PT2215092E - Piperidino-di-hidrotienopirimidinas substituídas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PIPERIDINO—Dl—HIDROTIENOPIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS" A invenção refere-se a novos sulfóxidos de piperidino-di-hidrotienopirimidina da fórmula 1, bem como a sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis destes, R3
em que X é SO ou SO2, de um modo preferido, contudo, SO, e em que R1, R2, R3 e R4 podem ter os significados mencionados na reivindicação 1, bem como a composições farmacêuticas que contenham estes compostos.
Os novos sulfóxidos de piperidino-di-hidrotienopirimidina são adequados para o tratamento de queixas ou doenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, doenças do sistema nervoso periférico ou central ou doenças cancerosas. 1
ESTADO DA TÉCNICA
Os documentos US 3318881 e BE 663693 divulgam a preparação de piperazino-di-hidrotieno-[3,2-d]pirimidinas que possuem propriedades cardiovasculares e sedativas. Os documentos WO 2006/111549 e EP06112779.1 (documento EP1847543) divulgam respectivamente sulfóxidos de di-hidrotienopirimidina que estão substituídos com piperazina no lugar da piperidina.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Foi agora possível verificar surpreendentemente que, a par dos sulfóxidos de piperazino-di-hidrotienopirimidina, os sulfóxidos de piperidino-di-hidrotienopirimidina da fórmula 1, nos quais R3 e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1, em particular aqueles em que X é SO, são também particulamente adequados para o tratamento de doenças inflamatórias e são superiores face aos sulfóxidos de piperazino-di-hidrotienopirimidina correspondentes, do estado da técnica. São objecto da presente invenção, por conseguinte, os compostos da fórmula 1
em que 2
X é SO ou SO2, R1 é H, alquilo (C1-6) , R2 é H ou é um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_io) e alcenilo (C2-6) que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados de halogéneo e f luoroalquilo (C1-3) ou que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, CONR2,2R2'3, SR2'1, SO-R2'1, SO2-R2'1, arilo (C6-10) f -het, heteroarilo, um -cicloalquilo (C3-10) mono ou bicíclico, CH2-NR2'2R2'3 e NR2'2R2'3, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, halogéneo, OR2'1, oxo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (C1-6) , alcanol (C1-6) , arilo (Cô-io) /· COOR2'1, CH2-NR2'2R2'3 e NR2'2R2'3, em que het é um heterociclo de três a onze membros, mono ou bicíclico, saturado ou parcialmente saturado, eventualmente condensado ou eventualmente ligado por pontes que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que heteroarilo é um heteroarilo de cinco a dez membros, mono ou bicíclico, eventualmente condensado que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados, 3 independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que cicloalquilo pode estar saturado ou parcialmente saturado, em que R2'1 é H ou é um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci-6), alcanol (Ci_6), haloalquilo (C1-3) , -cicloalquilo (C3-10) mono ou bicíclico, aril (C6-io) -alquileno (C1-6) , heteroaril-alquileno (Ci_6) , het-alquileno (Ci-ε) , cicloalquil (C3-10) - alquileno (Ci_6) , um arilo(C6-io) mono ou bicíclico, heteroarilo e um -het que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, 0-(alquilo (C1-3) ) , halogéneo, alquilo (C1-6) e arilo (C6-io) , em que R2'2 e R2'3 independentemente um do outro, são H ou são um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-10) mono ou bicíclico, aril (C6-i0) -alquileno (Ci_6) , heteroaril-alquileno (Ci_6) mono ou bicíclico, arilo (C6-10) , het, heteroarilo, C0-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, S02-(alquilo (C!-C2) ) , CO-R2'1 e COOR2’1 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, halogéneo, alquilo (Ci_6) , arilo (C6-io) e COOR2'1, ou 4 R2 é um cicloalquilo (C3-10) mono ou policíclico que pode estar eventualmente ligado por pontes, por via de um ou vários grupos alquilo (Ci_3) e que pode estar eventualmente substituído com um residuo seleccionado do grupo composto por alcanol (Ci_6) ramificado ou não ramificado, f luoroalquilo (Ci_3) , alquileno (Ci_3) -0R2'1, OR2'1, COOR2'1, -S02-NR2'2R2'3, het, -NH-CO-O-(alquilo (Ci_6) ) , -NH-CO- (alquilo (C1-6) ) , -NH-CO-O- (arilo (C6-10) ) , -NH-CO- (arilo (C6-io) ) , -NH-CO-O-heteroarilo, -NH-CO-heteroarilo, -NH-CO-O- (alquileno (C1-3) ) - (arilo (C6-10) ) r -NH-CO- (alquileno (C1-3) ) - (arilo (Ce-ιο) ) , -N (alquil (C1-3) ) -C0-(alquilo (Ci-6) ) , -N (alquil (Ci_3) ) -C0-0- (arilo (C6-io) ) , -N (alquil (Ci_3) ) -C0- (arilo (C6-io) ) , -N (alquil (C1-3) ) -C0-0- heteroarilo, -N (alquil (Ci_3) ) -CO-heteroarilo, -N (alquil (C1-3) ) -C0-0- (alquileno (C1-3) ) - (arilo (C6-io) ) , -N (alquil (C1-3) ) -C0- (alquileno (C1-3) ) - (arilo (C6-10) ) ^ arilo (C6-10) , alquilo (C1-6) , aril (C6-io) -alquileno (Ci_6) , heteroaril-alquileno (C1-6) , cicloalquilo (C3-10) mono ou biciclico e NR2,2R2'3 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, halogéneo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , arilo (C6_iq) e NR2'2R2'3, ou R2 é um arilo (C6-10) mono ou policíclico que pode estar eventualmente substituído com OH, SH ou halogéneo ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, NR2-2R2·3, CH2-NR2'2R2·3, cicloalquilo (C3_io) , het, alquilo (Ci_6) , f luoroalquilo (Ci-3) , CF3, aril (C6-io) -alquileno (Ci_6) , het-alquileno (Ci_6) alquileno (Ci_6) , arilo (C6-io) , S02-CH3, 5 chf2, ch2f , heteroaril- so2-ch2ch3 e S02-NR2'2R2·3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, CF3, CHF2, CH2F, oxo, halogéneo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci-g) , arilo (C6-io) e NR2-2R2·3, ou R2 um resíduo seleccionado de um grupo composto por het e heteroarilo, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo halogéneo, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2'1, alquileno (Ci_3) -OR2'1, SR2'1, SO-R2'1, S02-R2'1, COOR2'1, COR2'1, alcanol (Ci-6) , cicloalquilo (C3_io) mono ou bicíclico, arilo (C6-io) , alquilo (Ci-6> , aril (C6-10) -alquileno (C1-6), heteroaril- alquileno (C1-6) , het, heteroarilo, alquileno (Ci_3) -OR2'1 e NR2'2R2'3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, halogéneo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , arilo (C6_io) e NR2'2R2'3, ou em que NR1R2 em conjunto, é um anel (C4-7) heterocíclico que pode estar eventualmente ligado por pontes que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, alquileno (C!_3)-O11'1, oxo, halogéneo, alquilo (Ci-e) , arilo (C6_i0) , COOR2'1, CH2-NR2'2-COO-R2'1, CH2-NR2'2-CO-R2'1, CH2-NR2'2-CO-CH2-NR2'2R2'3, CH2-NR2'2S02- 6 alquilo (C1-3) , CH2-NR2-2-S02-NR2-3R2·3, CH2-NR2'2-CO-NR2-2R2·3, CO-NR2'2R2·3, CH2-NR2-2R2·3 e NR2-2R2·3, e em que R3 é um arilo(C6-io) que está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci_6) , f luoroalquilo (Ci_3) , -alquileno (Ci_3) -0R2'1, -alquileno (C1-3)-NR2-2R2·3, -NR2'2R2'3, 0-R2'1, SO-R2'1, SO2R2·1, COOR2'1, -CO-NH-(alquileno (C1-6))-heteroarilo, -CO-NH- heteroarilo, -CO-N (CH3) -het -CO-N (CH3) - (alquileno (Ci_3) ) -het, -CO-N (CH3) - (alquileno (Ci_3) ) -heteroarilo, -CO-N (cicloalquilo (C3_7) ) -het, -CO-NR2'2R2’3, -CO-NH- (alquileno (Ci_6) )-het, NR2'2-CO-R2·1, arilo (C6-io) , aril (C6-io) - alquileno (C1-2) , het-alquileno (Ci_2) , -het, -CO-het, CO-N (CH3) -cicloalquilo (C3_7) , cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3-7) —alquileno (C7-2) , heteroaril-alquileno (C7-2) e heteroarilo, em que este resíduo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, halogéneo, -f luoroalquilo (Ci_3) , oxo, metilo e fenilo, ou em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por halogéneo, f luoroalquilo (Ci_3) , CN, OH, oxo, -alquilo (Ci_6) , -alquileno (Ci_3)-NR2'2R2·3, -NR2'2R2·3, SO-R2'1, S02-R2'1, -0-R2'1, -COOR2'1, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , arilo (Ce-io), het, 7 cicloalquilo (C3-7) e heteroarilo, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, halogéneo, -f luoroalquilo (C1-3) , alquilo (Ci_6) , arilo (C6_i0) , -COO (alquilo (Ci_3) ) e 0- (alquilo (C1-3) ) , ou em que 3.1
é -0-R 3.1
R em que é um resíduo seleccionado do grupo composto por -alquilo (C1-6) , -arilo (C6-10) , -alquileno (Ci_3)-arilo (C6-io) , heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (C ι-e), fluoroalquilo (C1-3) , C0- (alquilo (C1-5) ) , -C0- (fluoroalquilo (C1-3) ) , -CO-NH- (alquileno (Ci_6) ) -heteroarilo, -CO-N (alquil (Ci_3) ) - (alquileno (Ci-ε) ) -heteroarilo, -CO-N (alquil (Ci_3) ) -het, -CO-N (cicloalquilo (C3_7) ) - het, -alquileno (Ci_3)-0R2·1, -alquileno (Ci_3)- nr2-2r2·3, -NR2'2R2·3, 0-R2'1, SO-R2·1, SO2-R2·1, COOH, COO- (alquilo (Ci_4) ) , -O-alquileno (Ci_3) - N(alquilo (Ci_3) ) 2, CO-NR2'2R2·3, NR2,2-CO-R2·1, arilo (C6_io) , aril (C6-io) -alquileno (Ci_2) , het-alquileno (Ci_2) , -CO-het, het, -CO-cicloalquilo (C3_7) , -CO-N (alquil (C^) ) - cicloalquilo (C3_7) cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -alquileno (C^) , heteroaril- alquileno (C1-2) e heteroarilo, o qual, por sua vez, 8 pode estar eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por F, Cl, Br, metilo, O-metilo, etilo, O-etilo, OH, oxo e CH2. e em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, -0-(alquilo (C1-3) ) , -alquileno (Ci_3)-OH, -COO (alquilo (Ci_3) ) , -CO-het, - (alquileno (Ci_2) ) -NH-S02- (alquilo (Ci_2) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -N (alquil (Ci_3) ) -S02- (alquilo (Ci_2) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -0- (alquileno (Ci_2) ) -arilo (C6-10) , -alquileno (Ci_3) -0-alquilo (Ci_3) , - (alquileno (Ci_2) ) - N (alquil (Ci_3) ) -C0- (alquilo (Ci_2) ) , -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -0-(alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -N (alquilo (Ci_3) ) 2, -0- (alquileno (Ci_2) ) - (arilo (Οε-ιο) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -0- (alquilo (Ci_3) ) , -C0- (arilo (C6-io) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -N (alquil (Ci_3) ) -C0- (alquileno (Ci_2) ) -0-(alquilo (Ci_3) ) , em que o arilo, nos resíduos acima, pode estar, por sua vez, eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -0-propilo, -0-isopropilo, -O-ciclopropilo, -OH e cf3 ou em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente 9 substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por halogéneo, OH, oxo, f luoroalquilo (Ci_3) , CN, alquilo (Ci-6) , -0-R2'1, -COOR2’1, SO-R2·1, SO2-R2·1, -alquileno (C1-3)-NR2,2R2·3, -NR2'2R2·3, arilo (C6-io) , cicloalquilo (C3_7) , het e heteroarilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. São um objecto da presente invenção, expressamente, os enantiómeros R da fórmula A e também os enantiómeros S da fórmula A', relativamente ao centro estereoisomérico no átomo de enxofre do sulfóxido dos compostos da fórmula 1, R3 R3
São preferidos, além disso, os compostos da fórmula 1 mencionados acima, em que X é SO ou S02,
R1 é H R2 é H ou é alquilo (C1-10) que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados de halogéneo e f luoroalquilo (C1-3) ou que pode estar 10 eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, CONR2'2R2'3, SR2'1, SO-R2'1, SO2-R2'1, fenilo, het, heteroarilo, um cicloalquilo (C3-7) monocíclico, CH2-NR2'2R2'3 e NR2'2R2'3, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, Br, OR2'1, oxo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , alcanol (C1-6) , fenilo, COOR2'1, CH2-NR2,2R2,3 e NR2,2R2'3, em que het é um heterociclo de três a sete membros, monocíclico, saturado ou parcialmente saturado ou um heterociclo de sete a onze membros, bicíclico, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que é um heteroarilo de cinco a seis membros, monocíclico, aromático ou um heteroarilo de sete a onze membros, bicíclico, aromático que contém, respectivamente, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, heteroarilo
e em que cicloalquilo n2.1 em que R pode estar saturado ou parcialmente saturado, é H ou é um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_6) , alcanol (Ci-6) , haloalquilo (Ci_3) , 11 cicloalquilo (C3_7) monocíclico, fenil-alquileno (Ci-ç) , heteroaril-alquileno (Ci-δ) , het-alquileno (Ci_6) , -cicloalquil (C3_7) - alquileno (Ci_6)/ fenilo, heteroarilo e um het que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, alquilo (Ci_6) , -0-(alquilo (Ci_3) ) e fenilo,
„2.2 _ D2.3 em que R e R independentemente um do outro, são H ou são um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (C1-6) , cicloaquilo (C3-7) monocíclico, fenil-alquileno (C1-3) , heteroaril- alquileno (C1-3) , fenilo, het, heteroarilo, CO-NH2, -C0-NHCH3, -C0N(CH3)2, S02-(alquilo (C1-2) ) , CO-R2·1 e COOR2'1 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, alquilo (Ci_6> , fenilo e COOR2'1, ou R2 é um cicloaquilo (C3_7) monocíclico que pode estar eventualmente substituído com um resíduo seleccionado do grupo composto por alcanol (Ci_6) ramificado ou não ramificado, fluoroalquilo (Ci_3) , OR2'1, alquileno (C1-3) -0R2'1, OR2·1, COOR2'1, S02-NR2-2R2·3, -het, -NH-CO-O-(fenilo) , fenilo, alquilo (Ci_6) , fenil-alquileno (Ci_6) , -heteroaril- alquileno (Ci_6) , cicloaquilo (C3_7) monocíclico e NR2'2R2'3 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários 12 resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , fenilo e -NR2'2R2'3, ou R2 é um fenilo que pode estar eventualmente substituído com OH, SH ou halogéneo ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, NR2'2R2'3, CH2-NR2'2R2'3, cicloalquilo (C3-7) , heterociclo (C3-7) , alquilo (Ci-6) , f luoroalquilo (C1-3) , fenil-alquileno (Ci^6) , -het-alquileno (C1-6) , -heteroaril-alquileno (C1-6) , fenilo, S02-CH3, S02-CH2CH3 e S02-NR2'2R2,3 que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (C1-6) , fenilo e NR2'2R2'3, ou R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por het e heteroarilo, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2'1, -alquileno (C1-3) -OR2'1, SR2'1, SO-R2'1, S02-R2'1, COOR2'1, COR2'1, alcanol (Ci_6) , cicloalquilo (C3_7) monocíclico, fenilo, alquilo (Ci_6) , fenil-alquileno (Ci_6) , -heteroaril-alquileno (Ci_6) , -het, -heteroarilo, e NR2'2R2'3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , fenilo e NR2'2R2'3, ou em que 13
NRV em conjunto, é um anel (C4-7) heterocíclico que pode estar eventualmente ligado por pontes que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, alquileno (Ci_3)-0R-1, oxo, F, Cl, alquilo (Ci_6) , fenilo, COOR2'1, CH2-NR2'2-COO-R2·1, ch2-nr2-2-co-r2·1, ch2-nr2-2-co-ch2-nr2-2r2·3, ch2-nr2-2-so2- alquilo (C1-3) , CH2-NR2'2-S02-NR2'2-R2'3, CH2-NR2'2-CO- NR.2 " 2R2'3 ^ CO-NR2-2r2·3, CH2-NR2'2r2·3 e NR2 · 2R2 ·3, e em que R3 é um naftaleno ou fenilo que está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois resíduos seleccionados, independentemente um do outro, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (C1-6) , f luoroalquilo (C1-3) , -alquileno (C1-3) -OR2’1, -alquileno (C1-3)-NR2-2r2·3, -NR2'2R2'3, 0-R2'1; SO-R2'1, SC^-R2'1, COOR2'1, -CO-NH-(alquileno (Ci_6) ) -heteroarilo, -CO-NH-heteroarilo, -CO-N(CH3) -het, -CO-N (CH3) - (alquileno (Ci_3) ) -het, -CO-N (CH3) - (alquileno (Ci_3) ) -heteroarilo, -CO-N (cicloalquilo (C3_7) ) -het, CO-NR2'2R2'3, -CO-NH-(alquileno (C1-6) )-het, -NR2'2-CO-R2'1, fenilo, fenil-alquileno (Ci_2) , -het-alquileno (Ci_2) , -het, -CO-het, -CO-N (CH3) -het, CON (CH3)-cicloalquilo (C3^7) , cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -alquileno (Ci_2) , -heteroaril-alquileno (Ci_2) e -heteroarilo, em que este resíduo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, -f luoroalquilo (Ci_3) , oxo, metilo e fenilo, 14 ou em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, f luoroalquilo (Ci_3) , CN, OH, oxo, -alquilo (Ci_6) , -alquileno (Ci_3) -NR2'2R2'3, -NR2'2R2'3, SO-R2'1, SO2-R2·1, -0-R2'1, -COOR2·1, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , fenilo, het, cicloalquilo (C3_7) e heteroarilo, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, Br, -f luoroalquilo (Ci_3) , alquilo (C1-6) , fenilo, -COO (alquilo (Ci_3) ) e 0-(alquilo (Ci_3) ) , ou em que R3 é -0-R3'1, em que R ' e um resíduo seleccionado do grupo composto por -alquilo (C1-6) , -fenilo, -alquileno (Ci_3)-fenilo, heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci_6) , f luoroalquilo (Ci_3) , C0- (alquilo (Ci_5) ) , -C0- (f luoroalquilo (Ci_3) ) , -CO-NH-(alquileno(C1 6))-heteroarilo, -CO-N(CH3) - (alquileno (C1-6) ) -heteroarilo, -CO-N (CH3) -het, -CO-N (cicloalquilo (C3_7) ) -het, -alquileno (Ci_3) - OR2·1, -alquileno (C^3)-NR2-2R2·3, -NR2'2R2·3, 0-R2'1; SO-R2'1, S02-R2'1, COOH, COO- (alquilo (C^) ) , -O-alquileno (Ci_3) -N(alquilo (Ci_3) ) 2, CO-NR2'2R2·3, 15 fenilo, fenil-alquileno (C1-2) , NR^-CO-R2’1, het-alquileno (Ci_2) , -CO-het, het, -CO-cicloalquilo (C3_7) , -CO-N (CH3) - cicloalquilo (C3_7) , cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -alquileno (C1-2) , heteroaril- alquileno (C1-2) e heteroarilo, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por F, Cl, Br, metilo, O-metilo, etilo, O-etilo, OH, oxo e CF3, e em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, -alquileno (Ci-3)-OH, -COO (alquilo (Ci_3) ) , -CO-het, - (alquileno (C1-2) ) -NH-S02-(alquilo (Ci-2) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -N (CH3) -S02- (alquilo (C1-2) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -0- (alquileno (Ci_2) ) -fenilo, -alquileno (Ci_3) -0-alquilo (Ci_3) , - (alquileno (Ci_2) ) -N (CH3) -C0- (alquilo (Ci-2) ) , -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -0- (alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO-(alquileno (Ci_3) ) -N (alquilo (Ci_3) ) 2, -0- (alquileno (Ci_2) ) - fenilo, -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -0- (alquilo (C1-3) ) , -CO-fenilo, -(alquileno(Ci_2))-N(CH3)-CO-(alquileno (Ci_2) )-0-(alquilo (C1-3) ) , em que o fenilo, nos resíduos acima, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -OH e CF3 ou em que 16 R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, f luoroalquilo (Ci_3) , CN, alquilo (Ci-6) , -0-R2'1, -COOR2'1, SO-R2·1, SO2-R2·1, -alquileno (C1-3)-NR2-2R2·3, -NR2'2R2'3, fenilo, cicloalquilo (C3-7) , het e heteroarilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. São mais preferidos, além disso, os compostos acima da fórmula 1, em que X é SO,
R1 é H R2 é H ou é alquilo (C1-6) que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados de F, Cl, CF3, CHF2 ou CH2F ou que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, CONR2'2R2'3, SR2,1, SO-R2,1, S02-R2,1, fenilo, het, heteroarilo, um cicloalquilo(C3_7) monocíclico, CH2-NR2'2R2·3 e NR2'2R2'3, 0 qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, Br, CF3, CHF 2, CH2F, OR2'1, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metanol, etanol, fenilo, COOR2'1, CH2-NR2,2R2'3 e NR2'2R2'3, 17 em que het é um heterociclo de três a sete membros, monocíclico, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que heteroarilo é um heteroarilo de cinco a seis membros, monocíclico, aromático que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que cicloalquilo pode estar saturado ou parcialmente saturado, em que R2'1 é H ou é um resíduo seleccionado do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, metanol, etanol, cicloaquilo (C3_7) monocíclico, fenil-alquileno (Ci_2), -heteroaril-alquileno (Ci_2) , -het-alquileno (Ci_2) , cicloalquil (C3_7) - alquileno (Ci_2) , fenilo, heteroarilo e um het que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 0-metilo, 0-etilo, 0-propilo, 0-isopropilo e fenilo, em que R2’2 e R2'3 independentemente um do outro, são H ou são um resíduo seleccionado do grupo composto por 18 isopropilo, monocíclico, heteroaril- heteroarilo, metilo, etilo, propilo, cicloalquilo (C3_7) f enil-alquileno (Ci_3) , alquileno (Ci_3) , fenilo, -het, CO-NH2, CO-NHCH3, CON (CH3) 21 S02-(alquilo (Ci_2) ) , CO-R2'1 e COOR2'1 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo e COOR2'1, ou R2 é um cicloaquilo (C3_7) monocíclico que pode estar eventualmente substituído com um resíduo seleccionado do grupo composto por alcanol (C1-2) , f luoroalquilo (Ci_3) , alquileno (Ci-3)-0R2'1, OR2'1, COOR2'1, S02-NR2'2R2'3, -het, -NH- C0-0-(fenilo), metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, fenil-alquileno (C1-2) , -heteroaril-alquileno (Ci-2) , cicloaquilo (C3_7) monocíclico e NR2'2R2'3 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo e NR2'2R2'3, ou R2 é um fenilo que pode estar eventualmente substituído com OH, SH, F, Cl ou Br ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, NR2'2R2'3, CH2-NR2'2R2'3, cicloalquilo(C3_7) monocíclico, -het, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CF3, CHF2, CH2F, fenil-alquileno (Ci_2) , 19 het-alquileno (Ci_2) , heteroaril-alquileno (Ci_2) , fenilo, SO2-CH3, S02-CH2CH3 e SC>2-NR2'2R2·3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo e nr2-2r2·3, ou R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2'1, alquileno (Ci_3) -OR2'1, SR2'1, SO-R2'1, SO2-R2'1, COOR2'1, COR2'1, metanol, etanol, cicloalquilo (C3-7) monocíclico, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenil-alquileno (Ci_2) , heteroaril-alquileno (Ci_2) , -het, -heteroarilo e NR2'2R2'3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo e NR2'2R2'3, e em que R3 é um naftaleno ou fenilo que pode estar eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois resíduos seleccionados, independentemente um do outro, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3, S02-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3, -CO-NH-(metileno)-heteroarilo, -CO-NH-(etileno)-heteroarilo, 20 -CO-NH-heteroarilo , -CO-N(CH3)-het, -CO-N(CH3)-(metileno)-het, -CO-N(CH3) -(etileno)-het, -CO-N(CH3) -(metileno)- heteroarilo, -CO-N(CH3) -(etileno)-heteroarilo, -CO-N (ciclopropilo)-het, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(metileno)-het, -CO-NH-(etileno)-het, -NH-CO-metilo, NCH3-CO-metilo, -NH-CO-etilo, NCH3-CO-etilo, -NH-CO-propilo, NCH3-CO-propilo, -NH-CO-isopropilo, NCH3-CO-isopropilo, fenilo, fenil-metileno, fenil-etileno, het-metileno, het-etileno, -het, -CO-het, -CO-N(CH3)-het, CO-N(CH3)-ciclopropilo, cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -metileno, cicloalquil(C3_7)-etileno, heteroaril-metileno, heteroaril-etileno, -heteroarilo, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) e -N (CH3) 2, em que este residuo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, -CF2, CHF2, CH2F, oxo, metilo e fenilo ou em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por um het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-isopropilo, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3) , S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , fenilo, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH2)2, -NH2, -NH(CH3), -N (CH3) 2, het e heteroarilo, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, 21 isopropilo, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo e O-metilo, O-etilo, ou em que R3 é -0-R3'1, em que R3'1 é um resíduo seleccionado do grupo composto por -alquilo (Ci_3) , -fenilo, -alquileno (Ci_3) -fenilo, heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, CF3, CHF2, CH2F, C0-(metilo), C0-(etilo), C0-(propilo), C0-(isopropilo), -C0-(CF3) , -CO-NH-(metileno)-heteroarilo, -CO-NH-(etileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) - (metileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) -(etileno)- heteroarilo, -CO-N(CH3) -(propileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3)-(isopropileno)-heteroarilo -CO-N(CH3) - het, -CO-N(ciclopropil)-het, -CO-N(cicloalquilo(C5_7))-het, -metileno-O-metilo, -etileno-O-metilo, -propileno-O-metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-O-etilo, -propileno-O- etilo, -metileno-NH2, -metileno-NHCH3, -metileno- N(CH3)2, -etileno-NH2, -etileno-NHCH3, -etileno- N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-butilo, O-isobutilo, -SO-CH3, SO-etilo, -SO-propilo, -SO-isopropilo, S02-metilo, -S02-etilo, S02-propilo, 22 S02-isopropilo, COOH, COO-(metilo), COO-(etilo), COO-(propilo), COO-(isopropilo), -O-metileno-N(metilo)2, -O-etileno-N(metilo)2, -O-metileno-N(etilo)2, -O-etileno-N(etilo)2, CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3) 2, -NH-CO-metilo, -NCH3-CO-metilo, -NH-CO-etilo, NCH3-CO-etilo, fenilo, fenil-metileno-, fenil-etileno-, het-metileno-, het-etileno-, -CO-het, het, -CO-cicloalquilo (C5^7) , -CO-ciclopropilo, -CO-N (CH3) -cicloalquilo (C5_7) , -CO-N (CH3) -ciclopropilo, cicloalquilo (C5_7) , ciclopropilo, cicloalquil (Cs_7) -metileno, cicloalquil (C5-7) -etileno, ciclopropil-metileno, ciclopropil-etileno, heteroaril-metileno, heteroaril-etileno e heteroarilo, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por F, Cl, Br, metilo, O-metilo, etilo, O-etilo, OH, oxo e CF3, e em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo ou O-etilo, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropileno-OH, -COO(metilo), -COO(etilo), -COO(propilo), -COO(isopropilo), -CO-het, -(metileno)-NH-S02-(metilo), -(metileno)-NH-S02-(etilo), -(etileno)-NH-S02-(metilo), - (etileno) -NH-S02- (etilo) , - (metileno) -N (CH3) -S02- (metilo) , - (metileno) -N (CH3) -S02- (etilo) , - (etileno) -N (CH3) -S02- (metilo) , -(etileno)-N(CH3)-S02-(etilo) , -(metileno)-0- (metileno)-fenilo, -(metileno)-0-(etileno)-fenilo, -(etileno)-0-(metileno)-fenilo, -(etileno)-0-(etileno)- 23 fenilo, -metileno-O-metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-O-metilo, -etileno-O-etilo, -(metileno)-N(CH3) -C0-(metilo), -(metileno)-N(CH3) -C0-(etilo), -(etileno)-N(CH3) -C0- (metilo), -(etileno)-N(CH3)-C0-(etilo), -NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -NH-CO-(metileno)-0-(etilo), -NH-CO-(etileno)-0-(metilo), -NH-CO-(etileno)-0-(etilo), -metileno-NH-CO- (metilo), -metileno-NH-CO-(etilo), -etileno-NH-CO-(metilo), -etileno-NH-CO-(etilo), -metileno-NH-CO-(metileno)- N(metilo)2, -metileno-NH-CO-(etileno)-N(metilo)2, -etileno-NH-CO- (metileno)-N(metilo) 2, -etileno-NH-CO-(etileno)- N(metilo)2, -metileno-NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -metileno-NH-CO-(etileno)-0-(metilo) , -etileno-NH-CO- (metileno)-0-(metilo), -metileno-NH-CO-(metileno)-0-(etilo), -metileno-NH-CO-(etileno)-0-(etilo) , -etileno-NH-CO- (metileno)-0-(etilo), -(metileno)-N(CH3)-C0-(metileno)-0- (metilo), -(metileno)-N(CH3) -C0-(etileno)-0-(metilo), -(etileno)-N(CH3) -C0-(metileno)-0-(metilo), -(metileno)- N (CH3)-C0-(metileno)-0-(etilo), -(metileno)-N(CH3) -C0- (etileno)-0-(etilo), -(etileno)-N (CH3)-C0-(metileno)-0- (etilo), -0-(metileno)-fenilo, -0-(etileno)-fenilo, -CO-fenilo, em que o fenilo, nos resíduos acima, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, -0-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -OH e CF3 ou em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, COO-metilo, -COO-etilo, O-metilo, O-etilo, S02-(CH3), S02-(CH2CH3) , SO-(CH3), SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N (CH3) 2, -NH2, -NH(CH3), -N (CH3) 2, fenilo, cicloalquilo (C5-7) , het e heteroarilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Um objecto preferido adicional da presente invenção são, além disso, os compostos da fórmula 1 acima, em que R2 é um resíduo de acordo com a fórmula 2
em que R6 é OH ou NH2 e em que R5 é um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (C1-4) , um heteroarilo de cinco a seis membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos do grupo S, 0 e N e fenilo, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Br, OR2'1, oxo, metilo, etilo, metanol, etanol, fenilo, COOR2'1, CH2-NR2'2R2·3 e NR2-2R2·3, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 25
Um objecto preferido adicional da presente invenção são, além disso, os compostos da fórmula 1 acima, em que R2 é um resíduo de acordo com a fórmula 2
em que R6 é OH ou NH2 e em que R5 é metilo, etilo, propilo, isopropilo bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Um objecto preferido adicional da presente invenção são, além disso, os compostos da fórmula 1 acima, em que R2 é um anel cicloalquilo monocíclico de três, quatro, cinco, seis ou sete membros que pode estar eventualmente substituído na posição espiro com um resíduo seleccionado do grupo composto por -CH2-OR2'1, alquileno (C2-6) -0R2’1 ramificado ou não ramificado, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -CF3, CHF2, CH2F e f luoroalquilo (C2_4) , em que R2'1 é seleccionado do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 26
Sao igualmente preferidos os compostos da fórmula 1 mencionados acima, em que R2 é um ciclopropilo que pode estar eventualmente substituído com um resíduo adicional seleccionado do grupo composto por -NH2, CH2-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -NH-CO-(terc-butilo) , -NH-CO-O-(terc-butilo) , -N(CH3)-C0-(terc-butilo) , -N(CH3)-C0-0-(terc-butilo) , -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl e Br, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, além disso, os compostos da fórmula 1 mencionados acima, em que R2 é um fenilo que pode estar eventualmente substituído numa ou nas duas posições meta com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, F, Cl, Br, OH, OR2'1, COOR2'1, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NH(CH3) e N (CH3) 2, em que R2'1 pode ser H, metilo ou etilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, além disso, os compostos da fórmula 1 mencionados acima, em que R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por heterociclo monocíclico, saturado, de três, quatro, cinco, seis ou sete membros, com 1, 2 ou 3 heteroátomos 27 respectivamente seleccionados do grupo composto por N, 0 e S que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo flúor, cloro, bromo, CF3, CHF2, CH2F, OH e oxo ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2'1, alquileno (Ci_3) -OR2'1, SR2'1, SO-R2'1, S02-R2-1, COOR2'1, COR2'1, alcanoKCi-g), cicloalquilo (C3-10) , fenilo, alquilo (Ci-ε) , fenil- alquileno (Ci-ε) , heteroaril (C5-10) -alquileno (Ci-ε) , heterociclo (C5-10)/· heteroarilo (C5-10) e NR2,2R2'3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci-e) , fenilo e NR2'2R2'3, e em que R2'1, R2'2 e R2'3 são como definidos anteriormente, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Objectos preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por um heterociclo monocíclico, saturado de seis membros com um heteoátomo seleccionado do grupo composto por N, 0 e S que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, oxo, NH2, NHCH3 e N (CH3) 2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxilo e etoxilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 28
Objectos preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por piperidina ou tetra-hidropirano que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, oxo, metilo e metoxilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Objectos preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que R3 é um naftaleno ou fenilo, o qual pode estar eventualmente substituído, em qualquer posição, com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; S02-CH3, S02-CH2CH3, COOCH3 e C0-0-CH2CH3, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Objectos preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F,
Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, 29 isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, cicloalquilo (C5_7) , -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -C00-isopropilo, S02-(CH3), S02- (CH2-CH3) , SO-(CH3), S0-(CH2-CH3) , fenilo, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N (CH3) 2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, het e heteroarilo, que, por sua vez, pode estar substituído com um ou vários resíduos seleccionados do qrupo OH, F, Cl, Br, CF3, chf2, ch2f, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo , -COO-propilo, -COO-isopropilo e O-metilo, O-etilo, O-propilo e 0-isopropilo, e em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo ou O-etilo, em que het é um heterociclo de três a sete membros, monocíclico, saturado ou parcialmente saturado ou um heterociclo de sete a onze membros, bicíclico, condensado, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que heteroarilo é um heteroarilo de cinco a seis membros, monocíclico, aromático ou um heteroarilo de sete a onze membros, bicíclico, condensado, aromático que contém respectivamente 1, 2 ou 3 heteroátomos 30 seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que cicloalquilo pode estar saturado ou parcialmente saturado, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Objectos particularmente preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que R3 é um resíduo seleccionado de um heterociclo bicíclico, de sete a onze membros, saturado ou parcialmente saturado ou um heteroarilo bicíclico de sete a onze membros que é seleccionado do grupo composto por indole, di-hidroindole, quinazolina, di-hidroquinazolina, tetra-hidroquinazolina, benzoisoxazole, di-hidrobenzoisoxazole, benzoxazina, di-hidrobenzoxazina, benzotiazole, di-hidrobenzotiazole, triazolopiridina, di-hidrotriazolopiridina, benzofurano, di-hidrobenzofurano, isobenzofurano e di-hidroisobenzofurano, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -0-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-isopropilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , S0-(CH3), S0-(CH2-CH3) , fenilo, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3) 2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, furanilo e piridinilo, que, por sua vez, pode estar substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, Br, 31 CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo e O-metilo, O-etilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Objectos particularmente preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que R3 é um resíduo seleccionado de um heterociclo monocíclico, saturado ou parcialmente saturado, de três a sete membros ou um heteroarilo monocíclico de cinco a seis membros que é seleccionado do grupo composto por imidazole, di-hidroimidazole, oxadiazole, oxadiazolidina, pirazole, piridina e di-hidropirazole, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-isopropilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , SO-(CH3), S0- (CH2-CH3) , fenilo, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3) 2, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, furanilo e piridinilo, que, por sua vez, pode estar substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, Br, CF3, CHF 2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo e O-metilo, O-etilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Objectos particularmente preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que 32 R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou parcialmente saturado, de três a onze membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, COO-metilo, -COO-etilo, O-metilo, O-etilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , SO-(CH3), SO- (CH2-CH3) , fenilo, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N (CH3) 2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado de cinco a seis membros, e um heteroarilo de cinco a seis membros, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
Objectos particularmente preferidos adicionais da presente invenção são os compostos da fórmula 1 acima, em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo bicíclico seleccionado do grupo composto por tetra-hidroquinazolina, tetra-hidrobenzoxazina e di-hidroindole, di-hidroisobenzofurano que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, COO-metilo, -COO-etilo, O-metilo, O-etilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , fenilo, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3) 2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, um heterociclo saturado ou parcialmente saturado de cinco 33 ou seis membros, e um heteroarilo de cinco ou seis membros, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. A invenção refere-se, além disso, de um modo preferido aos compostos de acordo com a fórmula 1, em que R3 é -0-R3'1 em que R3'1 é um resíduo seleccionado do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, -fenilo, -metileno-fenilo, -etileno-fenilo, -propileno- fenilo, -isopropileno-fenilo, heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, -CF3, CHF2,CH2F, C0-(metilo), C0-(etilo), C0-(propilo), C0-(isopropilo), C0-(butilo), C0-(isobutilo), -CO-(CF3), —CO—(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(metileno)- heteroarilo, -CO-NH-(etileno)-heteroarilo, -CO-NH- (propileno)-heteroarilo, -CO-NH-(isopropileno)- heteroarilo, -CO-N(CH3) -(metileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3)-(etileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) - (propileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) - 34 (isopropileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) -het, -CO-N (cicloalquilo (C3_7) ) -het, -metileno-O-metilo, -etileno-O-metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-O-etilo, -metileno-NH2, -etileno-NH2, -metileno-NHCH3, -etileno-NHCH3, -metileno-N (CH3) 2, -etileno-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3) , -S02-CH3, -S02- (CH2CH3) , COOH, COO-(metilo), COO-(etilo), COO-(propilo), COO-(isopropilo), -O-metileno-N(metilo)2, -O-etileno-N(metilo)2, -O-metileno-N (etilo)2, -O-etileno-N (etilo) 2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NH-CO-metilo, NCH3-CO-metilo, NH-CO-etilo, N(CH3)-CO-etilo, fenilo, fenil-metileno-, fenil-etileno-, het-metileno-, het-etileno-, -CO-het, het, -CO-cicloalquilo (C4-7) , -CO-ciclopropilo, -CO-N(CH3)-ciclopropilo, -CO-N(CH3) - cicloalquilo (C4-7) , cicloalquilo (C4_7) , ciclopropilo, cicloalquilo (C4-7) -metileno-, ciclopropil-metileno-, cicloalquilo (C4_7) -etileno-, ciclopropil-etileno-, heteroaril-metileno-, heteroaril-etileno- e heteroarilo, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por F, Cl, Br, metilo, O-metilo, etilo, O-etilo, OH, oxo e CF3, e em que as restantes variáveis são como definidas anteriormente, 35 bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, além disso, no âmbito da invenção, os compostos da fórmula 1, em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo ou O-etilo, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropileno-OH, -COO(metilo), -COO(etilo), -COO(propilo), -COO(isopropilo), -CO-het, -(metileno)-NH-S02-(metilo), -(metileno)-NH-S02-(etilo), -(etileno)-NH-S02-(metilo), - (etileno) -NH-S02- (etilo) , - (metileno) -N (CH3) -S02- (metilo) , - (metileno)-N (CH3) -S02- (etilo) , - (etileno) -N (CH3) -S02- (metilo) , -(etileno)-N(CH3)-S02-(etilo) , -(metileno)-0- (metileno)-fenilo, -(metileno)-0-(etileno)-fenilo, -(etileno)-0-(metileno)-fenilo, -(etileno)-0-(etileno)- fenilo, -metileno-O-metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-0-metilo -etileno-O-etilo, -(metileno)-N(CH3)-C0-(metilo), -(metileno)-N(CH3) -C0-(etil)-(etileno)-N(CH3) -C0-(metilo), -(etileno)-N (CH3)-C0-(etilo) , -NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -NH-CO-(metileno)-0-(etilo), -NH-CO-(etileno)-0-(metilo), -NH-CO-(etileno)-0-(etilo), -metileno-NH-CO-(metilo), -metileno-NH-CO-(etilo), -etileno-NH-CO-(metilo), -etileno-NH-CO-(etilo), -metileno-NH-CO-(metileno)-N(metilo) 2, -metileno-NH-CO-(etileno)-N(metilo)2, -etileno-NH-CO- (metileno)-N(metilo) 2, -etileno-NH-CO-(etileno)-N(metilo) 2, -metileno-NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -metileno-NH-CO- (etileno)-0-(metilo), -etileno-NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -metileno-NH-CO-(metileno)-0-(etilo), -metileno-NH-CO- (etileno)-0-(etilo), -etileno-NH-CO-(metileno)-0-(etilo), -(metileno)-N (CH3)-C0(metileno)-0-(metilo), -(metileno)- (etileno)-N(CH3) -C0- N (CH3)-C0-(etileno)-0-(metilo), 36 (metileno)-0-(metilo), -(metileno)-N (CH3)-C0-(metileno)-0- (etilo), -(metileno)-N(CH3) -C0-(etileno)-0-(etilo), -(etileno)-N(CH3)-C0-(metileno)-0-(etilo), -0-(metileno)- fenilo, -0-(etileno)-fenilo, -CO-fenilo, em que o fenilo, nos resíduos acima, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, -0-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -OH e CF3, e em que as restantes variáveis são como definidas anteriormente, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. São ainda preferidos, no âmbito da invenção, os compostos da fórmula 1^ em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por oxazole, imidazole e tiazole, em que este resíduo pode estar eventualmente substituído com um, dois ou três resíduos adicionais seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, 0-metilo, 0-etilo, 0-propilo, 0-isopropilo, OH, F, Cl, Br, CF3, fenilo, heteroarilo e cicloalquilo (C3^6) , e em que as restantes variáveis são como definidas anteriormente, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 37
Um objecto preferido adicional da presente invenção sao os compostos acima da fórmula 1, em que em que X é SO2, e em que as restantes variáveis são como definidas anteriormente, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. A invenção refere-se, em particular, a compostos de acordo com a fórmula 1 que são seleccionados do grupo composto por 38
39
9 >5
Ο
40
41
42
43
J
,Ν rs
ΙΗ
F
» > 44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55 ç# 0 HNyvf
= çg;
0 HN
Cl
Λ
α
56
bem como aos seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis, em particular, aos enantiómeros R, como também aos enantiómeros S, relativamente ao centro estereoisomérico no átomo de azoto do sulfóxido, dos compostos acima.
Um objecto adicional da invenção são os compostos acima da fórmula 1 como produto farmacêutico.
Um objecto adicional da invenção é a utilização dos compostos acima, de acordo com a fórmula 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças passíveis de serem tratadas por inibição da enzima PDE4.
Um objecto adicional da invenção é a utilização dos compostos acima, de acordo com a fórmula 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de queixas ou doenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, bem como doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, doenças cancerosas, bem como de doenças do sistema nervoso periférico ou central. 57
Um objecto adicional da invenção é a utilização dos compostos acima, de acordo com a fórmula 1, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias ou pulmonares que são acompanhadas por uma produção aumentada de muco, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias respiratórias.
Um objecto adicional da invenção é a utilização dos compostos acima, de acordo com a fórmula 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas, tais como a DPOC, sinusite crónica, asma, doença de Crohn, colite ulcerosa.
Um objecto adicional da invenção é a utilização dos compostos acima, da fórmula 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal.
Um objecto adicional da invenção é a utilização dos compostos acima, da fórmula 1, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central, tais como a depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de ansiedade agudos e crónicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda e crónica ou estados dolorosos agudos e crónicos, bem como lesões do cérebro provocadas por acidente vascular cerebral, hipoxia ou traumatismo cranio-encefálico.
Um objecto adicional da invenção são as formulações farmacêuticas que contêm um ou vários dos compostos acima, de acordo com a fórmula 1. 58
Um objecto adicional da invenção são as formulações farmacêuticas contendo um ou vários compostos da fórmula 1 em combinação com uma ou várias substâncias activas seleccionadas do grupo composto por agentes betamiméticos, corticosteróides, outros inibidores da PDE4, inibidores do EGFR e antagonistas do LTD4, inibidores do CCR3, inibidores da iNOS e inibidores da SYK.
TERMOS UTILIZADOS E DEFINIÇÕES
Salvo indicação em contrário, todos os substituintes são independentes uns dos outros. Se, num grupo, for possível a existência, por exemplo, de vários grupos alquilo(Ci_6) como substituintes, então, no caso de três substituintes, por exemplo, alquilo(Ci-6) poderá significar, independentemente uns dos outros, uma vez metilo, uma vez n-propilo e uma vez terc-butilo, por exemplo.
No âmbito deste pedido, na definição de possíveis substituintes, estes também podem ser representados na forma de uma fórmula estrutural. Neste caso, um asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte deve ser entendido como o ponto de união ao resto da molécula. Além disso, o átomo do substituinte que se segue ao ponto de ligação, é entendido como o átomo com o número de posição 1. Assim, os resíduos N-piperidinilo (I) , 4-piperidinilo (II), 2-tolilo (III), 3-tolilo (IV) e 4-tolilo (V), por exemplo, são representados como se segue:
59
Se não existir qualquer asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte, então qualquer átomo de hidrogénio no substituinte pode ser removido e a valência que fica deste modo livre, pode servir como local de ligação ao resto de uma molécula, desde que o ponto de união à restante molécula não esteja designado ou definido de outro modo. Assim, VI, por exemplo, pode significar 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo e benzilo.
Pelo termo "alquilo (Ci_io)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alquilo ramificados e não ramificados com 1 a 10 átomos de carbono, pelo termo "alquilo (Ci_6) ", correspondentemente, grupos alquilo ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo(C1-4)" representa, correspondentemente, grupos alquilo ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo ou hexilo. Para os grupos mencionados anteriormente utilizam-se também eventualmente as abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Salvo indicação em contrário, as definições propilo, butilo, pentilo e hexilo compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos resíduos. Assim, propilo, por exemplo, compreende n-propilo e iso-propilo, butilo compreende iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo etc. 60
Pelo termo "alquileno (Ci_6)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e, pelo termo "alquileno (Ci_4)", entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2, -dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno ou hexileno. Salvo indicação em contrário, as definições de propileno, butileno, pentileno e hexileno compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos resíduos, com o mesmo número de carbonos. Assim, propilo, por exemplo, compreende também 1-metiletileno e butileno compreende 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
Se a cadeia carbonada estiver substituída com um resíduo que, em conjunto com um ou dois átomos de carbono da cadeia de alquileno, forme um anel carboxílico com 3, 5 ou 6 átomos de carbono, estão assim compreendidos, entre outros, os seguintes exemplos dos anéis:
Pelo termo "alcenilo (C2-6)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alcenilo ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e, pelo termo "alcenilo (C2-4)", grupos alcenilo 61 ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, desde que estes apresentem, pelo menos, uma ligação dupla. São preferidos grupos alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: etenilo ou vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo. Salvo indicação em contrário, as definições de propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos resíduos. Assim, por exemplo, propenilo compreende 1-propenilo e 2-propenilo, butenilo compreende 1-, 2-e 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 1-metil-2-propenilo etc.
Pelo termo "alcenileno (C2-6)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alcenileno ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e, pelo termo "alcenileno (C2-4) ", entende- se grupos alcenileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alcenileno com 2 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno ou hexenileno. Salvo indicação em contrário, as definições propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos resíduos, com o mesmo número de carbonos. Assim, propenilo, por exemplo, compreende também 1-metiletenileno e butenileno compreende 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno.
Pelo termo "alcinilo (C2-6)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alcinilo ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de 62 carbono e, pelo termo "alcinilo (C2-4)", grupos alcinilo ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, desde que estes apresentem, pelo menos, uma ligação tripla. São preferidos grupos alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono. A titulo de exemplo, mencionam-se para o efeito: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, ou hexinilo. Salvo indicação em contrário, as definições propinilo, butinilo, pentinilo e hexinilo compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos resíduos. Assim, propinilo, por exemplo, compreende 1-propinilo e 2-propinilo, butinilo compreende 1-, 2- e 3-butinilo, 1-metil-l-propinilo, 1-metil-2-propinilo etc.
Pelo termo "alcinileno (C2-6)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alcinileno ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e, pelo termo "alcinileno (C2-4)", entende-se grupos alcinileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. São preferidos grupos alcinileno com 2 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinileno. Salvo indicação em contrário, as definições propinileno, butinileno, pentinileno e hexinileno compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos resíduos, com o mesmo número de carbonos. Assim, propinilo, por exemplo, compreende também 1-metiletinileno e butinileno compreende 1-metilpropinileno, 1, 1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno. 63
Pelo termo "arilo" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se sistemas anelares aromáticos com 6 a 10 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: fenilo ou naftilo, fenilo é o resíduo arilo preferido. Salvo indicação em contrário, os compostos aromáticos podem estar substituídos com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "aril-alquileno (Ci-6)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que estão substituídos com um sistema anelar aromático, com 6 ou 10 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: benzilo, 1- ou 2-feniletilo ou 1- ou 2-naftiletilo. Salvo indicação em contrário, os compostos aromáticos podem estar substituídos com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "heteroaril-alquileno (Ci_6) " (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos), embora estes também já estejam compreendidos em "aril-alquileno (Ci_6) , entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que estão substituídos com um heteroarilo.
Um tal heteroarilo compreende compostos aromáticos de cinco ou seis membros heterocíclicos ou anéis heteroarilo de 5-10 membros, bicíclicos que podem conter dois ou três heteroátomos, seleccionados do grupo oxigénio, enxofre e azoto e que contêm as ligações duplas conjugadas necessárias para que se forme um sistema aromático. Como exemplos para compostos aromáticos cinco a seis membros heterocíclicos mencionam-se:
I · *1
Salvo indicação em contrário, estes heteroarilos podem estar substituídos com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo e iodo.
Para os heteroaril-alquilenos (Ci-ε) mencionam-se os seguintes exemplos:
Pelo termo "haloalquilo (Ci^6) " (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alquilo ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que estão substituídos com um ou vários átomos de halogéneo. Pelo termo "alquilo(Ci_4)" entende-se grupos alquilo ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono que estão substituídos com um ou vários átomos de halogéneo. São preferidos grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3. 65
Pelo termo "cicloalquilo (C3_7)" (também no caso em que estes sejam constituintes de outros resíduos) entende-se grupos alquilo cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono. A título de exemplo, mencionam-se para o efeito: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. Salvo indicação em contrário, os grupos alquilo cíclicos podem estar substituídos com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "cicloalquilo (C3-10)" entende-se ainda grupos alquilo monocíclicos com 3 a 7 átomos de carbono e também grupos alquilo bicíclicos com 7 a 10 átomos de carbono ou também grupos alquilo monocíclicos que estão ligados por, pelo menos, uma ponte de carbono (C1-3) .
Pelo termo "anéis heterocíclicos" ou também "heterociclo" entende-se anéis de cinco, seis ou sete membros, saturados ou insaturados, heterocíclicos que podem conter um, dois ou três heteroátomos, seleccionados do grupo oxigénio, enxofre e azoto, podendo o anel estar unido, neste caso, com a molécula por via de um átomo de carbono, ou caso este esteja presente, por via de um átomo de azoto. Embora compreendido pelo termo "anéis heterocíclicos" ou "heterociclo", o termo "anéis heterocíclicos, não aromáticos" define anéis de cinco, seis ou sete membros insaturados. Como exemplos mencionam-se:
66
Embora compreendido pelo termo "anéis heterocíclicos " ou "heterociclo ", o termo "anéis heterocíclicos aromáticos' ' ou "heteroarilo " define compostos aromáticos de cinco ou seis membros heterocíclicos ou anéis heteroarilo bicíclicos de 5-10 membros que podem conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, seleccionados do grupo oxigénio, enxofre e azoto e que contêm as ligações duplas conjugadas necessárias para que se forme um sistema aromático. Como exemplos para compostos aromáticos de cinco ou seis membros heterocíclicos mencionam-se:
Salvo indicação em contrário, um anel heterocíclico (ou "heterociclo") pode estar provido de um grupo ceto. Para o efeito mencionam-se, como exemplos:
• » t « · · I ·
Embora já compreendido em "cicloalquilo", pelo termo "cicloalquilos bicíclicos" entende-se, em regra, anéis carbonados de oito, nove ou dez membros bicíclicos. A título de exemplo mencionam-se: 67
Embora já compreendido em "heterociclo", pelo termo "heterociclos bicíclicos" entende-se, em regra, anéis de oito, nove ou dez membros biciclicos que podem conter um ou vários heteroátomos, de um modo preferido 1-4, de um modo mais preferido, 1-3, de um modo ainda mais preferido 1-2, em particular um heteroátomo, seleccionados do grupo oxigénio, enxofre e azoto. 0 anel pode estar, neste caso, unido com a molécula por via de um átomo de carbono do anel, ou caso este esteja presente, por via de um átomo de azoto do anel. A titulo de exemplo mencionam-se,
Embora já compreendidos em "arilo", entende-se por um "arilo bicíclico" um anel arilo de 5-10 membros bicíclico que contém as ligaçãos duplas conjugadas necessárias para que se forme um sistema aromático. Um exemplo para um arilo bicíclico é o naftilo.
Embora já compreendido em "heteroarilo", entende-se por um "heteroarilo bicíclico" um anel heteroarilo de 5-10 membros bicíclico que pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, seleccionados do grupo oxigénio, enxofre e azoto e que contém as ligaçãos duplas conjugadas necessárias para que se forme um sistema aromático.
Embora já compreendido pelo termo "cicloalquilos bicíclicos" ou "arilo bicíclico", o termo "cicloalquilo condensado" ou "arilo condensado" define anéis bicíclicos, nos quais a ponte que separa os anéis é uma ligação simples directa. 68 condensado,
Como exemplos ,
Para um cicloalquilo biciclico mencionam-se:
Embora já compreendido pelo termo "heterociclos bicíclicos" ou heteroarilos bicíclicos", o termo "heterociclos bicíclicos condensados ou "heteroarilos bicíclicos, condensados" define heteroanéis de 5-10 membros bicíclicos que contêm um, dois ou tres heteroátomos, seleccionados do grupo oxigénio, enxofre e azoto e nos quais a ponte que separa os anéis é uma ligação simples directa. Os "heteroarilos bicíclicos condensados" contêm ainda as ligações duplas conjugadas necessárias para que se forme um sistema aromático. A título de exemplo mencionam-se pirrolizina, índole, indolizina, isoindole, indazole, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazole, benzofurano, benzopirano, benzotiazole, benzotiazole, benzoisotiazole, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.
Pelo termo "anéis espiro heterocíclicos" (spiro) entende-se anéis espirocíclicos de 5-10 membros que podem conter eventualmente um, dois ou três heteroátomos, seleccionados do grupo oxigénio, enxofre e azoto, podendo o anel, neste caso, estar unido com a molécula por via de um átomo de carbono ou, 69 caso este esteja presente, por via de um átomo de azoto. Salvo indicação em contrário, um anel espirociclico pode estar provido com um grupo oxo, metilo ou etilo. Para o efeito mencionam-se, como exemplos:
No âmbito da presente invenção, "halogéneo" representa flúor, cloro, bromo ou iodo. Salvo indicação em contrário, flúor, cloro e bromo são considerados halogéneos preferidos.
Os compostos da fórmula geral 1 podem possuir grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, e/ou grupos básicos, tais como, p. ex., funções amino. Os compostos da fórmula geral 1 podem, por conseguinte, estar presentes como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente utilizáveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico ou ácidos orgânicos (tal como, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido acético) ou como sais com bases farmaceuticamente utilizáveis, tais como hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos ou carbonatos, hidróxidos de zinco ou de amónio ou aminas orgânicas, tais como, p. ex., dietilamina, trietilamina, trietanolamina, entre outros.
Tal como mencionado anteriormente, os compostos da fórmula 1 podem ser convertidos nos seus sais, para a aplicação farmacêutica em particular, nos seus sais fisiológica e farmacologicamente aceitáveis. Estes sais podem estar presentes, por um lado, como sais de adição de ácido, fisiológica e 70 farmacologicamente aceitáveis, dos compostos da fórmula 1, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por outro lado, o composto da fórmula 1, no caso de R igual a hidrogénio, também pode ser convertido, mediante transformação com bases inorgânicas, em sais, fisiológica e farmacologicamente aceitáveis, com catiões de metais alcalinos ou alcalino-terrosos como contra-ião. Para a preparação dos sais de adição de ácido consideram-se, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico. Podem ser ainda empregues misturas dos ácidos anteriormente mencionados. Para a preparação dos sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos do composto da fórmula 1, nos quais R é hidrogénio, consideram-se, de um modo preferido, os hidróxidos e hidretos alcalinos e alcalino-terrosos, em que são preferidos os hidróxidos e hidretos dos metais alcalinos, em particular do sódio e potássio, sendo que o hidróxido de sódio e de potássio são particularmente preferidos.
Os compostos da fórmula geral (1) podem ser eventualmente convertidos nos seus sais, para a aplicação farmacêutica em particular, nos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, com um ácido inorgânico ou orgânico. Os ácidos considerados para o efeito são, por exemplo, ácido succínico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanossulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico ou ácido cítrico. Podem ser ainda empregues misturas dos ácidos anteriormente mencionados. 71
Objecto da invenção são os respectivos compostos, eventualmente na forma dos isómeros ópticos individuais, misturas dos enantiómeros individuais ou racematos, na forma dos tautómeros, bem como na forma das bases livres ou dos correspondentes sais de adição de ácido, com ácidos farmacologicamente aceitáveis, tais como, por exemplo, sais de adição de ácido com hidrácidos halogenados, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, ou ácidos orgânicos, tal como, por exemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfónico.
Os compostos de acordo com a invenção podem estar eventualmente presentes como racematos, mas também podem ser obtidos como enantiómeros puros, isto é, na forma (R) ou (S).
Objecto da invenção são os respectivos compostos, eventualmente na forma dos isómeros ópticos individuais, misturas dos enantiómeros individuais ou racematos, na forma dos tautómeros, bem como na forma das bases livres ou dos correspondentes sais de adição de ácido, com ácidos farmacologicamente aceitáveis, tais como, por exemplo, sais de adição de ácido com hidrácidos halogenados, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfónico.
Objecto da invenção são os respectivos compostos da fórmula 1, na forma dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, tal como descrito anteriormente. Estes sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula 1 podem estar igualmente presentes na forma dos seus respectivos hidratos (p. ex. mono- hidratos, di-hidratos etc.), bem como na forma dos seus 72 respectivos solvatos. No âmbito da invenção, por um hidrato do composto de acordo com a fórmula 1, entende-se um sal cristalino, contendo água cristalina, do composto de acordo com a fórmula 1. No âmbito da invenção, por um solvato do composto de acordo com a fórmula 1, entende-se um sal cristalino do composto de acordo com a fórmula o qual contém moléculas de solvente (p. ex. etanol, metanol etc.) na rede cristalina. 0 especialista conhece processos padrão para a obtenção de hidratos e solvatos (p. ex. a recristalização a partir do solvente correspondente, no caso de solvatos, ou a partir de água, no caso de hidratos.
INSTRUÇÕES DE SÍNTESE
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados segundo o esquema geral de síntese seguinte, em que os substituintes da fórmula geral (I) têm os significados mencionados previamente. Estes processos devem ser entendidos como explicação da invenção sem restringir a mesma ao objecto dos mesmos. 73
ESQUEMA GERAL DE SÍNTESE
Para a preparação de (II), ver WO 05111549 (·» d»)
1. SÍNTESE DE (R)—2—{2—[4—(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5i?-5À4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-3-METILBUTAN-1-0L (EXEMPLO 1) 1.1 (R)-2-(2-Cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)-3-metilbutan-l-ol (III-1):
Colocam-se previamente 7,2 g de 2,4-dicloro-6,7-di-hidrotieno [3,2-d]pirimidina (II) em 36 mL de dioxano, juntam-se primeiro 18 mL de diisopropiletilamina, depois 6,1 g de (R)-(-)-2-amino-3-metil-1-butanol. Aquece-se a mistura reaccional a 100 °C, até que não ocorra qualquer transformação e, após o arrefecimento, concentra-se por evaporação. Trata-se o resíduo com éter de petróleo/éster acético (9:1) no banho de ultrassons e fitra-se a substância sólida e seca-se. Obtêm-se 74 8,3 g de (III-l) na forma de substância sólida. HPLC analítica (Método A) : TR = 2,75 min 1.2 (R)-2-(2-Cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5X- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metilbutan-l-ol (IV-1):
'OH
.O
Colocam-se previamente 4,1 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 15 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 0,44 mL de isopropilato de titânio(IV) e 0,54 mL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma suspensão de 4,1 g de (III-l) em 107 mL de diclorometano. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -2 °C e, após 30 minutos, juntam-se, gota a gota, 2,7 mL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -2 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e ajusta-se à basicidade com NH4OH. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (sílica gel, éster acético/metanol 100/0 a 86/14). Obtêm-se 2,45 g de (IV—1) na forma de substância sólida. HPLC analítica (Método A): TR = 2,37 min 75 1.3 (R)-2-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6, 7- di-hidro-5i3-5X4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino } -3-metilbutan-Ι οί (Exemplo 1)
.σ
Colocam-se previamente 0,2 g de (IV-1) em 3 mL de dioxano e 360 pL de diisopropiletilamina, mistura-se com 0,16 g de 4-(4-clorofenil)-piperidina e aquece-se no microondas a 120 °C, até que não ocorra qualquer transformação. Mistura-se a mistura reaccional com água, extrai-se com diclorometano e purifica-se o produto por cromatografia (sílica gel, diclorometano/metanol 100/0 a 92/8). Obtêm-se 0,33 g do Exemplo 1 na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,24 min. 2. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5- OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)-METANOL (EXEMPLO 2) 2.1 Éster terc-butílico do ácido (1-hidroximetilciclopropil)-carbâmico:
Dissolve-se
1 de ácido g 1-(BOC-amino) ciclopropanocarboxílico em 20 mL de dimetoxietano e arrefece-se 76 até aos -70 °C. Juntam-se depois 0,65 mL de N-metilmorfolina e juntam-se, gota a gota, 0, 71 mL de isobutilcloroformiato em 5 mL de dimetoxietano. Aquece-se a mistura reaccional até aos - 5 °C. Filtra-se o precipitado por sucção. Arrefece-se o eluato até aos -15°C e juntam-se lentamente 0,303 g de boro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional subsequentemente durante 30 minutos à temperatura ambiente, mistura-se com água e extrai-se o produto com diclorometano. Seca-se a fase orgânica e concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 1,04 g de produto na forma de substância sólida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 1,36 (9H, s); 0,61 (2H, t); 0,52 (2H, t). 2.2 1-Aminociclopropanometanol:
Colocam-se previamente 1,04 g de éster terc-butílico do ácido (1-hidroximetilciclopropil)-carbâmico em 5 mL de dioxano. Juntam-se, gota a gota, 2,5 mL de HC1 em dioxano (4 mole/L) . Agita-se a mistura reaccional durante 15 h à temperatura ambiente. Concentra-se o solvente até à metade por evaporação e filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada. Obtêm-se 0,5 g de produto na forma de cloridrato. RMN de (400 MHz, DMSO): 5,27 (1H, t); 0,91 (2H, t); 0,71 (2H, t). 77 2.3 [1-(2-Clor0-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclopropil]-metanol (III-2):
o .ci
(111-2»
Colocam-se previamente 1,4 g de (II) em 10 mL de dioxano, subsequentemente juntam-se 3,6 mL de diisopropiletilamina e depois 1 g de 1-aminociclopropanometanol (ver 2.2). Aquece-se a mistura reaccional a 160 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e, após o arrefecimento, concentra-se por evaporação. Trata-se o residuo com ciclo-hexano/éster acético (4:1) no banho de ultrassons, filtra-se a substância sólida e seca-se. Obtêm-se 1,24 g de (III-2) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,01 min. 2.4 [1- (2-Cloro-5-oxo-6, 7-di-hidro-5íí-5X4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol (IV-2):
(IV-2)
Colocam-se previamente 0,28 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 20 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 0,14 mL de isopropilato de titânio(IV) e 0,17 mL de água. Agita-se a 78 mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma suspensão de 1,2 g de (III—2) em 40 mL de diclorometano e 2 mL de metanol. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -5 °C e, após 30 minutos, juntam-se, gota a gota, 0,91 mL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -5 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e ajusta-se à basicidade com NH4OH. Lava-se a fase aquosa com diclorometano e liofiliza-se. Obtém-se 1 g de (IV-2) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A) TR = 0,85 min 2.5 (l-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6,7-di- hidro-5i7-5X4-t ieno [ 3,2-d] pirimidin-4-ilamino } - ciclopropil) -metanol (Exemplo 2)
Partindo de 0,17 g de (IV-2) e 0,15 g de 4-(4-clorofenil)-piperidina preparam-se e purificam-se 0,14 g do Exemplo 2 de um modo análogo ao Exemplo 1 (ver 1.3). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,32 min. 79 3. SÍNTESE DE (R) -2-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6,7-DI-HIDRO-5R-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-PENTAN-1-0L (EXEMPLO 3) 3.1 (R)-2-(2-Cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)-pentan-l-ol (III-3):
Colocam-se previamente 1,4 g de 2,4-dicloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidina (II) em 9 mL de dioxano, juntam-se primeiro 3,5 mL de diisopropiletilamina, depois 0,9 g de D-norvalinol. Aquece-se a mistura reaccional no microondas a 120 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e, após o arrefecimento, concentra-se por evaporação. Trata-se o resíduo com éter de petróleo/éster acético 9:1 no banho de ultrassons, filtra-se a substância sólida por sucção e seca-se. Obtêm-se 1,5 g de (III-3) na forma de substância sólida. RMN de 4Η (400 MHz, DMSO): 4,67 (1H, t); 0,86 (3H, t). 80 3.2 (R) -2- (2-Cloro-5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pentan-l-ol (IV—3):
Colocam-se previamente 0,3 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 5 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 0,15 mL de isopropilato de titânio(IV) e 0,19 mL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma suspensão de 1,4 g de (III—3) em 20 mL de diclorometano. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -5 °C e, após 30 minutos, juntam-se, gota a gota, 0,95 mL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -5 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e ajusta-se à basicidade com NH4OH. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (éster acético/metanol 100/0 a 80/20). Obtêm-se 1,17 g de (IV-3) na forma de substância sólida. HPLC analítica (Método A): TR = 2,41 min 81 3.3 (R)— 2 —{2 —[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5À4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino } -pentan-l-ol (Exemplo 3)
Colocam-se previamente 0,2 g de (IV-3) em 4 mL de dioxano e 237 pL de diisopropiletilamina, mistura-se com 0,149 g de 4-(4-clorofenil)-piperidina e aquece-se durante 30 min no microondas a 130 °C. Mistura-se a mistura reaccional com água e extrai-se o produto com diclorometano. Trata-se o resíduo com acetonitrilo no banho de ultrassons e filtra-se a substância sólida por sucção. Obtêm-se 0,104 g do Exemplo 3 na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,29 min. 82 4. SÍNTESE DE (R)—1—{2—[4—(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-ILAMIN0 }-1- ( 4-FLU0R0FENIL)-2-METILPROPAN-2-OL (EXEMPLO 4) 4.1 Éster metílico do ácido (R)-amino-(4-fluorofenil)- acético:
Suspende-se 4 g de (R)-4-f luorof enilglicina em 80 mL de metanol. Sob arrefecimento em banho de gelo, juntam-se lentamente, gota a gota, 3,28 mL de cloreto de tionilo, de modo a manter a temperatura entre 15 °C e 20 °C. Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente e subsequentemente concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 5,1 g do produto na forma de cloridrato. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,8 min. 4.2 Éster metílico do ácido (R)-(4-fluorofenil)-(2,2,2-trifluoracetilamino)-acético:
Colocam-se previamente 5,1 g de éster metílico do ácido (R)-amino-(4-fluorofenil)-acético em 36,5 mL de tetra- 83 hidrofurano abs., depois juntam-se 3,9 mL de trietilamina. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -70 °C. Juntam-se depois lentamente, gota a gota, 3,9 mL de anidrido trifluoroacético, de modo a que a temperatura não exceda os -60 °C. Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente e subsequentemente mistura-se com água. Depois junta-se hidrogenocarbonato de potássio, até que não se observe qualquer formação de espuma, e extrai-se o produto com éster acético. Obtêm-se 6,2 g do produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,28 min. 4.3 2,2,2-Trifluoro-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2- metilpropil]-acetamida:
Colocam-se previamente 6,2 g de éster metílico do ácido (R)-(4-fluorofenil)-(2,2,2-trifluoracetilamino)-acético em 195 mL de tetra-hidrofurano abs. e arrefece-se a mistura reaccional até aos +3 °C. Juntam-se lentamente, gota a gota, 37,2 mL de uma solução de iodeto de metilmagnésio (3 M) , de modo a que a temperatura não exceda os +10 °C. Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente e subsequentemente agita-se em água gelada. Junta-se cloreto de amónio até o precipitado ficar dissolvido e extrai-se o produto com éster acético. Obtêm-se 5,6 g do produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,19 min 84 4.4 (R)-1-Amino-l-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol:
Suspendem-se 5,6 g de 2,2,2-trifluoro-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-acetamida e 2,27 g de KOH em 60 mL de metanol. Agita-se a mistura reaccional durante 20 horas a 60 °C, subsequentemente mistura-se com água e extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 3,2 g de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,79 min. 4.5 (R)-l-(2-Cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (III—4):
Suspendem-se 0,533 g de (II), 0,850 g de (R)-1-amino-l-(4- fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol e 1,3 mL de diisopropiletilamina em 9,8 mL de dioxano. Aquece-se a mistura reaccional durante 2 horas no microondas a 80 °C e subsequentemente concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com água. Filtra-se, por sucção, o precipitado formado e purifica-se por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/éster acético 100/0 a 60/40) . Obtêm-se 0,260 g de (III-4) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): 1,39 min. 85 4.6 (R)-1-(2-Cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (IV-4):
Colocam-se previamente 0,24 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 4 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 0,125 mL de isopropilato de titânio(IV) e 0,15 mL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma suspensão de 1,51 g de (III-4) em 26 mL de clorofórmio. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -6 °C e, após 30 minutos, juntam-se, gota a gota, 0,78 mL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -6 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e ajusta-se com NH40H à basicidade. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (diclorometano/metanol 100/0 a 95/5). Obtêm-se 0,62 g de (IV-4) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,19 min. 86 4.7 (R)-l-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6, 7-di-hidro-5ií-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1- (4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 4)
Partindo de 0,24 g de (IV-4) e 0,15 g de 4-(4-clorofenil)-piperidina preparam-se 0,19 g do Exemplo 4 de um modo análogo ao Exemplo 1 (ver 1.3). Purifica-se o produto por cromatografia (diclorometano/metanol 100/0 a 96/4). HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,36 min. 5. SÍNTESE DE (S)-5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL)-5-0X0-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-1-METILPIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 5) 5.1 (S)-5-Dibenzilaminopiperidin-2-ona:
Suspendem-se 0,600 g de cloridrato de 4-(S)-amino-delta-valerolactama, 0,970 mL de brometo de benzilo e 1,5 g de hidrogenocarbonato de sódio em 30 mL de etanol. Agita-se depois 87 a mistura reaccional durante 8 horas a 80 °C e subsequentemente concentra-se por evaporação até à secura. Suspende-se o resíduo em água e extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (sílica gel, diclorometano/metanol 100/0 a 95/5). Obtêm-se 0,500 g de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,01 min. 5.2 (S)-5-Dibenzilamino-l-metilpiperidin-2-ona:
Suspendem-sem 0,500 g de (S)-5-dibenzilaminopiperidin-2-ona em 15 mL de tetra-hidrofurano. Sob arrefecimento em banho de gelo, juntam-se 0,175 g de terc-butilato de potássio. Agita-se depois a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Sob arrefecimento em banho de gelo, juntam-se 0,095 mL de iodeto de metilo. Agita-se depois a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente e mistura-se subsequentemente com uma solução saturada de NaCl. Extrai-se o produto com éster acético. Obtêm-se 0,450 g de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,07 min. 88 5.3 (S)-5-Amino-l-metilpiperidin-2-ona:
Suspendem-se 0,450 g de (S)-5-dibenzilamino-l-metilpiperidin-2-ona em 25 mL de metanol e submete-se a hidrogenação com 0,150 g de Pd/C a 10%, a uma pressão de 3 bar e uma temperatura de 60 °C. Após 16 horas, filtra-se o catalisador por sucção e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. Obtêm-se 0,190 g do produto na forma de óleo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 2,76 (3H, s). 5.4 (S)-5-(2-Cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)-l-metilpiperidin-2-ona (III-5):
(111-6)
Colocam-se previamente 0,27 g de (II) em 3 mL de dioxano, juntam-se primeiro 0,45 mL de diisopropiletilamina, depois 0,25 g de (S)-5-amino-l-metilpiperidin-2-ona. Aquece-se a mistura reaccional a 130 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e, após o arrefecimento, concentra-se por evaporação. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (HPLC preparativa, Método A). Obtêm-se 0,26 g 89 de (III-5) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A) : TR = 1,06 min. 5.5 (S) -5 - (2-Cloro-5-oxo-6, 7-di-hidro-5íí-5X4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-l-metilpiperidin-2-ona (IV-5):
(iv-s)
Colocam-se previamente 0,04 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 5 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 0,02 mL de isopropilato de titânio(IV) e 0,025 mL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma suspensão de 0,2 g de (III-5) em 4 mL de diclorometano. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -5 °C e, após 20 minutos, juntam-se, gota a gota, 0,12 mL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -5 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e ajusta-se com NH4OH à basicidade. Purifica-se o produto por cromatografia (sílica gel, éster acético/metanol 100/0 a 60/40). Obtêm-se 0,09 g de (IV-5) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,83 min. 90 5.6 (S)-5-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 5)
.a
Partindo de 0,2 g de (IV-5) e 0,18 g 4-(4-clorofenil)-piperidina preparam-se 0,17 g do Exemplo 5 de um modo análogo ao Exemplo 1 (ver 1.3) . Purifica-se o produto por cromatografia (HPLC preparativa, método A). Ajusta-se as fracções de produto à basicidade com amoníaco e liofiliza-se. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,18 min 6. SÍNTESE DE {2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5à4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL)-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 6) 6.1 (2-Cloro-6, 7-di-hidrotieno[3,2-d]piridin-4-il)-(tetra- hidropiran-4-il)-amina (III-6):
(III··)
Colocam-se previamente 0,68 g de (II) em 6 mL de dioxano, juntam-se primeiro 1,72 mL de diisopropiletilamina, depois 0,6 g 91 de 4-aminotetra-hidropirano. Aquece-se a mistura reaccional a 130 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e, após o arrefecimento, concentra-se por evaporação. Trata-se o produto com água no banho de ultrassons, depois filtra-se por sucção e seca-se. Obtêm-se 0,66 g de (III-6) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,08 min. 6.2 (2-Cloro-5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (IV-6) :
Colocam-se previamente 0,14 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 5 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 0,072 mL de isopropilato de titânio(IV) e 0,087 mL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma suspensão de 0,66 g de (III-6) em 25 mL de clorofórmio. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -10 °C e, após 60 minutos, juntam-se, gota a gota, 0, 444 mL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -10 até -4 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e mistura-se com água. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (sílica gel, éster acético/metanol 100/0 a 80/20). Obtêm-se 0,42 g de (IV-6) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,94 min. 92 6.3 {2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6,7-di- hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il}- (tetra-hidropiran-4-il) -amina (Exemplo 6)
Partindo de 0,18 g de (IV-6) e 0,17 g de 4-(4-clorofenil)-piperidina preparam-se 0,23 g do Exemplo 6 de um modo análogo ao Exemplo 1 (ver 1.3) . Trata-se o produto com água no banho de ultrassons e filtra-se a substância sólida por sucção. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,24 min 7 SÍNTESE DE (R)-1-(4-(1-HIDROXI-3-METILBUTAN-2-ILAMINO)-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL) -3 '-METIL-1' ií-SPIRO[PIPERIDINO-4,4'-QUINAZOLIN]-2' (3 Ή)-ONA (EXEMPLO 14)
Exemplo 14
Coloca-se previamente (IV-1) (ver 1.2, 0,1 mmole) em 750 pL de N-metil-2-pirrolidona (NMP) e 50 pL de diisopropiletilamina, mistura-se com uma solução de 3' -metil-1 'íí-spiro [piperidino- 93 4,4'-quinazolin]-2' (3 Ή)-ona (Chem. Pharm. Buli. 1988, 4659) (0,1 mmole) em 400 pL de NMP e aquece-se durante 30 min a 120 °C no microondas. Subsequentemente adicionam-se 600 pL de DMF, purifica-se a solução reaccional por via de HPLC-MS preparativa (Método A) e liofilizam-se as fracções de produto. HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,58 min. 8. SÍNTESE DE (R) - 2- [ 2-(4-BENZO[d]ISOXAZOL-3-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5A-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-1LAMINO]-3-METILBUTAN-l-OL (EXEMPLO 16)
Partindo de (IV-1) ( ver 1.2) e 3-piperidin-4-il- benzo[d]isoxazole pode-se preparar e purificar o Exemplo 16 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,74 min. 94 9. SÍNTESE DE (R) -3-METIL-2-[5-OXO-2-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H- [ 4,4']BIPIRIDINIL-l-IL)-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0]-BUTAN-l-OL (EXEMPLO 19)
Partindo de (IV-1) (ver 1.2) e 4-piperidin-4-il-piridina pode-se preparar e purificar o Exemplo 19 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,33 min. 10. SÍNTESE DE (R) —2—{2 — [4— ( 2-ETIL-5-FLUORO-lfí-INDOL-3-IL) -PIPERIDIN—1-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-1LAMINO}-3-METILBUTAN-l-OL (EXEMPLO 22) 10.1 2-But-l-inil-4-fluorofenilamina
Colocam-se previamente 80 mL de tetra-hidrofurano sob árgon. Juntam-se 5 g de 4-fluoro-2-iodofenilamina, 0,74 g de diclorobis(trifenilfosfino)paládio(II), 0,2 g de iodeto de cobre e 8,8 mL de trietilamina. Introduz-se 4 g de 1-butina gasosa através da suspensão. Agita-se a mistura reaccional sob árgon durante 15 horas à temperatura ambiente, filtra-se depois através de celite e concentra-se por evaporação até à secura. 95
Obtêm-se 3,4 g de produto na forma de substância sólida. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO): 2,45 (2H, q); 1,18 (3H, t). 10.2 2-Etil-5-fluoro-lH-indole
Sob árgon, suspendem-se 4,9 g de terc-butilato de potássio em 25 mL de N-metil-2-pirrolidinona e acrescenta-se, gota a gota, uma suspensão de 3,4 g de 2-but-l-inil-4-fluorofenilamina em 25 mL de N-metil-2-pirrolidinona. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente e mistura-se com água. Extrai-se o produto com éter dietílico e purifica-se por cromatografia (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético 100/0-90/10). Obtêm-se 2,83 g de produto na forma de substância sólida. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO): 2,72 (2H, q); 1,27 (3H, t). 10.3 2-Etil-5-fluoro-3-(l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-lH-indole
Suspendem-se 2,83 g de 2-etil-5-fluoro-lH-indole em 50 mL de ácido acético e aquece-se até aos 90 °C. Junta-se uma 96 suspensão de 6,66 g de 4-piperidona em 15 mL de ácido fosfórico 2 N. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a 90 °C, mistura-se com lixívia sódica e extrai-se o produto com éster acético. Obtêm-se 2,85 g de produto na forma de substância sólida. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO) : 5,63 (1H, s); 2,73 (2H, q) ; 1,23 (3H, t) . 10.4 2-Etil-5-fluoro-3-piperidin-4-il-líí-indole (V-l)
Suspendem-se 2,83 g de 2-etil-5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-ΙΗ-indole em 50 mL de metanol e submete-se a hidrogenação com 0,3 g de Pd/C a 10% à pressão normal e temperatura ambiente. Filtra-se o catalisador por sucção e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. Obtêm-se 2,3 g de (V—1) na forma de substância sólida. RMN de (400 MHz, DMSO): 2,70 (2H, q); 1,19 (3H, t). 97 10.5 (R)—2—{2—[4—(2-Etil-5-f luoro-lfí-indol-3-il)-piperidin-1-il] -5-οχο-β, 7-di-hidro-5ií-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-metilbutan-l-ol (Exemplo 22)
Partindo de (IV-1) (ver 1.2) e (V-l) pode-se preparar e purificar o Exemplo 22 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analitica (Método C): TR = 1,83 min. 11. SÍNTESE DE 1-(4-(1-HIDROXIMETILCICLOPROPILAMINO)-5-ΟΧΟ-β, 7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO [ 3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL) -3 ' -METIL -1 ' H-SPIRO[PIPERIDINO-4,4'-QUINAZOLIN]-2' (3 Ή)-ONA (EXEMPLO 28)
Partindo de (IV-2) (ver 2.4) e 3'-metil-l'H-spiro[piperidino-4,4'-quinazolin]-2'(3Ή) -ona (Chem. Pharm. Buli. 1988, 4659) pode-se preparar e purificar o Exemplo 28 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analitica (Método C): TR = 1,52 min. 98 12. SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 3—{1—[4—(1— HIDROXIMETILCICLOPROPILAMINO) -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL } -PIPERIDIN-4-IL } -lfí-ÍNDOLE-6-CARBOXÍLICO (EXEMPLO 29) 12.1 Ácido 3-(1-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1H-indole-6-carboxílico
Suspendem-se 2,6 g de hidróxido de potássio em 25 mL de metanol e adicionam-se 2,5 g de ácido lN-indole-6-carboxílico e 5,5 g de l-benzilpiperidin-4-ona. Agita-se a mistura reaccional durante 15 horas sob refluxo e depois concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com ácido clorídrico (1 M) e concentra-se por evaporação até à secura. Trata-se o resíduo com metanol e éter dietílico e filtra-se a substância sólida por sucção. Obtêm-se 12,4 g de produto na forma de substância sólida. RMN de 4H (400 MHz, DMSO) : 6,2 (1H, s) . 99 12.2 Éster etílico do ácido 3-(1-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1ϋ-índole-6-carboxílico
Suspendem-se 12,4 g de ácido 3-(1-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-lfí-indole-6-carboxi lico em 80 mL de etanol e juntam-se 1,6 mL de ácido sulfúrico conc. Agita-se a mistura reaccional durante 96 horas sob refluxo. Filtra-se a substância sólida por sucção, dissolve-se em etanol e ajusta-se com lixívia sódica à basicidade. Obtêm-se 5,3 g de produto na forma de substância sólida. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO) : 6,2 (1H, s); 4,3 (2H, q); 1,35 (3H, s). 100 12.3 Éster etílico do ácido 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il) -lfí-indole-6-carboxi lico (V-2)
Suspendem-se 5 g de éster etílico do ácido 3-(l-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-lfí-indole-6-carboxilico e 2,3 g de hidróxido de paládio em 180 mL de metanol e submete-se a hidrogenação a 50 psi durante 2 horas à temperatura ambiente.
Filtra-se o catalisador por sucção e concentra-se a água-mae por evaporação até à secura . Obtêm-se 3 , 6 g de (V-2) na forma de substância sólida. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO): 4,3 (2H, q); 2,95 -2,80 (1H, m); 1,35 (3H, s) . 101 12.4 Éster etílico do ácido 3—{1—[4—(1— hidroximetilciclopropilamino) -5-oxo-6, 7-di-hidro-5íí-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-piperidin-4-il}-lH-indole-6-carboxílico (Exemplo 29)
Partindo de (IV-2) (ver 2.4) e (V-2) (ver 12.3) pode-se preparar e purificar o Exemplo 29 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,77 min. 13. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(2-ETIL-5-FLUORO-1H-INDOL-3-IL)-PIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-CICL0PR0PIL)-METANOL (EXEMPLO 37)
Partindo de (IV—2) (ver 2.4) e (V—1) (ver 10.4) pode-se preparar e purificar o Exemplo 37 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,78 min. 102 14. SÍNTESE DE (S)-3'-METIL-1-(4-(1-METIL-6-OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO) -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL) -3 ' -METIL-1 ' H-SPIRO [PIPERIDINO-4, 4 '-QUINAZOLIN] -2 ' (3Ή) -ONA (EXEMPLO 43)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e 3 '-metil-1' ίϊ-spiro[piperidino-4,4'-quinazolin]-2'(3Ή)-ona (Chem. Pharm. Buli. 1988, 4659) pode-se preparar e purificar o Exemplo 43 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,49 min. 15. SÍNTESE DE 1-[4-((S)-1-METIL-6-OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIENO [3,2-d]PIRlMIDIN-2-IL] ~4~ FENILPIPERIDIN0-4-CARB0NITRILO (EXEMPLO 55)
Partindo de (IV—5) ( ver carbonitrilo pode-se preparar e 5.5) e 4-fenilpiperidino-4-purificar o Exemplo 55 de um 103 modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7) . HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,71 min. 16. SÍNTESE DE 3 ' -METIL-1-( 4-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-ILAMINO) -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL) -1Ή-SP IRO [PIPERIDINO-4, 4 '-QUINAZOLIN] -2' (3Ή) -ONA (EXEMPLO 58)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e 3 '-metil-1' ií-spiro[piperidino-4,4'-quinazolin]-2'(3Ή)-ona (Chem. Pharm. Buli. 1988, 4659) pode-se preparar e purificar o Exemplo 58 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,56 min. 104 17. SÍNTESE DE l-(4-(3-FLUOROFENILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5i7-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL) -3'-METIL-1'H-SPIRO[PIPERIDINO-4,4'-QUINAZOLIN]-2'(3'Η)-ONA (EXEMPLO 73) 17.1 (2-Cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)- (3- fluorofenil)-amina (III—7):
Colocam-se previamente 4 g de (II) em 15 mL de dimetilformamida, subsequentemente juntam-se 4,5 mL de diisopropiletilamina e depois 2,5 mL de 3-fluorofenilamina. Aquece-se a mistura reaccional a 120 °C, até que não ocorra qualquer transformação e, após o arrefecimento, concentra-se por evaporação. Mistura-se o resíduo com água. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/éster acético 80/20 a 60/40). Obtêm-se 2,6 g de (III-7) na forma de substância sólida. HPLC analítica (Método A): TR = 3,27 min 105 17.2 2-Cloro-5-οχο-6,7-di-hidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ii;-(3-fluorofenil)-amina (IV-7):
Colocam-se previamente 0,102 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 0,5 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 0,052 mL de isopropilato de titânio(IV) e 0,064 mL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma suspensão de 0,5 g de (III-7) em 25 mL de clorofórmio. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -2°/-4 °C e, após 20 minutos, juntam-se, gota a gota, 0,323 mL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -2/-4 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e mistura-se com água. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (sílica gel, diclorometano/metanol 100/0 a 95/5). Obtêm-se 0,47 g de (IV-7) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,15 min. 106 17.3 1-(4- (3-Fluorofenilamino) -5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5À4- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-3'-meti1-1'H-spiro[piperidino-4,4’-quinazolin]-2' (3Ή)-ona (Exemplo 73)
Partindo de (IV-7) (ver 17.2) e 3'-metil-1Ή-spiro[piperidino-4,4'-quinazolin]-2'(3Ή)-ona (Chem. Pharm. Buli. 1988, 4659) pode-se preparar e purificar o Exemplo 73 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,81 min. 18. SÍNTESE DE [2-(4-BENZO[d]IS0XAZ0L-3-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-OXO-6,7-6,7-DI-HIDRO-5R-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL]-(3- FLUOROFENIL)-AMINA (EXEMPLO 75)
Partindo de (IV—7) ( ver 17.2) e 3-piperidin-4-il- benzo[d]isoxazole pode-se preparar e purificar o Exemplo 75 de 107 um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.)· HPLC-MS analítica (Método C): TR = 2,11 min. 19. SÍNTESE DE TRIFLUORACETATO DE (3-FLU0R0FENIL)-[5-OXO-2-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2A-[4,4']BIPIRIDINIL-l-IL)-6, 7-DI-HIDRO-5H-5λ4-ΤΙΕΝΟ[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL]-AMINA (EXEMPLO 78)
Partindo de (IV-7) (ver 17.2) e 4-(4-clorofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 78 na forma de trifluoroacetato de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,55 min. 108 20. SÍNTESE DE {2-[4-(2-ETIL-5-FLUORO-1H-INDOL-3-IL)-PIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5B-5X4-TIENO[3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL}-(3-FLUOROFENIL)-AMINA (EXEMPLO 82)
Partindo de (IV-7) (ver 17.2) e (V-l) (ver 10.4) pode-se preparar e purificar o Exemplo 82 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 2,12 min. 21. SÍNTESE DE (1—{2—[4—(2,4-DIFLUOROFENIL)-PIPERIDIN-1- IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPROPIL)-METANOL (EXEMPLO 89)
Partindo de (IV-2) (ver 2.4) e 4-(2,4-difluorofenil)-piperidina pode-se preparar o Exemplo 89 de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.) . Pode-se purificar o produto por cromatografia (HPLC preparativa, Método B) . HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,18 min. 109 22. SÍNTESE DE {2-[4-(2, 4-DIFLUOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 90)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e 4-(2,4-difluorofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 90 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,23 min. 23. SÍNTESE DE (1-{2-[ 4-(3,5-DICL0R0FENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-CICL0PR0PIL)-METANOL (EXEMPLO 91)
Partindo de (IV-2) (ver 2.4) e 4-(3,5-diclorofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 91 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,30 min. 110 24. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-BROMOFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5À4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}- CICL0PR0PIL)-METANOL (EXEMPLO 92)
Partindo de (IV—2) (ver 2.4) e 4-(4-bromofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 92 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,23 min. 25. SÍNTESE DE {2- [ 4- ( 4-BROMOFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL } - (TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 93)
Partindo de (IV—6) (ver 6.2) e 4-(4-bromofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 93 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,28 min. 111 26. SÍNTESE DE (1-{5-OXO-2-[4-(4-TRIFLUOROMETILFENIL) PIPERIDIN-l-IL] -6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINOj-CICLOPROPIL)-METANOL (EXEMPLO 95)
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Partindo de (IV-2) (ver 2.4) e 4-(4-trifluorometilfenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 95 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,25 min. 27. SÍNTESE DE {5-0X0-2-[4-(4-TRIFLUOROMETILFENIL)- PIPERIDIN-l-IL]-6,7-DI-HIDR0-5H-5À4-TIEN0[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 96)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e 4-(4-trifluorometilfenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 96 de um modo 112 análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,29 min. 28. SÍNTESE DE { 2-[4-(3,5-DICL0R0FENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 97)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e 4-(3,5-diclorofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 97 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.) . HPLC-MS analítica (Método A) : TR = 1,29 min. 113 29. SÍNTESE DE {1-[2-(4-BENZOXAZOL-2-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-0X0-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0]-CICL0PR0PIL}-METANOL (EXEMPLO 98)
Partindo de (IV-2) (ver 2.4) e 2-piperidin-4-il-benzoxazole, pode-se preparar e purificar o Exemplo 98 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,22 min. 30. SÍNTESE DE [2-(4-BENZ0XAZ0L-2-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-0X0-6, 7-DI-HIDR0-5íí-5À4-TIEN0 [3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL] - (TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 99)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e 2-piperidin-4-il- benzoxazole, pode-se preparar e purificar o Exemplo 99 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,23 min. 114 31. SÍNTESE DE (S)-5-[2-(4-BENZOXAZOL-2-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5í/-5À4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0] -1-METILPIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 100)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e 2-piperidin-4-il-benzoxazole, pode-se preparar e purificar o Exemplo 100 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,18 min. 32. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (3-FLUOROFENIL)-{2-[4-(5-FURAN-2-IL-2ÍÍ-PIRAZOL-3-IL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-AMINA (EXEMPLO 145)
Partindo de (IV-7) (ver 17.2) e 4-(5-Furan-2-il-2fí-pirazol-3-il)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 145, na forma de trifluoroacetato, de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,89 min. 115 33. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (3-FLUOROFENIL)-{5-OXO-2-[4-(3-PIRIDIN-4—IL-[1,2,4]0XADIAZ0L-5-IL)-PIPERIDIN-l-IL]-6,7-DI-HIDRO-5A-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-AMINA (EXEMPLO 147)
Partindo de (IV-7) (ver 17.2) e 4-(5-piperidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 147, na forma de trifluoroacetato, de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,72 min. 116 34. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (R)— 2 —{2 —[4-(5-FURAN-2-IL-2H-PIRAZOL-3-IL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[ 3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-3-METILBUTAN-l-OL (EXEMPLO 161)
Partindo de (IV-1) (ver 1.2) e 4-(5-f uran-2-il-2fí-pirazol-3-il)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 161, na forma de trifluoroacetato, de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.). HPLC-MS analítica (Método C): TR = 1,67 min. 117 35. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (R)-3-METIL-2-{5-OXO-2-[4-(3-PIRIDIN-4-IL-[1,2,4]0XADIAZ0L-5-IL)-PIPERIDIN-l-IL]-6,7-DI-HIDRO-5A-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-BUTAN-l-OL (EXEMPLO 163)
Partindo de (IV-1) (ver 1.2) e 4-(5-piperidin-4-il-[1,2, 4]oxadiazol-3-il)-piridina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 163, na forma de trifluoroacetato, de um modo análogo ao Exemplo 14 (ver 7.) . HPLC-MS analítica (Método, C) : TR = 1,48 min. 118 36. SÍNTESE DE: (2-{4-[4-(2-DIETILAMINOETOXI)FENOXI]- PIPERIDIN-l-IL } -5—0X0-6, 7-DI-HIDR0-5ií-5X4-TIEN0 [3,2-cf] PIRIMIDIN-4-IL)-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 178) 36.1 Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(2-dietilami- naoetoxi)-fenoxi]-piperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 7,9 g de éster terc-butilico do ácido 4-(4-hidroxifenoxi)-piperidino-l-carboxílico (ver documento WO 2006/64218), 5,2 g de cloridrato (2-cloroetil)-dietilamina e 16,6 g de carbonato de potássio em 250 mL de acetona. Agita-se a mistura reaccional sob refluxo. Após 4 horas, filtra-se os sais inorgânicos por sucção e concentra-se a mistura por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com éster acético. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHCCh, seca-se e concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 10,1 g do produto na forma de óleo. 119 36.2
Dietil-{2-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenoxi]-etil}-amina (V—3) :
Colocam-se previamente 10,1 g de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(2-dietilaminaoetoxi)-fenoxi]-piperidino-1-carboxilico em 20 mL de diclorometano e mistura-se, sob arrefecimento, com 30 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Após 2 horas, concentra-se a mistura reaccional por evaporação até à secura. Mistura-se o residuo com uma solução de NaOH (1 M) e extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 5,6 g de (V-3). 36.3 (2—{4—[4—(2-Dietilaminao-etoxi)-fenoxi]-piperidin-1-il} -5-oxo-6, 7-di-hidro-5ií-5X4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-il) - (tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 178)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e (V-3) pode-se preparar e purificar o Exemplo 178 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analitica (Método A): TR = 1,01 min. 120 37. SÍNTESE DE: (2-{4-[4-(4,5-DI-HIDROXAZOL-2-IL)-FENOXI]-PIPERIDIN-l-IL } -5-0X0-6 , 7-DI-HIDRO-57í-5X4-TIENO [ 3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL)-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 180) 37.1 Éster terc-butílico do ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 5 g de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxipiperidino-l-carboxílico em 15 mL de piridina, juntam-se depois, em porções, 4,7 g de cloreto de p-toluenossulfonilo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, após 12 horas verte-se sobre água gelada e agita-se a mistura obtida uma hora adicional à temperatura ambiente. Filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada e seca-se. Obtêm-se 7,5 g de produto. 37.2 Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4,5-di-hidroxazol-2-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 2,0 g de 4-(4,5-di-hidroxazol-2-il)-fenol (ver documento US5491201) em 30 mL de dimetilf ormamida, depois juntam-se 3,3 g de carbonato de potássio e 4,2 g de éster 121 terc-butílico do ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidino-1-carboxílico. Agita-se a mistura reaccional a 75 °C, após 12 horas, mistura-se com água e filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada e seca-se. Obtêm-se 2,8 g de produto. 37.3 4—[4—(4,5-Di-hidroxazol-2-il)-fenoxi]-peperidina (V—4) :
Colocam-se previamente 50 mg de éster terc-butilico do ácido 4-[4-(4,5-di-hidroxazol-2-il)-fenoxi]-piperidino-1- carboxilico e mistura-se com 6 mL de uma mistura (5/1) de diclorometano/ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e, após 15 min, mistura-se cuidadosamente com uma solução saturada de NaHC03. Seca-se a fase orgânica e concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 20 mg de (V-4). 122 37.4 (2—{4—[4—(4,5-Di-hidroxazol-2-il)-fenoxi]-piperidin-1-il}-5-oxo-6, 7-di-hidro-5ií-5À4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il) - (tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 180)
Partindo de (IV—6) (ver 6.2) e (V—4) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 180 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,99 min. 38. SÍNTESE DE: 2,2,2-TRIFLU0R0-1-(7-{1-[5-0X0-4-(TETRA- HIDR0PIRAN-4-ILAMIN0) -6, 7-DI-HIDRO-5ií-5À4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDIN-4-IL0XI}-l,2,4,5-TETRA-HIDR0BENZ0[d]AZEPIN-3-IL)-ETAN0NA (EXEMPLO 182) 38.1 2,2,2-Trifluoro-l-(7-hidroxi-l,2,4,5-tetra- hidrobenzo[d]azepin-3-il)-etanona:
Colocam-se previamente 80 g de 1-(7-amino-l,2,4,5-tetra-hidrobenzo[d]azepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (ver documento US2005/137186) e 80 mL de ácido sulfúrico conc. em 672 mL de água. Arrefece-se a mistura reaccional até aos 0 °C, junta-se 123 depois, gota a gota, ao longo de 10 min, uma mistura de 21,6 g de nitrito de sódio em 128 mL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 10 min. a 0o, depois durante 2 horas a refluxo, arrefece-se e verte-se sobre 4 litros de água gelada. Filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada e seca-se. Obtêm-se 71,9 g de produto. 38.2 2,2,2-Trifluoro-l-[7-(piperidin-4-iloxi) -1,2,4,5- tetra-hidrobenzo[d]azepin-3-il]-etanona (V-5):
Partindo de éster terc-butilico do ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidino-l-carboxilico (ver 37.1) e 2,2,2- trifluoro-1-(7-hidroxi-l,2,4,5-tetra-hidrobenzo[d]azepin-3-il)-etanona (ver 38.1), pode-se preparar (V-5) de modo análoga a (V-4) (ver 37.2 e 37.3). 124 38.3 (2—{4—[4—(4, 5-Di-hidroxazol-2-il)-fenoxi]-piperidin-1-il}-5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il) - (tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 182)
Partindo de (IV—6) (ver 6.2) e (V-5) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 182 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,27 min. 39. SÍNTESE DE: { 5-OXO-2-[ 4-(2,3, 4, 5-TETRA-HIDRO-lfí- BENZO [D] AZEPIN-7-IL0XI) -PIPERIDIN-l-IL] -6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO[3,2-d]—PIRIMIDIN—4—IL}(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 183)
Colocam-se previamente 160 mg do Exemplo 182 (ver 38.3) em 5 mL de metanol, junta-se depois uma mistura de 45 mg de carbonato de potássio em 1 mL de água. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Após 24 horas, separa-se o metanol no evaporador rotativo. Mistura-se o resíduo com diclorometano e água. Seca-se a fase orgânica e concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 130 do Exemplo 183 na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,99 min. 125 40. SÍNTESE DE: ÁCIDO 4-{1-[5-OXO-4-(TETRA-HIDROPIRAN-4-ILAMINO) -6, 7-DI-HIDRO-5ií-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL] -PIPERIDIN-4-ILOXI}-BENZÓICO (EXEMPLO 184)
Colocam-se previamente 80 mg do Exemplo 176 (ver tabela D) em 1,5 mL de metanol, juntam-se depois 560 pL de uma solução 1 N de NaOH. Agita-se a mistura reaccional a 50 °C, até que não ocorra qualquer transformação, mistura-se depois com uma solução 1 M de HC1. Extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 7 7 mg do Exemplo 184 na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,19 min. 126 41. SÍNTESE DE 2-(1-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-CICL0PR0PIL)-PR0PAN-2-0L (EXEMPLO 185) 41.1 2-[l-(2-Cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)-ciclopropil]-propan-2-ol (III-8):
Colocam-se previamente 2,7 g de (II) em 30 mL de dioxano, juntam-se depois 6,8 mL de diisopropil-etilamina e 1,8 g de 2-(1-aminociclopropil)-propan-2-ol (ver Liebigs Ann. Chem. 1978, 1194) . Aquece-se a mistura reaccional a 160 °C, até que não ocorra qualquer transformação, e, após arrefecimento, concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com água gelada. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia. Obtêm-se 125 mg de (III-8) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,08 min. 127 41.2 2 - [ 1-(2-Cloro-5-οχο-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-propan-2-ol (IV-8):
Colocam-se previamente 21,6 mg de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 1 mL de clorofórmio sob árgon, juntam-se depois 11 pL de isopropilato de titânio(IV) e 14 pL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma mistura de 120 mg de (III-8) em 4 mL de diclorometano. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -5 °C e, após 30 minutos, juntam-se, gota a gota, 69,5 pL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Agita-se a mistura reaccional a -5 °C. Após 2 dias, juntam-se novamente as mesmas quantidades de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol, isopropilato de titânio(IV), água e hidroperóxido de terc-butilo. Continua-se a agitar a mistura reaccional a -5 °C até 5 °C, até que não ocorra qualquer transformação, mistura-se com água e ajusta-se com NH40H à basicidade. Concentra-se a fase orgânica por evaporação até à secura e purifica-se o produto por cromatografia (HPLC preparativa, Método B) . Obtêm-se 105 mg de (IV-8) na forma de. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,96 min. 128 41.3 2-(l-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino } ciclopropil) -propan-2-ol (Exemplo 185)
Partindo de (IV-8) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 185 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): RT= 1,37 min. 42. SÍNTESE DE: { 2-[ 4-(3-METIL-2,3, 4, 5-TETRA-HIDRO-lfí- BENZO [d] AZEPIN-7-IL0XI) -PIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ÍÍ-5λ4-ΤΙΕΝΟ[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 186)
^ν-ατχ)
Exemplo 183 rr_
O
Colocam-se previamente 100 mg do Exemplo 183 (ver 39.) em 2 mL de metanol. Ajusta-se o pH da mistura a 6 com ácido acético. Juntam-se depois 34 pL de uma solução aquosa de formalina. Agita-se a mistura reaccional durante 20 min à temperatura ambiente, juntam-se depois, lentamente, 50 mg de triacetoxiboro- 129 hidreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional durante uma hora adicional à temperatura ambiente, mistura-se depois com uma solução de NaHCCd. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia. Obtêm-se 56 mg do Exemplo 186. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,10 min. 43. SÍNTESE DE: {2-[4-(5-terc-BUTIL-l-METIL-lH-INDOL-3-IL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 192) 43.1 Éster terc-butílico do ácido 4-(lH-indol-3-il)-piperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 10 g de 3-piperidin-4-il-líí-indole em 300 mL de THF e juntam-se 10,9 g de dicarbonato de di-terc-butilo. Agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente e concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com água e extrai-se o produto com éter dietílico e purifica-se por cromatografia. Obtêm-se 9 g do produto na forma de substância sólida. 130 43.2 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-lH-indol-3 il)-piperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 500 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(lH-indol-3-il)-piperidino-l-carboxílico em 8 mL de dimetilformamida e juntam-se 73,3 mg de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). Após 15 min, juntam-se 175 pL de iodeto de metilo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Completada a transformação, purifica-se o produto directamente por via de HPLC preparativa (Método C) . Obtêm-se 302 mg do produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A) : TR = 1,65 min. 43.3 5-terc-Butil-l-metil-3-piperidin-4-il-lfí-indole (V-6)
Colocam-se previamente 365 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(1-metil-lfí-indol-3-il)-piperidino-l-carboxílico em 1 mL de diclorometano e mistura-se com 1,03 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Após 12 e 16 h, juntam-se novamente 1,03 mL de ácido trifluoroacético. Após 12 h adicionais, concentra-se a mistura reaccional por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com 131 tolueno e concentra-se por evaporação até à secura. Tritura-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se o precipitado por sucção e seca-se. Obtêm-se 154 mg de (V—6) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,34 min. 43.4 { 2 - [ 4 - (5-terc-Butil-l-metil-lfí-indol-3-il) -piperidin- 1-il] -5-οχο-β, 7-di-hidro-5íí-5À4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 192)
Partindo de (IV- 6) (ver 6.2) e (V-6) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 192 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,16 min. 132 44. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(6-CLOROBENZOXAZOL-2-IL)-PIPERIDIN-1-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-ILAMIN0} -1-METILPIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 194) 44.1 6-Cloro-2-piperidin-4-il-benzoxazole (V—7):
Aquecem-se 500 mg de 2-amino-5-clorofenol e 800 mg de mono-éster terc-butílico do ácido piperidino-1,4-dicarboxílico em 4 mL de ácido polifosfórico a 200 °C durante 4 h. Após o arrefecimento, mistura-se a mistura reaccional com água gelada e agita-se durante 30 min. Filtra-se o precipitado por sucção, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 850 mg de produto na forma de fosfato. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,05 min. 133 44.2 5-{2-[4-(6-Clorobenzoxazol-2-il)-piperidin-l-il]-5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 194)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-7) pode-se preparar e purificar o Exemplo 194 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,27 min. 45. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(5-FLUOROBENZOXAZOL-2-IL)- PIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-1LAMINO}-1-METILPIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 195) 45.1 5-Fluoro-2-piperidin-4-il-benzoxazole (V-8):
Aquecem-se 500 mg de 2-amino-4-f luorof enol e 900 mg de mono-éster terc-butílico do ácido piperidino-1,4-dicarboxílico em 5 g de ácido polifosfórico a 200 °C durante 4 h. Após o 134 arrefecimento, mistura-se a mistura reaccional com água gelada e ajusta-se com solução a 50% de NaOH à basicidade. Filtra-se o precipitado por sucção, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 290 mg de (V-8) na forma de substância sólida. 45.2 5—{2—[4—(5-Fluorobenzoxazol-2-il)-piperidin-l-il]-5- oxo-6, 7-di-hidro-5ií-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 195)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-8), pode-se preparar e purificar o Exemplo 195 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,21 min. 135 46. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(5-FLUOROBENZOXAZOL-2-IL)-4- METILPIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4- TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 197) 46.1 5-Fluoro-2-(4-metilpiperidin-4-il)-benzoxazole (V-9):
Partindo de 2-amino-4-fluorofenol e mono-éster terc-butílico do ácido 4-metilpiperidino-l,4-dicarboxílico, pode-se preparar e purificar (V-9) de um modo análogo a (V—8) (ver 45.1) . 46.2 5—{2— [4—(5-Fluorobenzoxazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 197)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-9), pode-se preparar e purificar o Exemplo 197 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,26 min. 136 47. SÍNTESE DE: { 2-[ 4-( 5-FURAN-2-IL-1-METIL-1ÍÍ-PIRAZOL-3-IL) -PIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIENO[3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 198) 47.1 Éster terc-butí lico do ácido 14-(5-furan-2-il-2Jí-pirazol-3-il)-piperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 200 mg de 4-(5-furan-2-il-2ií-pirazol-3-il)-piperidina em 2 mL de dioxano. Subsequentemente juntam-se 0,34 mL de água e 155 mg de carbonato de sódio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Após 5 min, juntam-se 204 mg de dicarbonato de di-terc-butilo. Após 3 h, mistura-se a mistura reaccional com água e extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 300 mg de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,54 min. 137 47.2 Éster terc-butílico do ácido 4-(5-furan-2-il-2-metil-2fí-pirazol-3-il)-piperidino-l-carboxílico e éster terc-butí lico do ácido 4-(5-furan-2-il-l-metil-líí-pirazol-3-il)-piperidino-l-carboxí lico
Isómero 1 Isómero 2
Colocam-se previamente 250 mg de éster terc-butílico do ácido 14-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-piperidino-l-carboxílico em 1,5 mL de dimetilformamida. Arrefece-se a mistura reaccional no banho de gelo e juntam-se 40 mg de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). Após 10 min, juntam-se 60 pL de iodeto de metilo. Agita-se a mistura reaccional durante 30 min a 5 °C e subsequentemente durante 4 h à temperatura ambiente. Purifica-se depois o produto directamente por via de HPLC preparativa (Método D) . Obtêm-se 90 mg de Isómero 1 e 50 mg de Isómero 2 na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,33 min (Isómero 1); TR = 1,28 (Isómero 2). 138 47.3 4-(5-Furan-2-il-l-metil-lH-pirazol-3-il)-piperidina (V—10) : Ν
Isómero 2 (V-10) >rV l Ο / Ο
Colocam-se previamente 4 7 mg de Isómero 2 em 1 mL de diclorometano e juntam-se 120 pL de ácido trifluoroacético.
Agita-se a mistura reaccional durante 2 h à temperatura ambiente, depois concentra-se por evaporação até à secura.
Mistura-se o resíduo com tolueno e concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com água, ajusta-se com amoníaco conc. à basicidade e extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 23 mg de (V-10) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 0,85 min 139 47.4 {2 - [ 4-(5-Furan-2-il-l-metil-lH-pirazol-3-il) piperidin-l-il] -5-oxo-6, 7-di-hidro-5i7-5À4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 198) /
Partindo de (IV- 6) (ver 6.2) e (V-10), pode-se preparar e purificar o Exemplo 198 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,21 min. 48. SÍNTESE DE: { 2-[ 4-( 5-FURAN-2-IL-2-METIL-2ÍÍ-PIRAZOL-3- IL) —PIPERIDIN—1 —IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 200) 48.1 4- (5-Furan-2-il-2-metil-2ií-pirazol-3-il) -piperidina (V-ll) :
O
Partindo do Isómero 1 (ver 47.2), pode-se preparar (V-ll) de um modo análogo a (V-10) (ver 47.3). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 0,89 min. 140 48.2 Síntese de: {2-[ 4-(5-Furan-2-il-2-metil-27í-pirazol-3-il) -piperidin-l-il] -5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5À4-tieno [3,2-d] -pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 200)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e (V-ll), pode-se preparar e purificar o Exemplo 200 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,26 min. 49. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CL0R0FENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6,7-DI-HIDRO-5R-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-1-PR0PILPIPERIDIN-2—ONA (EXEMPLO 201) 49.1 (S)-5-Dibenzilamino-l-propilpiperidin-2-ona:
0,51 g de (ver 5.1) em 5 mL de em banho de gelo, juntam-se em óleo mineral). Agita-se
Colocam-se previamente (S)-5-dibenzilaminopiperidin-2-ona dimetilformamida. Sob arrefecimento 120 mg de hidreto de sódio (60% 141 depois a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Sob arrefecimento em banho de gelo, juntam-se 0,289 mL de 1-iodopropano. Agita-se depois a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente, mistura-se subsequentemente com uma solução saturada de NaCl. Extrai-se o produto com éster acético. Obtêm-se 0,569 g de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,13 min. 49.2 (S)-5-Amino-l-propilpiperidin-2-ona:
Colocam-se previamente 0,569 g de (S)-5-dibenzilamino-l-propilpiperidin-2-ona em 25 mL de metanol e submete-se a hidrogenação com 0,150 g de Pd/C a 10%, a uma pressão de 3 bar e uma temperatura de 60 °C. Após 19 horas, filtra-se o catalisador por sucção e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. Obtêm-se 0,217 g do produto na forma de óleo. 142 49.3 5-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6,7-di- hidro-5fí-5À4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-propilpiperidin-2-ona (Exemplo 201)
Partindo de (II), (S)-5-amino-l-propilpiperidin-2-ona (ver 49.2) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, pode-se preparar o Exemplo 201 de um modo análogo ao Exemplo 5 (ver 5.4 a 5.6). Purifica-se o produto por via de HPLC preparativa (Método B). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,36 min. 50. SÍNTESE DE: 2-METOXI-N-{1-[4-(1-METIL-6-OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO) -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL] -4-FENILPIPERIDIN-4-ILMETIL}-ACETAMIDA (EXEMPLO 202) 50.1 Éster terc-butílico do ácido 4-[(2-metoxiacetilamino)-metil]-4-fenilpiperidino-l-carboxílico:
Colocam-se ácido comercializado diclorometano. 4-aminometil-4-fenil-piperidino-l-carboxilico e 3 mL de diisopropilet ilamina em 30 mL de Subsequentemente juntam-se lentamente 2,25 mL de 143 cloreto de metoxiacetilo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, até que não ocorra qualquer transformação, depois mistura-se com água. Concentra-se a fase orgânica por evaporação até à secura. Obtêm-se 4,7 g de produto na forma de óleo. 50.2 2-Metoxi-N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-acetamida (V—12) :
Colocam-se previamente 1 g de éster terc-butílico do ácido 4-[(2-metoxiacetilamino)-metil]-4-fenilpiperidino-l-carboxílico em 4 mL de diclorometano. Subsequentemente juntam-se 1,7 mL de ácido trifluoroacético e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Ajusta-se a mistura reaccional com carbonato de potássio à basicidade e concentra-se a fase orgânica por evaporação até à secura. Obtêm-se 610 mg de (V-12) na forma de óleo. 144 50.3 Síntese de: 2-metoxi-N-{1-[4-(l-metil-6-oxopiperidin- 3- ilamino) -5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-2-il] - 4- fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (Exemplo 202)
Partindo de (IV—5) (ver 5.5) e (V—12), pode-se preparar e purificar o Exemplo 202 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1.16 min. 51. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(4-FLU0R0BENZ0IL)-4-( 4- FLUOROFENIL) -PIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5A-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 203) 51.1 1-Benzi1-4-(4-fluorofenil)-piperidino-4-carbonitrilo:
Sob árgon, colocam-se previamente 16 mL de cianeto de 4-fluorobenzilo e 35,1 g de cloridrato de N-benzil-N,N-di-(2- cloroetil) amina em 500 mL de NMP e arrefece-se até aos 5 °C.
Subsequentemente juntam-se 18,9 g de hidreto de sódio (a 55% em 145 óleo mineral), em porções, ao longo de 30 min. Agita-se a mistura reaccional durante 30 min a 5-10 °C e durante 6 h à temperatura ambiente e subsequentemente verte-se sobre água gelada. Extrai-se o produto com éster acético e purifica-se por cromatografia (sílica gel, diclorometano/etanol 100:1 a 50:1). Obtêm-se 33 g de produto na forma de óleo. 51.2 [1-Benzi1-4-(4-fluorofenil)-piperidin-4-il]-(4- fluorofenil)-metanona:
Sob árgon, colocam-se previamente 11,86 g de aparas de magnésio em 50 mL de éter dietílico anidro, depois junta-se lentamente, gota a gota, uma solução de 85,4 g de 4-bromofluorobenzeno em 200 mL de éter dietílico anidro. Agita-se a mistura reaccional durante 2 h sob refluxo e em seguida arrefece-se até à temperatura ambiente. Junta-se, gota a gota, uma solução de 45,4 g de l-benzil-4-(4-fluorofenil)-piperidino-4-carbonitrilo em 100 mL de tolueno anidro. Separa-se o éter dietílico por destilação e agita-se a restante mistura reaccional durante a noite a 80 °C. Após o arrefecimento, mistura-se a mistura reaccional com 500 mL de água gelada e 100 g de NH4C1 e extrai-se o produto com éster acético. Lava-se a fase orgânica com água e solução sat. de NaCl, seca-se e concentra-se por evaporação até à secura. Junta-se 70 mL de 146 ácido acético glacial e 20 mL de ácido sulfúrico a 33% ao resíduo. Aquece-se a mistura reaccional até aos 100 °C, depois arrefece-se, mistura-se com água gelada e ajusta-se até um pH ~ 9 com NaOH 4 N. Subsequentemente, juntam-se 250 mL de éster diisopropílico. Agita-se depois a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Filtra-se, por sucção, o precipitado formado, lava-se com éter diisopropílico e água e seca-se. Obtêm-se 42,7 g de produto na forma de substância sólida. P.f.: 136-138,5 °C. 51.3 (4-Fluorofenil)-[4-(4-fluorofenil)-piperidin-4-il]- metanona (V—13) :
Colocam-se previamente 42,6 g de [l-benzil-4-(4-fluorofenil)-piperidin-4-il]-(4-fluorofenil)-metanona em 400 mL de metanol e 15 mL de ácido clorídrico etérico a 10 mole/L e submete-se a hidrogenação com 8 g de Pd/C a 5%, a 30 °C e 50 psi de pressão de hidrogénio durante a noite. Separa-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. Tritura-se o resíduo com éter terc-butilmetílico, filtra-se a substância sólida por sucção, lava-se com éter terc-butilmetílico e seca-se. Obtêm-se 35,08 g de (V-13) na forma de cloridrato. P.f.: 149-151 °C. 147 51.4 5—{2—[4—(4-Fluorobenzoil)-4-(4-fluorofenil)-piperidin-1—i 1 ] -5-oxo-6, 7-di-hidro-5i7-5X4-t ieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 203)
F
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-13) pode-se preparar e purificar o Exemplo 203 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,38 min. 52. SÍNTESE DE: N-{1-[4-(1-METIL-6-OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL] -4-FENILPIPERIDIN-4-ILMETIL}-ACETAMIDA (Exemplo 204) 52.1 Éster terc-butílico do ácido 4-(acetilaminometil)-4-fenilpiperidino-l-carboxílico:
Agita-se 8 g de éster terc-butílico do ácido 4-aminometil-4-fenilpiperidino-l-carboxílico e 2,9 mL de anidrido do ácido acético em 80 mL de etanol durante a noite à temperatura 148 ambiente e subsequentemente concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 10,4 g de produto. 52.2 N-(4-Fenilpiperidin-4-ilmetil)-acetamida (V-14):
Agitam-se 11,5 g de éster terc-butilico do ácido 4-(acetilaminometil)-4-fenilpiperidino-l-carboxílico e 25 mL de ácido trifluoroacético em 200 mL de diclorometano durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional por evaporação até à secura e tritura-se o resíduo com éter dietílico/éter diisopropílico. Filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada e lava-se com éter dietílico. Obtêm-se 10 g de (V-14) na forma de trifluoroacetato. 149 52.3 Ν-{1-[4-(1-Meti1-6-oxopiperidin-3-ilamino)-5-oxo-6,7- di-hidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (Exemplo 204)
Partindo de (IV—5) (ver 5.5) e (V—14) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 204 de um modo análogo ao Exemplo 8 9 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,11 min. 53. SÍNTESE DE: ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO 1-[4-(l-METIL-6-OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO) -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5iT-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4-CARBOXÍLICO (EXEMPLO 205) 53.1 Éster metílico do ácido 4-fenilpiperidino-4-carboxílico (V-15):
Colocam-se previamente 270 mL de metanol. Sob agitação, juntam-se 10,6 mL de sulfúrico e 25 g de ácido 4-fenil-4-piperidin-carboxílico ácido p-toluenossulfónico. Leva-se a 150 mistura reaccional à ebulição durante 9 h sob refluxo, arrefece-se e junta-se cuidadosamente a uma mistura de água gelada e NaOH 10 M. Filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 11,2 g de (V-15) na forma de substância sólida. 53.2 Éster metilico do ácido 1-[4-(l-metil-6-oxopiperidin- 3- ilamino) -5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-2-il] - 4- fenilpiperidino-4-carboxílico (Exemplo 205)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-15) pode-se preparar e purificar o Exemplo 205 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,23 min. 151 54. SÍNTESE DE: 2-DIMETILAMINO-N-{1-[4-(l-METIL-6- OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5A-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4-ILMETIL}-ACETAMIDA (EXEMPLO 206) 54.1 2-Dimetilamino-N-[4-(1-propenilbuta-l,3-dienil)- piperidin-4-ilmetil]-acetamida (V-16):
Partindo do éster terc-butílico do ácido 4-aminometil-4-fenil-piperidino-l-carboxilico comercializado e cloridrato de cloreto de dimetilaminacetilo pode-se preparar (V-16) de um modo análogo a (V-12) (ver 50.1 e 50:2) . 152 48.2 2-Dimetilamino-N-{1-[4-(1-meti1-6-oxopiperidin-3- ilamino) -5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-2-il] -4- fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (Exemplo 206)
'O Exemplo 206
Partindo de (IV—5) (ver 5.5) e (V-16) pode-se preparar e purificar o Exemplo 206 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,08 min. 55. SÍNTESE DE: {2-[4-(1-METIL-1H-IMIDAZ0[4,5-c]PIRIDIN-2-IL) — PIPERIDIN—1 —IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5A-5X4-
TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDRO PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 210) 55.1 Metil-(3-nitropiridin-4-il)-amina:
Levam-se 2,36 g de 4-metoxi-3-nitro-piridina e 2,33 mL de metilamina (a 40% em água) à ebulição em 25 mL de etanol durante 3 h sob refluxo. Subsequentemente concentra-se a mistura reaccional por evaporação até à secura. Obtêm-se 2,3 g de produto na forma de substância sólida. 153 55.2 A^-metilpiridino-3, 4-diamina:
2,3 g de metil-(3-nitropiridin-4-il) -amina em 50 mL de metanol e submete-se a hidrogenação com 0,8 g de níquel de Raney durante 2,5 h a 50 °C e 50 psi de pressão de hidrogénio. Separa-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia (Alox, diclorometano/metanol de 99/1 a 19/1). Obtêm-se 1,55 g de produto na forma de substância sólida. P. f.: 163-165 °C. 55.3 1-Met il-2-piperidin-4-il-lfí-imidazo [ 4, 5-c] piridina (V— 17) :
Aquecem-se 450 mg de Λ^-metilpiridino-3, 4-diamina e 838 mg de mono-éster terc-butílico do ácido piperidino-1,4 dicarboxilico em 8,6 g de ácido polifosfórico durante 4 h a 200 °C. Após o arrefecimento, ajusta-se à basicidade com NaOH 4 N e acidifica-se com ácido trifluoroacético. Purifica-se a mistura por via de HPLC preparativa (Método C) . Obtêm-se 3,37 g de (V-17) (a 50%) na forma de trifluoroacetato. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 0,30 min. 154 55.4 {2 - [4 - (l-Metil-líf-imidazo [4, 5-c] piridin-2-il) - piperidin-l-il] -5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 210)
Partindo de (IV—6) (ver 6.2) e (V—17) pode-se preparar e purificar o Exemplo 210 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21). HPLC-MS analitica (Método D): TR = 0,86 min. 56. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5íí-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-1- ( 4-FLUOROBENZIL)-PIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 211) 56.1 (S)-5-Dibenzilamino-1-(4-fluorobenzil)-piperidin-2- ona:
0,8 g de (ver 5.1) em 8 mL de 200 mg de hidreto de sódio
Colocam-se previamente (S)-5-dibenzilaminopiperidin-2-ona dimetilformamida, juntam-se depois 155 (60% em óleo mineral) e 0,4 mL de 4-brometo de fluorobenzilo. Agita-se a mistura reaccional durante a noite a 70 °C e mistura-se subsequentemente com água gelada. Separa-se o precipitado por filtração e lava-se com água. Purifica-se o produto por cromatografia (sílica gel, éter de petróleo/éster acético e éster acético/metanol). Obtêm-se 0,5 g de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,21 min. 56.2 (S)-5-Amino-l-(4-fluorobenzil)-piperidin-2-ona:
Colocam-se previamente 0,5 g de (S)-5-dibenzilamina-l-(4-fluorobenzil)-piperidin-2-ona em 20 mL de metanol e submete-se a hidrogenação com 0,150 g de Pd/C a 10%, a uma pressão de 3 bar e uma temperatura de 60 °C. Após 5 horas, filtra-se o catalisador por sucção e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. Obtêm-se 0,21 g do produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 0,68 min. 156 56.3 5-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5i7-5X4-t ieno [3,2-d] pirimidin-4-i lamino }-l-(4-fluorobenzil)-piperidin-2-ona (Exemplo 211)
Partindo de (II), (S)-5-amino-l-(4-fluorobenzil)-piperidin- 2-ona (ver 56.2) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, pode-se preparar o Exemplo 211 de um modo análogo ao Exemplo 5 (ver 5.4 a 5.6) . Pode-se purificar o produto por via de HPLC preparativa (Método A). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,45 min. 157 57. SÍNTESE DE: CICLOPROPIL-(7-{1-[5-OXO-4-(TETRA- HIDROPIRAN-4-ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5R-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]PIPERIDIN-4-ILOXI}-l,2,4,5-TETRA-HIDROBENZO[d]AZEPIN-3-IL)-METANONA (EXEMPLO 214) 57.1 Éster terc-butílico do ácido 4-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo [d] azepin-7-iloxi) -piperidino-l-carboxí lico :
Colocam-se previamente 400 mg de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- benzo[d] azepin-7-iloxi]-piperidino-l-carboxilico (ver 38.2) em 17 mL de metanol, junta-se depois uma mistura de 151,2 mg de carbonato de potássio em 3,3 mL de água. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, até que não ocorra qualquer reacção. Separa-se depois o metanol no evaporador rotativo. Mistura-se o resíduo com diclorometano e água. Seca-se a fase orgânica e concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 310 mg na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,25 min. 158 57.2
Ester terc-butílico do ácido 4- (3-ciclopropanocarbonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-iloxi)-piperidino-l-carboxílico:
Colocam-se k>
previamente
de ácido ciclopropilcarboxílico em 3 mL de dimetilformamida, juntam-se depois 174 pL de diisopropiletilamina e 93,1 mg de hexafluorofosfato de 0-(7-az abenzotriazol-l-il-)-N,N, N', N' -tetrametilurónio (HATU). Após 15 min, juntam-se 77,5 mg de éster terc-but ilico do ácido 4-(2,3,4,5-tetra-hidro-lfí-benzo [d] azepin-7-iloxi)-piperidino-l-carboxílico. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, até que não ocorra qualquer reacção e purifica-se o produto directamente por via de HPLC preparativa (Método B) . Obtêm-se 70 mg do produto na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,37 min. 159 57.3
Ciclopropil-[7-(piperidin-4-iloxi)-1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il]-metanona (V-18):
Colocam-se previamente 70 mg de éster terc-butílico do ácido 4- (3-ciclopropanocarbonil-2,3,4, 5-tetra-hidro-lfí-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidino-l-carboxílico em 1,4 mL de diclorometano e mistura-se com 224 pL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente, depois concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com tolueno e concentra-se por evaporação até à secura. Obtêm-se 7 7 mg de (V—18) na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,18 min. 160 57.4
Ciclopropil-(7-{1-[5-οχο-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperidin-4-iloxi}-1,2,4,5-tetra-hidrobenzo[d]azepin-3-il)-metanona (Exemplo 214)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e (V-18) pode-se preparar e purificar o Exemplo 214 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,10 min. 58. SÍNTESE DE ÉSTER BUTÍLICO DO ÁCIDO (2—{2—[4—(4— CLOROFENIL) -PIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-CICLOPROPIL)-CARBÂMICO (EXEMPLO 222) 58.1 Di-hidrazida do ácido cis-1,2- ciclopropanodicarboxílico:
Vo v T T m 7 HtN HN^ NHZ
Colocam-se previamente 10 g de cis-1,2- ciclopropanodicarboxilato de dimetilo em 100 mL de etanol e juntam-se 12,7 mL de mono-hidrato de hidrazina. Agita-se a 161 mistura reaccional durante 12 h sob refluxo. Após o arrefecimento, filtra-se a substância sólida filtrada, lava-se com éter de petróleo e éter dietilico e seca-se. Obtêm-se 8 g (a 80%) de produto na forma de substância sólida. 58.2 cis-1,2-Ciclopropanodiamina:
Colocam-se previamente 2 g de di-hidrazida do ácido cis-1,2-ciclopropanodicarboxílico em 35 mL de éter dietilico, juntam-se depois 14,2 mL de ácido clorídrico conc. em 28 g de gelo. Arrefece-se a mistura reaccional até aos 0-5 °C e subsequentemente junta-se lentamente, gota a gota, uma solução de 5,45 g de nitrito de sódio em água. Após 20 min, separa-se a fase orgânica e seca-se. Juntam-se 50 mL de tolueno e separa-se o éter por destilação. Aquece-se a solução de tolueno remanescente a 80-90 °C o tempo necessário para que termine o desenvolvimento de azoto. Verte-se cuidadosamente a solução quente de tolueno sobre o ácido clorídrico conc. quente (60 °C) e separa-se o tolueno por destilação. Junta-se etanol anidro e separa-se novamente por destilação até que se obtenha uma substância sólida. Mistura-se a substância sólida com etanol frio e separa-se por filtração. Obtêm-se 1,25 g de produto na forma de dicloridrato. P. f.: 225 °C (decomposição). 162 58.3 Éster terc-butílico do ácido cis-(2-terc butoxicarbonilaminociclopropil)-carbâmico:
Colocam-se previamente 5 g de dicloridrato de cis-1,2-ciclopropanodiamina em 50 mL de dioxano, arrefece-se até aos 0 °C e subsequentemente mistura-se com 13,8 g de lixívia sódica 5 N e 22,55 g de dicarbonato de di-terc-butilo. Agita-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente e extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 6,3 g de produto na forma de substância sólida. P. f.: 131-132 °C. 58.4 cis-N-terc-Butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina:
O
AU H
Colocam-se previamente 5 g de éster terc-butílico do ácido cis-(2-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)-carbâmico em 50 mL de éster acético e arrefece-se até aos 0 °C. Junta-se, gota a gota, uma solução de 0,87 g de ácido clorídrico em 9,5 mL de éster acético. Subsequentemente agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se, por filtração, a substância sólida precipitada e lava-se com éster acético. Obtêm-se 0,76 g de produto na forma de cloridrato. P. f.: 208-209 °C. 163 58.5 Éster terc-butílico do ácido [2-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-carbâmico (III—9):
Colocam-se previamente 0,55 g de (II) em 9 mL de dioxano, subsequentemente juntam-se 1,4 mL de diisopropiletilamina e 0,6 g de cloridrato de cis-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina (ver 58.4). Aquece-se a mistura reaccional a 110 °C no microondas, até que não ocorra qualquer transformação, e, após o arrefecimento, concentra-se por evaporação até à secura. Trata-se o resíduo com água no banho de ultrassons, filtra-se o precipitado por sucção e lava-se com água. Trata-se a substância sólida com 10 mL de éter de petróleo/éster acético = 7/3 e filtra-se por sucção. Obtêm-se 520 mg de (III-9) na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,42 min. 164 58.6 Éster terc-butílico do ácido [2-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino) -ciclopropil] -carbâmico (IV-9):
Colocam-se previamente 73 mg de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol em 2 mL de clorofórmio sob árgon, depois juntam-se 38 pL de isopropilato de titânio(IV) e 47 pL de água. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se uma mistura de 480 mg de (III-9) em 6 mL de clorofórmio. Arrefece-se a mistura reaccional até aos -5 °C e, após 60 minutos, juntam-se, gota a gota, 232 pL de hidroperóxido de terc-butilo 5-6 M em decano. Agita-se a mistura reaccional durante 24 h a -5 °C e subsequentemente mistura-se com água e ajusta-se com NH4OH à basicidade. Concentra-se a fase orgânica por evaporação até à secura e purifica-se o produto por cromatografia (sílica gel, éster acético/metanol + 1% NH4OH). Obtêm-se 460 mg de (IV—9) na forma de mistura diastereomérica. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,23 e 1,24 min. 165 58.7 Síntese de éster terc-butílico do ácido (2—{2—[4—(4— clorofenil) -piperidin-l-il] -5-oxo-6, 7-di-hidro-57í-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)-carbâmico (Exemplo 222)
Colocam-se previamente 380 mg de (IV-9) e 266 mg de cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina em 3 mL de dioxano, mistura-se com 570 pL de diisopropiletilamina e aguece-se durante 25 min a 120 °C no microondas. Mistura-se a mistura reaccional com água gelada e extrai-se o produto com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica por evaporação até à secura e trata-se o resíduo com água no banho de ultrassons. Filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 485 mg de produto na forma de mistura diastereomérica. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,46 min. HPLC quirálica (coluna: Diacel ADS-H, 250 x 4,6 mm, 5 pm, eluente: (hexano + dietilamina (0,2%)/isopropanol (75/25), 10 °C, caudal: 1 mL/min) : TR = 11,5 min e TR = 13,7 min. 16 6 59. SÍNTESE DE: N-CICLOPROPIL-N-METIL-4-{1-[5-0X0-4-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-ILAMIN0) -6, 7-DI-HIDRO-5ií-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDIN-4-IL}-BENZAMIDA (EXEMPLO 229) 59.1 Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(ciclopropilmetilcarbamoil)-fenil]-piperidino-l-carboxílico
Colocam-se previamente 500 mg de éster terc-butílico do ácido 4-(4-carboxifenil)-piperidino-l-carboxílico em 28 mL de dimetilformamida, juntam-se depois 1,14 mL de diisopropiletilamina e 747 mg de HATU. Agita-se a mistura reaccional durante 15 min à temperatura ambiente, juntam-se depois 194 mg de cloridrato de ciclopropilmetilamina. Agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Subsequentemente purifica-se o produto por via de HPLC preparativa (Método A) . Obtêm-se 480 mg de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,64 min. 167 59.2 N-Ciclopropil-N-metil-4-piperidin-4-il-benzamida (V—19) :
Colocam-se previamente 480 mg de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(ciclopropilmetilcarbamoil)-fenil]-piperidino-1-carboxílico em 7,8 mL de diclorometano e mistura-se com 1,09 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional durante 1,5 h à temperatura ambiente e subsequentemente concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com tolueno e concentra-se novamente por evaporação até à secura. Obtêm-se 444 mg de (V-19) na forma de trifluoroacetato. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,11 min. 168 59.3 N-Ciclopropil-N-metil-4-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino) -6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-2-il] -piperidin-4-il}-benzamida (Exemplo 229)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e (V-19) pode-se preparar e purificar o Exemplo 229 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,05 min. 60. SÍNTESE DE ÉSTER terc-BUTÍLICO DO ÁCIDO(2-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5tf-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)-CARBÂMICO (EXEMPLO 231) 60.1 trans-N-terc-Butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina:
Partindo de trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dimetilo, pode-se preparar e purificar o cloridrato de trans-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina de um modo análogo ao cloridrato de cis-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina (ver 58.4). P. f.: 200-202 °C. 169 60.2 Éster terc-butilico do ácido [2-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]carbâmico (III-10):
Partindo de (II) e cloridrato de trans-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina pode-se preparar (III-10) de um modo análogo ao Exemplo (III-9) (ver 58.5). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,46 min. 60.3 Éster terc-butílico do ácido 2-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5i7-5X4-t ieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-carbâmico (IV- 10) :
Partindo de (III-10) prepara-se e purifica-se (IV-10), na forma de mistura diastereomérica, de um modo análogo ao Exemplo
(IV-9). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,27 min. HPLC quirálica (coluna: Diacel ADS-H, 250 x 4,6 mm, 5 pm, eluente: 170 ((9/1) hexano + dietilamina (0,2%)/metanol/etanol (1/1), 10 °C, caudal: 1 mL/min): TR = 6,7 min e TR = 8,3 min. 60.4 Éster terc-butílico do ácido (2-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il] -5-oxo-6, 7-di-hidro-5ií-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)-carbâmico (Exemplo 231)
Partindo de (IV-10) prepara-se e purifica-se o Exemplo 231, na forma de mistura diastereomérica, de um modo análogo ao Exemplo 222 (ver 58.7). HPLC-MS analítica (Método B) : TR = 1,48 min. HPLC quirálica (coluna: Diacel ADS-H, 250 x 4, 6 mm, 5 pm, eluente: (hexano + dietilamina (0,2%)/isopropanol (8/2), 10 °C, caudal: 1 mL/min): TR = 15,17 min e TR = 18,1 min. 171 61. SÍNTESE DE: N-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIENO [3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-CICL0PR0PAN0-1,2-DIAMINA (EXEMPLOS 232 E 245)
O.
Exemplos 232 e 245 T<
Colocam-se previamente 150 do Exemplo 222 (ver 58.7) em 0,5 mL de diclorometano e juntam-se 0,25 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional durante 1 h no banho de gelo e durante 2 h à temperatura ambiente, arrefece-se depois no banho de gelo, mistura-se com água e ajusta-se com amoníaco conc. à basicidade. Extrai-se o produto com diclorometano e purifica-se por cromatografia (HPLC preparativa, Método B). Obtêm-se 57 mg do Exemplo 232 e 27 mg do Exemplo 245. HPLC-MS analítica (Método E) : TR = 2,73 min (Exemplo 232); TR = 2,85 min (Exemplo 245). 172 62. SÍNTESE DE: N-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5-0X0-6,7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-CICL0PR0PAN0-1,2-DIAMINA (EXEMPLO 233)
Partindo do exemplo 231 (ver 60.4) prepara-se e purifica-se o Exemplo 233, na forma de mistura diastereomérica, de um modo análogo aos exemplos 232/245 (ver 61.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,24 min. 62. SÍNTESE DE: N-CICL0PR0PIL-N-METIL-4-{1-[5-0X0-4-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-ILAMIN0) -6, 7-DI-HIDR0-5il-5X4-TIEN0 [3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDIN-4-IL0XI}-BENZAMIDA (EXEMPLO 242)
Colocam-se previamente 55 do Exemplo 184 (ver 40.) em 2 mL de dimetilformamida, juntam-se depois 81 pL de diisopropiletilamina e 53,1 mg de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il-)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU).
Após 15 min, juntam-se 13,8 mg de cloridrato de ciclopropilmetilamina. Agita-se a mistura reaccional à 173 temperatura ambiente, até que não ocorra qualquer reacção, e purifica-se o produto directamente por via de HPLC preparativa (Método B). Obtêm-se 30 mg do Exemplo 242 na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,03 min. 63. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-4- HIDROXIMETILPIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5íí-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 246)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e [ 4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-metanol (ver J. Med. Chem. 2004, 497) pode-se preparar e purificar o Exemplo 246 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,21 min. 174 64. SÍNTESE DE: N-CICLOPROPIL-N-METIL-3-{1-[5-OXO-4-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-ILAMIN0) -6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDIN-4-IL}-BENZAMIDA (EXEMPLO 249) 64.1 Éster metílico do ácido 3-{l-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino) -6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-2-il]-piperidin-4-iljbenzóico:
Partindo de (IV- 6) (ver 6.2) e cloridrato do éster metilico do ácido 3-piperidin-4-il-benzóico, pode-se preparar e purificar o produto de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,15 min. 64.2 Ácido 3-{l-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzóico:
Colocam-se previamente 1,3 g de éster metílico do ácido 3-{ 1- [5-oxo-4- (tetra-hidropiran-4-ilamino) -6, 7-di-hidro-5fí-5X4- 175 tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-pipetidin-4-il}-benzóico em 24,6 mL de metanol, juntam-se depois 9,2 mL de uma solução NaOH 1 N. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, até que não ocorra qualquer reacção, mistura-se depois com uma solução de HC1 1 N. Separa-se o metanol no evaporador rotativo e filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada. Purifica-se o produto por via de HPLC preparativa (Método B) . Obtêm-se 760 mg de produto na forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método D): TR = 0,80 min. 64.3 N-Ciclopropil-N-metil-3-{l-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino) -6, 7-di-hidro-5fí-5X4-tieno [3,2-d] pirimidin-2-il ] -piperidin-4-il}-benzamida (Exemplo 249)
(tetra-hidropiran-4-ilamino) -6, 7-di-hidro-5fí-5X4- tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzóico em 2,3 mL de dimetilformamida, juntam-se depois 91 pL de diisopropiletilamina e 60 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il-)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (HATU). Após 15 min, junta-se uma mistura de 15,5 mg de cloridrato de ciclopropilmetilamina em 300 pL de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, até que não ocorra qualquer reacção, e purifica-se o produto directamente por via de HPLC preparativa (Método B) . Obtêm-se 50 do Exemplo 249 na 176 forma de substância sólida. HPLC-MS analítica (Método D): TR 1,05 min. 65. SÍNTESE DE: l-METIL-5-{2-[4-(MORFOLINO-4-CARBONIL)-4-FENILPIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5H-5X4- TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 252)
Νγα N de (IV-5) rr
XX
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e morfolin-4-il-(4-fenilpiperidin-4-il)-metanona (ver Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 2531), pode-se preparar e purificar o Exemplo 252 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): RT= 1,18 min. 177 66. SÍNTESE DE: N-{1-[4-(1-METIL-6-OXO-PIPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5A-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4-ILMETIL}-METANOSSULFONAMIDA (EXEMPLO 253)
Exemplo 253
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e N-(4-f enilpiperidi.n-4-ilmetil)-metanossulfonamida (ver Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1998, 1851), pode-se preparar e purificar o Exemplo 253 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analitica (Método B): TR = 1,15 min. 178 67.
SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-4- METOXIMETILPIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 260) 67.1 Éster terc-butílico do ácido 4-(4-clorofenil)-4-hidroximetilpiperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 300 mg de [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-metanol (ver J. Med. Chem. 2004, 497) em 3 mL de dioxano, juntam-se depois 0,5 mL de água e 0,224 g de carbonato de sódio. Após 5 min, juntam-se 300 mg de dicarbonato de di-terc-butilo. Agita-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente, subsequentemente mistura-se com água e extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 440 mg de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método B) : TR = 1,65 min. 67.2 Éster terc-butilico do ácido 4-(4-clorofenil)-4-metoximetilpiperidino-l-carboxílico:
Colocam-se previamente 440 mg de éster terc-butilico do ácido 4-(4-clorofenil)-4-hidroximetilpiperidino-l-carboxílico em 179 2,5 mL de dimetilformamida e juntam-se 92 mg de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). Agita-se a mistura reaccional durante 30 min à temperatura ambiente, juntam-se depois 95 pL de iodeto de metilo. Após 1 h, verte-se a mistura reaccional sobre gelo e extrai-se o produto com éter dietilico. Obtêm-se 370 mg de produto na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método B) : TR = 1,87 min. 67.3 4-(4-Clorofenil)-4-metoximetilpiperidina (V-20):
(V-20)
Colocam-se previamente 370 mg de éster terc-butilico do ácido 4-(4-clorofenil)-4-metoximetilpiperidino-l-carboxilico em 1,5 mL de diclorometano, juntam-se depois 0,8 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente e concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com tolueno e concentra-se novamente por evaporação até à secura. Tritura-se o resíduo com éter dietilico e filtra-se a substância sólida por sucção. Obtêm-se 284 mg de (V-20) na forma de trifluoroacetato. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,23 min. 180 67.4 5—{2—[4—(4-Clorofenil)-4-metoximetilpiperidin-l-il]-5- oxo-6, 7-di-hidro-5íí-5X4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 260)
Partindo de (IV—5) (ver 5.5) e (V—20) pode-se preparar e purificar o Exemplo 260 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,30 min. 68. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(4-CL0R0FENIL)-4-MET0XIPIPERIDIN-1-IL] -5-OXO-6 , 7-DI-HIDRO-5H-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-1-METILPIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 261) 68.1 4-(4-Clorofenil)-4-metoxipiperidina (V-21):
(V-21)
Partindo de 4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol pode-se preparar (V-21) de um modo análogo a (V-20) (ver 6 7.1 a 6 7.3) . HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,22 min. 181 68.2 5-{2-[4-(4-Clorofenil)-4-metoxipiperidin-l-il]-5-oxo- 6, 7-di-hidro-5ií-5X4-t ieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 261)
ci
Exemplo 261
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-21), pode-se preparar e purificar o Exemplo 261 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,30 min. 69. SÍNTESE DE: N-METIL-N-]1-[4-(1-METIL-6-OXO-PIPERIDIN-3-ILAMINO) -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL] -4-FENILPIPERIDIN-4-ILMETIL}-METANOSSULFONAMIDA (EXEMPLO 270) 69.1 N-Metil-N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-metanossulfonamida (V—22):
de
Partindo N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)- metanossulfonamida (ver Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1998, 1851) pode-se preparar (V-22) de um modo análogo a (V-20) (ver 6 7.1 a 67.3). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,10 min. 182 69.2 N-Metil-N-{1-[4-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilamino)-5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X4-t ieno [3,2-d] pirimidin-2-il] -4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-metanossulfonamida (Exemplo 270)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-22), pode-se preparar e purificar o Exemplo 270 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,21 min. 70. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(3,5-DIFLU0R0FENIL)-4- MET0XIPIPERIDIN-1-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5X4-TIEN0[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-1-METILPIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 273) 70.1 4-(3,5-Difluorofenil)-4-metoxipiperidina (V—23):
Partindo de cloridrato de 4-(3,5-difluorofenil)-piperidin-4-ol, pode-se preparar (V-23) de um modo análogo a (V— 2 0) (ver 67.1 a 67.3). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,10 min. 183 70.2 5—{2—[4—(3,5-Difluorofenil)-4-metoxipiperidin-l-il]-5- oxo-6, 7-di-hidro-5.ff-5À4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 273)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-23), pode-se preparar e purificar o Exemplo 273 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,23 min. 71. SÍNTESE DE: N-METIL-N-{1-[4-(1-METIL-6-OXO-PIPERIDIN-3-ILAMINO) -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5ií-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL] -4-FENILPIPERIDIN-4-ILMETIL}-ACETAMIDA (EXEMPLO 274) 71.1 N-Metil-N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-acetamida (V-24):
(V-24) ácido 52.1), 67.2 e
Partindo de éster terc-butílico do 4-(acetilaminometil)-4-fenilpiperidino-l-carboxílico (ver pode-se preparar (V-24) de um modo análogo a (V-2 0) (ver 67.3). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,12 min. 184 71.2 N-Metil-N-{1-[4-(1-meti1-6-oxo-piperidin-3-ilamino)-5-oxo-6, 7-di-hidro-5ií-5À4-tieno [3,2-d]pirimidin-2-il] -4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (EXEMPLO 274)
Partindo de (IV—5) (ver 5.5) e (V-24), pode-se preparar e purificar o Exemplo 274 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,19 min. 72. SÍNTESE DE: l-METIL-5-{2-[4-(5-METIL-4-FENIL-OXAZOL-2-IL) -PIPERIDIN-l-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4- TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-PIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 275) 72.1 4-(5-Metil-4-feniloxazol-2-il)-piperidina (V-25):
Colocam-se previamente 1,75 g de 2-bromo-l-fenilpropan-1-ona e 1,87 g de éster terc-but í lico do ácido 4-carbamoilpiperidino-l-carboxílico em 0,5 mL de NMP. Aquece-se a mistura reaccional a 160 °C durante 20 min no microondas e durante 35 min no banho de óleo, depois, após o arrefecimento, 185 recolhe-se em metanol e concentra-se por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com água, trata-se no banho de ultrassons e filtra-se o óleo insolúvel por sucção. Purifica-se a água-mãe por via de HPLC preparativa (Método C) . Obtêm-se 160 mg de (V-25) na forma de trifluoroacetato. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,24 min. 72.2 1-Meti1-5-{2-[4-(-5-metil-4-feniloxazol-2-il)- piperidin-l-il] -5-oxo-6, 7-di-hidro-5i7-5X4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino}-piperidin-2-ona (Exemplo 275)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-21) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 275 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método D): TR = 1,08 min. 186 73. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(4,5-DIFENILOXAZOL-2-IL)-PIPERIDIN-1-IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5i7-5X4-TIENO [ 3,2-d] PIRIMIDIN-4-1 LAMINO } -1-METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 278) 73.1 Éster terc-butílico do ácido 4-(4,5-difeniloxazol-2-il)-piperidino-l-carboxílico
Partindo de 1,08 g de mono-éster terc-but ilico do ácido piperidino-1,4-dicarboxílico e 1 g de 2-amino-l,2-difenil-etanol, pode-se preparar o produto tal como descrito na literatura (ver Tet. 2001, 4867). Purifica-se o produto por cromatografia (Método B) . Obtêm-se 560 mg na forma de óleo. HPLC-MS analítica (Método A): TR = 1,72 min. 73.2 4-(4,5-Difeniloxazol-2-il)-piperidina (V-26)
Colocam-se previamente 560 mg de éster terc-butilico do ácido 4-(4,5-difeniloxazol-2-il)-piperidino-l-carboxílico em 2 mL de diclorometano, juntam-se depois 1,1 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccional durante 15 horas à temperatura ambiente, depois concentra-se por evaporação até à 187 secura. Mistura-se o resíduo com tolueno e concentra-se novamente por evaporação até à secura. Mistura-se o resíduo com éter dietílico e filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada e seca-se. Obtêm-se 510 mg de (V-26). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,38 min. 73.3 5—{2— [4—(4,5-Difeniloxazol-2-il)-piperidin-l-il]-5- oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5A4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino }-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 278)
Partindo de (IV-5) (ver 5.5) e (V-26), pode-se preparar e purificar o Exemplo 278 de um modo analogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,40 min. 74. SÍNTESE DE: [ 1-(2-{4-[5-(4-CLOROFENIL)-4-METILOXAZOL-2-IL] -PIPERIDIN-l-IL } -5-0X0-6 , 7-DI-HIDRO-57í-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0)-CICLOPROPIL]-METANOL (EXEMPLO 283) 74.1 4-[5-(4-Clorofenil)-4-metiloxazol-2-il]-piperidina (V—27):
Partindo de mono-éster terc-butílico do ácido piperidino- I, 4-dicarboxílico e 2-amino-l-(4-clorofenil)-propan-l-ona (ver J. Med. Chem. 1974, 416), pode-se preparar (V-27) de um modo análogo a (V-26) (ver 73.1 e 73.2). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,30 min. 189 74.2 [1—(2—{4—[5—(4-Clorofenil)-4-metiloxazol-2-il] piperidin-l-il} -5-oxo-6, 7-di-hidro-5.ff-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol (Exemplo 283)
Partindo de (IV—2) (ver 2.4) e (V—27), pode-se preparar e purificar o Exemplo 283 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,37 min. 75. SÍNTESE DE: {2-[4-BENZILOXIMETIL-4-(4-CLOROFENIL)- PIPERIDIN—1 —IL] -5-OXO-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL}-(3-FLU0R0FENIL)-AMINA (EXEMPLO 306) 75.1 4-Benziloximetil-4-(4-clorofenil)-piperidina (V-28):
Partindo de [ 4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-metanol (ver J. Med. Chem. 2004, 497), pode-se preparar (V-28) de um modo análogo a (V-20) (ver 67.1 a 67.3). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,43 min 190 75.2 {2-[4-Benziloximetil-4-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]- 5-oxo-6, 7-di-hidro-5fí-5À4-tieno [3,2-d] pirimidin-4-il }- (3-fluorofenil)-amina (Exemplo 306)
Partindo de (IV—7) (ver 17.2) e (V-28) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 306 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,75 min. 76. SÍNTESE DE: 2-ΜΕΤΟΧΙ-N-METIL-N-{1-[5-OXO-4-(TETRA- HIDR0PIRAN-4-ILAMIN0) -6, 7-DI-HIDRO-5fí-5À4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4-ILMETIL}-ACETAMIDA (EXEMPLO 323) 76.1 4-Benziloximetil-4-(4-clorofenil)-piperidina (V-29):
Partindo de éster terc-butílico do ácido 4-[(2-metoxiacetilamino)-metil]-4-fenilpiperidino-l-carboxílico (ver 50.1), pode-se preparar (V-28) de um modo análogo a (V-20) (ver 67.2 a 67.3). 191 76.2 2-Metoxi-N-metil-N-{l-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino) -6, 7-di-hidro-5iI-5À4-t ieno [3,2-d] pirimidin-2-il] -4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (Exemplo 323)
Partindo de (IV-6) (ver 6.2) e (V-29) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 323 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,24 min. 77. SÍNTESE DE: 5-0X0-2-[4-(4,5,6,7-TETRA-HIDR0BENZ0XAZ0L-2-IL) -PIPERIDIN-1 —IL] -6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X4-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 329) 77.1 2-(l-Benzilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzoxazole:
Aquece-se uma mistura de 2,43 g de 2-clorociclo-hexanona e 1 g de amida do ácido l-benzilpiperidino-4-carboxílico (ver documento WO 2005/61483) a 160 °C no microondas, até que não ocorra qualquer transformação. Purifica-se o produto por 192 cromatografia. Obtêm-se 963 mg do produto. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,28 min. 77.2 2-Piperidin-4-il-4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazole (V-30):
HN
(V-30)
Colocam-se previamente 903 mg de 2-(l-benzil-piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazole em 20 mL de metanol e submete-se a hidrogenação com 450 mg de Pd/C a 10%, a uma pressão de 3 bar e à temperatura ambiente. Após 12 horas, filtra-se o catalisador por sucção e concentra-se o filtrado por evaporação até à secura. Purifica-se o produto por cromatografia. Obtêm-se 469 mg de (V-30) na forma de trifluoroacetato. HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,09 min. 193 77.3 5-Oxo-2-[4-(4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazol-2-il) - piperidin-l-il ] -6, 7-di-hidro-5i7-5X4-t ieno [3,2-d] pirimidin-4-il} -(tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 329)
Partindo de (IV-2) (ver 2.4) e (V-30) , pode-se preparar e purificar o Exemplo 329 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,23 min.
Esquema de síntese 2
Para a preparação de (II) ver documento WO 6111549 194 78. SÍNTESE DE: (1-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPER1DIN-1-IL]- 5,5-DIOXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5X6-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMIN0}-CICLOPROPIL)-METANOL (Exemplo 333) 78.1 [l-(2-Cloro-5,5-dioxo-6,7-di-hidro-5i7-5X6- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol (VI-1):
Colocam-se previamente 200 mg de (III—2) (ver 2.2) em 3 mL de ácido trifluoroacético, depois juntam-se lentamente, gota a gota, 180 pL de peróxido de hidrogénio (35%) . Tem lugar uma reacção exotérmica. Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente, mistura-se depois com água gelada e ajusta-se com NH4OH à basicidade. Filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada e seca-se. Obtêm-se 80 mg de (VI-1). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,1 min. 78.2 (l-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5,5-dioxo-6,7- di-hidro-5iT-5X6-tieno [3,2-d] pirimidin-4-ilamino }-ciclopropil) -metanol (Exemplo 333)
Partindo de (VI-1) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 333 de um 195 modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,49 min. 79. SÍNTESE DE: {2-[4-(4-CL0R0FENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-5,5-DI0X0-6, 7-DI-HIDRO-5fí-5X6-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-IL } - (TETRA-HIDR0PIRAN-4-IL)-AMINA (Exemplo 334) 79.1 (2-Cloro-5, 5-dioxo-6, 7-di-hidro-5fí-5X6- tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (VI—2):
Colocam-se previamente 200 mg de (III-2) (ver 2.2) em 3 mL de ácido trifluoroacético, depois juntam-se lentamente, gota a gota, 180 pL de peróxido de hidrogénio (35%) . Tem lugar uma reacção exotérmica. Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente, mistura-se depois com água gelada e ajusta-se com NH4OH à basicidade. Filtra-se, por sucção, a substância sólida precipitada e seca-se. Obtêm-se 170 mg de (VI—2) na forma de substância sólida. 196 79.2 {2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5,5-dioxo-6,7-di-hidro-5iT-5X6-t ieno [3,2-d] pirimidin-4-il }-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (Exemplo 334)
Partindo de (VI-2) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, pode-se preparar e purificar o Exemplo 334 de um modo análogo ao Exemplo 89 (ver 21.). HPLC-MS analítica (Método B): TR = 1,55 min. 80. SÍNTESE DE: 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)PIPERIDIN-l-IL]-5,5-DIOXO-6, 7-DI-HIDRO-5TÍ-5X6-TIENO [3,2-d] PIRIMIDIN-4-ILAMINO }-1-METILPIPERIDIN-2-ONA (Exemplo 335) 80.1 5-(2-Cloro-5,5-dioxo-6,7-di-hidro-5H-5À6- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-metilpiperidin-2-ona (VI-3):
Colocam-se previamente 200 mg de (III-5) (ver 5.4) em 3 mL de ácido trifluoroacético, depois juntam-se lentamente, gota a gota, 165 pL de peróxido de hidrogénio (35%) . Tem lugar uma 197 reacção exotérmica. Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente, depois mistura-se com água gelada e ajusta-se com NH4OH à basicidade. Extrai-se o produto com diclorometano. Obtêm-se 150 mg de (VI-3) na forma de substância sólida. 80.2 5-{2-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-il]-5,5-dioxo-6,7- di-hidro-5A-5X6-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (Exemplo 335)
a
Partindo de (VI-3) e piperidina, pode-se preparar modo análogo ao Exemplo (Método B): TR = 1,48 min. 89 cloridrato de 4-(4-clorofenil)-e purificar o Exemplo 335 de um HPLC-MS analítica (ver 21.) 198
MÉTODOS CROMATOGRAFICOS
Os compostos dos exemplos preparados segundo os esquemas de síntese acima foram caracterizados pelos métodos cromatográficos seguintes que, quando realizados, estão indicados em pormenor nas tabelas B, D e E.
HPLC-MS analítica, Método A
Espectrómetro de (ESI+)), HPLC Alliance gama de comprimentos automático Waters 2700, massa Waters ZMD ( 2690/2695 (detector de de onda: 210 a 50 Waters 996/2996. ionização positiva arranjo de diodos, 3 nm) , amostrador
A: Água com 0,10% de TFA B: Acetonitrilo com 0,10% de TFA
Tempo em min % de A % de B Caudal em mL/min 0,00 95 5 2,50 0,20 95 5 2,50 1,50 2 98 2,50 1, 70 2 98 2,50 1,90 95 5 2,50 2,20 95 5 2,50 A fase estacionária utilizada é uma coluna Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 4,6 mm x 25 mm (temperatura da coluna: constante a 25 °C) . 199
HPLC-MS analítica, Método B
Espectrómetro de massa Waters ZMD (ionização positiva (ESI+)), HPLC Alliance 2690/2695 (detector de arranjo de diodos, gama de comprimentos de onda: 210 a 500 nm), amostrador automático Waters 2700, Waters 996/2996.
A: Água com 0,10% de TFA B: Acetonitrilo com 0,10% de TFA
Tempo em min % de A % de B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 2,80 0,30 95 5 2,80 O kO \—1 2 98 2,80 o Oh \—1 2 98 2,80 2,00 95 5 2,50
/ I , TM A fase estacionaria utilizada e uma coluna Merck Chromolith Flash RP-18e, 3 mm x 100 mm (temperatura da coluna: constante a 25 °C) .
HPLC-MS analítica, Método C
Espectrómetro de massa Waters ZQ2000 (ionização positiva (ESI+)). HPLC HP1100 (DAD, gama de comprimentos de onda: 210 a 500 nm), e amostrador automático Gilson 215.
A: Água com 0,10% de TFA B: Acetonitrilo com 0,10% de TFA 200
Tempo em min % de A % de B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 1,50 2, 00 0 100 1,50 2, 50 0 100 1,50 2, 60 95 5 1,50 A fase estacionária utilizada é uma coluna Sunfire C18 X 50 mm, 3,5 μm, temperatura da coluna 40 °C.
HPLC-MS analítica, Método D
Espectrómetro de massa Waters ZMD (ionização positiva (ESI + )) , HPLC Alliance 2690/2695 (detector de arranjo de díodos, gama de comprimentos de onda: 210 a 500 nm), amostrador automático Waters 2700, Waters 996/2996. A: Água com 0,10% de NH3 B: Acetonitrilo com 0,10% de NH3 Tempo em min % de A % de B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 3, 00 0, 20 95 5 3, 00 1, 50 2 98 3, 00 1, 90 2 98 3, 00 2, 00 2 98 3, 00 A fase estacionária utilizada é Waters, X-Bridge, C18, 3 5 nm, 4,6 X 20 mm. Temperatura ambiente. 201
HPLC-MS analítica, Método E
Espectrómetro de massa Waters ZMD (ionização positiva (ESI+)), HPLC Alliance 2690/2695 (detector de arranjo de diodos, gama de comprimentos de onda: 210 a 500 nm), amostrador automático Waters 2700, Waters 996/2996.
A: Água com 0,10% de TFA B: Acetonitrilo com 0,10% de TFA
Tempo em min % de A % de B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 1,20 0,30 95 5 1,20 9, 00 2 98 1,20 9,40 2 98 1,20 9,50 95 5 2, 80 9,90 95 5 2, 80 10, 00 95 5 0,20 A fase estacionária utilizada é uma coluna Merck Chromolith™ Flash RP-18e, 4,6 mm x 25 mm (temperatura da coluna: constante a 25 °C).
HPLC analítica, Método A
Agilent 1100 (detector de arranjo de diodos, gama de comprimentos de onda: 210-380 nm).
A: Água com 0,10% de TFA B: Acetonitrilo com 0,13% de TFA 202
Tempo em min % de A % de B Caudal em mL/min 0, 00 95 5 1,50 0, 60 95 5 1,50 3, 40 2 98 1,50 3, 90 2 98 1,50 4, 20 95 5 1,50 4, 90 95 5 1,50 A fase estacionária utilizada é uma coluna Microsorb, RP Cl8, 3 pm, 100 A, temperatura ambiente.
HPLC-MS preparativa, Método A
Espectrómetro de massa Waters ZQ2000 (ionização positiva (ESI+)), HPLC HP1100 (DAD, gama de comprimentos de onda: 210 -500 nm) e amostrador automático Gilson 215. A: Água com 0,10% de TFA B: Acetonitrilo
Tempo em min % < de A % de B Caudal em mL/min 0,00 90 10 50 1,50 90 10 50 8,00 40 60 50 10, 00 40 60 50 11, 00 90 10 50 A fase estacionária utilizada é uma coluna 30 X 100 mm, 5 pm, temperatura ambiente.
Sunfire C18, 203
HPLC preparativa, Método A HPLC de Gilson com detector Gilson UV-VIS-155, injector de amostras 231 XL. 0 comprimento de onda indicado é o máximo de UV especifico para a substância.
A: Água com 0,13% de TFA B: Acetonitrilo com 0,1% de TFA Tempo em min % de A % de B Caudal em mL/min 0,00 95 5 165 1,30 95 5 165 8,90 2 98 165 10, 00 2 98 165 10,50 95 5 165 11,60 95 5 165 A fase estacionária utilizada é uma coluna Microsorb RP 18, 8 pm, 50 X 65 mm, temperatura ambiente.
HPLC preparativa, Método B HPLC de Gilson com detector de Gilson UV-VIS-155, injector de amostras 231 XL. O comprimento de onda indicado é o máximo de UV especifico para a substância. 204 A: Água com 0,1 % de amoníaco a 35% B: Acetonitrilo
Tempo em min % de A % de B Caudal 0, 00 95 5 180 1, 40 95 5 180 17, 00 2 98 180 18,50 2 98 180 18, 70 95 5 180 20,50 95 5 180 A fase estacionária utilizada é uma coluna Pursuit XRS RP 18, 10 pm, 50 X 150 mm, temperatura ambiente.
HPLC preparativa, Método C HPLC de Gilson com detector de Gilson UV-VIS-155, injector de amostras 231 XL. O comprimento de onda indicado é o máximo de UV específico para a substância.
A: Água com 0,13% de TFA B: Acetonitrilo com 0,1% de TFA Tempo em min % de A % de B Caudal 0,00 95 5 180 1,40 95 5 180 17,00 2 98 180 18,50 2 98 180 205 18, 70 95 5 180 20,50 95 5 180 A fase estacionária utilizada é uma coluna Microsorb RP 18, 8 pm, 50 X 150 mm, temperatura ambiente.
HPLC preparativa, Método D HPLC de Gilson com detector de Gilson UV-VIS-155, injector de amostras 231 XL. O comprimento de onda indicado é o máximo de UV especifico para a substância. A: Água com 0,1% de amoníaco a 35% B: Acetonitrilo
Tempo em min % de A % de B Caudal 0,00 93 5 180 1, 10 95 5 180 9,00 2 98 180 10,00 2 98 180 10,50 95 5 180 12,00 95 5 180 A fase estacionária utilizada é uma coluna X-Bridge C18, 5 pm, 50 X 65 mm, temperatura ambiente. 206
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos foram preparados de um modo análogo às instruções de síntese acima exibidas (consoante a caracterização na tabela). Estes compostos são adequados como inibidores da PDE4 e possuem valores de IC5o menores ou iguais a 1 pmole. As inibições (em %) para 1 μΜ das substâncias dos exemplos individuais estão introduzidas na tabela de exemplos seguinte e foram determinadas como em seguida:
Na realização do ensaio de cintilação por proximidade (SPA) (GE Healthcare, n° TRKQ7090) aproveitam-se as diferentes afinidades do 3' -5'-adenosina monofosfato cíclico (cAMP, baixa afinidade) e do 5'-adenosina monofosfato linear (AMP, elevada afinidade) para com as esferas de silicato de ítrio do cintilador. A fosfodiesterase (PDE) específica para o cAMP, PDE4B, dissocia a ligação 3'-fosfoéster do [H3]-cAMP marcado com trítio para formar o [H3]-5'-AMP. Este [H3J-AMP, em virtude da maior afinidade para com as esferas do cintilador, acumula-se nestas e provoca fenómenos de cintilação (raios de luz) que são medidos num contador de cintilação Wallac Microbeta
Scintillation . 0 ensaio inicia-se com uma incubação, durante uma hora, de [H3]-cAMP com a enzima PDE4B em tampão de ensaio a 30 °C, uma vez com a substância do exemplo a testar (numa concentração de 1 μΜ) e uma vez sem a substância do exemplo a testar, respectivamente. Após esta incubação, trava-se a reacção através da adição de esferas. Permite-se que esferas se depositem nos 45 minutos seguintes, em seguida procede-se à medição no contador de cintilação. Se a substância tiver a capacidade de inibir a actividade enzimática da PDE4B, então é originada menos 207 [H3J-AMP durante a fase de incubação, e são mensuráveis menos fenómenos de cintilação. Estes resultados são expressos como percentagem da inibição para uma concentração da substância teste de 1 μΜ.
Os compostos nos exemplos têm a seguinte fórmula 1,
com as propriedades designadas nas tabelas A e B seguintes:
Tabela A: Estruturas químicas das substâncias dos exemplos 1 - 163
208 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 2 O'0' ççr^ 0 HN. 2P” H O X XT H 94 3 o0'” çÇY o hn Y" OH H .XXa H 94 4 qXT ° y oh r^n F H X F .XXa H 91 5 r-XT çÇru \x H XX .XXa H 94 209 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 6 pr Ό H "O .XXa H 94 7 ççxJ ° J> o H H 93 "O .XX 8 o^x çôr° o J. H X"0" .XX H 93 9 ccrJ 0 “ir» H o X p- H 95 10 VV ° HN t) H "O .XX' H 93 210 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 11 cX ÇOr H X O X .XX' H 94 12 CÇW ° T” H ‘^OH H r-N Xb H 94 13 JT- rr* pçr 0 H X o U N=\ ,A/NH H 71 14 >Λτ ççj-dò X” H ‘^OH \h y—n 60 211 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 15 avA 0 T KN. r™ H I 0 U 67 16 . 0¾ HN. Γ” H I 0 U N'° X H 96 17 XX pçrJ ° Xo" H ,Νγ^0Η XX H 93 18 0~' (f°H / TN H I o U A OH 92 212 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 19 fyO ΙΎ H ‘^OH .Ό H 83 20 cA ΓΓ η^Όμ H ,Νγ^0Η .xr H 94 21 o QXNH ^rÓò mj^OH H '"γ^οΗ H '-b 83 22 XjpN crvO^ H ^OH t H γΝ V H 86 213 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 23 0*5- P?" HN^voh H ‘^OH Χλ- H 85 24 Pr° K^0H H ‘^OH XX H 94 25 0 çy H ‘^OH .jO CN 90 26 9 L NK rr ççrJ hn^oh H X o 9) J] Aj H 96 214 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 27 O4 ççrJ hn^oh H X O Λ χ> .·---N H 87 28 VNh ççr^' hn^^oh H o X α » M '-O 85 29 i ίΎ4 fÇT hn^oh H X o $0 Ax. H 97 30 o08____ rfb ÇÇT°^ ”7Γ“ H X o °f .N f-^3 89 215 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 31 pçr°^ HN^pOH H X O n-ο H 97 32 ry& <píiA UV0H H o X Λ H 96 33 'Cr Pr "2Γ" H o X A OH 95 34 íyO cçr hn^oh H ’2T“ .X) H 92 216 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 35 fÇ- hn^oh H '2Γ" X5^n H 95 36 /—0 vvn ““TT0" H O X H ?~v_ '-b 92 37 /& pçr^ h^oh H ’2T“ I / H 92 38 1 N HV™ H o X <ri A·· H 92 217 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 39 Cl “2Γ“ Η X Ο X JÒ Η 96 40 ιΊ (Yr&O Y" Η X ο .X) CN 94 41 Yb cçY H,V""Nr Η XX Η r-N Η 97 42 ν=*\ L NH rA ççW "CC Η s-^m·' ,Α/ΝΗ Η 95 43 0 -Λ- αγΟ-0 ΗΜ ,·νΝ^ XÀ Η Χ^Χ0 V» '-t> 95 218 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 44 nS. HN XX H XX oo 95 45 çç0^ XX H N'° H 97 46 rYo» oçrJ 0 "a: H XX H 97 47 0"' riZ 9r O» H XX A OH 97 219 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 48 qX) pçr hn.,"^n- H X^L0 .X) H 96 49 ryO^ Η ^1r ο 1 ΗΝγ"^ΓΤ H XX X5^n H 96 50 cí5 ÇÇT"'JXJ n/^O H XX \ h >Λ b 95 51 ΗΝ^'ί” rfy&Q o T w Lã. H XX y\ '-b 83 220 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 52 0 “a H XX t H YN F H 96 53 ççrJ HN H Y^n' xy H 96 54 rJX α'τ° Xy H ΥΎ"" .xx H 97 55 9 9^ y^ í9T HVV ΪχΑ H ΥΎ"" 9Ã0 ,jd CN 96 221 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 56 Q L NH rV*' rv “Ό H 'Ό Jl T H 96 57 Q4 çÇr° ° Ti H 'Ό Λ X'> H 86 58 ' T H 'Ό °Λ H λ-\ ^-o 88 59 „ 0 °*ϋ" á X H Ό J .N 90 222 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 60 1 N rrVNj ,?^YN ° Ti H 'Ό N-0 H 97 61 o0 orv° ' “o H 'Ό OH jb H 95 62 rfàF rrv° ' "“Ό H X* Á OH 96 63 qO ççrJ ° “Ό H X* jo H 92 223 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 64 cA cçrJ 0 H"n H 'Ό .xr H 96 65 X o °v \ym'0 H 'Ό °\ H 94 66 J NH s^y'N ' X H 'Ό \ H y-\ "-t 62 67 ’Q L nh cçX ° Xi H 'Ό F__ D jL NH H 93 224 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 68 cT-'- ' Ό H Xi rí Λ' H 93 69 σ0 çÇr"J ’ "O H Ό JÒ H 93 70 íi * “Ό. H 'Ό X) CN 95 71 Q L NH rV^ ' ““X? F H ,j5 H 96 225 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 72 rX* CtT° 0 *lp F H ,j5 Λ X'> H 95 73 rPr 0 ' HNx? F H .0 Q. » M '-O 94 74 _ O 0s»0 ,s-"W^-N ' "X? F H ,j5 J .N f-^3 95 75 1 N QfY"^ VJV’N á "P F H jO* .----“N H 97 226 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 76 O5 (YNW ,rVN ° "P F H ,j5 OH A H 97 77 Cfr° ' "p F H ,j5 A OH 96 78 Cr° * "p F H H 96 ,j5 Xj 79 (yVnJ (S^y-N * "P F H .jô H 96 227 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 80 ' “P F H ,j5 Y_h b 94 81 NH çor^4· " *q F H y\ '~b 83 82 Λ γγΝγΝ\^ ^ S'"Pi^N ' "t? F H .ò F^__ O A. NH H 92 83 rí Πη>' γγ^γ'*-^ s^V-'1'1 á "p F H .ò •pí A," H 96 228 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 84 Cl Cfó ΓγΝγΝ^ 1 A F H JÒ JÔ H 95 85 N ‘ “ç F H .0 .15 CN 96 86 rr°- CÇn ® HN O H x, Q A H 94 87 pA 0 HN 2T°" H o X 5? F H 92 229 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 88 c/? nr H Ό F H 92 89 F 9Çr 0 HN. /V 2f“ H '2T“ ,-Ç" F H 93 90 ççu 0 HN H Ό ,-Ç" F H 92 91 ryà. ir™ H '23" Λ H 94 230 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 92 qXT ççrJ 0 hn,. 20" H O X xr H 94 93 qXT <XXJ 0 HM o H Ό xr H 94 94 rA- Ρτ° 0 2T°“ H o X XX H 94 95 o^4' ÇÇT"J O HJj 2Γ» H H 93 X o .J0^f 231 (continuação)
N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 96 cçrJ ' "O H Ό ,xr^f H 94 97 rA ççrJ 0 "Ό H "O Λ. H 93 98 * n"X"“ H '2Γ0" H 97 99 <Xt° Xi H H 97 "G 232 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 100 rQ rV5" rrv,J Hf" u. H V^n' H 97 101 o17" PY HN. /s. 2T“ H ’2T“ JT H 94 102 cçr° HN. 1T“ H X O "<§ Xr H 95 103 0°"- w HN. iT” H X o o \ H 95 233 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 104 1 Y° Ci ó' 1 H X O $4 I 0^0 .0 H 95 105 F pÇr°^ HNU H X o F ó J9° • N H 95 106 F pÇr°^ HM ^Cm H X o $4 F JO> H 95 107 fl Çi 9? H X"0" M i» H 94 234 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 108 íL 7T°" H O X n-n •Λό H 88 109 V _ / X H X o Όθ 75 110 çcr0^ HN. H '2Γ0" ,χΡ H 97 111 HN. /X H '2Γ0" xo H 96 235 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 112 F ryf ÇÇí HN. 20" H 20“ P xí H 95 113 y N*"“vv cÇr° ο 1 HN. 20" H O X .^N H 92 114 ctyO^’1 rr *20“ H o X /3¾) l-° rí H H 96 115 P çÇr° HN. λ 20“ H o X O* 1/ N H 94 236 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 116 r.—N -P ri. rV'0 ΛγΝγΝ\/ 0 T HN- 2Γ™ H TT0" p .4 H 94 117 / o v H 'Ό .xy°' H 94 118 Cl rV^ (Υ'ϊ° ' "Ό H Ό Cl .xy H 96 119 β·»'/Ν O \ H Ό \ o % H 95 237 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 120 1 θ' CÇí° ° "Ό» H "O I ΟγΟ .0 H 95 121 F rr^° ó' 1 H Ό F f~S m o • N H 96 122 F 1 0 pr Ό H "O F .-^4 ,0 N H 96 123 N qÍ) ççr^ Ό H Ό h H 94 238 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 124 S'^Y'N ' "O H Ό n-n •Aò H 89 125 rfD çÇr"^ ° Ti H Ό '73 74 126 ° "O H Ό .xP H 96 127 ^ ,N. ) 9? "Ό H Ό .jOD H 96 239 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 128 P o® (YYJ VV" 0 Xi H Ό i5 H 95 129 rV'*' 0 Xi H Ό A> H 93 130 _ri <rrv^H 4 Xi H "O An 0 j> “N H H 96 131 o o1» gçW ° "Ό H Ό O li V II N .^o H 94 240 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 132 r.— N ΓΛ íY" rfr*^ H p .A" H 95 'Ό 133 oO* rrv° rVN ° "1? F H ,j5 .17°' H 95 134 Cl «J~S rjy ççr'J F H H 95 ,j5 .*y 135 1 γ° Cj Opr° ° "TÇ F H 1 0^0 ò H 96 jb 241 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 136 F 0 "P F H JÒ F ó JO3 H 95 137 F 1 1 N orv° ' "P F H .JÓ F jL .0 H 95 138 n Cj “tp F H .JÓ N H 96 139 rh crv0^ " ' "“X? F H .JÒ fI'N •Λό H 94 242 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 140 rfO ' ""X? F H JÒ 03 83 141 çcP^ ' "TÇ F H .0 xP 97 142 \Λ/ν 4 "“X? F H .0 ;C0 94 143 P Ml rV^ 4 “X? F H .JÔ £ à -N H 95 243 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 144 y r\ nr°' rVN 0 y? F H JÒ |-X Λ' H 94 145 ° "ip F H .0 /=¾) lo JpN .^N H H 96 146 O JTnj Γτ °' CfYJ * "ip F H .0 P" .Λ> H 96 244 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 147 r—N $ JT\ rV-»' <Yy“j ’ “X? F H £ _p II n H 95 148 <pÇr“J " T“ H ‘^OH XT H 93 149 rP- ry"~ o 1 HN. Γ H ,Νγ^0Η χί>° N H 94 150 0°1° VV* ο 1 HN. r- H ‘^OH χ/° H 94 245 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 151 ΓγΟγ"- 0 ° T" H -νγ^0Η .jO^-ov 0 H 94 152 . (A cçr ° T°“ H ‘^OH N'0. nt· H 95 153 crvO^ õ T HN. ^v. r™ H ‘^OH F H 95 154 Cr^ ° T" H “Y^OH H 92 246 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 155 Q O» Pr HNs. Γ~ H I o ÍO H 83 156 s çç ° ”r°" H I o U 64 157 Λ) Γ" H ,Νγ^0Η rP H 96 158 PT r- H ‘^OH XO H 94 247 (continuação) N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 159 Ν"Ή /——v iU\F PÇ” 0 TM H ‘^OH AHy* H 94 160 Cr^ ççr ° HN.______ H ‘^OH O-N AM H 86 161 ΓύλΗ) ÇÇr^ ° T0H H ‘^OH hn-n 0 >>-o H 94 162 ççp1'^ Y- H I O U °'λ /=N a?-G H 92 163 O-N. J-v çÇr0^ HN. rm H ,Νγ^0Η jyo H 92 248
Na tabela B seguinte, resumem-se informações detalhadas relativamente às sínteses químicas e à analítica das substâncias dos exemplos 1-163 individuais.
Tabela B: Informações detalhadas relativas às preparações das substâncias dos exemplos 1-163 individuais
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 1 Ver parte experim. 1,24 Método A 2 Ver parte experim. 1,32 Método B 3 Ver parte experim. 1,29 Método A 4 Ver parte experim. 1,36 Método A 5 Ver parte experim. 1, 18 Método A 6 Ver parte experim. 1,24 Método A 7 6 1,25 Método A 8 2 1,21 Método A 249 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 9 2 1, 15 Método D 10 6 1,20 Método D 11 2 1, 14 Método D 12 14 1, 77 Método C 13 14 1,32 Método C 14 Ver parte experim. 1,58 Método C 15 14 1, 74 Método C 16 Ver parte experim. 1, 74 Método C 17 14 1,65 Método C 18 14 1,64 Método C 19 Ver parte experim. 1,33 Método C 250 (continuação) N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 20 14 1, 73 Método C 21 14 0 Hl/V P J. Med. Chem. 1983,657 1,6 Método C 22 Ver parte experim. 1,83 Método C 23 14 1,55 Método C 24 14 1,87 Método C 25 14 1, 78 Método C 26 28 1, 72 Método C 27 28 0,55 Método C 28 Ver parte experim. 1,52 Método C 29 Ver parte experim. 1, 77 Método C 30 28 1,69 251 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método Método C 31 28 1, 7 Método C 32 28 1,59 Método C 33 28 1,58 Método C 34 28 0,56 Método C 35 28 1,68 Método C 36 28 ,- X Γ J. Med. Chem. 1983,657 1,54 Método C 37 Ver parte experim. 1, 78 Método C 38 28 1, 48 Método C 39 28 1,21 Método D 252 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 40 28 1, 74 Método C 41 43 1,68 Método C 42 43 0,55 Método C 43 Ver parte experim. 1,49 Método C 44 43 1,66 Método C 45 43 1,66 Método C 46 43 1,55 Método C 47 43 1,54 Método C 48 43 0,56 Método C 49 43 1,64 Método C 253 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 50 43 "°Ô J. Med. Chem. 1983,657 1,5 Método C 51 43 -°¾ Documento WO 2003/104236 1, 49 Método C 52 43 F Hl/ \ / VNH Ver parte experim. § 10.4, unidade (V-l) 1, 73 Método C 53 43 1,45 Método C 54 43 1, 77 Método C 55 Ver parte experim. 1, 71 Método C 56 58 1, 76 Método C 254 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 57 58 1,3 Método C 58 Ver parte experim. 1,56 Método C 59 58 1, 72 Método C 60 58 1, 73 Método C 61 58 1,63 Método C 62 58 1,61 Método C 63 58 1,3 Método C 64 58 1, 71 Método C 65 58 o£ J. Med. Chem. 1983,657 1,56 Método C 255 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 66 58 °s Documento WO 2003/104238 1,55 Método C 67 58 F hn^ N—<TT \_/ Ver parte experim. § 10.4, unidade (V-l) 1,81 Método C 68 58 1,52 Método C 69 58 1,25 Método D 70 58 1, 78 Método C 71 73 2,07 Método C 72 73 1,53 Método C 73 Ver parte experim. 1,81 Método C 256 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 74 73 2,07 Método C 75 Ver parte experim. 2, 11 Método C 76 73 1,92 Método C 77 73 1,91 Método C 78 Ver parte experim. 1,55 Método C 79 73 2,09 Método C 80 73 /-ijr( hnX. ,nh <J. Med. Chem. 1983, 657 1,86 Método C 81 73 °y Documento WO 2003/104236 1, 81 Método C 82 Ver parte experim. 2, 12 Método C 257 (continuação) N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 83 73 1,87 Método C 84 73 2,29 Método C 85 73 2,24 Método C 86 58 1,20 Método D 87 28 1, 15 Método D 88 58 1,20 Método D 89 Ver parte experim. 1, 18 Método D 90 Ver parte experim. 1,23 Método D 91 Ver parte experim. 1,30 Método D 92 Ver parte experim. 1,23 Método D 93 Ver parte experim. 1,28 Método D 94 28 1,22 258 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método Método D 95 Ver parte experim. 1,25 Método D 96 Ver parte experim. 1,29 Método D 97 Ver parte experim. 1,29 Método A 98 Ver parte experim. 1,22 Método B 99 Ver parte experim. 1,23 Método B 100 Ver parte experim. 1, 18 Método B 101 28 1, 74 Método C 102 28 1,86 Método C 103 28 1, 73 Método C 104 28 1, 73 Método C 105 28 1, 76 Método C 259 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 106 28 1, 74 Método C 107 28 1, 71 Método C 108 28 1,33 Método C 109 28 1, 71 Método C 110 28 1,83 Método C 111 28 1,89 Método C 112 28 1,69 Método C 113 28 1,66 Método C 114 28 1,61 Método C 115 28 1, 46 Método C 116 28 1, 43 Método C 260 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 117 58 1, 77 Método C 118 58 1, 91 Método C 119 58 1, 77 Método C 120 58 1, 78 Método C 121 58 1, 79 Método C 122 58 1, 78 Método C 123 58 1, 74 Método C 124 58 1,36 Método C 125 58 1, 74 Método C 126 58 1,88 Método C 127 58 1,92 Método C 261 (continuação) N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 128 58 1, 73 Método C t29 58 1,69 Método C 130 58 1,64 Método C 131 58 1,5 Método C 132 58 1, 45 Método C 133 73 2, 14 Método C 134 73 2, 44 Método C 135 73 2, 14 Método C 136 73 2,17 Método C 137 73 2,16 Método C 138 73 2,09 Método C 139 73 1,6 262 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método Método C 140 73 2, 12 Método C 141 73 2,31 Método C 142 73 2,34 Método C 143 73 2,07 Método C 144 73 2,08 Método C 145 Ver parte experim. 1,89 Método C 146 73 1, 79 Método C 147 Ver parte experim. 1, 72 Método C 148 14 1,8 Método C 149 14 1,9 Método C 150 14 1, 78 Método C 263 (continuação) N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método 151 14 1, 79 Método C 152 14 1, 81 Método C 153 14 1,8 Método C 154 14 1, 76 Método C 155 14 1,39 Método C 156 14 1, 76 Método C 157 14 1,88 Método C 158 14 1,94 Método C 159 14 1, 74 Método C 160 14 1, 71 Método C 161 Ver parte experim. 1,67 Método C 162 14 1,52 264 (continuação)
N° Preparação análoga a N° * Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade de arilpiperidina (V) não comercializada HPLC-MS analítica, TR [min], Método Método C 163 Ver parte experim. 1, 48 Método C * Pode-se preparar e purificar o exemplo de um modo análogo.
Tabela C: Estruturas químicas das substâncias dos exemplos 164 -332
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 164 Ó' hn2^oh H X o b H 92 165 VVn H "CrF •'“-a, H 92 265 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 166 Vtn õ H Ti '°Tlf H 92 167 r^yxx, ° hn2^oh H o X "'a, H 91 168 .sA^n 0 hn^oh H ^OH '°TXf H 89 169 ,?^γΝ ° hnv^n- H kA0 "°XXf H 92 170 rr°" çÇí OMT H To och3 H 77 172 |^N-°—"b3 çpA 6hT H To ...D H 91 173 ^rCfO SA^N 6 "T H To •'°T H 95 266 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 174 6 HNO H Ό -°¾ Q~J H 92 175 ~νσ°Ό:; VVN ô "O H "O ^oc H 89 176 ^au. çcpr o. â "Ό H Ό "0ΧΧγΟ ck H 93 177 rrVfo' çÇthJ u õ H Ό o o \ H 93 178 ÇLn s 0 HN^ H "O 'Xl, H 92 179 rtyCCO ° H"O H Ό oo H 75 180 rr0^ ççi 6 HNO H "O çT o \ H 93 267
Ex.
Estrutura R1 (continuação) R2 R3
% de inibição da PDE4B @ 1 μΜ
268
Ex.
Estrutura R1 (continuação) R2 R3
% de inibição da PDE4B
269 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 194 r0 o HU ^ ^0 H k-A0 Cl rP .^N H 97 195 çÇtnJ 0 HNy'^" H ‘V^n" k-A0 0-O_F >«g H 96 196 f^u"0 r-yO ó' HS·"^ H k-A0 Xf*' H 94 197 çÇr. ° HNV'NN^ ^0 H k-A0 °^0“F Λ ch3 96 198 / N"N,_ O- çÇYJ 0 ΗΝΎ^ν L-o H Ό / .XK) H 94 199 rY°n aVNj Wy. s'jíyn oV o' HN ^0 H k-A0 0-^ H 96 270 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 200 ççrJ 0HMO H 'Ό 'xy& H 97 201 ο^α çç: 0 m k^O H k^0 X)r“ H 95 202 V HN. ç§r° 0 HN kAQ H kA0 Ό "O kf° HN^ 96 203 è>jjr çÇí0^ ° _______ u0 H ‘V^n" k-^o Φ 'yC O 96 204 Ύ0 HN. çÇr"^ O HN^. H k^o Ό V HN^ 96 271 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 205 & çcr31 0 ΗΝχχ H k-A0 9 V Ck 96 206 5 W L. 0 HN l1 H kA0 9 ’Ί HN^O 1 95 207 N=\ HrM Cfr*^ s\n d ~o H Ό N=\ .-Ή] H 95 208 r= N HN"\\ /) r-V’» <x?:J 0 “O H "O /=N HN"4 /) X ^“N H 82 209 hN"-0“f rrN ÓHNOo H Ό HrO~F H 95 272 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 210 AP ç*"J o H Xi >P H 85 211 çÇp “ "XÇOL, H XÇtX .XXa H 94 212 ^jrQ rry cr" s-VN 4*Q H "G xP X H 93 213 /=M ΧγΝΥΝν^ VYn ó hn^-^ k^o H 'Ό z=n HN"y_i ,An H 88 214 τρίγ H "G ••“-CK 0 H 94 215 a\0 tx WN W 0 HNko x H "G 0 H 79 273 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 216 V HKL ° hn2£~oh H Ό V HN^ 80 '2T0H 217 'V 0 HNo H "0 V HN^ 88 'Ό Ό 218 \ n-n 0 V' ryOV çÇr^ 4 “O H Ό Vn Xfr' H 94 219 H N'K 0¾ H H N'N. ·*£> H 82 k-A0 220 çQr Ô m^QH H H n-\ H 93 '2f°" 274 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 221 N*N rVY) ççr 0 "Ό H 'Ό »4 H 94 222 ççrJ Ô HN»,_ y HNyO V H > HN^O £f H 89 223 0 . í^lfN/=\ çÇj°^ ° ΗΝγ-^ H "O 0 V ^-lí H 80 224 0 0 H“Oo H Ό Xr% H 93 225 o ç(YJ y 6 *Q H "O Ο Γν. XjY H 89 275 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 226 0 '"O H 'Ό H 95 227 —0*0 çxYJ ô ^ H "O .0*0 H 83 228 o -OrV° CÇn 0- H Ό 0 f' XrV^ H 94 229 <Χΐ °*o H "O o XrV H 94 230 ° / H L N- çÇsr °H“0 H Ό IZ YL z 1 H 81 276 (continuação)
277 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 237 rrV-, ~ΝγιΟ kAj.0 W rV' k-O H "O ° / V- z o < H 95 238 rVN rr“^i ° HN^-v 0^> k^o H "G '‘XXf Q*< H 95 239 ίΎ 'ψ~ H Ό H 94 240 ~^nyo Όγο gJv^N /-N>| ° HNo ° H Ό % 0 H 94 241 ^ΟΌγ. rV" '"n-, ° mO ^N" H 'Ό "o V-Nn H 93 242 ^γΝ^Ο" ΌγΟ sJkjf.N —-N 0 HN^v^ H 'Ό ·°Ό,ο —N b H 94 243 rvVi CfVN^ ^y° τN v Γ 0 HX1 “X H 'Ό \ O H 94 278 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 244 WN NH Ó HN-Q H 'Xo 0 o H 95 2452 ) o00 Ò HN^ NHj H X ,xci H 68 246 ^Xí" çÇX 0 hnv.-n- H XA0 .Xa HO-^ 93 247 ^jOy» çÇx 0 o H X ,X0o 0 H 90 248 XV çÇx 'X. 0 "o H X .XV 'Mp H 88 249 o „„0 H X .X^o '"V H 93 279 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 250 o N-N H 'Ό XV -NH ^rV N-N \ H 92 251 rr^r°r* çÇV Vf õ H V •XV hn^Un H 90 252 evo gçrJ Ó HN. H N"vn^ k-A0 .X) Vx- 92 253 3s° ζΙγΝ õ hnv..vn- H kA0 .X) 5/> \ N-. H \ 92 254 gÇX7 Ò HN u H k-A0 .XXa OH 92 255 rY<Xfo 0 hn^ W H "O .XV° HN ff N=/ H 93 280 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 256 çÇt oCXN' ° T H Ti ,ΧΧγΟ Cf' H 91 257 ^γΟγ. çÇrJ O"^ H T .Xk,o H 94 258 0 HNO ' H To .-ΧΧγίΟ V / H 93 259 99 fr HT Λ H "O XT NH yr H 92 260 KOr" çÇT Ò HNi ,i'\ / u0 H TA0 .XXa \ °X 96 261 "°jcya Õ HN H kA0 .XXa och3 95 281 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 262 O çÇr” ° HNo H 'Ό O χΛτχ>- H 94 263 ΌγΟ S-VN HL/'N'” o «í^ yN L° H "G -“k \s=N H 94 264 _να°Ό ς^ΐ ô u H V"·"' L^o "°'C H 94 265 ^vOOl, Çtfí Õ HNV*vN- H Laq -0¾ H 89 266 ^va°í ςχ^,ΐ ó hn LAq H La0 -í H 95 267 c-Çí^Lr Ò HN L^O H Laq •'Όγ H 78 268 _να"Ό 6 Lo H "Q -°o H 80 282 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 269 Ò Lo H "O '‘Ογ H 94 270 0 " o=s __ ςίγΐ 0 HN. .λ ,- u0 H La0 .X) 0=1" 'L 95 271 v-fr& A, Ò ΗΝγ^ν Lo H "O "°€ια H 92 272 6 ΗΝγ-. Lo H "O •L H 95 273 *6, ,_<v-O Φύν 0 HN« ,.'ν. ^ U* H La0 A och3 94 274 V — N »do 9A O HM La0 H La0 Ό 0 -Λ 94 283 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 275 0*0 ® HhL tiv>v x u0 H k-A0 Λ) H 95 276 0 *o H "O H 95 277 r^Y^N 0 HN . 2T0H H X O OH "V H 96 278 γΟ=\ [—íVn^ H Y"n' k-A0 N^{ /=*> aH) H 95 279 r/^5 çÇí õ ΗΝγ~ν H "O N"( y=v H 95 284 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 280 Çífí δ HN^-qh H '2T0H H 95 281 ^OH _rvCYl W a 0 HN.^~v 1^0 H 87 "O 'XX íOH 282 çÇG7 ° H>o H "G N"Λ ✓==-, .AK>c, H 87 283 Õ HN λ 2T0H H '2Γ™ nX y=s» AK>c, H 89 284 ^jd-ύ çÇf-1 4 "Ό H Ό n-n s .Xh\J H 83 285 H rJX* gYJ ° HN2^oh H '2T0H H n-H H 90 285 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 286 H ó H"Of H Vvn" k-A0 H N'N s .XHj H 89 287 <pÇr"J 0 XX H xy H n-n s H 89 288 *xrcl Ò L-0 H "O .XX01 OH 89 289 ° T" H '2T0H .XX01 OH 81 290 .5& çÇfJ bH*Xf H "CrF ,XXCI OH 86 291 __.n^nCJyi ςχχ Ò xy H XrF XX, 89 286 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 292 H n-n, sn CXfí 0 m^OH H >Νγ^0Η H n-n .^>Λ3 H 83 293 çÇTC s“0 I ta F H "O ta F CN 86 294 0 "XX H kA0 ta CN 88 295 ççta d V- N í ta H '2T0H ta CN 93 296 ò hn^oh H >Νγ^0Η tx OH 81 297 °t ° "o iy XX, H Ό XX, 33 287 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 298 õ hn^oh H ’^γ^οΗ 'XX, 0rc 91 299 vOrF ςχ,ϊ ^ Ò HNvyVF u H "O" 'XX, o 90 300 -.OH ççA*. ò hnj^oh H >Νγ^0Η XX fOH 86 301 EUR õ ™^.OH H '2T0H tx r 92 302 çÇr^ Ò ΗΝγ^ν H "O xx λ » 91 303 ςχ,,ΐ 6 hn^-om H '2T0H XX λ 89 288 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 304 0 hnj^oh H 89 z o U "a* (°" 305 gÇr"0^ Ò Xj H "O" r°" 91 306 Cl ÀLo çQr ° hn>ç^f H "Or tx *\x^v 89 307 Cl rêo^O gÇX ° T™ H ‘^OH Cl 0 ____ 89 308 ó HN2^oh H '2T0H XX, 89 309 Cl çÇX õ hn2^oh H '2T0H Φ 92 289 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 310 Cl AjD 0 H "O Cl 0 92 311 O-N __ ççr^ ° hn2Toh H X o O-N ·Λ"*Ό H 91 312 O-N Ç$r ο ΗΝγ^ H "G O-N H 92 313 Cl & t&y Ò L-o H 'Ό Cl 0 och3 89 314 Cl c-çra ° hn2^oh H X O Cl 0 och3 88 290 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 315 cr 0 hnj~oh H ‘^OH Cl 0 och3 89 316 Cl __ Ai Ò HN^vF u H XrF Cl 0 och3 92 317 çCpr 6kX H Xi / - N H 95 318 p çÇX ° hn2^oh H X O S<\ N H 91 319 Cl A çÇC^Xi Õ k^O H Xo Cl 0 "X 91 291
Ex.
Estrutura R1 (continuação) R2 R3
% de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 92 93 91 94 89 292 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 325 0 0=S" l NH » ChO çÇl óhno H 'Ό ~o 0 |V °T ^NH 87 326 0 st 0=S" l .NH ^vCrO 0 hnj^oh H N|y^'OH *O O 1' fNH 88 327 9. °T .NH w 0 HN^^.F H XrF -O O « 0=S" 1 ^NH 83 328 rfP ÇÚí"J ° H"2f °" H '2T0H jP H 93 329 <jP çÇtnJ c- H 'Ό jP H 95 293 (continuação)
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 330 % o=s" \ * cfò çÇs ó hn2£"oh H '2T0H -O 9, °T r"' 92 331 <4- ÇtJ e“T“ H 9, o=s- Λ 85 -o 332 o V* 0=S" u H -o A- Λ 93 XrF
Este exemplo apresenta-se como um diastereómero face ao exemplo 245 (ver parte experim.) 2) Este exemplo apresenta-se como um diastereómero face ao exemplo 232 (ver parte experim.)
Na tabela D seguinte resumem-se informações detalhadas relativamente às sinteses químicas e à analítica das substâncias dos exemplos 164-332 individuais. 294
Tabela D: Informações detalhadas relativas às preparações das substâncias dos exemplos 164-332 individuais
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 164 89 1, 13 Método A 165 73 1,39 Método A 16 6 90 1,20 Método A 167 89 1, 16 Método A 168 14 1,17 Método A 169 100 1,15 Método A 170 90 0, 94 Método, A 172 90 1, 15 Método A 173 90 0,97 Método A 174 90 1, 15 Método A 175 90 1,21 Método A 295 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 176 90 jCr”Oy> Ck J. Med. Chem. 2002, 3406 1,17 Método A 177 90 1, 18 Método A 178 Ver parte experim. 1,01 Método A 179 90 1,22 Método A 180 Ver parte experim. 0,99 Método A 181 90 1,30 Método A 182 Ver parte experim. 1,27 Método A 183 Ver parte experim. 0,99 Método A 184 Ver parte experim. 1, 19 Método B 185 Ver parte experim. 1,37 Método B 186 Ver parte experim. 1, 10 Método B 187 100 1,33 Método B 296 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 188 100 1,03 Método B 189 100 1,18 Método B 190 100 1,14 Método B 191 90 1, 18 Método B 192 Ver parte experim. 1,16 Método B 193 90 jcr4> Documento WO 2004/006 922 1,23 Método B 194 Ver parte experim. 1,27 Método B 195 Ver parte experim. 1,21 Método B 196 100 rr^ Documento WO 03051868 0,96 Método B 197 Ver parte experim. 1,26 Método B 198 Ver parte experim. 1,21 Método B 297 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 199 100 JCAX. (V-4) (ver parte experim., 37.3) 1,07 Método B 200 Ver parte experim. 1,26 Método B 201 Ver parte experim. 1,36 Método B 202 Ver parte experim. 1,16 Método B 203 Ver parte experim. 1,38 Método B 204 Ver parte experim. 1, 11 Método B 205 Ver parte experim. 1,23 Método B 206 Ver parte experim. 1,08 Método B 207 90 0,83 Método D 208 90 /=N tW HN>^ Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 695 0, 76 Método D 298 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 209 90 0,95 Método D 210 Ver parte experim. 0,86 Método D 211 Ver parte experim. 1, 45 Método B 212 90 0,99 Método D 213 90 1,00 Método B 214 Ver parte experim. 1, 10 Método D 215 90 / K O v Preparação análoga a (V-18) (ver parte experim. 57.3)* 1, 11 Método D 216 89 V HN. nOQ (V-12) (ver parte experim. 50.2) 1,20 Método B 299 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 217 90 'V HN nOlQ (V-12) (ver parte experim. 50.2) 1,21 Método B 218 90 \ n-n o yt HN^ Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 1,17 Método B 219 100 1,18 Método B 220 89 1,19 Método B 221 90 1,22 Método B 222 Ver parte experim. 1, 46 Método B 223 90 Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 1,03 Método D 300 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 224 90 Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 0,99 Método D 225 90 Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 1,06 Método D 226 90 O Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 0,98 Método D 227 90 0 X Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 0,98 Método D 301 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 228 90 \ Q \ I Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 0,96 Método D 229 Ver parte experim. 1, 05 Método D 230 90 ° / h ^ n— Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 0,99 Método D 231 Ver parte experim. 1, 48 Método B 232 D Ver parte experim. 2, 73 Método E 233 Ver parte experim. 1,24 Método B 234 186 1,14 Método D 235 186 1,21 Método D 302 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 236 242 1,02 Método D 237 242 0,98 Método D 238 242 1,05 Método D 239 242 0,97 Método D 240 242 1,23 Método B 241 242 1,09 Método B 242 Ver parte experim. 1,03 Método D 243 242 0,97 Método D 244 242 0,99 Método D 245 2) Ver parte experim. 2, 85 Método E 246 Ver parte experim. 1,21 Método B 247 90 1,00 Método D 303 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 248 90 0,99 Método D 249 Ver parte experim. 1, 05 Método D 250 249 1,01 Método D 251 249 1,14 Método D 252 Ver parte experim. 1,18 Método B 253 Ver parte experim. 1, 15 Método B 254 100 1,23 Método B 255 249 1,04 Método D 256 249 1,00 Método D 257 249 1,07 Método D 258 249 1,00 Método D 259 249 0,98 Método D 304 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 260 Ver parte experim. 1,30 Método B 261 Ver parte experim. 1,30 Método B 262 90 HfO Preparação análoga a (V-19) (ver parte experim. 59.2)* 1, 15 Método B 263 242 1,15 Método B 264 100 0,94 Método B 265 100 1,32 Método B 266 100 1,39 Método B 267 100 1,39 Método B 268 90 0,99 Método B 269 90 1, 45 Método B 305 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 270 Ver parte experim. 1,21 Método B 271 90 1,39 Método B 272 90 1, 45 Método B 273 Ver parte experim. 1,23 Método B 274 Ver parte experim. 1,19 Método D 275 Ver parte experim. 1,08 Método D 276 90 (V-25) (ver parte experim. 72.1) 1,18 Método D 277 89 rV^O (V-25) (ver parte experim. 72.1) 1,33 Método B 278 Ver parte experim. 1, 40 Método B 306 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 279 90 Ν'Λ /=\ (V-26) (ver parte experim. 73.2) 1,50 Método B 280 89 (V-26) (ver parte experim. 73.2) 1,43 Método B 281 90 .OH H.JY-, J. Med. Chem. 2004, 497 1,24 Método B 282 90 HN^J (V-27) (ver parte experim. 74.1) 1,24 Método B 283 Ver parte experim. 1,37 Método B 284 90 1,23 Método B 285 89 1,0 Método D 286 100 1,19 Método B 287 73 1,17 Método D 307 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 288 90 1,25 Método B 289 89 1,23 Método B 290 73 1, 42 Método B 291 73 HN^J J. Med. Chem. 2004, 497 1, 41 Método B 292 14 1,03 Método D 293 90 JZ n J. Med. Chem. 1999, 4778 1, 11 Método D 294 100 r „d J. Med. Chem. 1999, 4778 1,03 Método D 295 89 N II „d Q F J. Med. Chem. 1999, 4778 1,08 Método D 296 14 1,27 Método B 308 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 297 90 o« r* HN^y tl ^ (V-13) (ver parte experim. 51.3) 1,43 Método B 298 14 (V-13) (ver parte experim. 51.3) 1,45 Método B 0<j HN»_y Xf 299 73 (V-13) (ver parte experim. 51.3) 1,66 Método B HN^y xx 300 14 rV^0' HN^J J. Med. Chem. 2004, 497 1,29 Método B 301 89 “^Xja HN—P J. Med. Chem. 2004, 497 1,23 Método B 302 90 HN>__» .Ov ^c, (V-20) (ver parte experim. 67.3) 1,48 Método B 309 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 303 89 HN.__- Γ'0'· τχ (V-20) (ver parte experim. 67.3) 1,32 Método B 304 14 HN^/ r°. X, (V-20) (ver parte experim. 67.3) 1,37 Método B 305 73 HCÇ>C1 (V-20) (ver parte experim. 67.3) 1,58 Método B 306 Ver parte experim. 1, 75 Método B 307 14 HN.___J (V-28) (ver parte experim. 75.1) 1,50 Método B 308 89 (V-13) (ver parte experim. 51.3) 1,40 Método B 310 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 309 89 Cl (V-28) (ver parte experim. 75.1) 1,48 Método B 310 90 Cl rÊ.X) HfO (V-28) (ver parte experim. 75.1) 1,51 Método B 311 89 1,29 Método B 312 90 1,33 Método B 313 90 (V-21) (ver parte experim. 68.1) 1,39 Método B 314 89 A (V-21) (ver parte experim. 68.1) 1,35 Método B 315 14 A (V-21) (ver parte experim. 68.1) 1,39 Método B 311 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 316 73 á (V-21) (ver parte experim. 68.1) 1,61 Método B 317 90 1,25 Método B 318 89 1,22 Método B 319 90 P °é X (V-28) (ver parte experim. 75.1) 1,54 Método B 320 89 Cl (V-28) (ver parte experim. 75.1) 1,51 Método B 321 90 o°o^ HNV " Documento WO 2007/106705 1,29 Método B 322 89 Documento WO 2007/106705 1,24 Método B 323 Ver parte experim. 1,24 Método B 312 (continuação)
N° Preparaçao análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 324 89 9, 0=8" \ NH „do Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998.1851 1,21 Método B 325 90 0 *1 °T ^NH hnCtO Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 1851 1,21 Método B 326 14 0 V 0=8" \ m „CHD Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 1851 1,24 Método B 327 73 0 >i 0=S" \ NH JCrO Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 1851 1,38 Método B 328 89 irQ rT° (V-30) (ver parte experim. 77.2) 1,23 Método B 329 Ver parte experim. 1,23 Método B 313
(continuação) N° Preparação análoga a N°* Unidade de arilpiperidina (V) não comercializada Literatura relativa à preparação da unidade (V) HPLC-MS analítica, TR [min], Método 330 89 o tt o=s^ „tfo (V-22) (ver parte experim. 69.1) 1,24 Método B 331 14 o o=s-" Jò (V-22) (ver parte experim. 69.1) 1,30 Método B 332 73 q 0=S" (V-22) (ver parte experim. 69.1) 1,44 Método B * Pode-s υ Este exemplo 2) Este exemplo e preparar e purificar o exemplo de um modo análogo. exemplo apresenta-se como um diastereómero face 245 (ver parte experim.). exemplo apresenta-se como um diastereómero face 232 (ver parte experim.) ao ao 314
Tabela E: Estruturas químicas e preparações das substâncias dos exemplos 333 -335 N° Estrutura R1 R2 R3 R4 Preparação HPLC-MS analítica, TR [min], Método % de inibição da PDE4B @ 1 μΜ 333 rXT *· 0 HN2f OH H XX H Ver parte experim. 1, 49 Método B 56 334 o°’ °'o H 'Ό .XX H Ver parte experim. 1, 55 Método B 65 335 çÇXJ H 'XX xx H Ver parte experim. 1, 48 Método B 85
DOMÍNIOS DE INDICAÇÃO
Tal como se descobriu, os compostos da fórmula 1 distinguem-se pelas múltiplas possibilidades de aplicação no domínio terapêutico. São de salientar as possibilidades de aplicação para as quais os compostos da fórmula 1, de acordo com a invenção, podem ser aplicados de um modo preferido, em virtude da sua eficácia farmacêutica como inibidor da PDE4. A título de exemplo mencionam-se doenças ou queixas das vias respiratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da 315 pele ou dos olhos, doenças cancerosas, bem como doenças do sistema nervoso periférico ou central.
De um modo preferido, menciona-se, neste caso, a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias ou pulmonares que sejam acompanhadas por uma produção aumentada de muco, de inflamações e/ou de doenças obstrutivas das vias respiratórias. A titulo de exemplo, mencionam-se para o efeito, bronquite aguda, alérgica ou crónica, bronquite obstrutiva crónica (DPOC), tosse, enfisema pulmonar, rinite alérgica ou não alérgica ou sinusite, rinite crónica ou sinusite, asma, alveolite, "pulmão do agricultor", vias respiratórias hiper-reactivas, bronquite infecciosa ou pneumonite, asma pediátrica, bronquiectasias, fibrose pulmonar, ARDS (sindrome de dificuldade respiratória aguda no adulto), edema brônquico, edema pulmonar, bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial desencadeadas por diversas causas, tais como aspiração, inalação de gases tóxicos ou bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial desencadeadas por insuficiência cardiaca, irradiação, quimioterapia, fibrose cistica ou mucoviscidose, carência em alfa 1-antitripsina.
De um modo igualmente preferido, menciona-se o tratamento de doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal. A titulo de exemplo, mencionam-se para o efeito, alterações inflamatórias agudas ou crónicas em caso de inflamação na vesicula biliar, doença de Crohn, colite ulcerosa, pseudopolipos inflamatórios, pólipos juvenis, colite cistica profunda, pneumatose cistóide intestinal, doenças das vias biliares e vesicula biliar, p. ex. pedras na vesicula e conglomerados, para o tratamento de doenças inflamatórias das articulações, tais como artrite reumatóide ou doenças inflamatórias da pele e dos olhos. 316
De um modo igualmente preferido, menciona-se o tratamento de doenças cancerosas. A titulo de exemplo, mencionam-se para o efeito, todas as formas de leucemias agudas e crónicas, tais como leucemia linfática aguda e mielóide aguda, leucemia linfática e crónica mielóide crónica, bem como tumores ósseos, tais como o osteossarcoma e bem como todos os géneros de gliomas, tais como oligodendroglioma e glioblastoma.
De um modo mais preferido, menciona-se a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico e central. A titulo de exemplo, mencionam-se para o efeito, a depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de ansiedade agudos e crónicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de
Parkinson, esclerose múltipla aguda e crónica ou estados dolorosos agudos e crónicos, bem como lesões do cérebro provocadas por acidente vascular cerebral, hipoxia ou traumatismo cranio-encefálico.
De um modo particularmente preferido, a presente invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um produto famacêutico para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas dos órgãos respiratórios superiores e inferiores, incluindo o pulmão, tais como, por exemplo, rinite alérgica, rinite crónica, bronquiectase, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, alveolite fibrosante, DPOC, bronquite crónica, crónica sinusite, asma, doença de Crohn, colite ulcerosa, em particular DPOC, bronquite crónica e asma. É muito preferida a utilização dos compostos da fórmula 1 para o tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas, tais como DPOC, bronquite crónica, sinusite crónica, asma, doença de 317
Crohn, colite ulcerosa, em particular DPOC, bronquite crónica e asma. É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula 1 para o tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central, tais como depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de ansiedade agudos e crónicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda e crónica ou estados dolorosos agudos e crónicos, bem como lesões do cérebro provocadas por acidente vascular cerebral, hipoxia ou traumatismo cranio-encefálico.
Um aspecto notório da presente invenção é o reduzido perfil em efeitos secundários. Por isto entende-se, no âmbito da invenção, a possibilidade de se poder administrar uma dose de uma composição farmacêutica sem desencadear, no doente, vómitos, de um modo preferido enjoos, de um modo particularmente preferido, mau-estar. É muito preferida a administração de uma quantidade de substância terapeuticamnete eficaz sem desencadear emése ou náusea, em qualquer estádio do decurso da doença.
COMBINAÇÕES
Os compostos da fórmula 1 podem ser aplicados isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas da fórmula 1 de acordo com a invenção. Os compostos da fórmula 1 também podem ser eventualmente empregues em combinação com outras substâncias activas farmacologicamente activas. De um modo preferido, aplicam-se, neste caso, as substâncias activas que são, por exemplo, seleccionadas do grupo composto por agentes betamiméticos, agentes anticolinérgicos, corticosteróides, 318 outros inibidores da PDE4, antagonistas do LTD4, inibidores do EGFR, inibidores da MRP4, agonistas da dopamina, anti-histaminicos Hl, antagonistas do PAF e inibidores da PI3 cinase ou combinações duplas ou triplas destas, tais como, por exemplo, combinações de compostos da fórmula 1 com um ou dois compostos do grupo composto por • agentes betamiméticos, corticosteróides, inibidores da PDE4, inibidores do EGFR e antagonistas do LTD4, • agentes anticolinérgicos, agentes betamiméticos, corticosteróides, inibidores da PDE4, inibidores do EGFR e antagonistas do LTD4, • inibidores da PDE4, corticosteróides, inibidores do EGFR e antagonistas do LTD4 • inibidores do EGFR, inibidores da PDE4 e antagonistas do LTD4 • inibidores do EGFR e antagonistas do LTD4 • inibidores do CCR3, inibidores da iNOS (inibidores da óxido nítrico sintase), (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetra- hidrobiopterina (em seguida denominada de "BH4") e seus derivados, tal mencionado no documento WO 2006/120176 e inibidores da SYK (inibidores da tirosina cinase esplénica) • agentes anticolinérgicos, agentes betamiméticos, corticosteróides, inibidores da PDE4 e inibidores da MRP4. 319 São também parte da invenção, as combinações de três substâncias activas de qualquer uma das classes de compostos acima mencionadas.
Os agentes betamiméticos aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-(6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil- fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzi1-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{ [2 —{ [3 —(2 — feniletoxi)propil]sulfonil)etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-(1- benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-meti1-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-meti1-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]—2—{4—[3—(4 — metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-meti1-2-butilamino)etanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc- butilamino)etanol, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)- 320 1,l-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(éster etílico do ácido 4-fenoxi-acético)-1,l-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,l-dimetil-2-(2,4,β-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1- hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,l-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4- isopropil-fenil)-1,l-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[l,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-l,l-dimetil- etilamino ]-1-hidroxi-etil]-6-hidroxi-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona, 8 —{2 —[2-(4-etoxi-fenil)-1,l-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8—[2—[2—(3,4— difluorofenil)-1,l-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona e 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos os agentes betamiméticos seleccionados do grupo composto por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)- benzenossulfonamidas, 5—{2—(5,6-dietil-indan-2-ilamino}-1- hidroxi-etil}-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2- {[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)- 321 benzotiazolonas, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)—2—[4—(1— benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4—(1— benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2- propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-meti1-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]—2—{4—[3—(4— metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5- hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1, 4-benzoxazin- 3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc- butilamino)etanol, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6- hidroxi-8-(l-hidroxi-2-[2-(éster etílico do ácido 4-fenoxi- acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-[l-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, 8—[2— [1,1 — dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2 —(4— isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil- et i lamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8 —{2 —[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}- 6-hidroxi-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)- etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butirico, 8—{2 — [2—(3,4 — difluorofenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5- 322 fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São particularmente preferidos os agentes betamiméticos seleccionados do grupo composto por fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4—{6—[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil- fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-6-hidroxi-lH- quinolin-2-ona, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2- [4-(1-benzimidazolil)-2-meti1-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-meti1-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3- oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6- hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(éster etílico do ácido 4-fenoxi- acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1- dimetil-etilamino)-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8—{2—[1,1— dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[l,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-[2-(4- isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[l,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-l,1-dimetil- etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}- 6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2- 323 (6-hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il) -etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico, 8—(2—[2—(3,4— difluorofenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4- benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis.
Entre estes agentes betamiméticos, são particularmente preferidos, de acordo com a invenção, o formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi)-butil)-benzenossulfonamidas, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-l-[2-(éster etilico do ácido 4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[l,4]oxazin-3-ona, 8—{2—[1,l-dimetil-2-(2,4,6- trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil- etilamino ]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino ]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4—(4—[2—[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)- butirico, 8-{2-[2-(3,4-difluorofenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 5-[2-(5,6- 324 dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferidos, de acordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos agentes betamiméticos seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodrato, sulfidrato, fosfidrato, metanossulfonidrato, nitridato, maleatidrato, acetidrato, benzoatidrato, citridrato, fumidrato, tartaridrato, oxalidrato, succinidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato, de um modo preferido, cloridrato, bromidrato, sulfidrato, fosfidrato, fumidrato e metanossulfonidrato. Entre os sais de adição de ácido mencionados anteriormente, são particularmente preferidos, de acordo com a invenção, os sais do clorídrico, do ácido metanossulfónico, do ácido benzóico e do ácido acético.
Os agentes anticolinérgicos aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrónio, sais de tróspio, éster tropenólico do ácido 2,2-difenilpropiónico metobrometo, éster escopínico do ácido 2,2-difenilpropiónico metobrometo, éster escopínico do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobrometo, éster tropenólico do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobrometo, éster tropenólico do ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobenzílico metobrometo, éster escopínico do ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobenzílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 4,4'-difluorobenzílico metobrometo, éster escopínico do ácido 4,4 '-difluorobenzílico metobrometo, éster éster tropenólico do ácido 3,3'-difluorobenzílico metobrometo, 325 escopínico do ácido 3,3'-difluorobenzílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster escopínico do ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster escopínico do ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster escopínico do ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster ciclopropiltropínico do ácido benzílico metobrometo, éster ciclopropiltropínico do ácido 2,2-difenilpropiónico metobrometo, éster ciclopropiltropínico do ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster ciclopropiltropínico do ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster ciclopropiltropínico do ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster ciclopropiltropínico do ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico metobrometo, éster ciclopropiltropínico éster metílico do ácido 4,4'-difluorobenzílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster escopínico do ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster escopínico do ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 9-etil-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster tropenólico do ácido 9-difluorometil-xanteno-9-carboxílico metobrometo, éster escopínico do ácido 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxílico metobrometo, eventualmente na forma dos seus solvatos ou hidratos.
Os catiões tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrónio e tróspio representam os constituintes farmacologicamente activos nos sais anteriormente mencionados.
Os sais mencionados anteriormente podem conter, de um modo 326 preferido, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, como aniões, em que, como contra-iões, são preferidos, o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. De todos os sais, são preferidos os cloretos, brometos, iodeto e metanossulfonato. 0 brometo de tiotrópio é particularmente importante. No caso do brometo de tiotrópio, as combinações farmacêuticas, de acordo com a invenção, contêm o mesmo, de um modo preferido, na forma do brometo de tiotrópio mono-hidrato cristalino, o qual é conhecido partir do documento WO 02/30928. Quando se emprega o brometo de tiotrópio na forma anidra nas combinações farmacêuticas, de acordo com a invenção aplica-se então, de um modo preferido, o brometo de tiotrópio anidro cristalino que é conhecido a partir do documento WO 03/000265.
Os cort icosteróide aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por prednisolona, prednisona, propionato de butixocorte, flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacorte, RPR-106541, NS-126, éster (S) -fluorometilico do ácido 6,9-difluoro-17-[ (2- furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-l1-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17-carbotiónico e éster (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ilico) do ácido 6,9-difluoro-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-l7- propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotiónico, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. 327
De um modo particularmente preferido, o esteróide é seleccionado do grupo composto por flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, éster (S)-fluorometílico do ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-ll-hidroxi-16- metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-l7-carbotiónico e éster (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ílico) do ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-l, 4-dieno-l7-carbotiónico, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
De um modo particularmente preferido, o esteróide é seleccionado do grupo composto por budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida e éster (S)-fluorometilico do ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-l7-carbotiónico, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Qualquer referência a esteróides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Outros inibidores da PDE4 aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por enprofilina, teofilina, roflumilaste, ariflo (cilomilaste), 328 tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5-dicloro-l-oxo- piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[(4aR*,lObS*)-9-etoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metoxi-2-metil-benzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2- ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona, cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano-1-carboxílico] , 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona, cis[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos. É particularmente preferido o inibidor da PDE4 seleccionado do grupo composto por enprofilina, roflumilaste, ariflo (cilomilaste), arofilina, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il)- difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, cis[ácido-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclo-hexano-l-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- 329 difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona, cis[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol], 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil- 5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos. É particularmente preferido o inibidor da PDE4 seleccionado do grupo composto por roflumilaste, ariflo (cilomilaste), arofilina, AWD-12-281 (GW-842470), 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol], atizoram, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos.
Os sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis que os inibidores da PDE4, acima mencionados, são eventualmente capazes de formar são, por exemplo, sais seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodrato, sulfidrato, fosfidrato, metanossulfonidrato, nitridato, maleatidrato, acetidrato, benzoatidrato, citridrato, fumidrato, tartaridrato, oxalidrato, succinidrato, benzoatidrato e P_toluenossulfonidrato, de um modo preferido cloridrato, 330 bromidrato, sulfidrato, fosfidrato, fumidrato e metanossulfonidrato.
Os antagonistas do LTD4 aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1-(((R)—(3—(2—(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)-metilciclopropano-acético, ácido 1—(((1(R)—3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)- (E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-l- metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético e ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil] acético, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, bem como eventualmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
De um modo preferido, o antagonista do LTD4 é seleccionado do grupo composto por montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, bem como eventualmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
De um modo particularmente preferido, o antagonista do LTD4 é seleccionado do grupo composto por montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 e MEN-91507 (LM-1507), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou 331 diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido faramacologicamente aceitáveis, bem como eventualmente na forma dos seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Os sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis que os antagonistas do LTD4 são eventualmente capazes de formar são, por exemplo, sais seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodrato, sulfidrato, fosfidrato, metanossulfonidrato, nitridato, maleatidrato, acetidrato, benzoatidrato, citridrato, fumidrato, tartaridrato, oxalidrato, succinidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato, de um modo preferido cloridrato, bromidrato, sulfidrato, fosfidrato, fumidrato e metanossulfonidrato. Os sais ou derivados que os antagonistas do LTD4 são eventualmente capazes de formar são, por exemplo: sais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais alcalino-terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Os inibidores do EGFR aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2- buten-l-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-l-oxo-2-buten-l- il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l- il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(l-fenil- etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7- ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}- 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1- 332 oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)oxi ] -quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-2- metoximetil-5-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-(N-(2- metoxi-etil)-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]- 6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino} -7- ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-Ιοί. clopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)- 7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1- il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4 - [ (3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2- buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N- metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4 —(N— ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7- ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-[(R)-(tetra- hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino)-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 333 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)- propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1- fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benziloxi)-fenil]amino]-6-(5 — { [(2- metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4- il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-xo-2-buten-l- il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)- amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il) metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5- dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil- 6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)- etoxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4- il)-etoxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)- piperidin-l-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4- iloxil-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- (trans-4-amino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino- ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- 334 iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidin-3- iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-((S)- tetra-hidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4- [(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra- hidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4- [ (3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-l-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(l-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-(N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N- [(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —(1 — metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 335 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin 4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro- fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino 6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etini fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[( metil-piperazin-l-il)carbonil]-N-metilamino}-ciclo-hexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-( oxopirrolidin-l-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfoiin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etini fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-meti piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor 4-fluorofenil)amino]-6-(l-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etini 336 fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1- [(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1—[(2— metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(S, S)-(2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-etil- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N- acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilaminociclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metilamino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(l-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62, eventualmente na forma dos seus racematos, 337 enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, seus solvatos e/ou hidratos. São preferidos os inibidores do EGFR seleccionados do grupo composto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{ [4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-l-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]— 6 —{ [4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]—6—{ [4—((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1- fenil-etil)amino]-6-{[4-(Ν,Ν-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1- fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo- 4-[(R)-(l- 2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 338 fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran- 3- iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4 —[(3 — cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-οχο-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6- [(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-etoxiquinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro- benziloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil- etil ) amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2- il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5- dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}- 339 quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-οχο-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{2 —[4-(2-oxo- morfolin-4-il)-piperidin-l-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidin-3- iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—((S) — tetra-hidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4- [(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi- 340 quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra hidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilaminoetoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7- (2-metanossulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(piperidin-l-il)carbonil]-piperidin-4- iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6 (l-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran- 4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-
quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N
[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4 {N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l- iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6 (trans-4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1 metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina,4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4- iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7- (2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino] 6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)- piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l- il )carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4 metil-piperazin-l-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l- iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6 {cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-(2 341 oxopirrolidin-l-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(l-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil- piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(l-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4 —[(3 — etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(cis-2,6- dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1—[(2-metil- morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1—[(S,S) — (2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4 -[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(l-etil- piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]—6—{1—[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4- 342 (N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N- acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4 —{N—[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, e cetuximab, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, seus solvatos e/ou hidratos.
De um modo particularmente preferido, no âmbito da presente invenção, são aplicados os inibidores do EGFR seleccionados do grupo composto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)- 1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino]-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)- etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- 343 ({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6 ({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino] 6, 7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4 (N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro 4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4 metanossulfonilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-iloxi-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1 [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4 - [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2 acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-7- 344 etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carboni1]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4- etanossulfonilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- (tetra-hidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il) carbonilamino]-ciclo-hexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4- (N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi- 345 quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N- acetil-N-metil-amino)ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Compostos particularmente preferidos, de acordo com a invenção, como inibidores do EGFR, são seleccionados do grupo composto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4- il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4 - [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-οχο- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-i1]amino} — 7 —[(S)-(tetra- hidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)- etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- ({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)- 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7- 346 bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]— 6 —{ [4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino] 6-(tetra-hidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro 4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6 {l-[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4 iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4 il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[trans-4 (N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4 dimetilamino-ciclo-hexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil 6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2- 347 il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina e 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(l-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Os sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis que os inibidores do EGFR são eventualmente capazes de formar são, por exemplo, os sais seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodrato, sulfidrato, fosfidrato, metanossulfonidrato, nitridrato, maleatidrato, acetidrato, benzoatidrato, citridrato, fumidrato, tartaridrato oxalidrato, succinidrato, benzoatidrato e p-toluenossulfonidrato, de um modo preferido, cloridrato, bromidrato, sulfidrato, fosfidrato, fumidrato e metanossulfonidrato.
Os agonistas da dopamina aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por bromocriptina, cabergolina, alfa-di-hidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, tergurida e viozano. Uma referência aos agonistas da dopamina mencionados anteriormente inclui, no âmbito da presente invenção, uma referência aos seus sais de adição de ácido farmacologicamnete aceitáveis eventualmente existentes e eventualmente aos seus hidratos. Por sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis que podem ser formados pelos agonistas da dopamina mencionados anteriormente, entende-se, por exemplo, sais faramaceuticamente aceitáveis seleccionados dos sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, 348 ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maleico.
Os Hl-anti-histamínicos aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, desloratadina e meclozina. Uma referência aos Hl-anti-histamínicos mencionados anteriormente inclui, no âmbito da presente invenção, uma referência aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis eventualmente existentes.
Os antagonistas de PAF aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por 4 — (2 — clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-l-il]-6H-tieno-[3,2 — f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina, 6-(2-clorofenil)-8,9-di-hidro-l-metil-8-[(4 — morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2— f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina.
Os inibidores da MRP4 aplicados neste caso são, de um modo preferido compostos seleccionados do grupo composto por N-acetil-dinitrofenil-cisteínas, cGMP, colato, diclofenaco, desidroepiandrosterona 3-glucuronida, 3-sulfato de desidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, estradiol 17 Π glucuronida, 3,17—dissulfato de estradiol, 3-glucuronida de estradiol, 3-sulfato de estradiol, 3-sulfato de estrona, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetra-hidrofolato, 349 ibuprofen, glicocolato, sulfato do ácido glicolitocólico, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato do ácido litocólico, metotrexato, MK571 ácido ((E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3- oxopropil]tio]metil]tio]-propanóico, D-naftil-D-D-glucuronida, nitrobenzil mercaptopurina ribosideo, probenecide, PSC833, sildenafilo, sulfinpirazona, tauroquenodeoxicolato, taurocolato, taurodeoxicolato, taurolitocolato, sulfato do ácido taurolitocólico, topotecan, trequinsina e zaprinaste, dipiridamole, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e seus sais de adição de ácido e hidratos, farmacologicamente aceitáveis e hidratos. A invenção refere-se, um modo preferido, à utilização de inibidores da MRP4 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças das vias respiratórias contendo os inibidores da PDE4B e inibidores do MRP4, de acordo com a invenção, em que os inibidores da MRP4 são seleccionados, de um modo preferido, do grupo composto por N-acetil-dinitrofenil-cisteínas, 3-sulfato de desidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, 3,17-dissulfato de estradiol, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato do ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, sulfato do ácido litocólico, MK571, PSC833, sildenafilo, tauroquenodeoxicolato, taurocolato, taurolitocolato, sulfato do ácido taurolitocólico, trequinsina e zaprinaste, dipiridamole, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e seus sais de adição de ácido, farmacologicamente aceitáveis e hidratos.
De um modo mais preferido, a invenção refere-se à utilização de inibidores da MRP4 para a preparaçao de uma 350 composição farmacêutica para o tratamento de doenças das vias respiratórias contendo os inibidores da PDE4 e inibidores da MRP4, de acordo com a invenção, em que os inibidores da MRP4 são, de um modo preferido, seleccionados do grupo composto por 3-sulfato de desidroepiandrosterona, 3,17-dissulfato de estradiol, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, MK571, taurocolato, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros, diastereómeros e seus sais de adição de ácido, farmacologicamente aceitáveis e hidratos. Pode-se separar os enantiómeros a partir dos racematos através de processos conhecidos, segundo o estado da técnica (p. ex. por cromatografia em fases quirálicas etc.).
Os sais de adição de ácido com ácido farmacologicamente aceitáveis são, p. ex., sais seleccionados do grupo composto por cloridratos, bromidratos, iodratos, sulfidratos, fosfidratos, metanossulfonidratos, nitridatos, maleatidratos, acetidratos, benzoatidratos, citridratos, fumidratos, tartaridatos, oxalidratos, succinidratos, benzoatidratos e hidro-p-toluenossulfonatos, de um modo preferido, cloridratos, bromidratos, sulfidratos, fosfidratos, fumidratos e metanossulfonidratos.
Um objecto adicional da invenção são as preparações farmacêuticas que contêm combinações triplas dos inibidores da PDE4B, de inibidores da MRP4 e de uma substância activa adicional de acordo com a invenção, tal como, p. ex., um agente anticolinérgico, um esteróide, um antagonista do LTD4 ou um agente betamimético, bem como a sua preparação e sua utilização para o tratamento de doenças das vias respiratórias. 351
Os inibidores da iNOS aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: S-(2-aminoetil)isotioureia, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, AMT, L-canavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropilisotioureia, S-metilisotioureia, S-etilisotioureia, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA(N“-nitro-L- arginina), L-NAME (éster metílico de N“-nitro-L-arginina), L-NMMA (NG-monometil-L-arginina), L-NIO (N“-iminoetil-L-ornitina) , L-NIL (N“-iminoetil-lisina), (lH-tetrazol-5-il)-amida do ácido (S)—6— acetimidoilamino-2-amino-hexanóico (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino- etilsulfanil)-2-amino-butírico (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (BYK191023) (Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337) , 2-((R)-3-amino-l-fenil-propoxi)-4-cloro-5- fluorobenzonitrilo (documento WO 01/62704), 2-((IR,3S)-3-amino- 4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil}-6-trifluorometil- nicotinonitrilo (documento WO 2004/041794), 2-((IR,3S)-3-amino- 4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-cloro-benzonitrilo (documento WO 2004/041794), 2-((IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l- tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-benzonitrilo (documento WO 2004/041794), (2S,4R)-2-amino-4-(2-cloro-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-l-ol (documento WO 2004/041794), 2-((IR,3S)-3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il- butilsulfanil)-5-cloro-nicotinonitrilo (documento WO 2004/041794), 4-((S)-3-amino-4-hidroxi-l-fenil- butilsulfanil)-6-metoxi-nicotinonitrilo (documento WO 02/090332), 3-fenil-3,4-di-hidro-l-isoquinolinamina substituída tal como, p. ex., AR-C102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (IS, 5S, 6R)-7-cloro-5-metil-2-aza- biciclo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem. Biophys.
Commun. 2000 270 663 — 66 7), 352
Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-etil-4-metil- tiazolidin-2-ilidenamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-aminotetra-hidrobiopterina (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-clorofenil)-N- (l-{2-oxo-2-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-acrilamida (FR 260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-difluorofenil)-6- [2-(4-imidazol-l-ilmetil-fenoxi)-etoxi]-2-fenil-piridina (PPA250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), éster metílico do ácido 3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil} - 4- (2-imidazol-l-il-pirimidin-4-il/) -piperazin-1-carboxilico (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2- benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-amida do ácido (R)-1-(2-imidazol-l-il-6-metil-pirimidin-4-ilj-pirrolidin-2-carboxílico (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) e seus sais farmacêuticos, pro- fármacos ou solvatos.
Podem ser empregues, além disso, como inibidores da iNOS, no âmbito da presente invenção, oligonucleótidos antissentido, em particular oligonucleótidos antissentido que se ligam a ácidos nucleicos que codificam para iNOS. São descritos, p. ex., no documento WO 01/52902 oligonucleótidos antissentido, em particular oligonucleótidos antissentido que se ligam a ácidos nucleicos que codificam para iNOS, destinados a modular a expressão da iNOS. Os oligonucleótidos antissentido iNOS, tais como, em particular, os descritos no documento WO 01/52902, também podem ser combinados, tal como os inibidores da iNOS, com os inibidores da PDE4 da presente invenção, em virtude do seu efeito semelhante.
Os inibidores da SYK aplicados neste caso são, de um modo preferido, compostos seleccionados do grupo composto por: 353 2-[(2-Aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5-pirimidinocarboxamidas; 2-{[7-(3,4-Dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amino} - 3-piridinocarboxamidas; 6- [[5-Fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3 (4H)-onas; N-[3-Bromo-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas 7- (4-Metoxifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-aminas; N-[7-(4-Metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas: N-[7-(2-Tienil)-l,6-naftiridin-5-i1-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etanodiaminas; N-[7-(4-Metoxifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(4-Metoxifenil)-3-fenil-l,6-naftiridin-5-il] -1,3-propanodiaminas; N-(7-Fenil-l,6-naftiridin-5-il)-1,3-propanodiaminas; N-[7-(3-Fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(3-Clorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-[3-(Trifluorornetoxi)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(4-Fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [ 7-(4-Fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [7-(4-Clorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(4'-Metil[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-(Dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; 354 Ν-[7-[4-(4-Morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-[[2-(Dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5 — i1]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(4-Bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(4-Metilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [ 7 - [4-(Metiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [ 7-[4-(1-Metiletil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; 7- [ 4-(Dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-aminas; 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-aminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiaminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanodiaminas; 3- [[7-(4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-propanol; 4- [5-(4-Aminobutoxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenaminas; 4-[[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino] -1-butanol; N- [ 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-Ν'-metil-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N,N'-dimetil- 1.3- propanodiaminas; l-Amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil- 1.3- propanodiaminas; 355 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5 aminas; N-[(2-Aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-aminas; N-[7-[6-(Dimetilamino) [1,1'-bifenil]—3 — i1]-1,6-naftiridin-5-il] 1,3-propanodiaminas; N-[7-[3-Cloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(4-(Dietilamino)fenil]-3-meti1-1,6-naftiridin-5-il)-l,3-propanodiaminas; N- [ 7-(3'-Fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridin-5-il] -1,2-etanodiaminas, N- [ 7-(4-Metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridino-l, 3-propanodiaminas; N,N'-bis(3-Aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-2,5-diaminas; N-[7-(4-Metoxifenil)-2-(fenilmetoxi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridino-1,3-propanodiaminas; N5-(3-Aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diaminas; N- [ 7-(2-Naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [ 7(2'-Fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(3,4,5-Trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il] -1,3-propanodiaminas; N-[7-(3,4-Dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; l-Amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; l-Amino-3-[[7-(2'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il-l,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 356 l-Amino-3-[[7-(4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino}-2-propanol; 1- Amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino] 2- propanol; l-Amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; N- [ 7-(4'-Metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propanodiaminas; 1- [[7-[4-Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 2- [[2 —[[7 —[4 —(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]etil]tio]-etanol; 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-risoxazolil)-1,6-naftiridin-5-aminas; 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-Ν-4-pirimidinil-l,6-naftiridin-5-aminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-ciclo-hexanodiaminas; N,N-Dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il)-benzenaminas; 4-[5-(2-Metoxietoxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenaminas; 1-[7-{4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il}-4-piperidinol 1-[7-{4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-pirrolidinol; 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-aminas; 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-1,6-naftiridin-5-aminas; 1- [ 7-[4-Dimetilamino)fenil]1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinocarboxamida; 1—[3 —[[7 —[4 —(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5- il]amino]propil-2-pirrolidinona; 357 Ν- [3'-[5-[(3-Aminopropil)amino]-l,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]—3 — i1]-acetamida; N- [ 7-(4'-Fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[4'-[5-[(3-Aminopropil)amino]-l,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]—3 — i1]-acetamida; N- [ 7 - [ 4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il] -1,3-propanodiaminas; N- [ 7-[4-(2-Tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [ 7 - [4-(3-Piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [ 7-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N- [ 7-(6-Metoxi-2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; 7- [ 4-(Dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-aminas; 3-[[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]metilamino]-propanonitrilo; 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-aminas; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-ciclo-hexanodiaminas, (IR,2S)-rei-. N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-benzenodimetanaminas; N-[7-[4-(Dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1, 4-butanodiaminas; N-[7-[3',5'-bis(Trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]1,6-naftiridin-5-il]-3-propanodiaminas; 358 Ν-[7 - (3 '-Metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(3'-Fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propanodiaminas; 4- [[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-butanol; N-[7-[4-(Dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-l,4-ciclo-hexanodiaminas; 7-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5-aminas; N-[7-[3-Bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(1-Metil-lH-indol-5-il)-l,6-naftiridin-5-il)-l,3-propanodiaminas; N-[7-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-(Trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-(3-Bromo-4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N-[7-[4-[[3-(Dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiaminas; N-[7-[4-[[2-(Dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1, 6-naftiridin- 5- il]-1,4-ciclo-hexanodiaminas; N-[7-[4-(Dimetilamino-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiaminas; N-[7-[4-(4-Morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiaminas ; N-[7-[3-Bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiaminas; 4-[[7 —[4 —[[2-(Dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-l,6- naftiridin-5-il]oxi]-ciclo-hexanol; 359 Ν-[7-[3-Bromo-4-(4-morfolinil)fenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiaminas; N,N-Dimetil-4-[5-(4-metil-l-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenaminas; 4- [[7—[4—[[3-(Dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-l,6-naftiridin-5-il]oxi]-ciclo-hexanol; N-[7-[4-[[2-(Dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin- 5- il]-1,4-butanodiaminas; Éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-[ [5-[ (3-aminopropil)amino] -7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2-il]amino]propil]-carbâmico.
FORMAS DE ADMINISTRAÇAO
Formas de aplicação adequadas são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes, emulsões ou pós ou aerossóis inaláveis. Neste caso, a fracção do(s) composto(s) farmaceuticamente activos deve-se situar, respectivamente, na gama de 0,1 a 90% em peso, de um modo preferido, 0,5 a 50% em peso, do total da composição, isto é, em quantidades que sejam suficientes para alcançar a gama de dosagem abaixo indicada. A toma oral pode ser feita na forma de um comprimido, na forma de pó, na forma de pó numa cápsula (p. ex. cápsula de gelatina dura), na forma de solução ou suspensão. No caso de uma toma por via inalativa, a combinação de substâncias activas pode ser feita na forma de pó, na forma de solução aquosa ou aquoso-etanólica ou por meio de uma formulação de gás propulsor. São preferidas, por conseguinte, formulações farmacêuticas caracterizadas pelo conteúdo de um ou vários compostos da 360 fórmula 1, de acordo com as formas de realização preferidas acima. É particularmente preferido quando os compostos da fórmula 1 são administrados por via oral, é particularmente preferido, quando a administração é feita uma ou duas vezes por dia. Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, através da mistura de uma mais substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido alginico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou produtos para a obtenção do efeito de depósito, tais como carboximetilcelulose, acetoftalato de celulose ou acetato de polivinilo. Os comprimidos também podem ser compostos por várias camadas.
De forma correspondente, as drageias podem ser preparadas por revestimento de núcleos, preparados de forma análoga aos comprimidos, com produtos habitualmente utilizados em revestimentos de drageias, por exemplo, Kollidon ou goma-laca branqueada, goma-arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para a obtenção de um efeito de depósito, ou para evitar incompatibilidades, o núcleo também pode ser composto por várias camadas. Do mesmo modo, o invólucro da drageia também pode ser composto por várias camadas de modo a obter-se um efeito de depósito, em que podem ser utilizadas as substâncias auxiliares mencionadas, acima, no caso dos comprimidos.
Os xaropes das substâncias activas, ou das combinações de substâncias activas, de acordo com a invenção, podem conter 361 ainda adicionalmente um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como um produto intensificador de sabor, p. ex. aromatizantes, tais como vanilina ou extracto de laranja. Estes podem conter, além disso, substâncias auxiliares de suspensão ou espessantes, tais como a carboximetilcelulose de sódio, reticulantes, por exemplo, produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou substâncias de protecção, tais como os p-hidroxibenzoatos.
As cápsulas que contêm uma ou mais substância activas, ou as combinações de substâncias activas, podem ser preparadas, por exemplo, misturando as substâncias activas com suportes inertes, tais como a lactose ou sorbitol, e encapsulando-as em cápsulas de gelatina. Os supositórios apropriados podem ser preparados, por exemplo, por mistura com veículos previstos para o efeito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol, ou seus derivados.
Como substâncias auxiliares mencionam-se, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas (p. ex. fracções de petróleo), óleos de origem vegetal (p. ex. óleo de amendoim ou de sésamo), álcoois mono ou polifuncionais (p. ex. etanol ou glicerina), veículos, tais como, p. ex., pós de rocha naturais (p. ex. caulino, argilas, talco, greda), pós de rocha sintéticos (p. ex. ácido silicílico altamente disperso e silicatos), açúcar (p. ex., açúcar de cana, lactose ou frutose), emulsionantes (p. ex. lignina, lixívias sulfíticas, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e antiaderentes (p. ex. estereato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio). 362
No caso da aplicação oral, para além dos veículos mencionados, os comprimidos também podem conter, naturalmente, aditivos, tais como, p. ex., citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, em conjunto com diversas substâncias aditivas, tais como o amido, de um modo preferido amido de batata, gelatina e semelhantes. Concomitantemente podem ser utilizados, além disso, antiaderentes, tais como estereato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco para a compressão. No caso das suspensões aquosas, para além das substâncias auxiliares mencionadas acima, as substâncias activas podem ser misturadas com vários intensificadores de sabor ou corantes. É igualmente preferido quando os compostos da fórmula 1 são administrados por via inalativa, é particularmente preferido quando a administração é feita uma ou duas vezes por dia. Para o feito, os compostos da fórmula 1 têm de ser preparados em formas de administração inaláveis. Como formas de administração inaláveis consideram-se pós inaláveis, aerossóis doseados com gás propulsor ou soluções inaláveis sem gás propulsor que estão eventualmente presentes na mistura com substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis habituais.
No âmbito da presente invenção, o termo soluções inaláveis sem gás propulsor também compreende concentrados ou soluções inaláveis esterilizadas prontas a utilizar. As formas de administração passíveis de serem empregues, no âmbito da presente invenção, são descritas detalhadamente na parte da descrição que se segue. 363 Pós inaláveis
Se os compostos da fórmula 1 estão contidos em mistura com substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis pode-se aplicar as seguintes substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis para a preparação dos pós inaláveis de acordo com a invenção: monossacáridos (p. ex. glucose ou arabinose), dissacáridos (p. ex. lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacáridos (p. ex. dextranas), poliálcoois (p. ex. sorbitol, manitol, xilitol), sais (p. ex. cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destas substâncias auxiliares entre si. Aplicam-se, de um modo preferido, mono ou dissacáridos, em que é particularmente preferida, mas não de forma exclusiva, a utilização de lactose ou glucose, em particular, na forma dos seus hidratos. De um modo particularmente preferido, no sentido da invenção, aplica-se, lactose, de um modo mais preferido, mono-hidrato de lactose como substância auxiliar. Os processos para a preparação dos pós inaláveis de acordo com a invenção por moagem e micronização, bem como por mistura final dos constituintes entre si, são conhecidos do estado da técnica. Aérossois inaláveis com gás propulsor
Os aérossois inaláveis com gás propulsor passíveis de serem empregues, no âmbito da utilização de acordo com a invenção, podem conter os compostos de acordo com a fórmula 1 dissolvidos, ou na forma dispersa, no gás propulsor. Os gases propulsores passíveis de serem empregues para a preparação dos aerossóis inaláveis são conhecidos do estado da técnica. Os gases propulsores adequados são seleccionados do grupo composto por hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano e 364 hidrocarbonetos halogenados, tais como, de um modo preferido, derivados fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propulsores mencionados anteriormente podem, neste caso, ser utilizados isoladamente ou em misturas dos mesmos. São gases propulsores particularmente preferidos, os derivados fluorados de alcano seleccionados de TG134a (1, 1, 1,2-tetrafluoroetano) , TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) e misturas dos mesmos. Os aérossois inaláveis com gás propulsor passíveis de serem empregues no âmbito da utilização, de acordo com a invenção, podem conter ainda constituintes adicionais tais como, cossolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubrificantes, assim como produtos para o ajuste do valor de pH. Todos estes constituintes são conhecidos do estado da técnica.
Soluções Inaláveis sem gás propulsor
De acordo com a invenção, utilizam-se os compostos da fórmula 1, de um modo preferido, para a preparação de soluções inaláveis e suspensões inaláveis, sem gás propulsor. Os solventes considerados para o efeito são soluções aquosas ou alcoólicas, de um modo preferido, etanólicas. 0 solvente pode ser exclusivamente água ou é uma mistura de água e etanol. Ajustam-se as soluções ou suspensões com ácidos adequados a um valor de pH de 2 a 7, de um modo preferido, de 2 a 5. Para o ajuste deste valor de pH pode-se utilizar ácidos seleccionados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos para ácidos inorgânicos particularmente adequados são o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos para ácidos orgânicos particularmente 365 adequados são: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiónico e outros. Ácidos ionorgânicos preferidos são o ácido clorídrico e o ácido sulfúrico. Também podem ser utilizados os ácidos que formem desde logo um sal de adição de ácido com uma das substâncias activas. Entre os ácidos orgânicos, são preferidos o ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico. Também podem ser eventualmente empregues misturas dos ácidos mencionados, em particular no caso de ácidos que, a par das suas propriedades acidificantes, possuam outras propriedades, p. ex. como aromatizantes, antioxidantes ou complexantes, tais como, por exemplo, o ácido cítrico ou o ácido ascórbico. Utiliza-se de um modo particularmente preferido, de acordo com a invenção, o ácido clorídrico para o ajuste do valor de pH. Às soluções inaláveis sem gás propulsor passíveis de serem empregues, no âmbito da utilização de acordo com a invenção, pode-se adicionar cossolventes e/ou outras substâncias auxiliares. Cossolventes preferidos são os que contêm grupos hidroxilo, ou outros grupos polares, por exemplo álcoois, em particular álcool isopropílico, glicóis, em particular propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éter glicólico, glicerol, álcoois polioxietílicos e ésteres de ácidos gordos de polioxietileno.
Por substâncias auxiliares e aditivas entende-se, neste contexto, qualquer substância farmacologicamente aceitável que não seja uma substância activa, mas que possa ser formulada no solvente farmacologicamente adequado, em conjunto com a(s) substância(s) activa(s), de modo a melhorar as propriedades qualitativas da formulação das substâncias activas. De um modo 366 preferido, estas substâncias não desenvolvem qualquer efeito farmacológica ou, no contexto da terapia ambicionada, qualquer efeito digno de menção, ou, pelo menos, indesejado. As substâncias auxiliares e aditivas incluem, p. ex., substâncias tensioactivas, tais como, p. ex., lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tais como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, complexantes, antioxidantes e/ou conservantes que garantam ou prolonguem o período de utilização da formulação de produto farmacêutico pronta, aromatizantes, vitaminas e/ou outras substâncias aditivas conhecidas do estado da técnica. As substâncias aditivas incluem também sais farmacologicamente aceitáveis, tais como, por exemplo, o cloreto de sódio, como isotonizantes.
As substâncias auxiliares preferidas incluem antioxidantes, tais como, por exemplo, o ácido ascórbico, desde que este não tenha sido já utilizado para o ajuste do valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas semelhantes às que ocorrem no organismo humano ou provitaminas.
Podem ser empregues conservantes de modo a proteger a formulação da contaminação com germes. Conservantes adequados são os que são conhecidos do estado da técnica, em particular cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcónio ou ácido benzóico ou benzoatos, tais como o benzoato de sódio, na concentração conhecida do estado da técnica.
Para as formas de tratamento descritas acima disponibilizam-se embalagens, prontas a utilizar, de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias que inclui uma descrição anexa, a qual contém, por exemplo, as 367 DPOC ou asma palavras doença das vias respiratórias, di-hidrotienopirimidina e um ou vários parceiros de combinação, seleccionados do grupo acima descrito.
Lisboa, 23 de Março de 2012 368
Claims (46)
- REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula 1em que X é SO ou SO2, R1 é H, alquilo (Ci_6) , R2 é H ou é um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (C1-10) e alcenilo (C2_6) que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados de halogéneo e fluoroalquilo(Ci_3) ou que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, CONR2-2R2·3, SR2'1, SO-R2·1, S02-R21, arilo (C6-io) , -het, heteroarilo, um -cicloalquilo (C3_i0) mono ou bicíclico, CH2-NR2-2R2·3 e NR2'2R2·3, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, halogéneo, OR2’1, oxo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , 1 alcanol (Ci_6) , arilo (C6-io) , COOR2'1, CH2-NR2'2R2·3 e NR2-2R2·3, em que het é um heterociclo de três a onze membros, mono ou bicíclico, saturado ou parcialmente saturado, eventualmente condensado ou eventualmente ligado por pontes que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que heteroarilo é um heteroarilo de cinco a dez membros, mono ou bicíclico, eventualmente condensado que contém 1,2,3 ou 4 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que cicloalquilo pode estar saturado ou parcialmente saturado, 2 1 x· em que R e H ou e um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci-6) , alcanol (Ci 6) , haloalquilo (Ci_3) , -cicloalquilo (C3_i0) , mono ou bicíclico, aril (Cê-io)-alquileno (Ci-6> , heteroaril-alquileno (Ci_6) r het-alquileno (Ci_6) , cicloalquil (C3_i0) - alquileno (Ci_6) , um arilo(C6_i0) mono ou bicíclico, heteroarilo e um -het que pode estar eventualmente substituído com um ou 2 vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, 0- (alquilo (Ci_3) ) , halogéneo, alquilo (Ci-6) e arilo (Οε-ιο) r em que R2'2 e R2'3 independentemente um do outro, são H ou são um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-10) mono ou bicíclico, aril (C6-io) -alquileno (Ci-ε) , heteroaril-alquileno (Ci-6) , arilo (C8-10) mono ou bicíclico, het, heteroarilo, CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, S02-(alquilo (C1-C2) ) , CO-R2·1 e COOR2’1 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, halogéneo, alquilo (Ci-6) , C6-10aril e COOR2·1, ou -3> , -S02-NR2-2R2·3, het, -NH-CO- (alquilo (Ci_6) ) , -NH-CO-(arilo (C6_io) ) , -NH-CO-heteroarilo, R2 é um cicloalquilo (C3-10) mono ou policíclico que pode estar eventualmente ligado por pontes, por via de um ou vários grupos alquilo (Ci_3) e que pode estar eventualmente substituído com um resíduo seleccionado do grupo composto por alcanol (Ci_6) ramificado ou não ramificado, fluoroalquilo (Ci_3) , alquileno (Ci_3) -0R2'1, -NH-CO-O- -NH-CO-O- -NH-CO-O- -NH-CO-O- -NH-CO- OR2·1, COOR2'1, (alquilo (Ci_6) ) , (arilo (C6-io) ) , heteroarilo, (alquileno (C1-3) ) - (arilo (C6-io) ) , 3 (alquileno (Ci_3) ) - (aril (C6-io) ) -N (alquil (Ci_3) ) -C0-(alquilo (Ci_6) ) , -N (alquil (Ci_3) ) -C0-0- (arilo (C6-io) ) , N (alquil (C!-3) ) -C0- (arilo (C6-10) ) , -N(alquil (C^) ) -C0-0-heteroarilo, -N (alquil (Ci_3) ) -CO-heteroarilo, N (alquil (Ci_3) ) -C0-0- (alquileno (Ci_3) ) - (arilo (C6_i0) ) , N (alquil (Ci_3) ) -C0- (alquileno (Ci_3) ) - (arilo (C6_i0) ) , arilo (C6-10) / alquilo (C1-6) , aril (C6-io) -alquileno (Ci-ε) , heteroaril-alquileno (C1-6) , cicloalquilo (C3_io) mono ou bicíclico e NR2'2R2'3 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, halogéneo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (C1-6) , arilo (C6-io) e NR2'2R2'3, ou R2 é um arilo (Οε-ιο) mono ou policíclico que pode estar eventualmente substituído com OH, SH ou halogéneo ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, NR2'2R2·3, CH2-NR2'2R2·3, cicloalquilo (C3_io) , het, alquilo (Ci_6) , f luoroalquilo (Ci_3) , CF3, CHF2, CH2F, aril(C6_i0)- alquileno (Ci_6) , het-alquileno (Ci_6), heteroaril- alquileno (Ci_6) , arilo (C6_i0) , S02-CH3, S02-CH2CH3 e S02-NR2'2R2'3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2’1, CF3, CHF2, CH2F, oxo, halogéneo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , arilo(C6_i0) e NR2-2R2·3, ou 4 R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por het e heteroarilo, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo halogéneo, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2·1, alquileno (Ci_3)-0R2·1, SR2'1, SO-R2'1, SO^R2'1, COOR2'1, COR2'1, alcanol (C1-6) , cicloalquilo (C3-10) mono ou bicíclico, arilo (C6-10) , alquilo (Ci_6) , aril(C6-io)-alquileno (C1-6) , heteroaril-alquileno (Ci_6) , het, heteroarilo, alquileno (Ci_3) -OR2'1 e NR2'2R2'3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, halogéneo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , arilo (Ce-io) e NR2'2R2'3, ou em que NR3R2 em conjunto, é um anel(C4_7) heterocíclico que pode estar eventualmente ligado por pontes que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, alquileno (Ci_3) -0R'1, oxo, halogéneo, alquilo (Ci_6) , arilo (C6-io) , COOR2'1, CH2-NR2'2-COO-R2'1, CH2-NR2'2-CO-R2'1, CH2-NR2'2-CO-CH2-NR2'2R2'3, CH2-NR2'2-S02-alquilo (Ci_3) , CH2-NR2'2-S02-NR2'2R2'3, CH2-NR2'2-CO-NR2'2R2'3, CO-NR2'2R2'3, ch2-nr2'2r2·3 e NR2'2R2'3, e em que 5 R3 é um arilo (C6-10) que está eventualmente substituído na posição orto, para ou com meta um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci_6) , f luoroalquilo (Ci_3) , -alquileno (C1-3) -0R2'1, -alquileno (C1-3) -NR2-2R2'3, -NR2-2R2·3, 0-R2'1; SO-R2·1, SO2-R2·1, COOR2'1, -CO-NH- (alquileno (C1-6) ) -heteroarilo, -CO-NH-heteroarilo, -CO-N(CH3) -het, -CO-N(CH3) - (alquileno (C1-3) ) -het, -CO-N (CH3) - (alquileno (Ci_3) ) -heteroarilo, -CO-N (cicloalquilo (C3-7) ) -het, -CO-NR2'2R2'3, -CO-NH-(alquileno (Ci_6) )-het, NR2,2-CO-R2,1, arilo (C6-io) , aril (C6-10) —alquileno (Ci_2) , het-alquileno (C1-2) , -het, -CO-het, CO-N (CH3) -cicloalquilo (C3_7) , cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -alquileno (C1-2) , heteroaril-alquileno (C1-2) e heteroarilo, em que este resíduo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, halogéneo, -f luoroalquilo (Ci_3) , oxo, metilo e fenilo, ou em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por halogéneo, f luoroalquilo (Ci_3) , CN, OH, OXO, -alquilo (Ci_6) , -alquileno (Ci_3) -NR2'2R2·3, -NR2'2R2'3, SO-R2'1, S02 -R2·1, -0-R2'1, -COOR2'1, S02 -(CH3), S02- (CH2-CH3) , arilo (C6-io) / het, cicloalquilo (C3_7) e heteroarilo que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do 6 grupo OH, halogéneo, -f luoroalquilo (Ci_3), alquilo (Ci-6), arilo (C6_io) , -COO (alquilo (Ci_3) ) e O- (alquilo (Ci_3) ) του em que R3 é -0-R3'1, em que R3'1 é um resíduo seleccionado do grupo composto por -alquilo (Ci-6) , -arilo (C6-io) , -alquileno (Ci_3)-arilo (θε-ίο) f heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (C1-6) , f luoroalquilo (Ci_3) , C0- (alquilo (C1-5) ) , -C0- (f luoroalquilo (Ci_3) ) , -CO-NH- (alquileno (Ci-ε) ) -heteroarilo, -CO-N (alquil (C1-3) ) - (alquileno (Ci_6> ) - heteroarilo, -CO-N (alquil (Ci_3) ) -het, -CO-N (cicloalquilo (C3_7) ) -het, -alquileno (Ci_3) -0R2'1, -alquileno (Ci_3) - NR2'2R2'3, -NR2-2R2·3, 0-R2'1; SO-R2,1, S02-R2,1, COOH, COO-(alquilo (Ci-4) ) , -O-alquileno (Ci_3) - N (alquilo (Ci_3) ) 2, CO-NR2'2R2·3, NR2'2-CO-R2'1, arilo (C6-10) / aril (C6-io) -alquileno (Ci_2) , het-alquileno (Ci-2) , -CO-het, het, -CO-cicloalquilo (C3_7) , -CO-N (alquil (Ci_3) ) - cicloalquilo (C3_7) cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -alquileno (Ci_2) , heteroaril- alquileno (Ci_2) e heteroarilo, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com 7 2 2 1, 2, 3 ou 4 independentemente composto por F, etilo, O-etilo, OH resíduos seleccionados, uns dos outros, do grupo Cl, Br, metilo, O-metilo, , oxo e CF3. e em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, -0- (alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -OH, -COO (alquilo (Ci_3) ) , -CO-het, - (alquileno (Ci_2) )-NH-S02-(alquilo (Ci-2) ) , - (alquileno (Ci_2) -N (alquil (Ci_3) ) -S02- (alquilo (Ci_2) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -0- (alquileno (Ci-2) ) - arilo (C6-10) /· -alquileno (Ci_3) -O-alquilo (Ci_3) , - (alquileno (Ci_2) ) -N (alquil (Ci_3) ) -CO- (alquilo (Ci_2) ) , -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -0- (alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -N (alquilo (Ci-3) ) 2, -0- (alquileno (C2-2) ) - (aril (Ce-ιο) ) -alquileno (Ci_3) -NH-CO-(alquileno (Ci_3) ) -0- (alquilo (Ci_3) ) , -CO-arilo (Cô-io) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -N (alquil (Ci_3) ) -CO- (alquileno (Ci_2) ) -0- (alquilo (Ci_3) ) , em que o arilo, nos resíduos acima, pode estar, por sua vez, eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -0-propilo, -0-isopropilo, -O-ciclopropilo, -OH e CF3 ou em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N,0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por halogéneo, OH, oxo, f luoroalquilo (Ci_3) , CN, alquilo (Ci-6 ) , -0-R2'1, -COOR2'1, SO-R2'1, SOz-R2'1, -alquileno (C!-3)-NR2-2R2·3, -NR2'2R2'3, arilo (C6_i0) , cicloalquilo (C3-7) , het e heteroarilo, bem como os seus sais diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 2. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que X é SO ou SO2, R1 é H R2 é H ou é alquilo (C1-10) que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados de halogéneo e f luoroalquilo (Ci_3) ou que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2’1, CONR2-2R2·3, SR2-3SO-R2·1, SO2-R2·1, fenilo, het, heteroarilo, um cicloalquilo (C3_7) monociclico, CH2NR2'2R2'3 e NR2'2R2'3, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, Br, OR2'1, oxo, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , alcanol (Ci-6) , fenilo, COOR2'1, CH2-NR2'2R2'3 e NR2'2R2'3, em que 9 het é um heterociclo de três a sete membros, monocíclico, saturado ou parcialmente saturado ou um heterociclo de sete a onze membros, biciclico, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que heteroarilo é um heteroarilo de cinco a seis membros, monocíclico, aromático ou um heteroarilo de sete a onze membros, biciclico, aromático que contém, respectivamente, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que cicloalquilo pode estar saturado ou parcialmente saturado, τ-,2.1 em que R H é ou um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_6) , alcanol (Ci_6) , haloalquilo (Ci_3) , cicloaquilo (C3_7) monocíclico, fenil-alquileno (Ci_6) , heteroaril-alquileno (Ci_6) , het-alquileno (Ci_6) , -cicloalquil (C3_7) -alquileno (Ci_6) , fenilo, heteroarilo e um het que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, alquilo (Ci_6) , -0-(alquilo (Ci_3) ) e fenilo, 10 em que R2'2 e R2'3 independentemente um do outro, são H ou são um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-7) monocíclico, fenil-alquileno (C1-3) r heteroaril- alquileno (C1-3) r fenilo, het, heteroarilo, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(alquilo (C1-2) ) , CO-R2·1 e COOR2'1 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, alquilo (C1-6) , fenilo e COOR2'1, ou R2 é um cicloaquilo (C3-7) monocíclico que pode estar eventualmente substituído com um resíduo seleccionado do grupo composto por alcanol (Ci-6) ramificado ou não ramificado, fluoroalquilo (C1-3) , OR2'1, alquileno (C1-3) - OR2'1, OR2'1, COOR2'1, S02-NR2'2R2'3, -het, -NH-CO-O- (fenilo) , fenilo, alquilo (Ci_6) , fenil-alquileno (Ci_6) , -heteroaril-alquileno (Ci_6) , cicloaquilo (C3_7) monocíclico e NR2'2R2'3 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , fenilo e -NR2'2R2'3, ou R2 é um fenilo que pode estar eventualmente substituído com OH, SH ou halogéneo ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, NR2'2R2'3, CH2-NR2'2R2'3-cicloalquilo (C3-7) , 11 heterociclo (C3_7) , alquilo (Ci_6) f luoroalquilo (Ci_3) , fenil-alquileno (Ci_6) , -het-alquileno (Ci_6) , -heteroaril-alquileno (Ci_6) , fenilo, S02-CH3, S02-CH2CH3 e S02-NR R ' , que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) , fenilo e NR2'2R2'3, ou R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por het e heteroarilo, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2'1, -alquileno (Ci_3)-OR2'1, SR2'1, SO-R2'1, S02-R2'\ COOR2'1, 2 1 COR ' , alcanol (Ci_6) , cicloalquilo (C3_7) monocíclico, fenilo, alquilo (Ci-6) , fenil-alquileno (Ci-ε) , heteroaril alquileno(C3—3), -het, -heteroarilo, e NR2'2R2'3 que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, alquilo (Ci_6) f fenilo e NR2'2R2'3, ou em que NR3R2 em conjunto, é um anel (C4_7) heterocíclico que pode estar eventualmente ligado por pontes que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, 12 OR 2.1 r alquileno (Ci_3) -O13'1 0X0 F, Cl, alquilo (Ci_6) , fenilo, COOR2'1, CH2-NR2'2-COO-R2·1, ch2-nr2-2-co-r2·1, CH2-NR2' 2-COCH2-NR2'2R2'3, CH2-NR2'2- S02-alquilo (Ci^3 ) , CH2-NR2'2-S02-NR2'2R2·3, CH2-NR2'2- co-nr2-2r2·3, co-nr2-2r2·3, ch2-nr2-2r2·3 e nr2-2r2·3, e em que R3 é um naftaleno ou fenilo que está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois resíduos seleccionados, independentemente um do outro, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci_6) , f luoroalquilo (Ci_3) , -alquileno (Ci_3) -OR2'1, -alquileno (Ci_3) -NR2'2R2'3, -NR2'2R2'3, 0-R2'1; SO-R2'1, S02-R2,1, COOR2'1, -CO-NH- (alquileno (Ci_6) ) -heteroarilo, -CO-NH-heteroarilo, -CO-N (CH3) -het, -CO-N(CH3) - (alquileno (Ci_3) ) -het, -CO-N (CH3) - (alquileno (Ci_3) ) -heteroarilo, -CO- N (cicloalquilo (C3_7) )-het, CO-NR2'2R2'3, -CO-NH- (alquileno (Ci_6) )-het, -NR2'2-CO-R2'1, fenilo, fenil- alquileno (Ci_2) , -het-alquileno (Ci_2) , -het, -CO-het, -CO-N (CH3)-het, CO-N ( CH3)-cicloalquilo (C3_7) , cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -alquileno (Ci_2) , -heteroaril-alquileno (Ci_2) e -heteroarilo, em que este resíduo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, -fluoroalquilo (Ci_3) , oxo, metilo e fenilo, ou em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído 13 com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, f luoroalquilo (Ci_3) , CN, OH, oxo, -alquilo (Ci_6) , -alquileno (Ci_3) -NR2'2R2·3, -NR2'2R2·3, SO-R2·1, SO2-R2·1, -0-R2'1, -COOR2'1, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , fenilo, het, cicloalquilo (C3-7) e heteroarilo, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, Br, -f luoroalquilo (C1-3) , alquilo (Ci_6) , fenilo, -COO (alquilo (C1-3) ) e 0-(alquilo (C1-3) ) , ou em que R3 é -0-R3'1, em que R3'1 é um resíduo seleccionado do grupo composto por -alquilo (C1-6) , -fenilo, -alquileno (C1-3) -fenilo, heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci_6) , f luoroalquilo (Ci_3) , CO- (alquilo (Ci_5) ) , -CO- (f luoroalquilo (Ci_3) ) , -CO-NH- (alquileno (Ci_6) ) -heteroarilo, -CO-N (CH3) - (alquileno (Ci_6) ) -heteroarilo, -CO-N (CH3) -het, -CO-N (cicloalquilo (C3_7) ) -het, -alquileno (Ci_3) -OR2'1, -alquileno (Ci_3) - NR2'2R2·3, -NR2-2R2·3, 0-R2'1; SO-R2'1, SOs-R2’1, COOH, COO-(alquilo (Ci-4) ) , -O-alquileno (Ci_3) -14 N(alquilo(Ci-3) )2, CO-NR2-2R2·3, NR2'2-CO-R2'1, fenilo, fenil-alquileno (C1-2) , het-alquileno (C1-2) , -CO-het, het, -CO-cicloaquiilo (C3-7) , -CO-N (CH3) - cicloalquilo (C3-7) cicloalquilo (C3-7) , cicloalquil (C3-7) -alquileno (C1-2) , heteroaril-alquileno (C1-2) e heteroarilo, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por F, Cl, Br, metilo, O-metilo, etilo, O-etilo, OH, oxo e CF3, e em que R4 é H, CN, OH, CF 3, CHF 2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, -alquileno (C1-3)-OH, -COO-alquilo (C1-3) , -CO-het, - (alquileno (Ci_2) ) -NH-S02- (alquilo (Ci_2) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -N (CH3) -S02- (alquilo (Ci_2) ) , - (alquileno (Ci_2) ) -0- (alquileno (Ci_2) ) -fenilo, -alquileno (Ci_3) -0-alquilo (Ci_3) , - (alquileno (Ci_2) ) - N(CH3) -C0- (alquilo (Ci_2) ) , -NH-CO- (alquileno (Ci-s) ) -0-(alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquilo (Ci_3) ) , -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) - N (alquilo (C1-3) ) 2, -0- (alquileno (Ci_2) ) -fenilo -alquileno (Ci_3) -NH-CO- (alquileno (Ci_3) ) -0-(alquilo (C1-3) ) , -CO-fenilo, -(alquileno(Ci_2))-N(CH3)-C0-(alquileno (Ci-2) )-0-(alquilo (C1-3) ) , em que o fenilo, nos resíduos acima, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais 15 seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -OH e CF3 ou em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, f luoroalquilo (C1-3) , CN, alquilo (Ci-6) , -0-R2'1, -COOR2'1, SO-R2'1, SO2-R2·1, -alquileno (C1-3)-NR2'2R2'3, -NR2'2R2'3, fenilo, cicloalquilo (C3-7) , het e heteroarilo, bem como os seus sais diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que X é SO, R1 é H R2 é H ou é alquilo (Ci_6) que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados de F, Cl, CF3, CHF2 ou CH2F ou que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1 COOR2'1, CONR2'2R2'3, SR2'1, 16 SO-R2'1, SO2-R2·1, fenilo, het, heteroarilo, um cicloalquilo (C3-7) monocíclico, CH2-NR2-2R2·1 e NR2'2R2'3, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR2'1, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metanol, etanol, fenilo, COOR2'1, CH2-NR2'2R2·3 e NR2'2R2·3, em que het é um heterociclo de três a sete membros, monocíclico, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que heteroarilo é um heteroarilo de cinco a seis membros, monocíclico, aromático que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que cicloalquilo pode estar saturado ou parcialmente saturado, em que R e H ou e um resíduo seleccionado do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, metanol, etanol, cicloaquilo (C3^7) monocíclico, fenil-alquileno (Ci-2) , -het- cicloalquil (C3-7) - -heteroaril-alquileno (Ci-2) , alquileno (Ci-2) 17 alquileno (Ci_2) t fenilo, heteroarilo e um het que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo e fenilo, em que R2'2 e R2’3 independentemente um do outro, são H ou são um resíduo seleccionado do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, cicloaquilo (C3-7) monocíclico, f enil-alquileno (C1-3) , heteroaril-alquileno (Ci_3) , fenilo, -het, -heteroarilo, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, S02- (alquilo (C1-2) ) , CO-R2·1 e COOR2’1 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo e COOR2’1, ou R2 é um cicloalquilo (C3_7) monocíclico que pode estar eventualmente substituído com um resíduo seleccionado do grupo composto por alcanol (Ci_2) , f luoroalquilo (Ci_3) alquileno (Ci_3)-0R2·1, OR2'1, COOR2'1, S02-NR2'2R2·3, -het, -NH-CO-O-(fenil), metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, fenil-alquileno (C1-2) , -heteroaril- alquileno (Ci-2) , cicloaquilo (C3-7) monocíclico e NR2,2R2,3 que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, 18 etilo, OR2·1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metilo, propilo, isopropilo, fenilo e NR2'2R2'3, ou R e um fenilo que pode estar eventualmente substituído com OH, SH, F, Cl ou Br ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OR2'1, COOR2'1, NR2'2R2'3, CH2-NR2'2R2'3, cicloalquilo (C3-7) monocíclico, -het, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CF3, CHF2, CH2F, fenil-alquileno (Ci_2) , het-alquileno (Ci-2) , heteroaril-alquilenoCi-2, fenilo, S02-CH3, S02-CH2CH3 e S02-NR2'2R2'3, que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo e NR2'2R2'3, ou R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2'1, alquileno (Ci_3) -OR2'1, SR2'1, SO-R2'1, SO2-R2·1, COOR2'1 COR2'1, metanol, etanol, cicloalquilo(C3_7) monocíclico, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenil-alquileno (Ci_2) , heteroaril-alquileno (Ci_2) , -het, -heteroarilo e NR ' R ' , que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, 19 CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo e NR2-2R2'3, e em que R3 é um naftaleno ou fenilo que pode estar eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois resíduos seleccionados, independentemente um do outro, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; S02-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3, -CO-NH- (metileno) - heteroarilo, -CO-NH-(etileno)-heteroarilo, -CO-NH-heteroarilo, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(CH3) -(metileno)-het, -CO-N (CH3)-(etileno)-het, -CO-N(CH3) -(metileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) -(etileno)-heteroarilo, -CO-N (ciclopropilo)-het, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(metileno)-het, -CO-NH-(etileno)-het, -NH-CO-metilo, NCH3-CO-metilo, -NH-CO-etilo, NCH3-CO-etilo, -NH-CO-propilo, NCH3-CO-propilo, -NH-CO-isopropilo, NCH3-CO-isopropilo, fenilo, fenil-metileno, fenil-etileno, het-metileno, het-etileno, -het, -CO-het, -CO-N(CH3)-het, CO-N(CH3)-ciclopropilo, cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3_7) -metileno, cicloalquil (C3_7) -etileno, heteroaril-metileno, heteroaril-etileno, -heteroarilo, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) e -N(CH3)2, em que este resíduo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, oxo, metilo e fenilo ou em que 20 R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por um het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-ísopropilo, SO-(CH3), S0- (CH2-CH3) , S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , fenilo, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N (CH3) 2, het e heteroarilo que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, CF3, CHF 2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo e O-metilo, O-etilo, ou em que R3 é -0-R3'1, em que R3’1 é um resíduo seleccionado do grupo composto por -alquilo (Ci_3) , -fenilo, -alquileno (C3_3)-fenilo, heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, CF3, CHF2, CH2F, C0-(metilo), C0-(etilo), C0-(propilo), C0-(isopropilo), -CO-(CF3), -CO-NH- (metileno)-heteroarilo, -CO-NH-(etileno)- heteroarilo, -CO-N(CH3) -(metileno)- 21 heteroarilo -CO-N(CH3) -(etileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) -(propileno)- heteroarilo, -CO-N(CH3) -(isopropileno)- heteroarilo, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(ciclopropil)-het, -CO-N (cicloalquilo (C5_7) ) -het, -metileno-O- metilo, -etileno-O-metilo, -propileno-O- metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-O-etilo, -propileno-O-etilo, -metileno-NH2, -metileno- NHCH3, -metileno-N (CH3) 2, -etileno-Ntb, -etileno-NHCH3, -etileno-N (CH3) 2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-butilo, O-isobutilo, -SO-CH3, SO-etilo, -SO-propilo, -SO-isopropilo, S02-metilo, -S02-etilo, S02-propilo, S02-isopropilo, COOH, COO-(metilo), COO-(etilo), COO-(propilo), COO-(isopropilo), -O-metileno-N(metilo) 2, -O-etileno- N(metilo)2r -O-metileno-N(etilo) 2, -O-etileno-N (etilo) 2, CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-CO-metilo, -NCH3-CO-metilo, -NH-CO-etilo, NCH3-CO-etilo, fenilo, fenil- metileno-, fenil-etileno-, het-metileno-, het-etileno-, -CO-het, het, -CO-cicloalquilo (C5_7) , -CO-ciclopropilo, -CO-N (CH3) -cicloalquilo (C5_7) , -CO-N (CH3) - ciclopropilo, cicloalquilo (C5_7) , ciclopropilo, cicloalquil (C5_7) -metileno, cicloalquil (C5_7) -etileno, ciclopropil- metileno, ciclopropil-etileno, heteroaril- metileno, heteroaril-etileno e heteroarilo, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente 22 substituído com 1, 2, 3 ou 4 resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por F, Cl, Br, metilo, O-metilo, etilo, O-etilo, OH, oxo e cf3, e em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo ou O-etilo, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropileno-OH, -COO(metilo), -COO(etilo), -COO(propilo), -COO(isopropilo), -CO-het, -(metileno)-NH-SO2-(metilo), -(metileno)-NH-SO2-(etilo), -(etileno)-NH-S02-(metilo), -(etileno)-NH-SO2-(etilo), - (metileno) -N (CH3) -S02- (metilo) , - (metileno) -N (CH3) -S02- (etilo), -(etileno)-N (CH3)-S02-(metilo), -(etileno)- N (CH3)-SO2-(etilo), -(metileno)-0-(metileno)-fenilo, -(metileno)-0-(etileno)-fenilo, -(etileno)-Οι meti leno) -fenilo, - (etileno)-0-(etileno)-fenilo, -metileno-O-metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-0-metilo -etileno-O-etilo, -(metileno)-N(CH3)-C0- (metilo), -(metileno)-N(CH3)-C0-(etilo), -(etileno)- N(CH3) -C0-(metilo), -(etileno)-N(CH3) -C0-(etilo), -NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -NH-CO-(metileno)-0- (etilo), -NH-CO-(etileno)-0-(metilo), -NH-CO-(etileno)-0-(etilo), -metileno-NH-CO-(metilo), -metileno-NH-CO-(etilo), -etileno-NH-CO-(metilo), -etileno-NH-CO-(etilo), -metileno-NH-CO-(metileno)-N(metilo) 2, -metileno-NH-CO-(etileno)-N(metilo) 2, -etileno-NH-CO-(metileno)-N(metilo)2, -etileno-NH-CO-(etileno)- N(metilo)2, -metileno-NH-CO-(metileno)-0-(metilo) , -metileno-NH-CO-(etileno)-0-(metilo), -etileno-NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -metileno-NH-CO-(metileno)-0- 23 (etilo), -metileno-NH-CO-(etileno)-0-(etilo) , -etileno-NH-CO-(metileno)-0-(etilo) , -(metileno)-N(CH3) -C0- (metileno)-0-(metilo), -(metileno)-N(CH3)-C0-(etileno)- 0-(metilo), -(etileno)-N (CH3)-C0-(metileno)-0-(metilo), -(metileno)-N(CH3)-C0-(metileno)-0-(etilo), -(metileno)-N (CH3)-C0-(etileno)-0-(etilo), -(etileno)- N (CH3)-C0-(metileno)-0-(etilo), -0-(metileno)-fenilo, -0-(etileno)-fenilo, -CO-fenilo, em que o fenilo, nos resíduos acima, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, -0-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -OH e CF3 ou em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, COO-metilo, -COO-etilo, 0-metilo, 0-etilo, S02-(CH3), S02-(CH2CH3) , S0- (CH3) , S0- (CH2CH3) , CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -nh2, -NH(CH3), -N(CH3)2, fenilo, cicloalquilo (C5_7) , het e heteroarilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 24
- 4. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que r2 é um resíduo de acordo com a fórmula 2em que R6 é OH ou NH2 e em que R5 é um resíduo seleccionado do grupo composto por alquilo (C1-4) , um heteroarilo de cinco a seis membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos do grupo S, 0 e N e fenilo, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, F, Br, OR2'1, oxo, metilo, etilo, metanol, etanol, fenilo, COOR2'1, CH2-NR2'2R2·3 e NR2-2R2·3, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 5. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é um anel cicloalquilo monocíclico de três, quatro, cinco, seis ou sete membros que pode estar eventualmente substituído na posição espiro com um resíduo seleccionado do 25 grupo composto por -CH2-OR2'1, alquileno (C2-6) OR2'1 ramificado ou não ramificado, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -CF3, CHF2, CH2F e f luoroalquilo (C2-4) , em que R2-1 é seleccionado do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 6. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em que R2 é um ciclopropilo que pode estar eventualmente substituído com um resíduo adicional seleccionado do grupo composto por -NH2, CH2-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -NH-CO-(terc-butilo), -NH-COO-(terc-butilo), -N(CH3)-C0-(terc-butilo), -N(CH3)-C0-0-(terc- butilo) , -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl e Br, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 7. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é um fenilo que pode estar eventualmente substituído numa ou nas duas posições meta com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, F, Cl, Br, OH, OR2'1, COOR2'1, CF3, 26 CHF2, CH2F, NH2, NH (CH3) e N(CH3)2, em que R2'1 pode ser H, metilo ou etilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 8. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é um residuo seleccionado de um grupo composto por heterociclo monociclico saturado de três, quatro, cinco, seis ou sete membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos respectivamente seleccionados do grupo composto por N, 0 e S que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo flúor, cloro, bromo, CF3, CHF2, CH2F, OH e oxo ou com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OR2'1, alquileno (Ci_3) -0R2'1, SR2’1, SO-R2·1, SOz-R2·1, COOR2'1, COR2'1, alcanol (Ci_6) , cicloalquilo (C3_io) , fenilo, alquilo (Ci_6) , fenil-alquileno (Ci_6) ^ heteroaril-alquileno (Ci_6) , het, heteroarilo e NR2’2R2’3 que, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por OH, OR2'1, oxo, F, Cl, CF3, CHF, CH2F, alquilo (Ci_6) , fenilo e NR2'2R2’3, em que R2'1, R2·2 e R2·3 são como definido na reivindicação 1, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 27
- 9. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 8, em que p R é um resíduo seleccionado de um grupo composto por um heterociclo monocíclico saturado, de seis membros com um heteroátomo seleccionado do grupo composto por N, 0 e S que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, Br, cf3, chf2, ch2f, OH, 0X0, NH2, NHCH3 e N (CH3) 2, metilo, etilo , propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxilo e etoxilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 10. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que R2 é um resíduo seleccionado de um grupo composto por piperidina ou tetra-hidropirano que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, oxo, metilo e metoxilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 28
- 11. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é um naftaleno ou fenilo, o qual pode estar eventualmente substituído, em qualquer posição, com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; S02-CH3, S02-CH2CH3, COOCH3 e C0-0-CH2CH3, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 12. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por het e heteroarilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, cicloalquilo (C6-7) , -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-isopropilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , SO-(CH3), SO-(CH2- CH3), fenilo, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N (CH3) 2, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, het e heteroarilo que, por sua vez, pode estar substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropil, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-isopropilo e O-metilo, O-etilo, O-propilo, e O-isopropilo, 29 e em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo ou O-etilo, em que het é um heterociclo de três a sete membros, monocíclico, saturado ou parcialmente saturado ou um heterociclo de sete a onze membros, biciclico, condensado, saturado ou parcialmente saturado que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que heteroarilo é um heteroarilo de cinco a seis membros, monociclico, aromático ou um heteroarilo de sete a onze membros, biciclico, condensado, aromático que contém respectivamente 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por N, S ou 0, e em que cicloalquilo pode estar saturado ou parcialmente saturado, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 30
- 13. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 12, em que R3 é um resíduo seleccionado de um heterociclo bicíclico, de sete a onze membros, saturado ou parcialmente saturado ou um heteroarilo bicíclico de sete a onze membros que é seleccionado do grupo composto por indole, di-hidroindole, quinazolina, di-hidroquinazolina, tetra-hidroquinazolina, benzoisoxazole, di-hidrobenzoisoxazole, benzoxazina, di-hidrobenzoxazina, benzotiazole, di-hidrobenzotiazole, triazolopiridina, di-hidrotriazolopiridina, benzofurano, di-hidrobenzofurano, isobenzofurano e di-hidroisobenzofurano, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-isopropilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , SO-(CH3), SO-(CH2-CH3) , fenilo, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, furanilo e piridinilo que, por sua vez, pode estar substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo e O-metilo, O-etilo, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 31
- 14. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 12, em que R3 é um resíduo seleccionado de um heterociclo monocíclico, saturado ou parcialmente saturado, de três a sete membros ou um heteroarilo monocíclico de cinco a seis membros que é seleccionado do grupo composto por imidazole, di-hidroimidazole, oxadiazole, oxadiazolidina, pirazole, piridina e di-hidropirazole, o qual pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por aus F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -COO-metilo, -COO-etilo, -COO-propilo, -COO-isopropilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), fenilo, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N (CH3) 2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, furanilo e piridinilo que, por sua vez, pode estar substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, -COO-metilo, -COO-etilo e O-metilo, O-etilo, bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 32
- 15. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou parcialmente saturado, de três a onze membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo composto por N, 0 e S e que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF 2, CH2F, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, COO-metilo, -COO-etilo, O-metilo, O-etilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , SO-(CH3), S0-(CH2-CH3) , fenilo, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3) 2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, um heterociclo de cinco a seis membros, saturado ou parcialmente insaturado e um heteroarilo de cinco a seis membros, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 16. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 15, em que R3 e R4 em conjunto, formam um heterociclo bicíclico seleccionado do grupo composto por tetra-hidroquinazolina, tetra-hidrobenzoxazina e di-hidroindole, di-hidroisobenzofurano que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos seleccionados do grupo composto por F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, COO-metilo, -COO-etilo, O-metilo, O-etilo, S02-(CH3), S02-(CH2-CH3) , 33 fenilo, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, um heterociclo saturado ou parcialmente sarurado de cinco ou seis membros, e um heteroarilo de cinco ou seis membros, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que R3 é -Ο-R3'1, em que R3'1 é um resíduo seleccionado do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, -fenilo, -metileno-fenilo, -etileno-fenilo, -propileno-fenilo, -isopropileno-fenilo, heteroarilo e het, o qual está eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, -CF3, CHF2, CH2F, C0-(metilo), C0-(etilo), C0-(propilo) , C0-(isopropilo) , C0-(butilo), C0-(Isobutilo) , -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(metileno)-heteroarilo, -CO-NH-(etileno)-heteroarilo, -CO-NH-(propileno)- heteroarilo, -CO-NH-(Isopropileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3)-(metileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3)-(etileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) - (propileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3) - (isopropileno)-heteroarilo, -CO-N(CH3)-het, 34 -CO-N (cicloalquilo (C3_7) )-het, -metileno-O-metilo, -etileno-O-metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-O-etilo, -metileno-NH2, -etileno-NH2, -metileno-NHCH3, -etileno-NHCH3, -metileno-N (CH3) 2, -etileno-N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3) , -S02-CH3, -S02- (CH2CH3) , COOH, COO-(metilo) , COO-(etilo), COO-(propilo), COO-(isopropilo), -O-metileno-N(metilo)2, -O-etileno-N(metilo)2, -O-metileno-N(etilo)2, -O-etileno-N (etilo) 2, CO-NH2, CO-NHCH2, CO-N(CH3)2, NH-CO-metilo, NCH3-CO-metilo, NH-CO-etilo, N(CH3)-CO-etilo, fenilo, fenil-metileno-, fenil-etileno-, het-metileno-, het-etileno-, -CO-het, het, -CO-cicloalquilo (C4_7) , -CO-ciclopropilo, -CO-N(CH3) -ciclopropilo, -CO-N(CH3)-cicloalquilo (C4-7) , cicloalquilo (C4-7) , ciclopropilo, cicloalquilo (C4-7) -metileno-, ciclopropil-metileno-, cicloalquilo (C4-7) -etileno-, ciclopropil-etileno-, heteroaril-metileno-, heteroaril-etileno- e heteroarilo, o qual, por sua vez, pode estar eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 resíduos seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por F, Cl, Br, metilo, O-metilo, etilo, O-etilo, OH, oxo e CF3, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 35
- 18. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em que R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metilo, etilo, O-metilo ou O-etilo, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropileno-OH, -COO(metilo), -COO(etilo), -COO(propilo), -COO(isopropilo), -CO-het, -(metileno)-NH-S02-(metilo), -(metileno)-NH-S02-(etilo), -(etileno)-NH-S02-(metilo), -(etileno)-NH-S02-(etilo), -(metileno)-N (CH3)-S02-(metilo), -(metileno)-N (CH3)-S02-(etilo), -(etileno)-N (CH3)-S02- (metilo), -(etileno)-N (CH3)-S02-(etilo), -(metileno)-0- (metileno)-fenilo, -(metileno)-0-(etileno)-fenilo, -(etileno)-0-(metileno)-fenilo, - (etileno)-0-(etileno)- fenilo, -metileno-O-metilo, -metileno-O-etilo, -etileno-0- metilo -etileno-O-etilo, -(metileno)-N(CH3)-C0-(metilo), -(metileno)-N (CH3)-C0-(etilo), -(etileno)-N(CH3)-C0- (metilo), -(etileno)-N(CH3)-C0-(etilo), -NH-CO-(metileno)-0- (metilo), -NH-CO-(metileno)-0-(etilo), -NH-CO-(etileno)-0- (metilo), -NH-CO-(etileno)-0-(etilo), -metileno-NH-CO- (metilo), -metileno-NH-CO-(etilo) , -etileno-NH-CO-(metilo), -etileno-NH-CO-(etilo), -metileno-NH-CO-(metileno)- N(metilo)2, -metileno-NH-CO-(etileno)-N(metilo)2, -etileno- NH-CO- (metileno)-N(metilo)2, -etileno-NH-CO-(etileno)- N(metilo)2r -metileno-NH-CO-(metileno)-0-(metilo), -metileno-NH-CO-(etileno)-0-(metilo), -etileno-NH-CO- (metileno)-0-(metilo), -metileno-NH-CO-(metileno)-0-(etilo), -metileno-NH-CO-(etileno)-0-(etilo), -etileno-NH-CO- (metileno)-0-(etilo), -(metileno)-N (CH3) -C0-(metileno)-0- (metilo), -(metileno)-N(CH2) -C0-(etileno)-0-(metilo), -(etileno)-N(CH3) -C0-(metileno)-0-(metilo), -(metileno)- 36 N(CH3)-CO-(metileno)-0-(etilo), -(metileno)-N(CH3) -C0- (etileno)-0-(etilo), -(etileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-0- (etilo), -0-(metileno)-fenilo, -0-(etileno)-fenilo, -CO-fenilo, em que o fenilo, nos resíduos acima, pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos adicionais seleccionados do grupo F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, -0-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -OH e CF3 bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 19. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em que R3 é um resíduo seleccionado do grupo composto por oxazole, imidazole e tiazole, em que este resíduo pode estar eventualmente substituído com um, dois ou três resíduos adicionais seleccionados, independentemente uns dos outros, do grupo composto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, 0-metilo, 0-etilo, 0-propilo, 0-isopropilo, OH, F, Cl, Br, CF3, fenilo, heteroarilo e cicloalquilo (C3-6) , bem comoos seus sais farmacologicamente aceitáveis. 37
- 20. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que os compostos são aseleccionados do grupo composto por3839> 3 ’ 40414243444546474849505152532. 54 :l55bem como os seus sais racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 5 de acordo com qualquer uma das
- 21. Composto da fórmula reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 56
- 22. Composto da fórmula 6 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 7 de acordo com qualquer uma das
- 23. Composto da fórmula reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 57
- 24. Composto da fórmula 8 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 25. Composto da fórmula 9 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 í% bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 10 de acordo com qualquer uma das
- 26. Composto da fórmula reivindicações 1 a 310, bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis. 58 11 de acordo com qualquer uma das
- 27. Composto da fórmula reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 28 . Composto da fórmula 12 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente
- 29. Composto da fórmula 13 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 313. 59 bem como os seus sais diastereómeros enantiómeros racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 30. Composto da fórmula 14 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis.
- 31. Composto da fórmula 15 de reivindicações 1 a 3 diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente acordo com qualquer uma dasbem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 60
- 32. Composto da fórmula 16 reivindicações 1 a 3 de acordo com qualquer uma das16. bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente
- 33. Composto da fórmula 17 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ÇíY^ ° X 'V 17. bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente
- 34. Composto da fórmula 18 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 318 61 bem como os seus sais diastereómeros enantiómeros racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 35. Composto da fórmula 19 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 cr 19. sv o Hiy. k,0 bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis.
- 36. Composto da fórmula 20 de reivindicações 1 a 3 diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente acordo com qualquer uma dasbem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 62
- 37. Composto da fórmula 21 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis.
- 38. Composto da fórmula 22 de reivindicações 1 a 3 diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente acordo com qualquer uma dasbem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 63
- 39. Composto da fórmula 23 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente
- 40. Composto da fórmula 24 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3O HN24. bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 64
- 41. Composto da fórmula 25 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 C!çÇ Q L-o 25 bem como os seus sais, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos farmacologicamente aceitáveis.
- 42. Composto da fórmula 26 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 65
- 43. Composto da fórmula 27 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 327. bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente 2 8 de acordo com qualquer uma das
- 44. Composto da fórmula reivindicações 1 a 3bem como os seus sais, racematos, hidratos ou aceitáveis. diastereómeros, enantiómeros, solvatos farmacologicamente
- 45. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44 como produto farmacêutico. 66
- 46. Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44 para a preparação de um medicamento para o tratamento de queixas ou doenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, bem como doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, doenças cancerosas, bem como de doenças do sistema nervoso periférico ou central.
- 47. Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44 para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias ou pulmonares que sejam acompanhadas por uma produção aumentada de muco, de inflamações e/ou de doenças obstrutivas das vias respiratórias.
- 48. Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas, tais como a DPOC, sinusite crónica, asma, doença de Crohn, colite ulcerosa.
- 49. Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44 para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central, tais com a depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de ansiedade agudos e crónicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda e crónica ou estados dolorosos agudos e crónicos, bem como lesões do cérebro provocadas por acidente vascular cerebral, hipoxia ou traumatismo crânio-encefálico. 67
- 50. Formulações farmacêuticas caracterizadas por um teor em um ou vários compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, em combinação com uma ou várias substâncias activas seleccionadas do grupo composto por agentes anticolinérgicos, agentes betamiméticos, corticosteróides, outros inibidores da PDE4, inibidores do EGFR e antagonistas do LTD4, inibidores do CCR3, inibidores da iNOS e inibidores da SYK. Lisboa, 23 de Março de 2012 68
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