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PT2303268E - Composições farmacêuticas com base em corticosteróides e em antagonistas do receptor b2 de quininas, e sua utilização - Google Patents

Composições farmacêuticas com base em corticosteróides e em antagonistas do receptor b2 de quininas, e sua utilização Download PDF

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PT2303268E
PT2303268E PT09793880T PT09793880T PT2303268E PT 2303268 E PT2303268 E PT 2303268E PT 09793880 T PT09793880 T PT 09793880T PT 09793880 T PT09793880 T PT 09793880T PT 2303268 E PT2303268 E PT 2303268E
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PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
quinine
arg
receptor antagonist
corticosteroid
Prior art date
Application number
PT09793880T
Other languages
English (en)
Inventor
Sandro Giuliani
Carlo Alberto Maggi
Original Assignee
Luso Farmaco Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Luso Farmaco Inst filed Critical Luso Farmaco Inst
Publication of PT2303268E publication Critical patent/PT2303268E/pt

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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COM BASE EM CORTICOSTERÓIDES E EM ANTAGONISTAS DO RECEPTOR B2 DE QUININAS, E SUA UTILIZAÇÃO"
CAMPO DA INVENÇÃO São reveladas composições farmacêuticas que contêm, como ingredientes activos, uma mistura de um corticosteróide e um antagonista do receptor B2 de quininas. Ditas composições demonstraram que são particularmente eficazes, especialmente no tratamento de distúrbios inflamatórios tais como a asma, os distúrbios oftálmicos ou dermatológicos e, sobretudo, no referente às articulações, a artrite.
ESTADO DA TÉCNICA A osteoartrite (OA), também conhecida como doença degenerativa das articulações, é um doloroso distúrbio progressivo e degenerativo das articulações. As principais caracteristicas fisiopatológicas da OA são a destruição e a perda de cartilagem articular, a hipertrofia, a inflamação da membrana sinovial, e o conseguinte inchaço da articulação. Estes efeitos produzem sintomas tais como dor, rigidez e perda da função. A alta incidência de OA na população de idade avançada, associada com o aumento da esperança de vida média, indica que é provável que o número de pacientes afectados por este distúrbio aumente consideravelmente num futuro próximo. Os pacientes com OA consideram que a redução da dor é muito importante para a sua qualidade de vida.
Actualmente não existe nenhum fármaco disponível que detenha a progressão deste distúrbio. Os tratamentos actuais são projectados principalmente para reduzir os sintomas de dor e recuperar a função articular. 0 paracetamol e os fármacos anti-inflamatórios não esteróides 2 (AINEs) são amplamente receitados para o tratamento da dor na osteoartrite. No entanto, a utilização a longo prazo de ditos fármacos pode ser acompanhado de efeitos adversos importantes, especialmente a nivel gastrointestinal (úlceras) e em termos da agregação plaquetária. A bradiquinina (BK) é um membro das quininas, uma família de péptidos pequenos (8 a 11 aminoácidos) que se derivam de precursores com um alto peso molecular (quininogénios) após o ataque por enzimas com actividade peptidase (calicreínas). A formação de quininas se activa em diversas circunstâncias, que implicam processos inflamatórios, isquémicos e imunológicos ou infecções bacterianas e virais.
Foram caracterizados farmacologicamente dois receptores de quininas: o receptor Bl, que é expresso minimamente em condições normais, mas cuja expressão é induzida por os estímulos enumerados anteriormente, e o receptor B2, que é expresso constitutivamente por muitos tipos de células. A bradiquinina, através da estimulação do receptor B2, é um de os mediadores da inflamação e a dor mais importantes, e está implicada na libertação de mediadores pró-inflamatórios e hiperalgésicos.
Foi demostrado que a bradiquinina (BK) participa na fisiopatologia da OA a vários níveis. Há muito tempo sabe-se que as quininas são libertadas no líquido sinovial dos doentes de OA. Além disso, nestes pacientes, foi encontrado o receptor B2 nas células que revestem a cavidade sinovial, nos fibroblastos, e nas células endoteliais dos vasos sanguíneos.
Muitos estudos com diversos modelos pré-clínicos indicam que a BK, quando é administrada por via intra-articular, induz a extravasação de plasma e a acumulação de neutrófilos no líquido sinovial do rato mais eficazmente que outros mediadores da inflamação tais como a substância P, a histamina e o péptido relacionado com o gene da 3 calcitonina. Além disso, a BK reduz o conteúdo de proteoglicanos na cartilagem da articulação e gera a libertação de prostaglandinas em modelos murinos com OA.
Alguns dos antagonistas do receptor B2 de bradiquinina demonstraram que são eficazes na inibição de acontecimentos inflamatórios e a hiperalgesia em diversos modelos de sinovite em animais.
Depois de sua libertação, a BK excita e sensibiliza as fibras nervosas sensoriais que inervam a cápsula articular. A importância clinica da BK foi demostrada num ensaio de fase II, levado a cabo em 58 pacientes com OA sintomática de joelho, em que uma só administração intra-articular do antagonista do receptor B2 icatibant (90 yg/ml 1) reduz a intensidade da dor no joelho em maior medida que o placebo (55 pacientes). Sanofi-Aventis informou recentemente que nos pacientes com OA de joelho, a infiltração intra-articular de icatibant (injecções de 3 x 500 yg com uma semana de diferença) induz uma forte resposta analgésica que dura até 3 meses depois do tratamento, e este considerável efeito analgésico é obtido sem efeitos secundários ou com efeitos secundários insignificantes.
As quininas são potentes agentes inflamatórios nas vias respiratórias e em outros lugares. A aplicação local de bradiquinina ou de quininas libertadas endogenamente nas vias respiratórias produz efeitos inflamatórios e a bronquioconstrição em pacientes asmáticos, mas produz poucos efeitos nos voluntários saudáveis. Os antagonistas de quininas, especialmente os antagonistas do receptor B2 de quininas, podem ser úteis no tratamento da asma alérgica.
Foram descritos na técnica muitos antagonistas do receptor B2 da bradiquinina: Steward, JM et al., Immunopharmacology, 1999, 43, 155-61 (compostos B10056, B9430) . 4
Pruneau, D et al., Br. J. Pharmacol 1998, 125, 365-72 (compostos FR167344, FR173657, LF160687, Bradizide e LF160335).
No documento EP370453 são descritos alguns compostos com uma estrutura peptídica que agem como antagonistas da bradiquinina, e ditos compostos incluem o definido como icatibant. Icatibant também constitui o objecto da patente EP1594520, em que se desvela sua utilização na profilaxia e o tratamento da osteoartrite.
No documento W003103671 é descrito um grupo de antagonistas da bradiquinina não peptídicos muito potentes. No documento W02006040004 se informa sobre uma selecção de antagonistas particularmente potentes, que incluem o composto MEN16132; estes antagonistas também demonstraram que são muito eficazes na profilaxia e o tratamento da osteoartrite, especialmente nos tratamentos intra-articulares de joelho.
As cortisonas naturais (glucocorticóides ou corticoesteróides), cortisona e cortisol, são produzidos no córtex supra-renal e têm uma estrutura molecular esteróide.
Sua acção anti-inflamatória e antialérgica produz-se principalmente induzindo a síntese da enzima lipocortina, que inibe a fosfolipase A2. Esta enzima converte os fosfolipidos de membrana em ácido araquidónico que, por sua vez, através das enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase, se converte em mediadores da inflamação tais como prostaglandinas e leucotrienos. Além disso, as cortisonas interferem com a síntese de proteínas e enzimas, e estabilizam as membranas celulares.
Os corticosteróides inibem a resposta inflamatória, seja o agente estimulador que o produz químico, infeccioso ou imunológico. Embora a administração de cortisona tem as características de um tratamento sintomático, já que as cortisonas não agem sobre as causas do distúrbio, a supressão da inflamação e suas consequências fazem com que 5 estes agentes sejam muito úteis na prática clinica. As cortisonas inibem não somente os primeiros sintomas do processo inflamatório (o edema e a alteração da microcirculação hemática e linfática), mas também os sintomas posteriores, tais como a vermelhidão e a dor.
Os corticosteróides sintéticos, que derivam do ácido eólico, diferem ligeiramente dos corticosteróides naturais; as modificações introduzidas estão projectadas para aumentar a vida média das substâncias, deixando inalteradas as actividades bioquímicas dos compostos naturais.
As cortisonas são geralmente pouco utilizadas por via oral nos distúrbios osteoarticulares degenerativos ou inflamatórios, devido a sua baixa eficácia e aos efeitos secundários sistémicos potencialmente graves que surgem em concreto nos tratamentos a longo prazo que são com frequência necessários nos distúrbios inflamatórios crónicos. A administração por infiltração local converteu-se nos últimos anos num tratamento cada vez mais importante dos distúrbios osteoarticulares e osteomusculares. Este método está indicado nos processos inflamatórios agudos associados com a dor e a limitação funcional, e nas doenças articulares degenerativas tais como a osteoartrite, a artrite não infecciosa, a tendinite, a bursite, a fascite, a fibromialgia e as síndromes radiculares. 0 propósito da infiltração com cortisonas é reduzir ou eliminar a inflamação articular ou periarticular e evitar a difusão sistémica. Para este propósito são utilizadas suspensões microcristalinas com um tempo de dissolução longo, que prolongam a duração da acção. A presença de microcristais introduzidos na articulação pode causar dor pós-infiltração; por conseguinte são administrados conjuntamente com anestésicos locais para reduzir a dor. Recomenda-se aos pacientes o repouso da articulação durante pelo menos 24 horas para evitar a absorção sistémica do 6 fármaco. Devem ser evitadas dose altas de cortisona, inclusive se forme aplicadas a nivel local, para evitar a absorção sistémica, o que está contra-indicado numa série de distúrbios comuns tais como as úlceras, a diabetes, a insuficiência cardíaca, a osteoporose e a hipertensão.
Para a administração intra-articular ou intrabursal e a injecção nas bainhas dos tendões e as formações cisticas do tendão, a dose de cortisonas é avaliada por conseguinte no momento, dependendo da gravidade dos sintomas e do tamanho da articulação ou de outra zona local a tratar (as dose variam geralmente entre 1 e 100 mg). Nas formas evolutivas com sintomas poliarticulares são administradas doses altas, as vezes por meio de injecções individuais realizadas em diferentes locais simultaneamente.
Em qualquer caso, os numerosos efeitos adversos das cortisonas, tanto a nível sistémico como local, levaram à procura de soluções alternativas destinadas a reduzir a dose ou a utilização das cortisonas. A actividade anti-inflamatória e analgésica de ambas as classes de composto (antagonistas do receptor B2 e cortisonas) é bem conhecida na literatura científica. De acordo com o estado da técnica, seria totalmente razoável considerar que as cortisonas e os antagonistas do receptor B2 de bradiquinina produzem efeitos antinociceptivos e anti-inflamatórios com mecanismos similares. Em concreto, ambos inibem a síntese de prostaglandinas, ao mesmo tempo em que têm efeitos inibitórios sobre a síntese de outros compostos pró-inflamatórios (citocinas). Sobre a base destes factores, não é previsível que as duas classes de compostos tivessem um efeito aditivo quando são administrados conjuntamente. No entanto, as observações experimentais dos presentes investigadores demostraram não somente um efeito aditivo mas também uma inesperada sinergia entre os agonistas do receptor B2 de bradiquinina e as cortisonas, com um notável efeito potenciador na 7 inibição da resposta inflamatória e algogénica nos modelos estudados, e esta descoberta constitui a pedra angular da presente invenção.
Também é bem sabido que os corticosteróides sintéticos, especialmente depois de administrações repetidas a longo prazo, provocam graves efeitos secundários e estão contra-indicados numa série de distúrbios, como já foi analisado anteriormente, porque podem piorar os mesmos. Além disso, como foi demostrado, por exemplo, em estudos pré-clínicos com modelos experimentais de osteoartrite de joelho, o efeito das cortisonas é parcial e não resolve mais de 50 % dos parâmetros modificados pelo processo inflamatório, tais como a dor, o aumento das células pró-inflamatórias e o edema.
Por conseguinte, seria desejável, desde o ponto de vista terapêutico, uma formulação que contivesse cortisonas que inibissem completamente a inflamação em doses mais baixas.
Foi descoberto recentemente uma actividade inesperada e surpreendente que se deriva da associação de antagonistas do receptor B2 de quininas e de corticoesteróides para reduzir os processos inflamatórios. Esta actividade pode ser muito útil em diversos distúrbios tais como a osteoartrite, a artrite reumatóide, a asma, a EPOC, ou os distúrbios oftalmológicos e dermatológicos inflamatórios, com um importante efeito aditivo e sinérgico das duas classes de compostos.
Por exemplo, na osteoartrite de joelho, a associação de antagonistas B2 e cortisonas produz 1) um completo efeito terapêutico anti-inflamatório, 2) efeitos mais duradouros, e 3) uma redução de até dez vezes da dose de corticosteróide.
Esta propriedade aditiva inesperada, e sobretudo a mútua potenciação das duas classes de compostos, aplica-se 8 a todas as outras formas de inflamação em que as quininas desempenham um papel importante, tais como a asma, em que a eficácia dos corticosteróides é bem conhecida. A possibilidade de obter efeitos significativos com uma menor quantidade de corticosteróide é uma perspectiva importante e inovadora no tratamento dos processos inflamatórios em geral.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Surpreendentemente, foi descoberto recentemente que a utilização de cortisonas naturais ou sintéticas administradas em associação com antagonistas do receptor B2 de quininas é surpreendentemente eficaz no tratamento dos distúrbios inflamatórios, tais como, mas não sem se limitar a, a osteoartrite e a doença articular degenerativa, a artrite, a artrite reumatóide, a asma e a EPOC, os distúrbios oftalmológicos e dermatológicos. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que contêm, como ingredientes activos: a) um corticosteróide natural ou sintético - b) um antagonista do receptor B2 de quininas, de acordo com as reivindicações, juntamente com veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e a utilização de ditos ingredientes activos para preparar ditas composições.
Ditos ingredientes activos podem ser administrados não somente em composições em que os dois ingredientes activos estão presentes simultaneamente, mas também em formas separadas por meio de administração simultânea ou sequencial em que o tratamento com a composição que contém o antagonista do receptor B2 de quininas pode preceder ou seguir ao tratamento com a composição que contém o corticosteróide, com um intervalo entre os dois tratamentos que oscila entre 1 minuto e até 8 horas, preferivelmente entre 1 e 30 minutos. 9
Entre os corticosteróides, são especialmente preferidos: cortisona, hidrocortisona, beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, flumetasona, flunisolida, fluocortona, fluticasona, metilprednisolona, metilprednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona, tal qual ou em forma de éster com ácido acético, benzóico, benzóico, succínico, fosfórico, propiónico ou valérico, ou em forma de acetonidas;
Os antagonistas do receptor B2 de quininas podem ser seleccionados do grupo que consiste em: - H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-0H (B 10056), - H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH (B9430), - H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant); - 4—[2—[([[3—(3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-8-il-oximetil)-2,4-dicloro-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-carbamoil]-vinil]-N,N-dimetil-benzamida (FR167344), - 3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-il oximetil)-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-acrilamida (FR173657 op. FK3657), - [3-(4-carbamidoil-benzoilamino)-propil]-amida do ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il oximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico (LF 160687, Anatibant), - Bradizide; - 4—(4—[1—[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il oximetil)-benzenosulfonil]-pirrolidina-2-carbonil]-piperazina-l-carbonil)-benzamidina (LF160335), 10 - 2-[5-(4-ciano-benzoil)-1-metil-lH-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-il oximetil)-fenil]-N-metil-acetamida; ou um dos compostos revelados no documento W02006/04004, que tem a fórmula geral (1)
em que Ré hidrogénio ou metilo; W representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio; n = 3, 4; - X é hidrogénio ou um grupo amina -NR1R2 em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; - Y é um amónio quaternário -NR3R4R5 em que R3, R4, R5, independentemente um do outro, são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo; e A“ é um anião formalmente derivado de um ácido farmaceuticamente aceitável; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiómeros e misturas enantioméricas dos mesmos.
Para os propósitos da presente invenção, um ácido farmaceuticamente aceitável é um ácido seleccionado de entre ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, carbónico, acético, sulfúrico, trifluoroacético, metanossulfúrico, 11 succínico, maleico, málico, malónico, cítrico, edético; onde o anião porta duas ou mais cargas negativas, A” será um valor fraccionário. A presente invenção refere-se especificamente a composições farmacêuticas em que o antagonista do receptor B2 de quininas está seleccionado de entre: - icatibant ou um composto com fórmula geral (I).
Dos compostos com fórmula geral (I), o seguinte composto é especialmente preferido: (4-(S)-amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il-oximetil)-benzenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carbonil}-piperazin-l-il)-5-oxo-pentil]-trimetilamonio, em forma salificada com iões formalmente derivados de um ácido seleccionado de entre ácido clorídrico, acético, sulfúrico, trifluoroacético, metanossulfónico, succínico e edético; cloreto dicloridrato é o composto definido como MEN16132 (MW 87 1,5), em que a quantidade de antagonista do receptor de quininas B2 por unidade de dosagem individual varia entre 6xl0”5 e 2xlCT2, preferivelmente entre lxlO-4 e lxlCT2, mais preferivelmente entre 3xlCT4 e 6xlCT3 milimoles, correspondentes a uma quantidade de MEN16132 que varia entre 0,05 e 17, entre 0,09 e 9, e entre 0,26 e 5 mg por dose unitária individual, respectivamente.
As composições de acordo com a invenção contêm uma quantidade de antagonista da bradiquinina por dose de entre 6xl0-5 e 2xl0”2 milimoles (no caso de MEN16132 correspondem a uma quantidade aproximada de 0,05 a 17 mg), preferivelmente entre lxlO-4 milimoles e lxlO-2 (no caso de MEN16132 correspondem a uma quantidade aproximada de 0,09 a 9 mg) e inclusive mais preferivelmente entre 3xl0-4 e 6xl0-3 milimoles (no caso de MEN16132 correspondem a uma quantidade aproximada de 0,26 a 5 mg). 12
Além disso, ditas composições contêm um corticosteróide numa quantidade de 0,05 a 100 mg, preferivelmente de 0,1 a 10 mg, por dose.
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção também podem conter um ou mais veiculos/excipientes farmaceuticamente aceitáveis. São preferidas as formas farmacêuticas liquidas e semi-sólidas adequadas para a administração tópica, tais como soluções, cremes, geles ou pensos transdérmicos; em concreto, as formas adequadas para a injecção intra-articular ou intrabursal, tais como soluções, e para a aplicação transdérmica, tais como formas semi-sólidas como cremes ou geles e pensos transdérmicos. A forma farmacêutica pode consistir também numa forma em que alguns ou todos os componentes estão em forma seca, possivelmente liofilizada, que é reconstituída com uma solução aquosa ou outro veículo adequado antes de sua utilização.
Ditas formulações podem ser produzidas por meio de métodos bem conhecidos no estado da técnica utilizando excipientes conhecidos, tais como aglutinantes, desagregantes, cargas, estabilizantes, diluentes e corantes. Também podem incluir formas de libertação lenta ou retardada feitas com polímeros adequados conhecidos na tecnologia farmacêutica. São preferidos os veiculos/excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como solventes, conservantes tais como antioxidantes e/ou agentes quelantes e antimicrobianos, reguladores de isotonicidade, e sistemas tampão para a preparação de formas líquidas adequadas para utilização injectável. _O solvente é preferivelmente a água, possivelmente com co-solventes tais como glicóis, ou poliálcoois tais como etilenoglicol.
Também podem ser utilizados conservantes ou agentes quelantes, sendo preferentes o edetato de sódio e o 13 metabisulfito de sódio, e antimicrobianos, sendo preferente o álcool benzílico. _Como reguladores de isotonicidade são particularmente preferidos o cloreto de sódio ou o manitol.
Os sistemas tampão preferentes podem ser o complexo de sais para o tampão fosfato e citrato, preferivelmente em forma de sais de sódio ou de potássio.
Na preparação de formas liquidas adequadas para a nebulização, são preferidos os veiculos/excipientes farmaceuticamente aceitáveis como solventes, com conservantes tais como antioxidantes e/ou agentes quelantes e antimicrobianos, reguladores de isotonicidade, e sistemas tampão.
Nas formas adequadas para a administração em aerossol para aplicação nas vias respiratórias, são preferidos os propelentes e veiculos/excipientes farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente os hidrofluorocarbonetos.
Para a administração nasal, são preferidos as formas em pó seco administradas com um dispositivo adequado ou as formas de aerossol.
Os exemplos típicos de formulações de acordo com a invenção são: 1. 0,1-10 mg de corticosteróide, 0,26 a 5 mg de MEN16132, em solução salina (NaCl a 0,9 %), HC1 0,1 N q.s.p. pH de entre 4,5 e 6, água q.s.p. 1 ml. 2. 0,1-10 mg de corticosteróide, 0,26 a 5 mg de MEN16132, em solução salina (NaCl a 0,9 %), sistema tampão para pH 6 a 8, água q.s.p. 1 ml. 3. Preparação extemporânea obtida dissolvendo 0,26 a 5 mg de MEN16132 liofilizado com 0,1 a 10 mg de uma solução de corticosteróide, com um sistema tampão em solução salina (NaCl a 0,9 %), água q.s.p. 1 ml. 4. 0,1 a 10 mg de corticosteróide, 0,39 a 7,8 mg de icatibant (MW130 4,5), em solução salina (NaCl a 0,9 %), sistema tampão a pH 6 a 8, água q.s.p. 1 ml. 14
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são úteis na profilaxia e o tratamento de distúrbios inflamatórios, auto-imunes, traumáticos e degenerativos agudos ou crónicos das articulações, tais como: a osteoartrite e a osteoartrite pós-traumática, a osteoartrite degenerativa (gonartrite, espondiloartrite); a espondilose, a sinovite, a tenosinovite, a bursite, as contusões, os deslocamentos, as luxações e as subluxações, os ataques de gota.
Além disso, ditas composições são úteis nos distúrbios inflamatórios das vias respiratórias, especialmente a asma, a rinite, a doença pulmonar obstrutiva crónica (EPOC), a fibrose pulmonar e os distúrbios em que o edema bronquial ou o broncoespasmo desempenham um papel importante; e nos distúrbios oftálmicos e distúrbios dermatológicos inflamatórios alérgicos e não alérgicos derivados de agentes quimicos e físicos ou traumatismos. Nos distúrbios dermatológicos a indicação terapêutica principal é a dermatite causada por queimaduras (calor ou queimaduras de sol), a dermatite ou eczema causado por o contacto com substâncias alergénicas ou irritantes, a dermatite atópica e a dermatite auto-imune (psoríase), enquanto que no caso dos distúrbios oftalmológicos sua principal aplicação é para a blefarite, a conjuntivite e a blefaroconjuntivite. A dose pode variar de acordo com a idade do paciente e seu estado geral de saúde, a natureza e gravidade da doença ou o distúrbio, e a via e o tipo de administração. No caso de utilização intra-articular num paciente humano adulto, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser administradas como uma dose semanal (numa única administração) de antagonista da bradiquinina numa quantidade entre 3xlCT4 e 6xl0-3 mmol (no caso de MEN16132, esto corresponde a aproximadamente 0,26 a 5 mg) e entre 0,1 e 10 mg de corticosteróide. 15
Os seguintes exemplos de composições que contêm os dois ingredientes activos ilustram com maior detalhe a invenção:
Exemplo 1 1 mg de betametasona, 0,5 mg de MEN16132, em solução salina (NaCl a 0,9 %), HC1 0,1 N q.s.p. pH 4,5, água q.s.p. 1 ml. A solução é colocada em seringas pré-carregadas de 2,25 ml.
Exemplo 2 0,25 mg de beclometasona, 0,5 mg de MEN16132, em solução salina (NaCl a 0,9 %), que contém tampão fosfato (0,16 mg de Na2HP04, 0, 04 mg de NaH2P04) , água q.s.p. 1 ml. A solução é colocada em seringas pré-carregadas de 2,25 ml. Exemplo 3 1 mg de betametasona, em solução salina (NaCl a 0,9 %) , que contém tampão fosfato (0,16 mg de Na2HP04, 0, 04 mg de NaH2P04) , água q.s.p. 1 ml. É dissolvido MEN16132, em forma liofilizada, com a solução descrita anteriormente. Exemplo 4 4 mg de dexametasona, 0,5 mg de icatibant, em solução salina (NaCl a 0,9 %), que contém tampão fosfato (0,16 mg de Na2HP04, 0, 04 mg de NaH2P04) , água q.s.p. 1 ml. A solução é colocada em seringas pré-carregadas de 2,25 ml.
Exemplo 5
Um exemplo típico de administração sequencial dos dois ingredientes activos implica a utilização de duas composições do seguinte tipo: a) 0,5 mg de MEN16132 dissolvidos numa solução isotónica de NaCl (NaCl a 0,9 %), HC1 0,1 N até pH 5, 100 micromoles/ml de EDTA, solução isotónica q.s.p. 2 ml, colocado em seringas com uma capacidade de 2,25 ml; a dose é modulada ajustando o volume administrado por via intra-articular (0,5 ml correspondem a 0,125 mg, 1 ml a 0,250 mg, 1,5 a 0,375, e 2 ml a 0,500 mg) . No caso de dose superiores a 16 0,5 mg, pode ser injectado o conteúdo das duas seringas. b) 1,97 mg de fosfato de dissódio de betametasona dissolvidos numa solução isotónica de NaCl q.s.p. 2 ml que contém fenol, edetato de sódio e metabisulfito de sódio como estabilizantes, colocado em seringas com uma capacidade de 2,25 ml; a dose é modulada ajustando o volume administrado por via intra-articular.
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
Foi medida a actividade de MEN16132, icatibant e cortisona num modelo experimental de artrite induzida por injecção intra-articular de carragenina que produz um forte efeito inflamatório.
Foi injectada carragenina (25 μΐ de uma solução ao 2 %) no espaço intra-articular do joelho direito do rato, enquanto que no joelho esquerdo foram administrados 25 μΐ de solução salina para proporcionar um controlo interno. A administração de carragenina provoca edema comum, dor, dificuldade para caminhar e incapacidade para suportar peso na pata correspondente ao joelho tratado, com um efeito máximo 6 horas depois da administração; portanto, o peso do corpo cai principalmente para a pata esquerda numa medida directamente proporcional à dor percebida na pata direita. O desequilíbrio de peso nas duas patas que suportam o peso, avaliado de uma maneira não invasiva com o ensaio de incapacidade, mede a dor derivads da inflamação da articulação. Foi medido também o diâmetro da articulação do joelho para medir o edema. O propósito deste teste era avalair o efeito protector dos antagonistas do receptor B2 de quininas frente ao edema e ao dor da articulação induzido por carragenina e estabelecer o efeito produzido pela administração conjunta de um corticosteróide, concretamente dexametasona ou hidrocortisona. 17 ΜΕΝ16132 ou icatibant (100 pg/25 μΐ i.a.) (intra-articular) 30 minutos antes da carragenina, reduziu o edema induzido pelo irritante em 45 ± 3 e 48 ± 5 % (n = 6), respectivamente, com um efeito inibidor máximo 6 horas depois da administração dos compostos. A administração de dexametasona (100 pg/25 μΐ i.a. 30 minutos antes da carragenina) reduziu o edema num 57 ± 3 %, enquanto que resultou ser inactivo numa quantidade de 10 pg. A administração conjunta de MEN16132 com dexametasona (100 pg/25 μΐ i.a.) potenciou notavelmente o efeito anti-edema, eliminando completamente a inchaço da joelho causado por a carragenina. Surpreendentemente, foram observados resultados similares inclusive quando a dose de dexametasona foi reduzida dez vezes, até 10 pg/25 μΐ i.a.
Os resultados do efeito de MEN16132 e a dexametasona para a dor articular foram qualitativa e quantitativamente similares aos obtidos com o edema. 100 pg de MEN16132 ou dexametasona i.a. 30 minutos antes da carragenina reduziram a dor da articulação em 38 ± 4 % e em 44 ± 3 %, respectivamente, 6 horas depois do irritante. 10 pg de dexametasona i.a. reduziram a dor em 14 ± 4 %. A administração conjunta de MEN16132 (100 pg i.a.) e dexametasona, numa quantidade de 100 e 10 pg i.a., reduziu a dor das articulações em 92 ± 2 % e em 91 ± 2 %, respectivamente, com um significativo efeito potenciador inclusive a uma dose de dexametasona dez vezes menor.
De forma similar, foram obtidos resultados surpreendentes sobre o inchaço do joelho induzido pela carragenina no rato com a associação de MEN16132 e hidrocortisona, que é aproximadamente 25 vezes menos potente que a dexametasona. Uma quantidade de 100 pg de MEN16132 i.a., administrada 30 minutos antes da carragenina, reduziu a inchaço de joelho em 42 ± 3 % (n = 6), enquanto que 100 pg de hidrocortisona i.a. resultaram 18 praticamente inactivos (-4 ± 3 %) . A administração simultânea de ditos dois compostos reduziu a inchaço em 85 ± 6 %, o que confirma o forte efeito potenciador da associação entre um antagonista do receptor B2 da bradiquinina e uma cortisona, independentemente de sua estrutura química.
Em modelos experimentais de distúrbios inflamatórios das vias respiratórias (asma, hiper-reactividade das vias respiratórias induzida por alérgenos ou lipopolissacáridos), distúrbios oftálmicos (conjuntivite causada por alérgenos, soluções alcalinas e carragenina) e distúrbios dermatológicos (dermatite alérgica), a administração conjunta de antagonistas do receptor B2 de quininas e cortisonas produziu resultados similares aos notificados anteriormente na artrite de joelho, o que demonstra um efeito aditivo e sinérgico evidente entre as duas classes de compostos.
No modelo de inflamação das vias respiratórias induzida por lipopolissacárido (LPS) na cobaia, o número de leucócitos colhidos por lavagem bronquioalveolar aumentou aproximadamente dez vezes em comparação com o controlo. 0 tratamento com MEN16132 ou icatibant (aerossol de uma solução de 1 mg/ml durante 15 minutos) reduziu em 6 % e em 5 % respectivamente o número de células inflamatórias presentes nas vias respiratórias depois do tratamento prévio com LPS, enquanto que a dexametasona (um aerossol de uma solução de 0,03 mg/ml durante 15 minutos) reduziu a infiltração de células em 8 %. A administração conjunta de um antagonista do receptor B2 de quininas (MEN16132 ou icatibant) com dexametasona, nas doses indicadas anteriormente, inibiu em aproximadamente em 50 % a infiltração de células nas vias respiratórias da cobaia causada por LPS com um notável e inesperado efeito sinérgico entre as duas classes de compostos. 19
Foram obtidos resultados similares com um modelo in vitro, em culturas de células musculares das vias respiratórias humanas estimuladas durante 24 horas com 1 g/ml de LPS, onde foi observado um aumento de aproximadamente 16 vezes na produção de PGE2 em comparação com o controlo. MEN16132 ou icatibant a 100 nM reduziu a libertação de PGE2 induzida por LPS em 39 % e em 30 % respectivamente, enquanto que a dexametasona (1 μΜ) a reduziu em 45 %. 0 tratamento combinado com um antagonista do receptor B2 (MEN16132 ou icatibant) e dexametasona suprimiu a produção de PGE2 induzida por LPS.
Na presente invenção, especialmente na descrição dos compostos com uma estrutura peptídica, foram utilizadas as seguintes abreviaturas para alguns aminoácidos não naturais: Nal = naftil-alanina; NMePhe = N-metilfenilalanina, Oic = ácido octahidroindol-2-carboxilico, Hyp = hidroxiprolina, Igl = ácido aminoindanocarboxilico, Cpg = ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, Tic = ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, F5F = pentafluorofenilalanina. 20
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição •EP 370453 A [0015] •EP 1594520 A [0015] •WO 03103671 A [0016] •WO 2006040004 A [0016] •FR 167344 [0036] •WO 200604004 A [0036]
Non-patent literature cited in the description •STEWARD, J. M. et al. Immunopharmacology, 1999, vol. 43, 155-61 [0013] PRUNEAU, D et al. Br. J. Pharmacol, 1998, vol. 125, 365-72 [0014]

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende, como ingredientes activos, um corticosteróide e um antagonista de receptor de B2 de quinina, juntamente com portadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que: a) o corticosteróide, natural ou sintético, é seleccionado de Cortisona, Hidrocortisona, Beclometasona, Betametasona, Budesonida, Dexametasona, Flumetasona, Flunisolida, Fluocortona, Fluticasona, Metil- prednisolona, Metilprednisona, Parametasona, Prednisolona, Triamcinolona, opcionalmente na forma de um éster com ácido acético, benzóico, capróico, succinico, fosfórico, propiónico ou valérico, ou na forma de acetonida; b) o antagonista de receptor de B2 de quinina é seleccionado de: H-D=Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-FSF-Igl-Arg-OH; H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl=Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH; H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant); 4-[2-[([[3-(3-Bromo-2-metil-imidazo[1,2— a]piridina-8-il-oximetil)-2,4-dicloro-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-carbamoil]-vinil]-N,N-dimetil-benzamida; 3-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-il-oximetil)-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-acrilamida; ácido 1-[ 2,4—Dicloro —3—(2,4-dimetil—quinolin—8 — il—oximetil)-benzeno sulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico [3-(4-carbamidoil-benzoilamino)-propil]-amida (Anatibant); Bradizida; 2 4-(4-[l-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il-oximetil)-benzenosulfonil]-pirrolidina-2-carbonil]-piperazina-l-carbonil)-benzamidina; 2-[5-(4-Ciano-benzoil)-1-metil-l H-pirrol-2-il]-N-[2, 4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-ilo I oximetil)-fenil]-N-metil-acetamida; um composto de geral fórmula (I):
em que R é hidrogénio ou metilo; W representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio; n = 3, 4; X é hidrogénio ou um grupo amina -NR1R2 em que RI e R2 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; Y é um amónio quaternário -NR3R4R5 em que R3, R4, R5, independentemente um do outro, são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo; A” um anião formalmente derivado de um ácido farmaceuticamente aceitável; e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiómeros e misturas enantioméricas dos mesmos. 3
2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista de receptor de B2 de quinina é icatibant ou um composto de geral fórmula (I).
3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que dito antagonista de receptor de B2 de quinina é, de acordo com a fórmula geral (I), o composto (4-(S)-Amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimeti1-quinolin-8-il-oximetil)-benzenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carbonil}-piperazin-l-il)-5-oxo-pentil]-trimetil-amónio como um sal com ácido clorídrico, acético, sulfúrico, trifluoroacético, metanosulfónico, succínico ou edético, preferivelmente na forma de cloreto bis-clorídrico (MEN16132) .
4. Uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-3 em que a quantidade de corticosteróide por unidade de dosagem individual é de 0,05-100 mg, preferivelmente 0,1-10 mg.
5. Uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-4, em que a quantidade de antagonista de receptor de B2 de quinina por unidade de dosagem individual varia desde 6xl0~5 até 2xl0“2, preferivelmente desde lxl0~4 até lxl0~2, mais preferivelmente desde 3xl0~4 até 6xl0~3 milimoles, que correspondem a uma quantidade de MEN16132 que varia desde 0,05 até 17, desde 0,09 até 9 e desde 0,26 até 5 mg por unidade de dosagem individual, respectivamente. creme,
6. Uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-5, que está na forma de uma solução injectável intra-articular ou intrabursal ou numa forma transdérmica seleccionado de creme, gel, ligadura 4 transdérmica, gotas oculares, spray ou soluçoes em aerossol, spray nasal.
7. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o antagonista de quinina está na forma de um sólido cristalino, amorfo ou liofilico, a ser dissolvido antes de utilização numa solução que contém um corticosteróide para dar uma solução injectável intraarticular ou intrabursal.
8. Uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-7 que contém ainda, independentemente um do outro, um sal de fosfato ou citrato como um tampão, cloreto de sódio como um agente de tonicidade, edetato de sódio como um conservante e agente quelante.
9. A utilização de uma combinação de um corticosteróide e um antagonista de receptor de B2 de quinina de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou terapêutica de inflamação, lesão e degeneração articular, em particular osteoartrite e osteoartrite pós-traumática, osteoartrose (gonartrose, espondilartrose), espondilose, sinovite, tenosinovite, bursite, contusão, distorção, deslocamento e sub-deslocamento, e em artropatia causada por alterações do crescimento tal como osteocondrose, displasia.
10. A utilização de uma combinação de um corticosteróide e um antagonista de receptor de B2 de quinina de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para a prevenção e terapêutica de inflamação trato respiratório das afecções dermatológicas e oftalmológicas, alérgica ou não, crónica ou aguda, particularmente asma, rinite, bronquiopatia obstrutiva crónica, dermatite por queimadura (por calor ou sol), dermatite ou eczema por exposição a 5 substâncias alergénicas ou irritantes, dermatite atópica, dermatite auto-imune (psoriase), blefarite, conjuntivite e blefaroconjuntivite.
11. A utilização de uma combinação de um corticosteróide e um antagonista de receptor de B2 de quinina de acordo com as reivindicações 9 ou 10, em que dito antagonista de receptor de B2 de quinina é MEN 16132.
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