [2 - (2-metoxietil) triciclo[3.3.1.13'7]dec-2- il]metil}-lH-pirazol-4-il)picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 56E o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 56G ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3 - (1-{ [2-(2-metoxietil)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2- carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 5 6F o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 8,04 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,69 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,43 (d, 1H) , 7,35 (dd, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,90 (s, 1H) , 1,82 (s, 1H) , 1,67 (s, 2H) , 1,56 (dd, 8H) . EXEMPLO 57 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 57A 1- (azidometil) triciclo[3.3.1.13'7] decano

Dissolveu-se 1-adamantanometanol (500 mg) em diclorometano (15 ml). A solução foi arrefecida num banho de gelo e juntou-se trietilamina (0,587 ml), seguida de cloreto de metanos-sulfonilo (0,258 ml). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 0°C, depois transferida para uma ampola de decantação e enxaguada com HC1 aquoso IN HC1 (15 ml), NaHC03 aquoso saturado (15 ml) e salmoura (15 ml) . Os extratos orgânicos foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. Uma porção do resultante mesilato bruto (293 mg) e azida de sódio (390 mg) foram combinados em N,N-dimetilformamida (1,2 ml) e a mistura reacional foi aquecida a 120°C durante a noite, depois arrefecida à temperatura ambiente e submetida a partição entre acetato de etilo (3 χ 15 ml) e água (20 ml) . Os extratos orgânicos foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados obtendo-se o composto em titulo, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 57B 1- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 5-metil-4- (tribu tiles tanil) -lH-l,2,3-triazol O EXEMPLO 57A (224 mg) , tributil-n-propinilestanho (390 mg) e tolueno (2 ml) foram combinados num vaso reacional fechado e aquecidos a 130°C durante a noite. A mistura reacional foi colocada no topo de uma coluna e purificada por cromatografia flash em gel de silica, eluindo-se com acetato de etilo 0-15% em hexanos e obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 57C 6-amino-3-bromopicolinato de metilo A uma solução de ácido 6-amino-3-bromopicolínico (30 g) em acetato de etilo (300 ml) e metanol (300 ml) juntou-se TMS-diazometano (70 ml, 2M em hexanos) e a mistura reacional foi agitada durante 3 dias. A mistura foi concentrada, tomada em éter (500 ml) e lavada com solução aquosa de Na2<303 (duas vezes), depois lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada, obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 57D 3-bromo-6-fluoropicolinato de metilo

A uma solução de tetrafluoroborato de nitrosónio (17,8 g) em diclorometano (100 ml) a 5°C juntou-se EXEMPLO 57C (26,1 g) em diclorometano (250 ml) ao longo de 1 hora. A mistura reacional foi agitada durante mais 30 minutos a 5°C e deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com tampão de pH 7 (100 ml) e neutralizada com carbonato de potássio sólido. A mistura resultante foi extraída com éter (duas vezes) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando acetato de etilo a 1-10% em hexanos e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 57E 3 - (triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 5-metil-lH-l, 2,3-triazol-4-il)-6-fluoropicolinato de metilo O EXEMPLO 57B (333 mg), EXEMPLO 57D (178 mg) e PdCl2(PPh3)2 (22 mg) foram combinados num tubo vedado com N,N-dimetilformamida (1,3 ml), a mistura foi aspergida com azoto e depois aquecida a 100°C durante a noite. Adicionaram-se KF aquoso saturado (2 ml) e acetato de etilo (2 ml) , a mistura foi agitada durante 1 hora e filtrada através de terra de diatomáceas, e o bolo de filtração foi enxaguado com acetato de etilo (20 ml) . O filtrado foi colocado numa ampola de decantação e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados, concentrados e purificados por cromatografia flash em gel de sílica utilizando acetato de etilo 0 a 50% em hexanos e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 57F 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) - 3- (1- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -5-metil-lH- 1,2,3-triazol-4-il)picolinato de metilo O EXEMPLO 1C (110 mg), EXEMPLO 57E (93 mg) e carbonato de césio (394 mg) foram combinados em DMSO (1,2 ml) e a mistura foi aquecida a 65°C durante a noite. A mistura reacional foi depois submetida a partição entre acetato de etilo (3 x 10 ml) e água (10 ml). Os extratos orgânicos foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados, depois purificados por cromatografia flash utilizando acetato de etilo 0 a 70% em hexanos e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 57G ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxílico 0 EXEMPLO 57F (83 mg) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e juntou-se LiOH (1M em água, 0,616 ml). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 3 horas, depois arrefecida até temperatura ambiente, diluída com NaH2P04 IN (25 ml) e extraída com acetato de etilo (três vezes). Os extratos orgânicos foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo-se com metanol 0 a 10% em diclorometano e obtendo-se o composto em título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12, 68-12, 90 (m amplo, 2H) , 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3, 89-3, 97 (m, 4H) , 3,02 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,53-1,69 (m, 6H), 1,52 (s, 6H) . EXEMPLO 58 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-ciano-l-{ [3-metoxitriciclo-[3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-2-metil-lH-pirrol-3-il)piridina- 2-carboxílico

EXEMPLO 58A 3-iodo-5-ciano -1- { [ 3-metoxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}- 2-metil-lH-pirrol O composto em título foi preparado substituindo por 3-metoxiadamantano-l-metanol o adamantano-l-etanol e pelo EXEMPLO 23D o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 58B éster tert-butílico do ácido 6-[8-(benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-[5-ciano-l-(3-metoxi-adamantan-l-ilmetil)-2-metil-lH-pirrol-3-il]-piridina- 2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 58A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 58C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3- (5-ciano-l-{ [3-metoxitriciclo-[3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-2-metil-lH-pirrol-3-il)piridina- 2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 5 8B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3,01 (t, 2H) , 2,18 (s, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,40-1, 65 (m, 12H) . EXEMPLO 59 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-metil-l-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 59A 1- (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -4-cloro-líí-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 13A o 1-adamantanometanol e por 4-cloro-lH-pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 59B 1- (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 4 -cloro- 5-me til- 1H- pirazol

Uma solução de EXEMPLO 59A (0,25 g) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi arrefecida a -78°C e adicionou-se butil-lítio (0,48 ml) gota a gota. Juntou-se mais tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a -78°C. À mistura reacional juntou-se iodometano (0,08 ml) numa porção e deixou-se a reação aquecer até 0°C. Após 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com éter (50 ml), lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo de 3% a 20%/hexanos, proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 59C 1- (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-5-metil-2-il) -1/í-pirazol

Uma solução de EXEMPLO 59B (0,13 g), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,13 ml), trietilamina (0,20 ml), diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,04 g) e cloreto de bis(benzonitrilo)paládio(II) (6 mg) foi aquecida em dioxano (2,5 ml) a 105°C. Após 2 horas, a mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e seca com sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo de 1,5% a 15%/hexanos, proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 59D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —11] - 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo [3.3.1 .l3'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

Uma solução de dioxano e água numa razão 1:1 foi desgaseifiçada com azoto durante 45 minutos. Esta solução (5 ml) foi adicionada a EXEMPLO 1E (0,31 g) , EXEMPLO 59C (0,22 g) , fosfato de potássio (0,41 g) , produto de adição de tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e clorofórmio (0,014 g) e 1,3,5,7-tetrametil-6-tetradecano-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano (0,023 g). A mistura foi desgaseifiçada e aquecida a 90°C sob azoto durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida, diluída com acetato de etilo (100 ml) e lavada com água (3x50 ml) e salmoura (50 ml) , seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo de 5% a 100%/hexanos, originou o desejado éster. O éster foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml), juntou-se TFA (0,5 ml) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, carregada em gel de sílica, eluíu-se com um gradiente de metanol de 1% a 4%/diclorometano e obteve-se o composto em título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfόχίάο-άδ) δ: ppm 12,84 (s, 1H) , 8, 07-7, 99 (m, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H) , 7,40-7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,96 (s, 1H) , 3, 93-3, 82 (m, 4H) , 3,01 (t, 2H) , 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 2H), 1,86-1,65 (m, 4H), 1,56 (m, 6H) . EXEMPLO 60 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [2-ciano-3- (triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)fenil]piridina-2-carboxilico

EXEMPLO 60A 2-bromo-6- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-iltio)benzonitrilo

A uma solução de adamantanotiol (1,01 g) em N,N-dimetil-acetamida (20 ml) à temperatura ambiente juntou-se NaH (0,24 g, 60% em óleo mineral) e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. Juntou-se 2-fluoro-6-bromobenzonitrilo (1 g) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida e diluída com éter (400 ml), lavada três vezes com solução de NaOH 1M e uma vez com salmoura, depois seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para originar o produto bruto, o qual foi levado para o passo seguinte sem purificação.

EXEMPLO 60B 2-bromo-6- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)benzonitrilo

Uma mistura de EXEMPLO 60A (1,73 g) e ácido m-cloro- peroxibenzóico (2,46 g) em 1,2-dicloroetano (50 ml) foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com éter (300 ml) , lavada duas vezes com solução de Na2C03 e salmoura, depois seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo 2-50% em hexanos para originar o produto desejado.

EXEMPLO 60C 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) - 3- (2-ciano-3 - (triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil) -fenil)picolinato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 60B o EXEMPLO 19A e pelo EXEMPLO 4B o EXEMPLO 3D no EXEMPLO 19B.

EXEMPLO 60D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [2-ciano-3 - (triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)fenil]piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 60C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,65 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,12 (d, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 2,10 (m, 3H) , 1,88 (s, 6H) , 1,61 (m, 6H) . EXEMPLO 61 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-2'-[ciclooctil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridina-2-carboxílico

EXEMPLO 61A N-ciclooctil-4-iodo-3-metilpiridin-2-amina

Aqueceu-se 2-fluoro-4-iodo-3-metilpiridina (700 mg) em ciclo-octanamina (3,8 g) a 130°C durante a noite, arrefeceu-se e diluiu-se com diclorometano. A mistura resultante foi carregada num cartucho de gel de silica, eluindo-se com diclorometano 0-100% em hexanos e obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 61B N-ciclo-octil-4-iodo-N,3-dimetilpiridin-2-amina O EXEMPLO 61A (150 mg), Cs2C03 (142 mg) e CH3I (0,027 ml) em N,N-dimetilacetamida (2 ml) foram agitados a 38 °C durante a noite. Juntou-se mais CH3I (0,5 ml) e hidreto de sódio (52,3 mg, 60% em óleo mineral) . A mistura resultante foi agitada a 39°C durante 2 dias, extinta com água e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep utilizando o sistema Gilson, eluindo-se com acetonitrilo 20-80% em TFA a 0,1%/água e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 61C 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-2'-(ciclooctil(metil)amino)-3'-metil-3,4'-bipiridina-2-carboxilato de tert-butilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 61B o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 61D ácido 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)-2'-(ciclooctil(metil)amino)-3'-metil-3,4'-bipiridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 61C o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,88 (s, 2H) , 8,01-8,07 (m, 2H) , 7,79 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,43-7,50 (m, 2H) , 7,32-7,41 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,96 (t, 2H) , 3,04 (t, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 1,36-1,87 (m, 15 H) . EXEMPLO 62 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 62A 1- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-ilmetil) -lA-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 10A o 1-adamantanometanol e por pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 62B 5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-ilmetil) -lA-pirazol A uma solução de EXEMPLO 62A (0,192 g, 0,888 mmole) em tetra-hidrofurano (1 ml)/tolueno (1 ml) juntou-se n-butil-lítio (1,6 M, 0,721 ml) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 60 minutos. Juntou-se depois CH3I (0,166 ml) e a agitação foi continuada durante 3 horas a 0 °C. A mistura reacional foi extinta com água, extraída com éter dietílico, seca com Na2S04, filtrada e concentrada.

EXEMPLO 62C 4-bromo-5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilmetil)-1H- pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 62B o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 62D 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1.13,7] dec-2-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 62C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 62E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 62D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,13 (d, 2H) , 3,91- 3,85 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,18 (t, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,00 (d, 2H) , 1, 90-1,73 (m, 4H), 1,74-1,59 (m, 6H), 1,53 (d, 2H) . EXEMPLO 63 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-il}metil)-5-metil-lH-pirazol-4-il]- piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 63A 1- ({ 3 - [ 2 - (2-metoxietoxi) etoxi]triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-il}- metil)-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 26A o EXEMPLO 7A e por 2-(2-metoxietoxi)etanol o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 63B 1- ({ 3 - [ 2 - (2-metoxietoxi) etoxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}- metil)-5-metil-lH-pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 63A o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 63C 4-bromo-1- ({ 3 - [2 - (2-metoxietoxi) etoxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec- l-il}metil)-5-metil-lH-pirazol 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 63B o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C, com a modificação de o composto em título ser purificado por RP-HPLC num sistema Gilson, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo de 20% a 100% em água contendo 0,1% v/v de ácido trifluoroacético.

EXEMPLO 63D 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil)-5-metil-lH-pirazol-4-il]picolinato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 63C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 63E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil)-5-metil-lH-pirazol-4-il]- piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 63D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,36 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,44 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,02 (t, 2H) , 2,10 (m, 5H), 1,54 (m, 12H) . EXEMPLO 64 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-metil-3-{metil[(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-il] carbamoíl }fenil)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 64A 3-bromo -N, 2-dimetil-N- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il) benzamida 0 composto em título foi preparado substituindo por N-adamantan-2-il-N-metil-amina a 1-adamantanamina e por cloreto de 3-bromo-2-metilbenzolilo o cloreto de 1-adamantanocarbonilo no EXEMPLO 50A.

EXEMPLO 64B éster tert-butílico do ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il] carbamoíl }fenil)piridina- 2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 64A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 64C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-il] carbamoíl }fenil)piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 64B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,50-7,32 (m, 6H) , 7,20 (t, 1H) , 7, 08-6, 95 (m, 2H) , 4,99 (s amplo, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,94 (s amplo, 3H), 2,22 (s amplo, 3H), 2,05-1,60 (m, 15H). EXEMPLO 65 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-meti1-1-({1-[2-(metilsulfonil)-etoxi]ciclooctil}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 65A 1- ( (5-metil-lH-pirazol-l-il)metil)ciclo-octanol A uma solução fria (-78°C) de n-butil-lí tio (10 ml, 2,5M) em tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se 1,5-dimetil-lH-pirazol (2,0 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), gota a gota, com uma seringa. Após 1 hora, juntou-se ciclo-octanona (2,63 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) gota a gota e deixou-se aquecer a mistura reacional até temperatura ambiente. A mistura foi extinta pela adição de solução saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo adicional. Os orgânicos combinados foram secos com Na2S04, filtrados e concentrados, obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 65B 5-metil-l-((1-(2-(metilsulfonil)etoxi)ciclooctil)meti1)-1H- pirazol

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 200 mg) a uma solução agitada de EXEMPLO 65A (667 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de metilvinilsulfona (1,27 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Juntou-se NH4CI aquoso para extinguir a reação, a mistura foi extraída com acetato de etilo (três vezes) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2S04 e filtradas. O filtrado foi concentrado obtendo-se o produto bruto.

EXEMPLO 65C 4-iodo-5-metil-l-( (1-(2-(metilsulfonil)etoxi)ciclooctil)- metil)-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 65B o EXEMPLO 16D no EXEMPLO 16E.

EXEMPLO 65D ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-({1-[2-(metilsulfonil)-etoxi]ciclooctil}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 65C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4B, e depois substituindo por esse produto o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,42 (m, 6 H) , 7,31 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 3,89 (t, 2H) , 3,74 (t, 2H) , 3,26 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,90 (s, 3H) , 2,15 (m, 3H) , 1,58 (m, 14 H) . EXEMPLO 66 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)—11]-3-[5-metil-l-(2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 66A 1- (azidometil) -2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] decano O composto em titulo foi preparado substituindo por 1-(2-oxatriciclo [3.3.1.13'7] decil) metanol o 1-adamantano-metanol no EXEMPLO 57A.

EXEMPLO 66B 1- (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 5-metil-4-(tributilestanil)-lH-l,2,3-triazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 66A o EXEMPLO 57A no EXEMPLO 57B.

EXEMPLO 66C 3-bromo-6-fluoropicolinato de tert-butilo O composto em titulo foi preparado substituindo por ácido 3-bromo-6-fluoropicolinico o ácido 3-bromo-6-cloro-picolínico no EXEMPLO 1D.

EXEMPLO 66D 3 - (1- (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 5-metil-lH- 1,2,3-triazol-4-il)-6-fluoropicolinato de tert-butilo O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 66B o EXEMPLO 57B e pelo EXEMPLO 66C o EXEMPLO 57D no EXEMPLO 57E.

EXEMPLO 66E 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) - 3- (1- (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -5-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 66D o EXEMPLO 57E no EXEMPLO 57F.

EXEMPLO 66F 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il) - 3- (1- (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -5-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)picolinato 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 6 6E o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 12,72 (s, 1H), 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,59-7, 67 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 2H) , 7,32-7,40 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,99 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 3,96 (s, 1H) , 3,93 (t, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,10 (s, 2H) , 1, 68-1,84 (m, 4H) , 1,51-1,66 (m, 6H) . EXEMPLO 67 ácido 3- [5-metil-l- (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 67A ácido 2-(5-bromo-6-(tert-butoxicarbonil)piridin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxílico

Uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxilato de metilo, ácido clorídrico (13,6 g) , 3-bromo-6-cloropicolinato de tert-butilo (17,4 g) e carbonato de césio (39 g) foi agitada em conjunto com N,N-dimetilacetamida (110 ml) e aqueceu-se a 120°C sob azoto durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida, diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura e as fases aquosas combinadas foram extraídas de novo com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo 20-100% em hexanos proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 67B 3-bromo-6-(8-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)picolinato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo por tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina a benzo[d]tiazol-2-amina e pelo EXEMPLO 67A o ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxílico no EXEMPLO 1B.

EXEMPLO 67C ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2- carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 67B o EXEMPLO 1E no EXEMPLO 59D. XH RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,98 (s, 1H) , 12,76 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,37 (t, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,96 (s, 1H) , 3, 92-3, 82 (m, 4H) , 3,02 (t, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,08 (s, 2H) , 1,73 (m, 4H) , 1,56 (m, 6H) . EXEMPLO 68 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo- [3.3.1.13,7]dec-l-ilcarbonil)amino]fenil}piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 68A N-(3-bromo-2-metilfenil)-N-metil-2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]- decil-l-carboxamida

Uma mistura de ácido oxatriciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il)-2-carboxílico (137 mg) e cloreto de oxalilo (0,132 ml) em diclorometano (3 ml) foi agitada durante 4 dias. Juntaram-se 3-bromo-N,2-dimetilanilina (451 mg) e trietilamina (0,2 ml) e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas. A mistura foi cromatografada em gel de sílica, utilizando acetato de etilo 1-10% em hexanos para se obter o produto desejado.

EXEMPLO 68B 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(2-metil-3-(N-metil-2-oxatriciclo[33.3.1.13'7] — decil-l-carboxamido)fenil)picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 68A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 68C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo- [3.3.1.13,7]dec-l-ilcarbonil)amino]fenil}piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 68B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,65 (s amplo, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,09 (m, 2H) , 6,96 (m, 3H) , 4,99 (s, 2H) , 3,91 (t, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,18 (m, 2H) , 1,75-2,01 (m, 9H) , 1,69 (m, 2H) , 1,51 (m, 1H) , 1,33 (m, 2H) . EXEMPLO 69 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-il] sulfamoíl }fenil)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 69A 3-bromo -N, 2 -dime til -N- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il)- benzenossulfonamida O composto em título foi preparado substituindo por N-metiladamant-2-ilamina a 1-adamantanamina no EXEMPLO 51A.

EXEMPLO 69B éster tert-butílico do ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il] sulfamoíl }fenil)piridina- 2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 69A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 69C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(2-meti1-3-{metil[triciclo[3.3.1.13'7]-dec-2-il]sulfamoí1}fenil)piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 6 9B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. ΧΗ RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H) , 12,63 (s amplo, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,49-7,34 (m, 6H) , 7,31 (td, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 5,01 (s amplo, 2H) , 3,94 (t, 2H) , 3,04 (t, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,17 (s amplo, 2H) , 1,81-1,69 (m, 9H) , 1,63 (s amplo, 2H) , 1,45 (d, 2H). EXEMPLO 70 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) —11] -3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico A uma solução arrefecida (0°C) de EXEMPLO 74B (150 mg) em diclorometano (10 ml) juntou-se ácido m-cloroperoxibenzóico (100 mg, 77%). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 ml) e lavada com Na2S203 aquoso, NaHC03 aquoso, água e salmoura e seca com Na2S04. Após filtração, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi carregado numa coluna, eluindo-se com acetato de etilo a 20% em diclorometano e obtendo-se o produto esperado. O éster puro foi depois dissolvido em diclorometano/TFA (1:1, 10 ml) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Após filtração, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado numa coluna e eluído com metanol a 5% em diclorometano, obtendo-se o composto em título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,86 (s, 1H), 8,56 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (m, 6 H) , 7,09 (d, 1H) , 5,03 (s, 3H) , 3,96 (t, 2H) , 3,04 (t, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,07 (m, 4H) , 1,97 (m, 6 H) , 1,60 (m, 6H) . EXEMPLO 71 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-ciano-2-metil-l-(2-oxatriciclo-[ 3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirrol-3-il ] piridina-2-carboxí lico

EXEMPLO 7IA 5-metil-l- (2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirrol- 2-carbonitrilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo por 1- hidroximetil-2-oxadamantano o 1-adamantanometanol e por 2- ciano-5-metilpirrol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 71B 4-bromo-5-metil-l-(2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)- lH-pirrol-2-carbonitrilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7 IA o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 71C 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-bromopicolinato de metilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo por 3-bromo-6-fluoropicolinato de metilo o EXEMPLO ID no EXEMPLO 1E.

EXEMPLO 71D 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- picolinato de metilo A uma solução de EXEMPLO 71C (500 mg), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (46,8 mg) e trietilamina (0,399 ml) em acetonitrilo (7 ml) e tetra-hidrofurano (3,5 ml) adicionou-se 4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolano (0,416 ml). A mistura foi aquecida a 100°C num reator de micro-ondas Biotage Initiator durante 30 minutos, foi arrefecida, diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo-se com acetato de etilo 0-17% em diclorometano e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 71E éster metílico do ácido 6-[8-(benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-[5-ciano-2-metil-l-(2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]-piridina-2- carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 71D o EXEMPLO 4B e pelo EXEMPLO 71B o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 71F ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-ciano-2-metil-l-(2-oxatriciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirrol-3-il] piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7 ΙΕ o EXEMPLO 72C no EXEMPLO 72D. 3H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 2H) , 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,97 (s, 1H) , 3,85- 3,92 (m, 4H) , 3,01 (t, 2H) , 2,12 (s, 5 H) , 1, 69-1,85 (m, 4H) , 1,52-1,65 (m, 6 H). EXEMPLO 72 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-{5-ciano-2-metil-l-[ (3-metil-2-oxatriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] - lH-pirrol-3-il}- piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 72A 5-metil-l-(3-metil-2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)- lH-pirrol-2-carbonitrilo O composto em título foi preparado substituindo por l-hidroximetil-3-metil-2-oxadamantano o 1-adamantanometanol e por 2-ciano-5-metilpirrol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 72B 4-bromo-5-metil-l-(3-metil-2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-2-carbonitrilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 72A o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.

EXEMPLO 72C éster metílico do ácido 6-[8-(benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-[5-ciano-2-metil-l-(3-metil-2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]- piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 71D o EXEMPLO 4B e pelo EXEMPLO 72B o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 72D ácido 6-[8-(benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3-[5-ciano-2-metil-l-(3-metil-2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]piridina-2- carboxílico 0 EXEMPLO 72C (80 mg) em tetra-hidrofurano (8 ml) e metanol (3 ml) foi tratado com NaOH aquoso 2N (3 ml) durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa utilizando um sistema Gilson, eluindo com acetonitrilo 40%-100% em solução de TFA a 0,1% em água obtendo-se o composto em título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42-7,49 (m, 3H), 7,36 (q, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,87-3,91 (m, 4H) , 3,01 (t, 2H) , 2,11-2,17 (m, 5 H) , 1, 63-1,74 (m, 2H) , 1,56 (d, 2H), 1,38-1,51 (m, 6 H), 1,00 (s, 3H). EXEMPLO 73 ácido 6 —[8 —(imidazo[1,2 — a]pirazin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 73A imidazo[1,2-a]pirazin-2-amina

Dissolveu-se 2,2,2-trifluoro-N-(imidazo[l,2-a]pirazin-2-il)acetamida (preparada como descrito em W02004/058266A1, 520 mg) em NH3 7N em metanol (4,0 ml), e aqueceu-se a 68 °C num tubo vedado durante 6 horas. A mistura reacional foi depois arrefecida e concentrada, obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 73B éster tert-butílico do ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirazol-4-il]piridina- 2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 73A a tiazolo [ 4,5-b] piridina-2-amina no EXEMPLO 30D, com a exceção de terem sido utilizados como eluentes CH2CÍ2/acetato de etilo 1/1, e depois acetato de etilo a 100%.

EXEMPLO 73C ácido 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico O EXEMPLO 73B (85 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml) e ácido trifluoroacético (1,5 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi concentrada, dissolvida em CH2CI2 (10 ml) e lavada com água (5 x 15 ml) . A fase orgânica foi seca com Na2S04. Após filtração e concentração, o resíduo foi triturado com CH3CN (10 ml), obtendo-se o composto em título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 11,49 (s amplo, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,88 (t, 2H) , 3,70 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (s amplo, 3H), 1,64 (d amplo, 3H), 1,54 (m amplo, 9H). EXEMPLO 74 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico

EXEMPLO 74A 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2'-fluoro-3'-metil-3,4'-bipiridina-2-carboxilato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo por 2-fluoro-4-iodo-3-metilpiridina o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 74B 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-2'-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-an-3-iltio)-3' -metil-3,4'-bipiridina-2-carboxilato de tert-butilo A uma solução de EXEMPLO 74A (130 mg) em N,N-dimetil- acetamida (4 ml) adicionou-se 1-adamantanotiol (111 mg) e CS2CO3 (215 mg) . A mistura foi agitada a 120°C sob condições de micro-ondas (Biotage) durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 ml) e lavada com água e salmoura e seca com Na2S04. Após filtração e evaporação do solvente, o material bruto foi carregado numa coluna, eluíu-se com acetato de etilo a 20% em diclorometano e obteve-se o composto em título.

EXEMPLO 74C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7 4B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,43 (m, 5 H) , 7,03 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,26 (m, 5 H) , 2,01 (m, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,71 (m, 6 H) . EXEMPLO 75 2 —{6 — [ (metilsulfonil)carbamoíl]-5-[5-meti1-1-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([1,3]tiazolo[5,4 —b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 24B o EXEMPLO 3F no EXEMPLO 17, com a exceção de ter sido utilizada cromatografia em gel de silica usando hexanos/acetato de etilo/ácido acético 70/30/1 para a purificação. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulf óxido-d6) δ ppm 11,82 (s amplo, 1H) , 8,52 (dd, 1H) , 8,15 (dd, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,27 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,12 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,92 (s amplo, 3H), 1,64 (d amplo, 3H), 1,54 (m amplo, 9H). EXEMPLO 76 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] -3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico

EXEMPLO 76A 4-iodo-3-met il -N- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il) piridin-2-amina O composto em titulo foi preparado substituindo por adamantina-l-amina a ciclooctanamina no EXEMPLO 61A.

EXEMPLO 76B éster tert-butílico do ácido 2'-(adamantan-l-ilamino)-6-[8-(benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il]-3'-metil-[3,4']bipiridinil-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 76A o EXEMPLO 20A no EXEMPLO 20B.

EXEMPLO 76C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2 (1H) - il] -3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico

Tratou-se o EXEMPLO 76B (100 mg) em tetra-hidrofurano (8 ml) e metanol (5 ml) com NaOH aquoso 2 N (5 ml) a 50°C durante 5 dias, arrefeceu-se e acidificou-se a pH 1. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa utilizando um sistema Gilson, eluindo-se com acetonitrilo 30%-70% em TFA a 0,1%/água e obtendo-se o composto em título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,87 (s, 2H) , 8,03 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,33- 7,40 (m, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,71-1,81 (m, 3H), 1,63- 1,70 (m, 3H). EXEMPLO 77 ácido 6 —[8 —(imidazo[1,2 —b]piridazin-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo [3.3.1 .l3'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 77A éster tert-butílico do ácido 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]-3-[5-metil-l-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirazol-4-il]piridina- 2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo por imidazo[1,2-b]piridazin-2-amina a tiazolo[4,5 —b]piridina-2-amina no EXEMPLO 30D, com a exceção de ter sido utilizado acetato de etilo 45-60% em CHCI3 como eluente.

EXEMPLO 77B ácido 6 —[8 —(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l - (triciclo [3.3.1 .l3'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 77A o EXEMPLO IF no EXEMPLO 1G. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 11,41 (s amplo, 1H) , 8,50 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,37 (d, 1H),7,33 (t, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 4,92 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,93 (s amplo, 3H), 1,64 (d amplo, 3H), 1,54 (m amplo, 9H). EXEMPLO 78 ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 78A éster tert-butílico do ácido 3-[5-metil-l-(triciclo [3.3.1.13'7] -dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]-tiazolo[5,4-c]-piridin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]- piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo por tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina a tiazolo[4,5-b]piridina-2-amina no EXEMPLO 30D.

EXEMPLO 78B ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2- carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7 8A o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 13,77-13,39 (s, 1H) , 12,75 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H) , 7,55-7,45 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,97 (d, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H) , 1,60 (m, 12H) . EXEMPLO 79 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)—11]— 3 —{1—[ (5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)-metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico EXEMPLO 79A espiro[2.5]octan-5-ona

Dissolveu-se 3-etoxiciclo-hex-2-enona (25 g) em éter dietílico (500 ml) e juntou-se tetraisopropoxititânio (55 ml) , seguido da adição de brometo de etilmagnésio (3, 0 M em éter dietílico, 180 ml) durante 30 minutos. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante mais duas horas e foi extinta pela adição cuidadosa de água (250 ml). A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e enxaguada com éter dietílico. O filtrado foi transferido para uma ampola de decantação, a fase aquosa foi removida e juntou-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (2 g) à fase orgânica, a qual foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. A mistura reacional foi lavada com NaHCCb aquoso saturado e salmoura, e depois seca com Na2S04. A mistura foi filtrada e concentrada, e cromatografia em gel de silica utilizando hexanos/acetato de etilo 93/7 proporcionou o composto em titulo.

EXEMPLO 79B 5-((5-metil-lH-pirazol-l-il)metil)espiro[2.5]octan-5-ol

Arrefeceu-se tetra-hidrofurano (50 ml) a -76 °C, juntou-se n-butil-lítio (2,5M em tetra-hidrofurano, 7,0 ml) e a solução foi arrefecida novamente até -76 °C. Adicionou-se 1,5-dimetil-lH-pirazol (1,5 g) gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 75 minutos. Juntou-se o EXEMPLO 79A (2,15 g) gota a gota e a mistura foi agitada durante outros 15-20 minutos. A mistura reacional foi aquecida até temperatura ambiente e submetida a partição entre NfUCl saturado e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada e concentrada. Ccromatografia em gel de silica utilizando hexanos/acetato de etilo 4/1 proporcionou o composto em titulo.

EXEMPLO 79C 1-((5-metoxiespiro[2.5]octan-5-il)metil)-5-metil-lH-pirazol O EXEMPLO 79B (1 g) foi dissolvido em N,N-dimetil- formamida (15 ml) e depois foram adicionados iodometano (0,85 ml) e hidreto de sódio a 95% (340 mg) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. Filtração e concentração proporcionaram o composto em título.

EXEMPLO 79D 4-bromo-1-((5-metoxiespiro[2.5]octan-5-il)metil)-5-metil-lH- pirazol O EXEMPLO 79C (1,1 g) foi dissolvido em N,N-dimetil- formamida (12 ml) e juntou-se N-bromosuccinimida (840 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com Na2S03 aquoso a 20% e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada, obtendo-se o composto em titulo.

EXEMPLO 79E 1-((5-metoxiespiro[2.5]octan-5-il)metil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 79D o EXEMPLO 3C no EXEMPLO 3D.

EXEMPLO 79F éster tert-butílico do ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)— i1]— 3 —{1—[ (5-metoxi-espiro[2.5]oct-5-il)metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il}piridina- 2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 7 9E o EXEMPLO 3D e pelo EXEMPLO ΙΕ o EXEMPLO 14C no EXEMPLO 14D.

EXEMPLO 79G ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]— 3 —{1—[ (5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)-metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico O EXEMPLO 79F (40 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,2 ml) e metanol (0,3 ml). Acrescentou-se LiOH 1 N (0,35 ml) e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a

mistura foi diluída com água (5 ml), juntou-se HC1 aquoso 2N (0,18 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep utilizando um sistema Gilson e eluindo-se com acetonitrilo 20-80% em água a 0,1%. As frações desejadas foram combinadas e criodessecadas obtendo-se o composto em título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (v br s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,19 (d, 1H) , 4,09 (d, 1H) , 3,89 (t, 2H) , 3,09 (s, 3H) , 3,01 (t, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,58 (m amplo, 3H) , 1,43 (m amplo, 3H) , 1,20 (m amplo, 2H), 0,31 (m amplo, 2H), 0,23 (m amplo, 2H). EXEMPLO 80 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3 —{2 —[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} - 5-metil-lH-pirazol- 4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 80A 1 - [ (3—{2— [2— (2-metoxietoxi) etoxi]etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]dec- l-il)metil]-liL-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 26A o EXEMPLO 7A e por 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etanol o metanol no EXEMPLO 7B.

EXEMPLO 80B 1-1- { [3—{2— [2— (2-metoxietoxi) etoxi]etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 80A o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 80C 1 - { [3—{2— [2— (2-metoxietoxi) etoxi]etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-4-bromo-5-metil-lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 80B o EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C, com a modificação de o composto em titulo ter sido purificado por RP-HPLC num sistema Gilson, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo de 20% a 100% em água contendo 0,1% v/v de ácido trifluoroacético.

EXEMPLO 80D 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(1-{ [3 —{2 —[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)picolinato de tert-butilo O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 80C o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 80E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3 —{2 —[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} - 5-metil-lH-pirazol- 4-il)piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 80D o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,84 (s amplo, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,41 (m, 5H) , 7,27 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,78 (s, 1H) , 3,49 (m, 6H) , 3,43 (m, 6H) , 3,22 (s, 3H) , 3,02 (t, 2H) , 2,11 (m, 5H) , 1,53 (m, 12H) . EXEMPLO 81 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3-(metilsulfonil)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxílico

EXEMPLO 8IA 3- (lA-pirazol-l-ilmetil) triciclo[3.3.1.13'7] decano-l-tiol

Uma solução de EXEMPLO 26A (2,0 g) e tioureia (2,0 g) numa mistura solvente de ácido acético (20 ml) e solução aquosa de HBr a 48% (10 ml) foi aquecida a 100 °C durante 24 horas. A mistura reacional foi concentrada até à secura, e o resíduo foi dissolvido em etanol a 20% v/v em água (100 ml). Juntou-se hidróxido de sódio sólido (10 g) e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi acidificada a pH 1 com solução concentrada de HC1 e diluída com acetato de etilo (100 ml) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (2 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo 10-50% em hexano e obtendo-se o produto em título.

EXEMPLO 81B 1 - { [3 - (metilsulf an il)triciclo[3.3.1.13'7] de c-l-il] me til}-liL- pirazol A uma solução de EXEMPLO 81A (300 mg) em metanol (2 ml) adicionou-se metóxido de sódio (4 ml, 0,5 M em metanol). Juntou-se iodometano (0,5 ml) e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo de 30% a 100% em água contendo 0,1% v/v de ácido trifluoroacético e obtendo-se o produto em título.

EXEMPLO 81C 5-metil-l - { [3 - (metilsulfanil)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]- metil} -liL-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 81B o EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.

EXEMPLO 81D 4-bromo-5-metil-l - { [3-(metilsulfonil)triciclo[3.3.1.13'7]dec- 1-il] metil} -liL-pirazol A uma solução de EXEMPLO 81C (98 mg) em água (2 ml) juntou-se N-bromosuccinimida (150 mg) e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Juntou-se mais N-bromo-succinimida (50 mg) e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano adicional (duas vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo 0-50% em hexano e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 81E 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)-3-(5-metil-l-{[3-(metilsulfonil)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)picolinato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 81D o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 81F ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3-(metilsulfonil)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina- 2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 8 ΙΕ o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H) , 8,04 (d, 5, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,36 (d, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 3,80 (s, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,19 (m, 11H), 1,57 (m, 6H). EXEMPLO 82 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)-etoxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil) - 5-metil-lH-pirazol- 4-il]piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 82A 2 - { [3,5-dimetil-7- (lfí-pirazol-l-ilmetil) triciclo[3.3.1.13'7]- dec-l-il]oxi}etanol A uma solução de EXEMPLO 38C (4,5 g) em etano-1,2-diol (12 ml) adicionou-se trietilamina (3 ml) sob azoto. A mistura foi aquecida a 150 °C sob condições de micro-ondas (Biotage) durante 45 minutos. A mistura foi vertida sobre água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (3x200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 20% em hexano (1 L) , seguido de metanol a 5% em diclorometano (1 L), e obtendo-se o produto em título.

EXEMPLO 82B 2 - ({ 3,5-dimetil-7- [ (5-metil-líí-pirazol-l-il) metil ] -triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi) etanol A uma solução fria (-78 °C) do EXEMPLO 82A (3,69 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) adicionou-se n-BuLi (20 ml, 2,5 M em hexano) sob azoto. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1,5 horas. Adicionou-se iodometano (10 ml) por seringa e a mistura foi agitada durante mais 3 horas. A mistura reacional foi depois extinta pela adição de solução aquosa de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo (2x200 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (60 ml) e salmoura (60 ml), secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo-se com metanol a 5% em diclorometano e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 82C 1- ({ 3,5-dimetil-7- [2-(hidroxi)etoxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil)-4-iodo-5-metil-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 82B o EXEMPLO 16D no EXEMPLO 16E.

EXEMPLO 82D

Metanossulfonato de 2-({ 3-[ (4-iodo-5-metil-liL-pirazol-l-il)-metil] - 5, 7-dimetiltriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi)etilo A uma solução fria (0 °C) de EXEMPLO 82C (2,1 g) em diclorometano (30 ml) adicionou-se trietilamina (1,42 g) seguido de cloreto de metanossulfonilo (0,542 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e foi depois diluída com acetato de etilo (300 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (60 ml) e salmoura (60 ml), seca com Na2S04, filtrada e concentrada, obtendo-se o composto em título que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 82E 1- ({ 3,5-dimetil-7- [2 - (me ti lamino) etoxi] triciclo [3.3.1 .l3'7] -dec-1-il}metil)-4-iodo-5-metil-lH-pirazol

Uma solução do EXEMPLO 82D (2,5 g) em metilamina 2 M em metanol (15 ml) foi aquecida a 100 °C durante 20 minutos sob condições de micro-ondas (Biotage). A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (400 ml) . A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 (60 ml), água (60 ml) e salmoura (60 ml) . A fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada para originar o composto em título, o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 82F

[2 - ({ 3 - [ (4-iodo-5-metil-li7-pirazol-l-il) me til] - 5,7-dimetil-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi)etil]metilcarbamato de tert- butilo A uma solução de EXEMPLO 82E (2,2 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) juntou-se B0C2O (1,26 g) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e diluída com acetato de etilo (300 ml). A solução foi lavada com NaHC03 aquoso saturado, água (60 ml) e salmoura (60 ml). A fase orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 20% em diclorometano e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 82G {2-[(3,5-dimetil-7-{[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -liL-pirazol-1-il ] metil}triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-il)oxi]etil}metilcarbamato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 82F o EXEMPLO 59B no EXEMPLO 59C.

EXEMPLO 82H 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1 AT) —il] —3—{1— [ (3 — { 2 — [ (tert-butoxicarbonil) (metil) amino] -etoxi}-5,7-dimetiltriciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il)metil]-5-metil-liL-pirazol-4-il }piridina-2-carboxilato de tert-butilo

Uma solução de dioxano e água numa razão 3:1 (40 ml) foi desgaseifiçada com azoto durante 45 minutos. Esta solução foi adicionada a EXEMPLO 1E (1,5 g), EXEMPLO 82G (1,48 g), fosfato de potássio (2,82 g) , produto de adição de tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e clorofórmio (0,121 g) e 1,3,5,7-tetrametil-6-tetradecano-2,4,8-trioxa-6- fosfaadamantano (0,194 g) . A mistura foi desgaseificada e aquecida a 90 °C sob azoto durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida, diluída com acetato de etilo (100 ml) , lavada com água (3x50 ml) e salmoura (50 ml) , seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo de 20% a 40% em diclorometano e obtendo-se o composto em título. EXEMPLO 821 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)-etoxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil) - 5-metil-lH-pirazol- 4-il]piridina-2-carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 82H o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,43 (m, 4H) , 6,96 (d, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,89 (m, 6H) , 3,54 (m, 2H) , 3,01 (t, 4 H) , 2,55 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,42 (s, 2H), 1,31 (m, 4 H), 1,08 (m, 6 H), 0,87 (s, 6H) . EXEMPLO 83 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3—(2—{2—[2—(metilamino)-etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico

EXEMPLO 83A 2 - [2 - (2 - { [3 - (lfí-pirazol-l-ilmetil) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l- il]oxi}etoxi)etoxi]etanol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 26A o EXEMPLO 7A e por 2,2’-(etano-1,2-diil-bis(oxi))dietanol o metanol no EXEMPLO 7B, com a modificação de o composto em título ser purificado por RP-HPLC num sistema Gilson, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo de 20% a 100% em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1% v/v.

EXEMPLO 83B 2—{2 — [2 — ({3 — [ (5-metil-líí-pirazol-l-il) me til] triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi)etoxi]etoxi}etanol A uma solução fria (-78 °C) de EXEMPLO 83A (1,0 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) adicionou-se n-BuLi (5 ml, 2,5 M em hexano). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos e juntou-se iodometano (1 ml) . A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 90 minutos e neutralizada pela adição de 1 gota de ácido trifluoroacético. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e concentrada até à secura. O resíduo foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional.

EXEMPLO 83C 2 — { 2 — [2 - ({3 - [ (4-iodo-5-metil-líí-pirazol-l-il) me til] triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi)etoxi]etoxi}etanol A uma solução à temperatura ambiente de EXEMPLO 83B (0,54 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml) juntou-se N-iodo-succinimida (0,35 g). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas, e a solução reacional bruta foi purificada por RP-HPLC num sistema Gilson, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo de 20% a 100% em água contendo ácido trifluoro-acético a 0,1% v/v e obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 83D 2 — { 2 — [2 - ({3 - [ (4-iodo-5-metil-líí-pirazol-l-il) me til] triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi)etoxi]etoxi] - IT-metiletanamina A uma solução fria (0 °C) de EXEMPLO 83C (0,445 g) e trietilamina (0,5 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml) juntou-se cloreto de metanossulfonilo (0,07 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas e transferida para um vaso reacional para micro-ondas de 20 ml. Juntou-se metanamina (4 ml, 2 M em metanol) e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 20 minutos sob condições de micro-ondas (Biotage). A mistura reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa (sistema Analogix, coluna C18 SF40-300 g) , eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo de 40-100% em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1% v/v e obtendo-se o produto em título.

EXEMPLO 83E (2 — { 2 — [2 - ({3 - [ (4-iodo-5-met.il -líí-pirazol-l-il) me til] triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi)etoxi]etoxi}etil) metilcarbamato de tert-butilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 83D o EXEMPLO 82E no EXEMPLO 82F.

EXEMPLO 83F metil[2-(2 —{2 — [ (3-{ [5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -líí-pirazol-l-il ] metil}triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]carbamato de tert-butilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 83E o EXEMPLO 59B no EXEMPLO 59C.

EXEMPLO 83G 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(líí)-il]-3-[ 5-metil-l- ({ 3 - [ (2,2,5-trimetil-4-oxo-3, 8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)oxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}-metil)-liL-pirazol-4-il ] piridina-2-carboxilato de tert-butilo 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 83F o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 83H ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [ (3 — (2—{2—[2 — (metilamino)-etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico 0 composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 83G o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,86 (s amplo, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,96 (s, 1H) , 3,88 (dd, 2H) , 3,56 (m, 4H) , 3,46 (m, 3H) , 3,06 (m, 4H) , 2,55 (m, 3H) , 2,09 (m, 5H), 1,48 (m, 12H). EXEMPLO 84 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({8-[(benziloxi)carbonil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2- carboxílico

EXEMPLO 84A 8-azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,2'-oxirano]-8-carboxilato de benzilo A um balão de 500 ml de fundo redondo e três tubuladuras, equipado com uma barra de agitação magnética, um termómetro e um condensador, adicionou-se tetra-hidrofurano (163 ml), tert-butóxido de potássio (6,6 g, pureza 95%) e iodeto de trimetilsulfoxónio (13,0 g). A mistura foi aquecida sob refluxo e agitada durante 3 horas. Acrescentou-se uma solução de 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de benzilo (10,0 g) em tetra-hidrofurano (37 ml) numa porção. A mistura reacional foi refluxada durante mais 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e diluida com tolueno (100 ml) e água. A fase aquosa foi separada e extraída com tolueno (2x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x40 ml) e concentradas sob vácuo obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 84B 3-formil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de benzilo A uma solução fria (0°C) de EXEMPLO 84A (3,5 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) adicionou-se complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (0,82 ml). A mistura foi agitada a 3-5 °C durante 3 horas. Juntou-se NaHC03 aquoso saturado, seguido de acetato de etilo (200 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com água (duas vezes) e concentrada até à secura. Juntou-se tolueno e a mistura foi concentrada sob vácuo obtendo-se o composto em título.

EXEMPLO 84C 3-(hidroximetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de benzilo A uma solução de EXEMPLO 84B (3,4 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) juntou-se NaBfU (0,5 g) . A mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi adicionado a acetato de etilo (300 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2S04 e filtrada. A evaporação do solvente originou o composto em título bruto.

EXEMPLO 84D 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-1-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de benzilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 84C o 1-adamantanometanol e por 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol o 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol no EXEMPLO 2A.

EXEMPLO 84E ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({8-[(benziloxi)carbonil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2- carboxílico O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 84D o EXEMPLO IA no EXEMPLO 1F, e depois substituindo por esse produto o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7Η RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H), 7,49 (m, 16 H) , 6,94 (d, 1H) , 5,06 (m, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 3,89 (m, 3H) , 3,00 (m, 2H) , 1,84 (m, 3H) , 1,59 (m, 2H) , 1,29 (m, 6H) . EXEMPLO 85 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-6'-oxo-l'-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il- metil)-1',6'-di-hidro-3,3'-bipiridina-2-carboxílico

EXEMPLO 85A 1-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-5-bromopiridin-2(1H)-ona A uma suspensão à temperatura ambiente de NaH (185 mg, 4,63 mmole, dispersão a 60% em óleo mineral) em N,N-dimetil-formamida (30 ml) adicionou-se 5-bromopiridin-2(1H)-ona (700 mg, 4,02 mmole). A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos e juntou-se 1-(bromometil)adamantano (968 mg, 4,22 mmole). A mistura foi aquecida a 120 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente e extinta pela adição de água e éter. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com éter adicional (duas vezes). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e filtrados. Cromatografia em gel de silica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo de 5 a 30% em hexanos, proporcionou o composto em titulo.

EXEMPLO 85B 1' - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - 6- (8 - (benzo [d] tiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-6'-oxo-l',6'-di-hidro-[3,3'-bipiridina]-2-carboxilato de tert-butilo O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 85A o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 85C ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(lH)-il]-6'-oxo-l'-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il-metil)-1',6'-di-hidro-3,3'-bipiridina-2-carboxílico O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 8 5B o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7, 66-7,54 (m, 3H) , 7,50-7,31 (m, 5H) , 7,01 (d, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H), 1,92 (s amplo, 3H), 1,68-1,46 (m, 12H). EXEMPLO 86 ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(me ti lamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico

EXEMPLO 86A 1-{ [3,5-dimetil-7-(2 —{2 —[2-(hidroxi)etoxi]etoxi}etoxi)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol O composto em titulo foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 38C o EXEMPLO 7A e por 2,2 ' - (etano-1,2-diilbis(oxi) ) -dietanol o metanol no EXEMPLO 7B, com a modificação do composto em título ter sido purificado por RP-HPLC num sistema Gilson, eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo de 20% a 100% em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1% v/v.

EXEMPLO 86B 1-{ [3,5-dimetil-7-(2 —{2 —[2-(hidroxi)etoxi]etoxi}etoxi)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -5-metil-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 86A o EXEMPLO 83A no EXEMPLO 83B.

EXEMPLO 86C 1-{ [3,5-dimetil-7-(2 —{2 —[2-(hidroxi)etoxi]etoxi}etoxi)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-4-iodo-5-metil-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 86B por exemplo 83B no EXEMPLO 83C.

EXEMPLO 86D 1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-4-iodo-5-metil-lH-pirazol O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 86C o EXEMPLO 83C no EXEMPLO 83D.

EXEMPLO 86E (2 — { 2 — [2 - ({3 - [ (4-iodo-5-metil-líí-pirazol-l-il) me til] - 5,7-dimetil triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il}oxi)etoxi]etoxi}etil)-metilcarbamato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 86D o EXEMPLO 82E no EXEMPLO 82F.

EXEMPLO 86F

[2— (2—{2— [ (3,5-dimetil-7-{ [5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -liL-pirazol-l-il ] metil}triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il)oxi]etoxi}etoxi)etil] metilcarbamato de tert-butilo O composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 86E o EXEMPLO 59B no EXEMPLO 59C.

EXEMPLO 86G 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[(2,2,5-trimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il)oxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}-metil) -5-metil-li7-pirazol-4-il ] piridina-2-carboxilato de tert-butilo 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 86F o EXEMPLO 4A no EXEMPLO 4C.

EXEMPLO 86H ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(me ti lamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico 0 composto em título foi preparado substituindo pelo EXEMPLO 8 6G o EXEMPLO 2B no EXEMPLO 2C. 7H RMN (30 0 MHz, dimetilsulfóxido-dô) δ ppm 12,85 (s amplo, 1H) , 8,33 (s amplo, 2H) , 8,03 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,36 m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,86 (m, 4H) , 3,63 (m, 2H) , 3,55 (s, 4H) , 3,05 (d, 4H) , 2,56 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,06 (m, 6H), 0,85 (s, 6H) .

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto que possui a Fórmula (I)

   Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em que X é benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, imidazo[l,2-a]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo ou imidazo[1,2-b]piridazinilo; Y1 é pirrolilo, pirazolilo, triazolilo ou piridinilo; em que Y1 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por R5, CN, F, Cl, Br e I; L1 é selecionado do grupo constituído por (CR6R7)q, (CR6R7) s-0- (CR6R7) r, (CR6R7) s-S- (CR6R7) r, (CR6R7) s-S (0) 2- (CR6R7) r, (CR6R7) s-nr6ac (0) - (CR6R7) r, (CR6R7) s-C (0) NR6a- (CR6R7) r, (CR6R7) s-NR6a-(CR6R7) r e (CR6R7) s-S (0) 2NR6A-(CR6R7) r; Y2 é cicloalquilo Cs-i4 ou heterocicloalquilo C8-14; em que Y2 é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por R8, OR8, SO2R8, C0(0)R8, OH, F, Cl, Br e I; Z1 é selecionado do grupo constituído por

   R1 está ausente; R2, em cada ocorrência, é independentemente deutério ou alquilo C1-6, R3 está ausente; R5, em cada ocorrência, é independentemente alquilo C1-6; R6a é independentemente selecionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-6; R6 e R7, em cada ocorrência, são cada um independentemente hidrogénio; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo Ci-6, heterociclilo e cicloalquilo; em que o alquilo Ci-6 em R8 é opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo constituído por R16, OR16, SO2R16 e NHR16; Rk, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 e haloalquilo C1-6; R16, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-4, fenilo e heterocicloalquilo; em que o alquilo C1-4 em R16 é opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo constituído por OCH3, OCH2CH2OCH3 e OCH2CH2NHCH3; q é 1 ou 2; s é 0 ou 1; ré 0 ou 1 ; em que a soma de s e r é 0 ou 1; m é 0; n é 0, 1 ou 2; e p é 0 .
2. 2. Composto ou sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 1, em que Y1 é pirrolilo, pirazolilo ou triazolilo.
3. 3. Composto ou sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 1, em que Y1 é piridinilo.
4. 4. Composto ou sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 2, em que L1 é (CR6R7)q; e Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo C8-14 e heterocicloalquilo C8-14; em que R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio; e q é 1 ou 2 .
5. 5. Composto ou sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 3, em que L1 é (CR6R7)q; e Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo C8-14 e heterocicloalquilo C8-14; em que R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio; e q é 1 ou 2.
6. 6. Composto ou sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 2, em que L1 é selecionado do grupo constituído por (CR6R7) s-S(0) 2-(CR6R7)r, (CR6R7) s-C (0) NR6A-(CR6R7) r e (CR6R7) s-S (0) 2NR6A- (CR6R7) r; Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo C8-14 e heterocicloalquilo C8-14; s é 0; r é 0 ou 1; R6A é independentemente selecionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-6; e R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio.
7. 7. Composto ou sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 3, em que L1 é selecionado do grupo constituído por (CR6R7)s-0-(CR6R7)r, (CR6R7) s-S-(CR6R7) r, (CR6R7) s-S (0) 2- (CR6R7) r, (CR6R7)S- NR6AC (0) - (CR6R7) r, (CR6R7) s-C (0) NR6a- (CR6R7) r, (CR6R7) s-nr6a-(CR6R7)r e (CR6R7) s-S (0) 2NR6A-(CR6R7) r; Y2 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo C8-14 e heterocicloalquilo C8-14; s é 0; r é 0 ou 1; R6A é independentemente selecionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-6; e R6 e R7, em cada ocorrência, são hidrogénio.
8. 8. Composto ou sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 1, selecionado do grupo constituído por ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il- metil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [3,5-dimetil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-(espiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (1- { [3,5-dime til triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6- [ 8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-(l-{[3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -líí-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]— 3 —{1—[(3,5,7-trimetiltriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il)metil] -lH-pirazol-4-il }piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [1- (triciclo [3.3.1, l3'7]dec-2-il-metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- (1- { [ 3-bromo triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{ [3 - (propan-2-iloxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [1- (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il-metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3-(morfolin-4-il)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} -lH-pirazol-4-il) piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7] de c- 1- il]metil)-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; N- (1,3-benzotiazol-2-il)— 2 —{6 —[ (metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6- [ (ciclopropilsulfonil)-carbamoil] - 5- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)—11]-3-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxílico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-2'-(triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) -3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina- 2- carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetoxi) -3,4'-bipiridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{5-ciano-l-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxílico; ácido 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6-[8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) —11] - 3- (1- { [3,5-dime til triciclo [3.3.1.13'7]-dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)—11]-3-(1—{[3-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{5-ciano-2-metil-l-[2-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il)etil]-lH-pirrol-3-il}piridina-2-carboxílico; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) - lH-pirrol-3-il] - 6- [ (metilsulfonil) -carbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-ciano-2-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirrol-3-il]-6-[(ciclopropil-sulfonil)carbamoil]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidrοι soquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-([3-metoxitriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} - 5-metil-lH-pirazol-4-il) -6-[(metilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidrοι soquinolina-8-carboxamida; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoxi-5,7-dimetiltriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{ [3-metoxitriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} - 5-metil-lH-pirazol-4-il) -6-[ (morfolin-4-ilsulfonil)carbamoil]piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(1-{ [3-metoxitriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil} - 5-metil-lH-pirazol-4-il) -6-[ (trifluorometil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; N- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6- [ (ciclopropilsulfonil)-carbamoil] - 5- (1- { [ 3-met oxi triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il] metil} - 5-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-il}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carboxamida; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (H) — i 1 ] - 3-{5-cloro-l - [triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-l-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil) (1, 1-2¾)-3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil) -líí-pirazol-4-il ] piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3-(2-metoxietoxi)triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [1-(2-metoxietil)ciclooctil]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6 —[8 — (imidazo[1,2-a]piridin-2-ilcarbamoí1) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilmetoxi) triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{[2-(2-metoxietil)triciclo- [3.3.1.13'7]dec-2-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-ciano-l-{ [3-metoxitriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-2-metil-lH-pirrol-3-il)piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-2'-[ciclooctil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)—11]-3-[1-({3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil) - 5-metil-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-l-({1-[2-(metilsulfonil)-etoxi]ciclooctil]metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (2-oxatriciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirazol-4-il]-6-[8-([l,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-carbamoíl)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)-3,4'-bipiridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-[5-ciano-2-metil-l-(2-oxatriciclo- [3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -lH-pirrol-3-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-{5-ciano-2-metil-l-[ (3-metil-2-oxa-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il)metil]-lH-pirrol-3-il}piridina-2-carboxilico; ácido 6- [ 8- (imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbamoí1) -3,4-di- hidroisoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil)-3,4'-bipiridina-2-carboxilico; 2 —{6 —[(metilsulfonil)carbamoil]-5-[5-metil-l-(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([l,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-8-carboxamida; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3' -metil-2 ' - (triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino)-3,4'-bipiridina-2-carboxílico; ácido 6 —[8 — (imidazo[1,2 —b]piridazin-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxilico; ácido 3- [5-metil-l - (triciclo[3.3.1.13'7] dec-l-ilmetil) -1H- pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il-carbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]— 3 —{1—[(5-metoxiespiro[2.5]oct-5-il)-metil]-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(1-{ [3 —{2 —[2 - (2-metoxietoxi)etoxi]-etoxi}triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil]-5-metil-lH-pirazol- 4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-l-{ [3- (metilsulfonil)-triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)-etoxi]triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il}metil)-5-metil-lH-pirazol-4 — i1]piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(5-metil-l-{ [3-(2 —{2 —[2-(metilamino)-etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]metil}-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-[1-({8-[ (benziloxi)carbonil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico; e ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)— i1]-3-(1-{ [3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(me ti lamino) etoxi]etoxi}etoxi)triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il]-metil}-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilico.
9. 9. Composto ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em que o composto é selecionado do grupo constituído por ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-4- [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetoxi]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il-metoxi]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-iloxi]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6- [8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoíl)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilamino]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-3-{2-ciano-3-[triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfanil]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- (2-metil-3 - { [triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6- [ 8 - (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) — i 1 ] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfamoíl]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6- [ 8- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) il] - 3- (2-metil-3 - {metil[triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilcarbonil]amino}fenil)piridina-2-carboxilico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- { 2-metil-3 - [triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilcarbamoíl]fenil}piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciclo- [3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil]amino}fenil)piridina-2-carboxílico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2 (1H) -il] - 3- [2-ciano-3 - (triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilsulfonil)fenil]piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-il] carbamoil} fenil) piridina-2-carboxilico; ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oxatriciclo-[3.3.1.13'7]dec-l-ilcarbonil) amino] fenil}piridina-2-carboxílico; ácido 6— [8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[ (triciclo-[3.3.1.13'7]dec-2-il] sulfamoil} fenil) piridina-2-carboxilico; e ácido 6—[8— (1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoí1)-3,4-di-hidro- isoquinolin-2(lH)-il]-6'-oxo-l'-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-il-metil)-1',6'-di-hidro-3,3'-bipiridina-2-carboxílico.
10. 10. Ácido 6-[ 8-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) - il] - 3- [5-metil-l- (triciclo[3.3.1.13'7]-dec-l-ilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico ou um seu sal terapeuticamente aceitável da reivindicação 8.
11. 11. Composição farmacêutica que compreende um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal terapeuticamente aceitável de qualquer uma das reivindicações 1-10 .
12. 12. Composto ou sal terapeuticamente aceitável de qualquer uma das reivindicações 1-10 para utilização no tratamento de cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocitica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, uma malignidade linfoide com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço.
13. 13. Composto ou sal terapeuticamente aceitável de qualquer uma das reivindicações 1-10, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional, para utilização no tratamento de cancro da bexiga, cancro cerebral, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro do colo do útero, leucemia linfocitica crónica, cancro colorretal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, uma malignidade linfoide com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cancro da cavidade oral, cancro do ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço.