PT1906931E - Composição farmacêutica melhorada contendo um inibidor da ace e método para a sua preparação - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA MELHORADA CONTENDO UM INIBIDOR DA ACE E MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇÃO"

ÁREA TÉCNICA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formas galénicas melhoradas, como pastilhas e cápsulas, e em particular a uma formulação para administração oral ou sublingual que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da ACE, e mais particularmente Fosinopril, Trandolapril ou respectivos sais, em combinação com um polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, e à sua preparação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (ACE) são bem conhecidos na área pela sua actividade de inibirem a enzima de conversão da angiotensina, desse modo bloqueando a conversão da angiotensina I em angiotensina II. Os principais efeitos farmacológicos e clínicos de inibidores da ACE provêm da supressão da síntese de angiotensina II. A angiotensina II é uma substância hipertensora potente e, em consequência, pode ocorrer diminuição da pressão sanguínea devido à inibição desta biossíntese, especialmente nos casos em que a hipertensão está relacionada com a angiotensina II. Os inibidores da ACE são agentes anti-hipertensores eficazes e clinicamente úteis para o tratamento de hipertensão em humanos. Os inibidores da ACE também são empregues para o tratamento de estados cardíacos, como angina. 2

Certos inibidores da ACE são susceptíveis a certos tipos de degradação, como ciclização, hidrólise e oxidação.

Especificamente, o sal de sódio do Fosinopril, sal de sódio do propionato (éster) de (4S)-4-ciclo-hexil-l-{[[(RS)-l-hidroxi-2-metilpropoxi](4-fenilbutil)fosfinil]acetil}-L-prolina, é um fármaco bem conhecido indicado principalmente para o tratamento de hipertensão e para o tratamento de falha cardíaca, habitualmente em combinação com um agente diurético. 0 Fosinopril é o pró-fármaco éster de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), fosinoprilato, e é convertido no componente activo in vivo por hidrólise da cadeia lateral diéster. 0 Fosinopril é instável pelo facto de ter uma ligação éster (-C0-0-) e uma ligação fosfoéster (=P0-0-) que são susceptíveis a degradação hidrolítica. Assim, a eficácia do fármaco das composições que contêm fosinopril, ou respectivos sais, pode ser reduzida.

Além disso, o Trandolapril, quimicamente conhecido como éster de 1-etilo do Ácido (2S,3aR,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil]hexa-hidro-2-indolino-carboxilico, é um pró-fármaco éster de etilo de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) não sulfidrilo, nomeadamente o trandolaprilato, e é susceptível a hidrólise do grupo éster da cadeia lateral e/ou ciclização via reacção nucleofílica interna para formar dicetopiperazinas substituídas. A degradação do ingrediente activo resulta em eficácia reduzida do fármaco e falha do tratamento. 3

Além disso, a estabilidade de composições farmacêuticas que contêm um Inibidor da ACE, e em particular Fosinopril sódio ou Trandolapril ou respectivos sais, também pode ser influenciada pela selecção dos excipientes.

Para além disso, as más propriedades de fluxo do referido inibidor da ACE, e em particular Fosinopril sódio, ou Trandolapril ou respectivos sais, também podem gerar dificuldades quando se pretende formulá-lo em formas galénicas adequadas para administração oral ou sublingual, como pastilhas, cápsulas, "caplets", saquetas ou outras formas galénicas sólidas, desse modo limitando as escolhas dos excipientes que podem realmente ser utilizados. A biodisponibilidade e a velocidade de libertação da dosagem farmacêutica também podem ser aumentadas pela selecção dos excipientes. Já se conhecem vários métodos para a preparação industrial de formas galénicas orais compreendendo um inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril, ou Trandolapril ou respectivos sais, como ingrediente activo devido às suas propriedades anti-hipertensoras úteis. No entanto, a técnica anterior deparou-se com dificuldades substanciais na preparação das formulações sólidas orais com estabilidade desejável devido à degradação do referido ingrediente activo. 0 documento EP 0 280 999 revela uma composição farmacêutica que compreende um inibidor da ACE que é susceptivel a ciclização, hidrólise e/ou descoloração, como quinapril, enalapril e indolapril, e uma quantidade de um componente estabilizador adequada para retardar a ciclização, 4 hidrólise e/ou descoloração, como um estabilizador alcalino juntamente com sacáridos.

Para além disso, no documento EP 0 264 888 é revelado um processo de estabilização alternativo para um inibidor da ACE utilizando um estabilizador que contém ácido ascórbico.

0 documento EP 0 408 273 propõe a utilização de estearilfumarato de sódio ou óleo vegetal hidrogenado como lubrificante para melhorar a estabilidade de pastilhas contendo Fosinopril sódio. Para além disso, o documento US 2002 131 999 revela um lubrificante alternativo para pastilhas de Fosinopril sódio, como ácido esteárico e estearato de zinco, que são mais eficazes e menos dispendiosas.

Apesar de cada uma das patentes acima representar uma tentativa para ultrapassar os problemas de instabilidade associados a composições farmacêuticas compreendendo um inibidor da ACE, ainda é necessário melhorar a estabilidade dessas composições farmacêuticas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em consequência, um objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma formulação galénica sólida melhorada para administração oral ou sublingual contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, e em particular Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, que ultrapasse as deficiências da técnica anterior e evite a degradação do ingrediente activo. 5

Outro aspecto da presente invenção é proporcionar uma formulação galénica sólida para administração oral ou sublingual contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, e em particular Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, que esteja biodisponivel e seja eficaz com um tempo de vida suficiente e boas propriedades farmacotécnicas.

Para além disso, outro aspecto da presente invenção consiste em proporcionar uma formulação galénica sólida para administração oral ou sublingual contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, e em particular Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, que possa ser preparada em formas galénicas de diferentes potências ajustando proporcionalmente as quantidades dos excipientes e do ingrediente activo, desse modo proporcionando linearidade farmacotécnica, sem afectar o perfil de dissolução e biodisponibilidade do ingrediente activo.

Um outro aspecto da presente invenção consiste em proporcionar um método para a preparação de uma formulação galénica sólida estável para administração oral ou sublingual contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, e em particular Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, desse modo estabilizando o referido ingrediente activo e melhorando as propriedades de fluxo e as caracteristicas farmacotécnicas da referida composição.

Ainda um outro aspecto da presente invenção consiste em proporcionar um método para melhorar as propriedades de fluxo de uma formulação galénica sólida para administração oral ou sublingual contendo, como ingrediente activo, um 6 inibidor da ACE, e em particular Fosinopril, Trandolapril ou respectivos sais.

Outro aspecto da presente invenção consiste em proporcionar um método para utilizar polimero de silica inorgânica, como Dimeticone, para melhorar as propriedades de fluxo de um inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, para melhorar as caracteristicas farmacotécnicas de uma composição contendo um inibidor da ACE ou respectivo sal, para estabilizar um inibidor da ACE ou respectivo sal na preparação de uma composição farmacêutica contendo um inibidor da ACE ou respectivo sal.

De acordo com os aspectos acima da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica para administração oral ou sublingual compreendendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, ou respectivo sal farmacêutico aceitável, e como estabilizador uma quantidade eficaz de polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, para inibir ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação.

De acordo com outra forma de realização da presente invenção é proporcionado um processo para a preparação de formas galénicas sólidas para administração oral ou sublingual, como pastilhas, cápsulas e saquetas, contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, ou respectivo sal farmacêutico aceitável, que compreende: - formar uma mistura homogénea misturando a quantidade total do referido ingrediente activo com uma quantidade total do estabilizador polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, para inibir ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação; - peneirar a mistura acima num crivo; 7 - adicionar à mistura peneirada as quantidades totais de pelo menos um excipiente opcional, como um aglutinante, um diluente, um agente de desintegração, um lubrificante e/ou um agente deslizante, e misturar até à uniformidade, e - formular a mistura resultante numa forma galénica sólida, comprimindo-a numa forma desejada de pastilhas ou enchendo cápsulas ou saquetas.

Processos alternativos para a preparação da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção também estão definidos nas reivindicações independentes 14 e 15.

Outras formas de realização preferidas da presente invenção estão definidas nas reivindicações dependentes 2 até 12 e 16 até 18.

Outros objectivos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão claros para os experimentados na área considerando a seguinte descrição pormenorizada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Fig. 1 apresenta o perfil de dissolução de pastilhas de 20 mg de Fosinopril de acordo com a presente invenção. A Fig. 2 apresenta o perfil de dissolução de pastilhas de 4 mg de Trandolapril de acordo com a presente invenção. A Fig. 3 apresenta espectros de X-RD do Fosinopril,

Dimeticone, uma mistura de Fosinopril/Dimeticone e um produto acabado de acordo com a presente invenção directamente após a preparação. 8 A Fig. 4 apresenta espectros de X-RD do Trandolapril e produto acabado de acordo com a presente invenção directamente após a preparação.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Para as finalidades da presente invenção, uma composição farmacêutica compreendendo um ingrediente activo (inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais) é considerada "estável" se o referido ingrediente se degradar menos ou mais lentamente do que por si próprio e/ou em composições farmacêuticas conhecidas.

Um excipiente é considerado "incompatível" com um ingrediente activo (inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais) se promover a degradação do referido ingrediente activo, o mesmo é dizer, se o referido ingrediente activo (inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais) se degradar mais ou mais rapidamente na presença do referido excipiente comparativamente à degradação do referido ingrediente activo (inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril, Trandolapril ou respectivos sais) por si próprio. Os termos "incompatibilidade", "compatível" e "compatibilidade" são definidos em conformidade. 0 ingrediente activo (inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais) contido numa forma galénica está "biodisponível" se, quando for administrado numa forma galénica, for libertado da forma galénica, for absorvido e atingir, pelo menos os mesmos, níveis de concentração no plasma de qualquer um dos produtos comercializados contendo a mesma quantidade do 9 mesmo ingrediente activo e destinados para a mesma utilização.

Apesar de a composição farmacêutica poder tomar várias formas, as formas sólidas preferidas são pastilhas, cápsulas e "caplets". A composição farmacêutica sólida melhorada da presente invenção é caracterizada por propriedades fisico-quimicas adequadas para a formulação da pastilha por compressão directa, a velocidade de libertação adequada do ingrediente activo (inibidor da ACE, por exemplo, Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais) e a estabilidade por armazenamento, empregando excipientes praticamente sem tendência para interagir com o ingrediente activo, e possuindo boas propriedades de compressibilidade.

Tal como já foi mencionado, certos inibidores da ACE, como Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, são susceptiveis a degradação/hidrólise e a sua tendência torna-se mais forte quando são formulados e misturados com excipientes ou ingredientes activos adicionais, como diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores e afins.

Para além disso, os referidos inibidores da ACE, especificamente Fosinopril ou respectivos sais, têm uma densidade aparente relativa baixa, más propriedades de fluxo e aderem a superfícies metálicas durante a formação de pastilhas. Em consequência, é necessário empregar pelo menos um lubrificante na formulação em pastilhas das referidas composições para reduzir a fricção durante a compressão de pastilhas. 0 lubrificante deforma-se 10 facilmente quando submetido a cisalhamento entre duas superfícies e, assim, quando presente entre a pastilha e a parede do orifício, proporciona um filme facilmente deformável que elimina a fricção entre a pastilha comprimida e o orifício, de modo que a pastilha pode ser removida do orifício sem ficar danificada.

Adicionalmente, também é necessário incluir um agente deslizante para melhorar as propriedades de fluxo com a finalidade de se obter um enchimento dos orifícios suficiente e uniforme. Isto é conseguido quando o agente deslizante se aloja nas irregularidades da superfície dos grânulos, formando uma estrutura mais arredondada e, assim, reduzindo a fricção entre partículas.

Deve salientar-se que as funções de um agente deslizante e de um lubrificante num processo de formulação são totalmente diferentes. Alguns materiais, por exemplo, talco, podem actuar simultaneamente como agente deslizante e lubrificante, mas habitualmente são necessários dois excipientes diferentes.

Uma das principais desvantagens dos inibidores da ACE, especialmente Fosinopril, é o facto de serem incompatíveis com os lubrificantes e agentes deslizantes mais habitualmente utilizados, como Estearato de Magnésio e Dióxido de silício (coloidal).

Para além disso, devem escolher-se muito cuidadosamente o lubrificante e o agente deslizante porque alguns deles são muito hidrofóbicos e afectam negativamente a desintegração e dissolução, tendo sido mostrado que causam problemas de biodisponibilidade. Também deve determinar-se muito 11 cuidadosamente o processo de fabrico porque concentrações relativamente elevadas de lubrificante e/ou agente deslizante reduzem a resistência ao esmagamento e aumentam o tempo de desintegração, especialmente quando associados a tempos de mistura prolongados.

Para além disso, já é conhecida a inclusão de excipientes alternativos como lubrificantes com ou sem agentes de estabilização, ou a utilização de formulações e/ou processos de fabrico mais complicados.

Pastilhas compreendendo Fosinopril sódico e o lubrificante Estearato de Magnésio são relativamente instáveis. Além disso, a utilização de Óleo Vegetal Hidrogenado pode causar problemas de processamento por aderência as punções durante longas rondas de formação de pastilhas, o Estearilfumarato de Sódio é muito mais dispendioso do que outros lubrificantes habitualmente empregues e causa problemas semelhantes de redução da resistência das pastilhas e prolongamento do tempo de desintegração. Para além disso, Dibeenato de Glicerilo tem o menor efeito anti-aderente, é requerido em níveis mais elevados para uma lubrificação eficaz do que, por exemplo, Estearato de Magnésio ou Estearilfumarato de Sódio e, além disso, tem um efeito de diminuição não desprezável da velocidade de dissolução.

Adicionalmente, as composições da presente invenção contêm, opcionalmente, pelo menos um ingrediente activo adicional.

Foi surpreendentemente descoberto que o objectivo da presente invenção é atingido empregando como estabilizador um polímero de sílica inorgânica de baixa e média densidade, como Dimeticone, com uma viscosidade nominal que 12 pode variar desde 50 cSt até 1000 cSt. O Dimeticone é um excipiente conhecido utilizado em formulações cosméticas e farmacêuticas como agente anti-espumante e emoliente. O Dimeticone é um polímero de polidimetilsiloxano linear com um grau de polimerização situado na gama de n=20 até 400 e uma viscosidade cinemática nominal situada na gama de 20 até 1300 mm2/s (desde 20 cSt até 1300 cSt). O Dimeticone está comercialmente disponível com diferentes níveis de densidade e várias viscosidades. Além disso, o dimeticone é uma substância oleosa hidrófoba, praticamente insolúvel em água, resistente ao calor e estável durante o armazenamento.

Quando o dimeticone é incorporado numa composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, é adsorvido pelas partículas cristalinas ou amorfas do ingrediente activo, originando um sistema numa fase. Nesse sistema, o Dimeticone e o ingrediente activo estão em contacto ao nível molecular. Esse sistema numa fase protege o ingrediente activo de oxidação e/ou hidrólise ácida e/ou ciclização. Assim, o Dimeticone serve de barreira protectora, isolando o ingrediente activo contra humidade e/ou oxigénio do ar. Para além disso, os cristais do ingrediente activo amolecem e a sua forma torna-se mais regular, conduzindo a melhor compressibilidade e capacidade de fluxo. A protecção do ingrediente activo pode ser parcialmente atribuída ao carácter hidrófobo do Dimeticone. No entanto e inesperadamente, isto não afecta a velocidade de dissolução do ingrediente activo, pois é usado numa proporção tal que as suas propriedades emulsionantes predominam e, consequentemente, obtém-se excelente biodisponibilidade. 13

Foi confirmado por vários testes, como análise de espectros de FT-IR, análise térmica de DSC, análise de X-RD e análise de SEM, que o Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais e Dimeticone, de acordo com a formulação da presente invenção, são quimicamente inertes; assim, não há nenhuma interacção quimica entre as duas substâncias e todos os picos e bandas de absorção caracteristicos do Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais também estão presentes na mistura.

Para além disso, o ingrediente activo permaneceu quimicamente intacto, exibindo o mesmo ponto de fusão quando analisado na mistura ou por si próprio. Adicionalmente, a análise de X-RD mostrou que o cristal de Fosinopril/Trandolapril ou respectivos sais permaneceu invariável depois de ter sido suspenso em Dimeticone. Adicionalmente, a análise de SEM revelou que a forma dos cristais não se alterou.

Caracteristicas específicas de pastilhas, como estabilidade, resistência ao esmagamento e friabilidade, são muito mais melhoradas com a utilização de Dimeticone. Para além disso, o Dimeticone é incolor e inodoro e, assim, também possui boas caracteristicas organolépticas.

Forma-se uma mistura do ingrediente activo (inibidor da ACE, especialmente Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais) com uma quantidade adequada do polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, e subsequentemente mistura-se o sistema até à homogeneidade completa. Depois de peneirar a mistura adiciona-se qualquer excipiente opcional adicional. Em seguida, a composição é misturada 14 até à uniformidade. A composição resultante pode então ser comprimida. A densidade aparente da composição acima é efectivamente reduzida e o fluxo é melhorado de forma impressionante, numa extensão tal que já não é necessário nenhum agente deslizante, e, inesperadamente, a composição não adere à máquina de formação de pastilhas e obtém-se enchimento uniforme dos orifícios.

Para além disso, quaisquer excipientes podem ser opcionalmente adicionados à composição acima desde, que sejam compatíveis com o ingrediente activo da composição, para ultrapassar problemas associados às más propriedades de fluxo e caracteristicas farmacotécnicas desfavoráveis destas substâncias, para aumentar a estabilidade do fármaco e o tempo de vida do produto farmacêutico e para proporcionar um produto exibindo excelente biodisponibilidade. A presente invenção pode ser aplicada na formulação de pastilhas, cápsulas, "caplets", saquetas ou outras formas galénicas sólidas para administração oral ou sublingual de um ingrediente activo com problemas de estabilidade especialmente relacionados com oxigénio e/ou humidade atmosféricos.

Outra vantagem essencial da presente invenção é o facto da forma galénica sólida de acordo com a presente invenção assegurar excelente biodisponibilidade do ingrediente activo. Para além disso, é possível preparar formas galénicas de diferentes potências utilizando quantidades apropriadas da mesma composição, desse modo limitando os 15 custos de produção e minimizando o número, e consequentemente os custos, de estudos clínicos necessários para a aprovação do produto pelas autoridades. 0 processo de fabrico para a preparação de acordo com a presente invenção é mais simples e económico comparativamente a qualquer outro método convencional.

Em consequência, numa primeira forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo desde cerca de 0,5% até 50% por peso de Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais e desde cerca de 0,1% até 25% por peso de Dimeticone. A razão de pesos entre Fosinopril/Trandolapril ou respectivos sais e Dimeticone é preferivelmente 500:1 até 1:50 e mais preferivelmente 200:7,5 até 7,5:80.

Composições farmacêuticas preferidas de acordo com a presente invenção compreendem aproximadamente 0,5% até 40%, mais preferivelmente 0,75% até 25% e muito preferivelmente 0,75% até 20% por peso de Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais.

Composições farmacêuticas mais preferidas de acordo com a presente invenção compreendem aproximadamente 0,2% até 20%, mais preferivelmente 0,5% até 15% e muito preferivelmente 0,75% até 10% por peso de Dimeticone.

As composições farmacêuticas preferidas estão na forma de formas galénicas sólidas para administração oral ou sublingual, como pastilhas, cápsulas, "caplets", trociscos, comprimidos, rebuçados e afins, em todos os formatos e dimensões, revestidos ou não revestidos. 16

Todas as percentagens apresentadas aqui são percentagens por peso com base no peso da composição total, a menos que afirmado em contrário.

Outra forma de realização da presente invenção é a utilização do processo de compressão directa para a preparação de formas galénicas sólidas, como pastilhas, contendo Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, que é um dos métodos mais económicos. 0 processo de compressão directa da presente invenção para a preparação de formas galénicas sólidas para administração oral ou sublingual, como pastilhas, contendo como ingrediente activo um inibidor da ACE, como Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais, compreende: - formar uma mistura homogénea misturando a quantidade total do ingrediente activo com a quantidade total de uma quantidade adequada do estabilizador polimero de sílica inorgânica, como Dimeticone, para inibir ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação; - peneirar a mistura acima num crivo e, subsequentemente; - adicionar à mistura peneirada as quantidades totais de pelo menos um excipiente opcional, como um aglutinante, um diluente, um agente de enchimento, um agente de desintegração, um lubrificante e/ou um agente deslizante, e misturar até à uniformidade, e - formular a mistura resultante numa forma galénica sólida, comprimindo-a numa forma desejada de pastilhas ou enchendo cápsulas ou saquetas.

Em alternativa, forma-se uma combinação da quantidade total do ingrediente activo (inibidor da ACE, como Fosinopril ou 17

Trandolapril ou respectivos sais) e/ou a quantidade total ou respectiva porção de um diluente opcional e/ou a quantidade total ou respectiva porção de um agente de enchimento opcional, e subsequentemente mistura-se este sistema com a quantidade total de uma quantidade eficaz de Dimeticone até à homogeneidade completa. Seguidamente pode adicionar-se qualquer outro excipiente auxiliar opcional.

Para além disso, à mistura peneirada mencionada acima pode adicionar-se, opcionalmente, pelo menos um ingrediente activo adicional, como diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores e afins. A mistura final da composição pode ser comprimida em pastilhas ou "caplets", com ela podem encher-se cápsulas, ou pode ser processada em noutra forma sólida.

Em alternativa, também pode empregar-se um processo de granulação a húmido para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção. 0 referido processo de granulação a húmido compreende: - formar uma primeira combinação da quantidade total do ingrediente activo (inibidor da ACE, como Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais) com uma quantidade eficaz do estabilizador polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, e/ou a quantidade total ou respectiva porção de um diluente opcional e/ou a quantidade total ou respectiva porção de um agente de enchimento opcional; - misturar, opcionalmente, um ingrediente activo adicional com a quantidade total de pelo menos um excipiente opcional, como um aglutinante, um agente de desintegração, um lubrificante e/ou um agente deslizante, até à uniformidade e efectuar granulação a húmido por adição de 18 um meio de granulação sem água (isto é, etanol absoluto, acetona); - secar a massa humedecida, - peneirar o material seco para se obter a dimensão desejada dos grânulos - adicionar e misturar o material seco com a primeira combinação e - formular a mistura resultante numa forma galénica sólida comprimindo-a numa forma desejada de pastilha ou enchendo cápsulas ou saquetas.

As composições farmacêuticas da presente invenção caracterizam-se por terem excelentes propriedades farmacotécnicas, como homogeneidade, capacidade de fluxo e compressibilidade. Graças a estas propriedades, as formas galénicas sólidas preparadas pelo processo acima exibem excelentes características técnicas, incluindo tempo de desintegração, velocidade de dissolução, dureza, resistência ao esmagamento, friabilidade e estabilidade, como melhor ilustrado pelas seguintes medições durante a fase do desenvolvimento dos produtos. Nomeadamente, a substância farmacêutica pura exibiu capacidade de fluxo e compressibilidade aceitáveis, com um índice de Carr médio de 30%, tendo-se verificado que o ângulo de repouso era cerca de 30°.

Todos os resultados acima indicam que o Fosinopril sódio e Trandolapril têm propriedades de fluxo boas até moderadas, que podem ser melhoradas pela adição de ingredientes adequados para seleccionar um processo de compressão directa para a formulação final. 19

Um dos testes farmacotécnicos mais críticos é o Teste de dissolução, pois está fortemente correlacionado com a biodisponibilidade do produto. Para o método de dissolução utilizou-se um Aparato de Pá a 50 rpm, 37°C, tempo 30 minutos, tendo-se utilizado como meio de dissolução 900 mL de H20. 0 perfil de dissolução da composição revelou um perfil de libertação rápida, com mais de 70% de libertação em 5 minutos, mais de 80% em 15 minutos, ao passo que a libertação final é cerca de 100% em 30 minutos.

Todas as características mencionadas acima foram igualmente investigadas para uma formulação de peso equivalente com potência de 10 mg e 20 mg de Fosinopril por pastilha e para uma formulação de peso equivalente com potência de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg e 4 mg de Trandolapril por cápsula.

Para preparar pastilhas pequenas e fáceis de engolir utilizou-se a mesma mistura de excipientes da potência de 10 mg.

Investigaram-se as composições mais preferíveis descritas abaixo quanto à sua capacidade de escalamento, tendo-se conduzido um processo de validação para demonstrar a reprodutibilidade e precisão do processo de fabrico e das formulações propostas. Para os testes acima utilizaram-se 3 lotes por potência. O processo de validação mostrou que as composições e o processo de fabrico são adequados para proporcionar um produto reprodutível e de qualidade elevada. 20

Nomeadamente, verificou-se que a aparência era aceitável em todos os casos. O tempo de desintegração foi inferior a 8 minutos, verificou-se que a dissolução era superior a 90% em 30 minutos, ao passo que o Ensaio se situou entre 99 e 102%. Não se observaram produtos de degradação durante e após o procedimento.

Um dos principais objectivos da presente invenção foi preparar um produto com estabilidade aceitável. Por este motivo, 3 lotes de todas as potências foram expostos a estudos de estabilidade normal e acelerada de acordo com as directrizes correntes da ICH.

Utilizaram-se as seguintes composições por potência.

Potência 10 mg 20 mg Ingredientes mg por pastilha Fosinopril Sódio 10,00 20,00 Dimeticone 2,50 5,00 Crospovidona 5,60 11,20 Celulose Microcristalina 80,90 161,80 Lactose 45,00 90,00 Amido 1500 16,00 32,00

As pastilhas foram embaladas em recipientes impermeáveis a vapor de água, por exemplo, PVC/PVDC, e foram armazenadas em câmaras de estabilidade apropriadas a uma temperatura de 25°C ± 2°C e humidade relativa de 60% ± 5% para condições normais e a uma temperatura de 40°C e humidade relativa de 75% para condições aceleradas. Testaram-se as pastilhas em intervalos de tempo predeterminados. 21

Potência 0,5 mg 1 mg 2 mg 4 mg Ingredientes mg por cápsula Trandolapril 0,5 1,0 2, 0 4,0 Dimeticone 2, 0 2,0 2,0 2,0 CMC 24,0 24,0 24, 0 24,0 Lactose mono-hidratada 24,0 24,0 24,0 24,0 Amido 1500 47,5 47,5 47, 5 47,5 Aerosil 1,0 1,0 1,0 1,0 Estearato de Mg 1,0 1,0 1,0 1,0 A frequência da realização dos testes, os testes específicos e resultados indicados para cada lote estão descritos na tabela de estabilidade (TABELA 1 e 2) .

Os resultados mostram uma boa estabilidade do produto e compatibilidade entre o fármaco e os excipientes propostos pela presente invenção. Os excelentes resultados respeitantes às características físico-químicas, a excelente estabilidade do produto bem como o processo de fabrico simples e económico indicam as vantagens da presente invenção relativamente aos métodos e excipientes habitualmente utilizados para a formulação de Fosinopril sódio e Trandolapril. TABELA 1: ESTABILIDADE À TEMPERATURA DE 40°C ± 2°C E HUMIDADE RELATIVA DE 75 ± 5%

Fosinopril pastilhas 20 mg Controlo Especificação Tempo em Meses 0 3 6 Aparência Pastilhas Inalterado Inalterado Inalterado 22 redondas brancas Ensaio (por HPLC) 95-105% 100,9% 100,5% 100,2% Tempo de Desintegração Max. 15 minutos em água a 37°C 2'10" -2'3 0 " 2'15"-2'3 0 " 2'10"-2'35" Dissolução Cada pastilha (Pás, 900 mL > 85% da de água, 50 quantidade 101,5% 99,4% 100,7% rpm) indicada em 30 minutos Substâncias Relacionadas Impureza A+G NMT 0,20% 0, 04 0, 07 0, 11 Impureza C+H NMT 0,50% 0, 14 0, 16 0, 15 Impureza B NMT 0,20% 0, 07 0, 09 0, 10 Impureza F NMT 0,20% 0, 08 0, 11 0, 12 Desconhecido NMT 0,20% - - - Total TOTAL NMT 1,0% 0,33 0,43 0,48 23

TABELA 2: ESTABILIDADE À TEMPERATURA DE 40°C ± 2°C E HUMIDADE RELATIVA DE 75 ± 5%

Trandolapril cápsulas 4 mg Controlo Especificação Tempo em Meses 0 3 6 Aparência Cápsula N° 2 escarlate claro Inalterado Inalterado Inalterado escarlate claro Ensaio (por HPLC) 95-105% 101,6% 100,4% 100,6% Tempo de Desintegração Max. 15 minutos em água a 37°C 5'10"-6'30" 5'15 " -6'20" 5Ό8"-6'26" Dissolução (Pás, Cada pastilha 900 mL de água, > 85% da 50 rpm) quantidade 101,3% 100,4% 100,0% indicada em 30 minutos Substâncias Relacionadas Impureza ECAPPA NMT 0,20% 0, 01% 0, 01% 0, 01% Trandolaprilato NMT 0,20% 0, 03% 0, 08% 0, 12% Isómero NMT 0,20% ND ND ND Análogo Ciclo- NMT 0,20% 0, 03% 0, 03% 0, 03% hexilo Dicetopiperazina NMT 0,20% ND 0, 08% 0, 10% Ácido octa- NMT 0, 50% ND ND ND hidroindolo-2- carboxilico Única NMT 0, 50% ND 0, 03% 0, 01% desconhecida TOTAL NMT 1, 7% 0,07% 0,24% 0,27% 24

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem conter um ou mais ingredientes de formulação adicionais seleccionados de uma grande variedade de excipientes. De acordo com as propriedades desejadas da composição pode seleccionar-se qualquer número de ingredientes, isoladamente ou em combinação, com base nas suas utilizações conhecidas, na preparação de composições de formas galénicas sólidas.

Esses ingredientes incluem, mas não se limitam a diluentes, aglutinantes, auxiliares de compressão, agentes de desintegração, agentes deslizantes, lubrificantes, aromas, agentes de remoção de água, corantes, adoçante, agentes de revestimento e conservantes.

Os excipientes opcionais devem ser compatíveis com o inibidor da ACE, ou respectivo sal, de modo a não interferirem com ele na composição.

Diluentes podem ser, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose silicificada microcristalina, celulose em pó, dextratos, dextrose, frutose, lactitol, lactose anidra, lactose mono-hidratada, lactose di-hidratada, lactose tri-hidratada, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sucrose, talco, xilitol, maltose, maltodextrina, maltitol.

Aglutinantes podem ser, por exemplo, mucilagem de acácia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulose cálcio, carboximetilcelulose sódio, celulose microcristalina, celulose em pó, etilcelulose, gelatina, glucose líquida, 25 goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, maltodextrina, metilcelulose, polidextrose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódio, pasta de amido, amido pré-gelatinizado, sucrose.

Agentes de desintegração podem ser, por exemplo, ácido alginico, dióxido de carbono, carboximetilcelulose cálcio, carboximetilcelulose sódio, celulose microcristalina, celulose em pó, croscarmelose sódio, crospovidona, docusato de sódio, goma de guar, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, polacrilina potássio, poloxâmero, povidona, alginato de sódio, carbonato de glicina sódico, laurilsulfato de sódio, glicolato de amido sódico, amido, amido pré-gelatinizado.

Agentes deslizantes podem ser, por exemplo, silicato de cálcio, celulose em pó, amido, talco, lubrificantes, por exemplo, polietilenoglicol 4000, polietilenoglicol 6000, laurilsulfato de sódio, amido, talco.

Além disso, o ingrediente activo adicional pode ser seleccionado de uma gama ampla de diuréticos, como hidroclorotiazida, ou bloqueadores dos canais de cálcio, como verapamil, ou beta-bloqueadores, e afins.

Ainda outra forma de realização da presente invenção consiste na utilização de polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, como agente para melhorar as propriedades de fluxo de inibidores da ACE/Fosinopril, Trandolapril e/ou para prevenir a aderência a partes das máquinas de processamento, por exemplo, máquina de formação de pastilhas, e/ou para proteger e estabilizar substâncias 26 farmacêuticas susceptíveis a ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação.

Os exemplos seguintes ilustram formas de realização preferidas de acordo com a presente invenção sem limitar o âmbito ou o espirito da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Pastilha de Fosinopril 20 mg

Ingredientes Por Pastilha

Fosinopril 20, 00 mg Celulose Microcristalina 149, 00 mg Povidona 7, 50 mg Crospovidona 12, 00 mg Amido pré-gelatinizado 25, 50 mg Lactose mono-hidratada 90, 00 mg Dimeticone 16, 00 mg Peso total 320, 00 mg

Prepararam-se 20000 pastilhas da formulação acima de acordo com o seguinte processo de fabrico. Misturaram-se

Fosinopril (400 g) e Dimeticone (320 g) até à homogeneidade completa. Passou-se a mistura acima por um crivo. Em seguida, a mistura peneirada foi misturada com todos os outros excipientes (Celulose Microcristalina 2980,0 g, Povidona 150,0 g, Crospovidona 240,0 g, Amido pré-gelatinizado 510,0 g, Lactose mono-hidratada 1800,0 g) durante cerca de 15 minutos. A mistura final foi então comprimida directamente em pastilhas numa máquina de formação de pastilhas com punções redondas de 10 mm de 27 diâmetro. As pastilhas foram empacotadas em embalagens alveolares de PVC-PVDC. A mistura em volume exibiu fluxo satisfatório e com ela encheram-se cápsulas ou saquetas ou foi comprimida em pastilhas. Seleccionou-se a última solução e testaram-se as pastilhas produzidas quanto à dureza, friabilidade, desintegração e teor de água. Todos os testes foram realizados de acordo com a Farmacopeia Europeia 5.1 e todos cairam bem dentro das formas de realização. 0 teste de dissolução em 900 mL de água, 50 rpm, Aparato de Pá, exibiu mais de 70% de produto dissolvido em 10 minutos e mais de 80% em 15 minutos.

Exemplo 2 Cápsula de Fosinopril 20 mg

Ingredientes Por Cápsula

Fosinopril 20, 00 mg Celulose Microcristalina 156, 80 mg Crospovidona 12, 00 mg Amido pré-gelatinizado to O 00 mg Lactose mono-hidratada 90, 00 mg Dimeticone 11, 20 mg Peso total 320, 00 mg

Prepararam-se 20000 cápsulas utilizando o procedimento do Exemplo 1 (Fosinopril 400,0 g, Celulose Microcristalina 3136.0 g, Crospovidona 240,0 g, Amido pré-gelatinizado 600.0 g, Lactose mono-hidratada 1800,0 g, Dimeticone 224,0 g) · A mistura em volume produzida exibiu propriedades de fluxo ligeiramente melhores e foi formulada como cápsulas ou 28 saquetas ou comprimida em pastilhas. As cápsulas foram produzidas e testadas quanto à uniformidade do conteúdo, desintegração, teor de água e dissolução, demonstrando que cumprem as especificações.

Exemplo 3

Pastilha de Fosinopril 20 mg

Ingredientes Por Pastilha

Fosinopril O CM 00 mg Celulose Microcristalina 161, 80 mg Crospovidona 11, 20 mg Amido pré-gelatinizado 32, 00 mg Lactose mono-hidratada 90, 00 mg Dimeticone ABIL 350 5, 00 mg Peso total 320, 00 mg

Prepararam-se 20000 pastilhas utilizando o procedimento do Exemplo 1 (Fosinopril 400,0 g, Celulose Microcristalina 3236.0 g, Crospovidona 224,0 g, Amido pré-gelatinizado 640.0 g, Lactose mono-hidratada 1800,0 g, Dimeticone ABIL 350 100,0 g). A mistura em volume produzida exibiu propriedades de fluxo muito melhoradas (decréscimo de 30% do índice de Carr) e foi formulada como cápsulas ou saquetas ou comprimida em pastilhas. A partir deste sistema em volume produziram-se pastilhas pesando 320 mg e contendo 20 mg de Fosinopril, tendo sido testadas quanto à dureza, friabilidade, desintegração e teor de água, e os resultados ficaram bem dentro das especificações. Para além disso, a dissolução em 900 mL de água, 50 rpm, Aparato de Pá, exibiu mais de 70% 29 de produto dissolvido em 5 minutos e mais de 85% em 15 minutos.

Exemplo 4

Pastilha de Fosinopril 10 mg

Ingredientes Por Pastilha

Fosinopril 10, 00 mg Celulose Microcristalina 80, 90 mg Crospovidona 5, 60 mg Amido pré-gelatinizado 16, 00 mg Lactose mono-hidratada 45, 00 mg Dimeticone ABIL 350 2, 50 mg Peso total 160, 00 mg

Prepararam-se 20000 pastilhas utilizando o procedimento do Exemplo 1 (Fosinopril 200,0 g, Celulose Microcristalina 1618.0 g, Crospovidona 112,0 g, Amido pré-gelatinizado 320.0 g, Lactose mono-hidratada 900,0 g, Dimeticone ABIL 350 50,0 g).

Pastilhas pesando 160 mg e contendo 10 mg de Fosinopril foram produzidas e testadas quanto à dureza, friabilidade, desintegração e teor de água, e os resultados ficaram bem dentro das especificações. O teste de dissolução realizado em 900 mL de água, 50 rpm, Aparato de Pá, exibiu mais de 70% de produto dissolvido em 5 minutos e mais de 85% em 15 minutos.

Estes resultados demonstram que o perfil de dissolução permanece inalterado com a potência inferior, provando que se obtém linearidade farmacotécnica, isto é, alteração 30 proporcional da quantidade de excipientes e ingrediente activo e peso total da forma galénica.

Exemplo 5

Pastilha de Fosinopril 20 mg

Ingredientes Por Pastilha

Fosinopril 20, 00 mg Celulose Microcristalina 150, 00 mg Crospovidona 15, 00 mg Amido pré-gelatinizado 30, 00 mg Lactose mono-hidratada 90, 00 mg Dimeticone 15, 00 mg Peso total 320, 00 mg

Prepararam-se 20000 pastilhas da formulação acima de acordo com o seguinte processo de fabrico. Adicionaram-se Fosinopril (400 g) e 1/3 da quantidade de Celulose Microcristalina (3000,0 g) a Dimeticone (300 g) e misturou-se a formulação até à homogeneidade completa. Passou-se a mistura acima por um crivo. Em seguida, a mistura peneirada foi misturada com todos os outros excipientes (2/3 da quantidade da Celulose Microcristalina 3000,0 g, Crospovidona 300,0 g, Amido pré-gelatinizado 600,0 g, Lactose mono-hidratada 1800,0 g) durante cerca de 15 minutos. A mistura final foi então comprimida em pastilhas numa máquina de formação de pastilhas com punções redondas. A mistura em volume exibiu fluxo satisfatório e com ela encheram-se simplesmente cápsulas ou saquetas ou foi comprimida em pastilhas. De facto, foi dividida em duas porções, a primeira das quais foi comprimida em pastilhas ao passo que com a segunda se encheram cápsulas. Testaram- 31 se as pastilhas e as cápsulas quanto ao teor de água, desintegração e dissolução, tendo-se obtido resultados bastante satisfatórios. Testaram-se suplementarmente as pastilhas quanto à dureza e friabilidade, tendo-se verificado que cumprem as especificações.

Exemplo 6

Pastilha de Fosinopril 20 mg

Ingredientes Por Pastilha

Fosinopril 20, 00 mg Hidroclorotiazida 12, 50 mg Celulose Microcristalina 135, 00 mg Hidroxipropilcelulose 18, 00 mg Fosfato Dicálcico 30, 00 mg Amido pré-gelatinizado 21, 00 mg Lactose mono-hidratada 39, 50 mg Primogel 29, 00 mg Dimeticone 10, 00 mg Peso total 315, 00 mg

Prepararam-se 20000 pastilhas da formulação acima de acordo com o seguinte processo de fabrico. Misturaram-se Fosinopril (400 g) e Dimeticone (200 g) até à homogeneidade completa. Passou-se a mistura acima por um crivo. Em seguida, a mistura peneirada foi misturada com Hidroclorotiazida (250,0 g) e todos os outros excipientes (Celulose Microcristalina 2700,0 g, Hidroxipropilcelulose 360.0 g, Fosfato Dicálcico 600,0 g, Amido pré-gelatinizado 420.0 g, Lactose mono-hidratada 790,0 g, Primogel 580,0 g) durante cerca de 15 minutos. A mistura final foi então comprimida directamente em pastilhas numa máquina de formação de pastilhas com punções redondas. 32

Exemplo 7 Cápsula de Trandolapril 0,5 mg Ingredientes Por Cápsula Trandolapril 0,50 mg Dimeticone 2,00 mg Celulose Microcristalina 24,00 mg Lactose mono-hidratada 24,00 mg Amido 1500 47,50 mg Aerosil 1,00 mg Estearato de Mg 1,00 mg Peso total 100,00 mg Exemplo 8 Cápsula de Trandolapril 1,0 mg Ingredientes Por Cápsula Trandolapril 1,00 mg Dimeticone 2,00 mg Celulose Microcristalina 24,00 mg Lactose mono-hidratada 24,00 mg Amido 1500 47,50 mg Aerosil 1,00 mg Estearato de Mg 1,00 mg Peso total 100,50 mg Exemplo 9 Cápsula de Trandolapril 2,0 mg Ingredientes Por Cápsula 33

Ingredientes Por Cápsula

Trandolapril 2,00 mg Dimeticone 2,00 mg Celulose Microcristalina 24,00 mg Lactose mono-hidratada 24,00 mg Amido 1500 47,50 mg Aerosil 1,00 mg Estearato de Mg 1,00 mg Peso total 101,50 mg Exemplo 10 Cápsula de Trandolapril 4,0 mg Ingredientes Por Cápsula Trandolapril 4,00 mg Dimeticone 2,00 mg Celulose Microcristalina 24,00 mg Lactose mono-hidratada 24,00 mg Amido 1500 47,50 mg Aerosil 1,00 mg Estearato de Mg 1,00 mg Peso total 103,50 mg

Prepararam-se cápsulas das formulações dos Exemplos 7 até 10 de acordo com o seguinte processo de fabrico. Adicionaram-se rigorosamente Trandolapril e Aerosil a Dimeticone e misturou-se a formulação até à homogeneidade completa. Passou-se a mistura acima por um crivo. Em seguida, a mistura peneirada foi misturada com todos os outros excipientes (Celulose Microcristalina, Amido 1500, Lactose mono-hidratada, Estearato de magnésio) durante cerca de 15 minutos. 34 A mistura em volume produzida exibiu propriedades de fluxo ligeiramente melhores e foi formulada como cápsulas ou saquetas ou comprimida em pastilhas. As cápsulas foram produzidas e testadas quanto à uniformidade do conteúdo, desintegração, teor de água e dissolução, demonstrando que cumprem as especificações (ver Fig. 2).

Para proporcionar melhor homogeneidade do Trandolapril em Dimeticone adicionam-se à formulação pequenas quantidades de Aerosil, que aumenta a capacidade de suspensão do ingrediente activo em Dimeticone.

Exemplo 11 Cápsula de Trandolapril 2,0 mg

Ingredientes Por Cápsula

Trandolapril 2, 00 mg Verapamil 180,00 mg Dimeticone 2,00 mg Celulose Microcristalina 40,00 mg Lactose mono-hidratada 24,00 mg Amido 1500 50,00 mg Aerosil 1,00 mg Estearato de Mg 1,00 mg Peso total 300,00 mg

Prepararam-se cápsulas das formulações dos Exemplos 11 de acordo com o seguinte processo de fabrico. Adicionaram-se rigorosamente Trandolapril e Aerosil a Dimeticone e misturou-se a formulação até à homogeneidade completa. Passou-se a mistura acima por um crivo. Em seguida, a mistura peneirada foi misturada com Verapamil e todos os outros excipientes (Celulose Microcristalina, Amido 1500, 35

Lactose mono-hidratada, Estearato de magnésio) durante cerca de 15 minutos. A mistura em volume produzida exibiu propriedades de fluxo satisfatórias e foi formulada como cápsulas ou saquetas ou comprimida em pastilhas.

Lisboa, 30 de Janeiro de 2009

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para administração oral ou sublingual compreendendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, ou respectivo sal farmacêutico aceitável, e como estabilizador uma quantidade eficaz de polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, para inibir ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação.

2. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido polímero de sílica inorgânica é Dimeticone.

3. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, que compreende desde 0,5 até 50% por peso do referido inibidor da ACE, ou respectivo sal, e desde 0. 1,até 25% por peso do referido Dimeticone.

4. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, em que a razão de pesos entre o referido inibidor da ACE, ou respectivo sal, e Dimeticone é preferivelmente 500:1 até 1:50 e mais preferivelmente 200:7,5 até 7,5:80.

5. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, que compreende aproximadamente 0,5% até 40%, mais preferivelmente 0,75% até 25% e muito preferivelmente 0,75% até 20% em peso do referido inibidor da ACE, ou respectivo sal.

6. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, que compreende aproximadamente 0,2% até 20%, mais 2 preferivelmente 0,5% até 15% e muito preferivelmente 0,75% até 10% por peso de Dimeticone.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido inibidor da ACE é Fosinopril ou respectivo sal.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido inibidor da ACE é Trandolapril ou respectivo sal.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que também compreende pelo menos um ingrediente activo adicional.

10. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9, em que o referido ingrediente activo adicional é seleccionado do grupo dos diuréticos, como hidroclorotiazida, ou do grupo dos bloqueadores dos canais de cálcio, como verapamil, ou do grupo dos beta-bloqueadores.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que também compreende pelo menos um excipiente opcional seleccionado do grupo que consiste em diluentes, aglutinantes, agentes de desintegração, lubrificantes e agentes deslizantes.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a referida composição está numa forma galénica sólida, como uma pastilha, cápsula ou saqueta, que compreende um 3 ingrediente activo como Fosinopril ou Trandolapril ou respectivos sais.

13. Processo para a preparação de uma forma galénica sólida para administração oral ou sublingual, como uma pastilha, cápsula ou saqueta, contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, ou respectivo sal farmacêutico aceitável, e como estabilizador uma quantidade eficaz de polimero de silica inorgânica, como Dimeticone, para inibir ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação, que compreende: - formar uma mistura homogénea misturando a quantidade total do referido ingrediente activo com a quantidade total do referido Dimeticone; - peneirar a mistura acima num crivo; - adicionar à mistura peneirada as quantidades totais de pelo menos um excipiente opcional, como um aglutinante, um diluente, um agente de desintegração, um lubrificante e/ou um agente deslizante, e misturar até à uniformidade, e - formular a mistura resultante numa forma galénica sólida, comprimindo-a numa forma desejada de pastilhas ou enchendo cápsulas ou saquetas.

14. Processo para a preparação de uma forma galénica sólida para administração oral ou sublingual, como uma pastilha, cápsula ou saqueta, contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, ou respectivo sal farmacêutico aceitável, e como estabilizador uma quantidade eficaz de polimero de silica inorgânica, como Dimeticone, para inibir ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação, que compreende: 4 - formar uma mistura homogénea misturando a quantidade total do referido ingrediente activo e/ou a quantidade total, ou respectiva porção, de um diluente opcional e/ou a quantidade total, ou respectiva porção, de um agente de enchimento opcional; peneirar a mistura acima num crivo e, subsequentemente, misturar com a quantidade total da quantidade eficaz de Dimeticone; - peneirar a mistura acima num crivo; - adicionar à mistura peneirada a quantidade total de qualquer outro excipiente opcional e misturar até à uniformidade, e - formular a mistura resultante numa forma galénica sólida, comprimindo-a numa forma desejada de pastilhas ou enchendo cápsulas ou saquetas.

15. Processo para a preparação de uma forma galénica sólida para administração oral ou sublingual, como uma pastilha, cápsula ou saqueta, contendo, como ingrediente activo, um inibidor da ACE, ou respectivo sal farmacêutico aceitável, e como estabilizador uma quantidade eficaz de polímero de silica inorgânica, como Dimeticone, para inibir ciclização e/ou hidrólise e/ou oxidação, que compreende: - formar uma primeira combinação da quantidade total do referido ingrediente activo com uma quantidade eficaz do estabilizador polímero de sílica inorgânica, como Dimeticone, e/ou a quantidade total, ou respectiva porção, de um diluente opcional e/ou a quantidade total, ou respectiva porção, de um agente de enchimento opcional; misturar, opcionalmente, um ingrediente activo adicional com a quantidade total de pelo menos um 5 excipiente opcional, como um aglutinante, um agente de desintegração, um lubrificante e/ou um agente deslizante, até à uniformidade e efectuar granulação a húmido por adição de um meio de granulação sem água, como etanol absoluto, acetona ou respectivas misturas; - secar a massa humedecida; - peneirar o material seco para se obter a dimensão desejada dos grânulos; - adicionar e misturar o material seco com a primeira combinação, e - formular a mistura resultante numa forma galénica sólida comprimindo-a numa forma desejada de pastilha ou enchendo cápsulas ou saquetas.

16. Processo de acordo com as Reivindicações 13 até 15, em que o referido ingrediente activo é Fosinopril ou respectivo sal.

17. Processo de acordo com as Reivindicações 13 até 15, em que o referido ingrediente activo é Trandolapril ou respectivo sal.

18. Processo de acordo com a Reivindicação 13 ou 14, em que também se adiciona à referida mistura peneirada pelo menos um ingrediente activo adicional seleccionado do grupo dos diuréticos, como hidroclorotiazida, ou do grupo dos bloqueadores dos canais de cálcio, como verapamil, ou do grupo dos beta-bloqueadores. Lisboa, 30 de Janeiro de 2009