PT1899350E

PT1899350E - Derivados de pirazolo[3,4-d]azepina como antagonistas de histamina h3

Info

Publication number: PT1899350E
Application number: PT06818218T
Authority: PT
Inventors: David Matthew Wilson; Mark James Bamford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-07-06
Filing date: 2006-07-04
Publication date: 2010-07-21
Also published as: AU2006286897A1; IL188184A0; CN101258154B; UA93047C2; EP1899350B1; ZA200710798B; US20080176832A1; BRPI0612719A2; JP5145218B2; MA29623B1; CN101258154A; KR20080037651A; CY1110711T1; CR9622A; JP2009500366A; DE602006014273D1; CA2614232A1; SI1899350T1; MX2008000383A; ATE467636T1

Description

ΡΕ1899350 1

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE PIRAZOLO[3,4-d]AZEPINA COMO ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3" A presente invenção se refere a novos derivados de pirazole que têm actividade farmacológica, processos para a sua preparação, composições contendo os mesmos e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos . WO 2004/056369 (Glaxo Grupo Ltd.) descreve uma série de derivados de benzazepina e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos. W02004/013144 (Pharmacia Italia S.P.A.) divulga uma série de pirazoles biciclicos, os quais alega-se serem úteis no tratamento de doenças relacionadas a proteína quinases desreguladas. W02004008837 e W0200013508 (Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.) divulgam derivados de benzeno os quais alega-se serem úteis como herbicidas. JP2001220390 descreve derivados de pirazole úteis como inibidores do canal de cálcio e da produção de IL-2. O receptor histamina H3 é predominantemente expresso no sistema nervoso central de mamíferos (CNS), com expressão mínima em tecidos periféricos excepto em alguns nervos simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sei. 19, 177-183). A activação de receptores H3 por 2 ΡΕ1899350 agonistas selectivos ou histamina resulta na inibição de liberação de neurotransmissores a partir de uma variedade de deferentes populações nervosas, incluindo neurónios histaminérgicos e colinérgicos (Schlicker et ai, (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Além disso, estudos in vitro e in vivo têm demonstrado que antagonistas H3 podem facilitar a liberação de neurotransmissores em áreas do cérebro tais como o córtex cerebral e hipocampo, relevantes à cognição (Onodera et al., (1998), em: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pág. 255-267, Elsevier Science B.V.). Além disso, um número de relatos na literatura têm demonstrado as propriedades de melhora cognitiva de antagonistas H3 (por exemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifan e GT-2331) em modelos roedores incluindo a tarefa de cinco escolhas, reconhecimento de objecto, labirinto em cruz elevado, aquisição de nova tarefa e evitação passiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estes dados sugerem que novos antagonistas H3 e/ou agonistas inversos, tais como a actual série, poderiam ser úteis no tratamento de deficiência cognitiva em doenças neurológicas tais como doença de Alzheimer e distúrbios neurodegenerativos relacionados. A presente invenção fornece, em um primeiro aspecto, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo: ΡΕ1899350 3

m onde: R1 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 ou -CH2-cicloalquilo C3-7, onde os referidos grupos cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos por alquilo C1-3; X representa uma ligação ou -CH2-, R2 representa -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -hetero-ciclilo, -heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo ou -heterociclil-heterociclilo; onde os referidos grupos 9 arilo, heteroarilo e heterociclilo de R podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir de do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, -0- haloalquilo C1-6, -0-alquilo C1-6, alquilo Ci-6-0-alquilo C1-6, -CO2R4, -cor4, alquilo Ci_6-COR4, -SR4, -S02R4-S0R4, -0S02R4, alquilo Ci_6-S02R4, alquilo Ci-6~NR4S02R5, alquilo Ci-6-S02NR4R5, -NR4R5, alquilo Ci_6-NR4R5, -C3_8 cicloalquilo-NR4R5, -CONR4R5, -NR4COR5, alquilo Ci-6-NR4COR5, alquilo Ci-6-CONR4R5, -NR4S02R5, -OCONR4R5, -NR4C02Rs, -NR6CONR4R5 e -S02NR4R5 (onde R4, R5 e R6 independentemente representam hidrogénio, ou alquilo C1-6, ou onde -NR4R5 pode representar um grupo heterociclilo contendo azoto); e onde R4, R5 e R6 podem ser opcionalmente subs- 4 ΡΕ1899350 tituídos por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir de do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, amino, nitro e =0; ou solvatos dos mesmos.

Num aspecto, R1 representa cicloalquilo C3_7, onde o grupo cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído por alquilo Ci-3, 0 termo 'alquilo Cx_y' como usado aqui, como um grupo ou uma parte do grupo se refere a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado saturado contendo de x a y átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo Ci-6 incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo ou hexilo e similares. 0 termo 'cicloalquilo Cx_y', como usado aqui, refere-se a um anel hidrocarboneto monociclico saturado de x a y átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo C3-7 incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo 'halogéneo', como usado aqui, refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo 'haloalquilo Cx_y', como usado aqui, refere-se a um grupo alquilo Cx_y como definido aqui onde pelo menos um átomo de hidrogénio é substituído com halogéneo. Exemplos de grupos haloalquilo C1-6 incluem fluoroetilo, trifluorometilo ou trifluoroetilo e similares. 5 ΡΕ1899350 O termo 'arilo', como usado aqui, refere-se a um anel hidrocarboneto Ce-12 monocíclico ou bicíclico onde pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais grupos incluem fenilo, naftilo ou tetra-hidronaftalenilo e similares. Numa forma de realização, o termo 'arilo' se refere a um anel aromático C6-12 monocíclico, particularmente fenilo. 0 termo 'heteroarilo', como usado aqui, refere-se a um anel aromático monocíclico de 5-6 membros ou um anel aromático bicíclico fundido de 8-10 membros, cujo anel monocíclico ou bicíclico contém 1 a 4 heteroátomos selec-cionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos de tais anéis aromáticos monocíclicos incluem tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazo-lilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimi-dilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo e similares. Exemplos de tais anéis aromáticos fundidos incluem quinolinilo, isoquinolinilo, quinazo-linilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinnolinilo, ftalazi-nilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotie-nilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzo-tiadiazolilo e similares. Numa forma de realização, o termo 'heteroarilo' se refere a um anel aromático monocíclico de 5-6 membros que contém 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre. Mais particularmente, 6 ΡΕ1899350 o termo 'heteroarilo' se refere a um anel aromático monocíclico de 5-6 membros que contém pelo menos um átomo de azoto e 1 a 3 outros heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre. 0 termo 'heterociclilo' se refere a um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico fundido de 8-12 membros que pode ser saturado ou parcialmente insaturado, cujo anel monocíclico ou bicíclico contém 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto ou enxofre. Exemplos de tais anéis monocíclicos incluem pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolacta-milo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanoilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo, diazepanilo, aze-panilo e similares. Exemplos de tais anéis bicíclicos incluem indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinu-clidinilo, 2,3,4,5-tetra-hidro-li7-3-benzazepina, tetra-hidroisoquinolinilo e similares. Numa forma de realização, o termo 'heterocicliclo' se refere a um anel monocíclico de 4-7 membros que pode ser saturado ou parcialmente insaturado, cujo anel monocíclico contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto ou enxofre. Mais particularmente, o termo 'heterociclilo' se refere a um grupo heterociclilo contendo azoto. 7 ΡΕ1899350 O termo 'contendo azoto heterociclilo' se refere a um anel monocíclico de 4-7 membros que pode ser saturado ou parcialmente insaturado, cujo anel monocíclico contém pelo menos um átomo de azoto e 1 a 3 outros heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto ou enxofre. Exemplos de grupos heterociclilo contendo azoto incluem pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolac-tamilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropirimidinilo, diazepanilo, azepanilo e similares.

Numa forma de realização, R1 representa ciclo-alquilo C3-7 (por exemplo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo) onde o grupo cicloalquilo é opcionalmente substituído por alquilo C1-3, Numa forma de realização mais particular, R1 representa cicloalquilo C3-7 não substituído (por exemplo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo), particularmente ciclobutilo não substituído.

Numa forma de realização alternativa, R1 representa -alquilo C1-6 (por exemplo, etilo, 1-metiletilo, 2-metil-propilo) , particularmente 1-metiletilo ou 2-metilpropilo.

Noutra forma de realização, R1 representa -CH2-cicloalquilo C3-7 (por exemplo, ciclopropilmetilo) onde o grupo cicloalquilo é opcionalmente substituído por alquilo C1-3, Mais particularmente, R1 representa -CH2-cicloalquilo C3-7 não substituído, particularmente ciclopropilmetilo. ΡΕ1899350

Noutra forma de realização, X representa uma ligação ou -CH2-. Mais particularmente, X representa uma ligação.

Numa forma de realização, R2 representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heteroci-clilo ou -heterociclil-heteroarilo.

Numa forma de realização mais particular, os grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, -0- haloalquilo C1-6, -0-alquilo C1-6, -SC>2R4_CONR4R5, -NR4COR5, -NR4S02R5 e -SC>2NR4R5' Ainda mais particularmente, os substituintes nos grupos arilo, heteroarilo ou heterociclilo de R2 são seleccionados a partir de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo Ci_6, -0-alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -O-haloalquilo Ci_6 e -CONR4R5.

Numa forma de realização, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-6, Numa forma de realização mais particular, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-3. ΡΕ1899350 9

Numa forma de realização adicional, R2 representa : -arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como -CONR4R5 (por exemplo, -C0NH2, -CONHMe, -C0NMe2) , -S02R4 (por exemplo, -S02Me) , -NR4S02R5 (por exemplo, -NHS02Me) , ciano ou halogéneo (por exemplo, bromo); -aril-heterociclilo (por exemplo, fenil-pirroli-dinilo, fenil-oxazolidinilo, fenil-imidazolidinilo, fenil-morfolinilo, fenil-piperidinilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 ou -alquilo Ci~e (por exemplo, metilo) ; -aril-heteroarilo (por exemplo, fenil-oxadia-zolilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como -alquilo Ci-6 (por exemplo, metilo) ; -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, piridi-nil-pirrolidinilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0; ou -heterociclil-heteroarilo (por exemplo, piperi-dinil-piridinilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como alquilo -Ci-6 (por exemplo, metilo).

Nas formas de realização em que R2 representa aril-heterociclilo ou heteroaril-heterociclilo e o grupo heterociclilo é um grupo heterociclilo contendo azoto, o grupo heterociclilo pode ser ligado a arilo ou heteroarilo através de um átomo de azoto. 10 ΡΕ1899350

Numa forma de realização mais particular, R2 representa: -arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como -CONR4R5 (por exemplo, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2), -S02R4 (por exemplo, -S02Me) , -NR4S02R5 (por exemplo, -NHS02Me) , ciano ou halogéneo (por exemplo, bromo); -aril-heterociclilo (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, -fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-l-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona) , -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) ou alquilo -Ci-6 (por exemplo, metilo) ; -aril-heteroarilo (por exemplo, -fenil-1,2,4-oxa-diazol-5-ilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como alquilo -Ci-6 (por exemplo, metilo); -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, 2-(pirrolidin-l-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piri-din-5-ilo); ou -heterociclil-heteroarilo (por exemplo, 1-(piridin-3-il)-piperidin-4-ilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como alquilo -Ci_6 (por exemplo, metilo).

Mais particularmente, R2 representa: 11 ΡΕ1899350 -arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como -CONR4R5 (por exemplo, -C0NH2, -CONHMe, -C0NMe2) , -S02R4 (por exem plo, -S02Me) 1-NR4S02R5 (por exemplo, -NHS02Me) , ciano ou halogéneo (por exemplo, bromo); -aril-heterociclilo (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, -fenil-imidazo-lidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-l-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, -fenil-l-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-di-ona) ou alquilo -Ci-6 (por exemplo, metilo) ; ou -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo) .

Mais particularmente, R2 representa: -aril-heterociclilo (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, -fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-l-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, -fenil-i-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona) , -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) ou alquilo —Ci-6 (por exemplo, metilo) ; ou -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, 2-(pir- 12 ΡΕ1899350 rolidin-l-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo) .

Num aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, onde: R1 representa -alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_7 ou -CH2-cicloalquilo C3-7, onde os referidos grupos cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos por alquilo C1-3; X representa uma ligação ou -CH2-, R2 representa -arilo, -arilo -heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo e -heteroci-clil-heteroarilo; onde os referidos grupos arilo, hetero-arilo e heterociclilo de R2 podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo Ci_s, haloalquilo Ci_s, -0-haloalquilo C1-6, -0- alquilo Ci_6, -S02R4-C0NR4R5, -NR4COR5, -NR4S02R5 e -S02NR4R5; e onde R4 e R5 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-6,

Numa forma de realização deste aspecto, R1 representa cicloalquilo C3-7 não substituído (por exemplo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo), particularmente ciclobutilo não substituído. 13 ΡΕ1899350

Numa forma de realização alternativa, R1 representa -alquilo Ci_6 (por exemplo, etilo, 1-metiletilo 2-metil-propilo) , particularmente 1-metiletilo ou 2-metilpropilo.

Noutra forma de realização deste aspecto, R1 representa -CH2-cicloalquilo C3-7 não substituído, particularmente ciclopropilmetilo.

Numa forma de realização deste aspecto, os grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R2 podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo Ci-6, -0-alquilo Ci-β, haloalquilo Ci-6, -0-haloalquilo Ci-6 e -CONR4R5'

Numa forma de realização deste aspecto, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-3,

Numa forma de realização adicional deste aspecto, R2 representa: -arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como -CONR4R5 (por exemplo, -C0NH2, -CONHMe, -C0NMe2), -S02R4 (por exemplo, -S02Me) , -NR4S02R5 (por exemplo, -NHS02Me) , ciano ou halogéneo (por exemplo, bromo); -aril-heterociclilo (por exemplo, fenil-pirro-lidinilo, fenil-oxazolidinilo, fenil-imidazolidinilo, 14 ΡΕ1899350 fΘηί1-morfο1ini1ο, fenil-piperidinilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 ou -alquilo Ci-6 (por exemplo, metilo); -aril-heteroarilo (por exemplo, fenil-oxadiazolilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como alquilo -Ci-6 (por exemplo, metilo) ; -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, piridi-nil-pirrolidinilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0; ou -heterociclil-heteroarilo (por exemplo, piperidi-nil-piridinilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como alquilo -Ci_6 (por exemplo, metilo).

Em formas de realização em que R2 representa aril-heterociclilo ou heteroaril-heterociclilo e o grupo heterociclilo é um grupo heterociclilo contendo azoto, o grupo heterociclilo pode ser ligado a arilo ou heteroarilo através de um átomo de azoto.

Numa forma de realização mais particular deste aspecto, R2 representa: -arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como -C0NR4R5 (por exemplo, -C0NH2, -CONHMe, -C0NMe2), -S02R4 (por exemplo, -S02Me) , -NR4S02R5 (por exemplo, -NHS02Me) , ciano ou halogéneo (por exemplo, bromo); -aril-heterociclilo (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, -fenil-imidazo- 15 ΡΕ1899350 lidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-l-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, -fenil-l-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-dio-na) ou -alquilo Ci_6 (por exemplo, metilo) ; -aril-heteroarilo (por exemplo, -fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como alquilo -Ci-6 (por exemplo, metilo); -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo); ou -heterociclil-heteroarilo (por exemplo, -1-(piri-din-3-il)-piperidin-4-ilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como alquilo -Ci-6 (por exemplo, metilo).

Mais particularmente, R2 representa: -arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes tais como -CONR4R5 (por exemplo, -C0NH2, -C0NHMe-C0NMe2) , -S02R4 (por exemplo, -S02Me) , -NR4S02R5 (por exemplo, -NHS02Me) , ciano ou halo-géneo (por exemplo, bromo); -aril-heterociclilo (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, -fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-l-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 16 ΡΕ1899350 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3- (1,3-oxazolidin-2-ona), -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) ou -alquilo Cl-6 (por exemplo, metilo); ou -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo) .

Mais particularmente, R2 representa: -aril-heterociclilo (por exemplo, -fenil-pirro-lidin-l-ilo, -fenil-1,3-oxazolidin-3-ilo, -fenil-imidazolidin-3-ilo, -fenil-morfolin-4-ilo, fenil-piperidin-l-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, -fenil-1-pirrolidin-2-ona, -fenil-3-(1,3-oxazolidin-2-ona) , -fenil-3-imidazolidin-2-ona, -fenil-3-imidazolidin-2,4-diona) ou alquilo-Ci-6 (por exemplo, metilo) ; ou -heteroaril-heterociclilo (por exemplo, 2-(pir-rolidin-l-il)-piridin-5-ilo) opcionalmente substituído no grupo heterociclilo por 1, 2 ou 3 substituintes tais como grupos =0 (por exemplo, 2-(N-pirrolidin-2-ona)-piridin-5-ilo) .

Num aspecto mais particular, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, onde: 17 ΡΕ1899350 R1 representa -alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7 ou -CH2-cicloalquilo C3-7; X representa uma ligação; R2 representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo e -heterociclil-heteroarilo; onde os referidos grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R2 pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que pode ser os mesmos ou dife rentes, e que são seleccionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, -O-haloalquilo C1-6, -0-alquilo C1-6, -SO2R4 -CONR4R5, -NR4C0Rs, -NR4S02R5 e -S02NR4R5; e onde R4 e R5 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-6.

Noutro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, onde: R1 representa cicloalquilo C3-7 não substituído; X representa uma ligação; R2 representa -arilo, -aril-arilo, -aril-hetero- arilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -heterociclilo, -heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo ou -heterociclil-heterociclilo; onde os referidos grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R2 podem ser opcionalmente substituídos 18 ΡΕ1899350 por 1, 2 ou 3 substituintes que pode ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6r haloalcoxi Ci-6 e -CONR4R5; e onde R4 e R5 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-3.

Num aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: on, N;

(lâ) onde: R1 representa -alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 ou -CH2-cicloalquilo C3-7; A e B independentemente representam CH ou N; R7 representa hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -0-haloalquilo C1-6, -0-alquilo Ci_6, -NR4aR5a, -CONR4aR5a, -NR4aCOR5a, -S02R4a, -NR4aS02R5a ou -S02NR4aR5a, onde R4a e R5a independentemente representam hidrogénio ou alquilo Ci_s, ou onde NR4aR5a pode representam um grupo heterociclilo contendo azoto que pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo C1-3; 19 ΡΕ1899350 R8 representa hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, -O-haloalquilo Ci-6, ou -0-alquilo Ci-6; e n representa 0 ou 1.

Numa forma de realização, R1 representa cicloal-quilo C3-7 (por exemplo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo), particularmente ciclobutilo não substituído.

Numa forma de realização alternativa, R1 representa -alquilo Ci_6 (por exemplo, etilo, 1-metiletilo, 2-metil-propilo), particularmente 1-metiletilo ou 2-metil-propilo. Mais particularmente, R1 representa 1-metiletilo.

Numa forma de realização alternativa, R1 representa -CH2-cicloalquilo C3-7, particularmente ciclopropil-metilo.

Numa forma de realização, A representa N e B representa CH. Noutra forma de realização, A e B ambos representam CH.

Numa forma de realização, R7 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo Cl-6, haloalquilo Ci_6, -0-haloalquilo Ci-6, -0-alquilo Ci_6, -NR4aR5a, -C0NR4aR5a, -S02R4a ou -NR4aS02R5a onde R4a e R5a independentemente representam hidrogénio ou alquilo Ci-6 ou onde NR4aR5a representa um grupo heterociclilo contendo azoto que pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes indepen dentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo Ci_3. 20 ΡΕ1899350

Numa forma de realização mais particular, R7 representa -NR4aR5a ou -C0NR4aR5a onde R4a e R5a indepen- dentemente representam hidrogénio ou alquilo C1-6 ou onde NR4aR5a representa um grupo heterociclilo contendo azoto que pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo C1-3.

Numa forma de realização mais particular, R4a e R5a independentemente representam hidrogénio ou alquilo C1-3.

Noutra forma de realização particular, NR4aR5a representa um grupo heterociclilo contendo azoto que pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo C1-3 ·

Ainda mais particularmente, R7 representa um grupo heterociclilo contendo azoto (ou seja, NR4aR5a) , por exemplo, um grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazo-lidinilo, piperidinilo, morfolinilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo Ci_3.

Mais particularmente, R7 representa pirrolidinilo, imidazolidinilo ou oxazolidinilo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo C1-3 (por exemplo, 21 ΡΕ1899350 -N-pirrolidin-2-ona, -N-oxazolidin-2-ona ou 3-metil-imida-zolidin-2-um).

Numa forma de realização, n é 0.

Os compostos de acordo com a invenção incluem os exemplos E1-E46 como demonstrado abaixo, ou um sal farma-ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

Mais particularmente, os compostos de acordo com a invenção incluem: 1-[5- (6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona; 1- [4 - ( 6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona; 1-{4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7, 8-tetra-hidropirazolo [3, 4-d] azepin-2 (4H) -il] fenil} -2-pirrolidinona; 1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona; ou 3-[4- (6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazol-o[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

Por causa de seu potencial uso em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) são preferivelmente farmaceuticamente aceitável. A sal farmaceuticamente aceitável de adição ácida 22 ΡΕ1899350 podem ser formado por reacção de um composto de fórmula (I) com um adequado inorgânico ou orgânico ácido (tais como bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzóico, salicílico, glutâ-mico, aspártico, p-toluenossulfónico, benzenossulfónico, metanossulfónico, etanossulfónico, naftalenossulfónico tais como 2-naftalenossulfónico, ou ácido hexanóico), opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para originar o sal que pode ser isolado por cristalização e filtração. Um sal de adição ácida farmaceuti-camente aceitável de um composto de fórmula (I) podem compreender ou ser, por exemplo, um bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenos-sulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossul-fonato, naftalenossulfonato (por exemplo, 2-naftalenos-sulfonato) ou sal de hexanoato.

Os compostos de bases livres podem ser convertidos nos sais de cloridrato correspondentes por tratamento em metanol ou diclorometano com uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietílico seguido por evaporação de solventes. A invenção inclui em seu escopo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas dos sais dos compostos de fórmula (I) incluindo hidratos e solvatos. 23 ΡΕ1899350

Certos compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos desses compostos e as misturas dos mesmos incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra por métodos conhecidos na técnica (por exemplo, separação por HPLC quiral) , ou qualquer dado isómero pode ser obtido por sintese estereoespecifica ou assimétrica. A invenção também se estende a quaisquer formas tautoméricas e misturas das mesmas. A presente invenção também fornece um processo para o preparo de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o processo compreendendo : (a) reagir um composto de fórmula (II)

(»> onde X e R2 são como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula R1=0, onde R1 é alquilo Ci-6/ C3-7 cicloalquilo ou CH-cicloalquilo C3-7, onde os grupos ciclo-alquilo podem ser opcionalmente substituídos por alquilo Ci_3; ou ΡΕ1899350 24 (b) reagir um composto de fórmula (II)

onde X e R2 são como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula R1-L2, onde R1 é como definido na reivindicação 1 e onde L2 é grupo de saída adequado tal como um halogéneo; ou (c) reagir um composto de fórmula (VI)

onde R1 é como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula R2-X-B(OH)2 onde R2 é arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo ou heteroaril-heterociclilo e X é uma ligação; ou (d) reagir um composto de fórmula (VI)

25 ΡΕ1899350 onde R1 é como definido na reivindicação 1 , com um composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido na reivindicação 1 , onde X é uma ligação, e onde L1 é um grupo de saida adequado tal como um halogéneo; ou (e) reagir um composto de fórmula (VI)

onde R1 é como definido na reivindicação 1 , com um composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido na reivindicação 1 , onde X é -CH2-, e onde L1 é um grupo de saida adequado tal como um halogéneo; ou (f) desproteger um composto de fórmula (I) que seja protegido; ou (g) a interconversão de um composto de formula (I) a outro. 0 processo (a) tipicamente compreende o uso de condições redutoras (tais como tratamento com um boro-hidreto, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio), opcionalmente na presença de um ácido, tais como ácido 26 ΡΕ1899350 acético, em um solvente adequado tal como diclorometano a uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente. 0 processo (b) se dá em um solvente adequado tal como etanol opcionalmente na presença de uma base tal como carbonato de potássio, a uma temperatura adequada, tal como de refluxo. 0 processo (c) tipicamente compreende o uso de um sal de cobre, tal como acetato de cobre (II) em um solvente adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, opcionalmente na presença de peneiros molecular e opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, piridina.

Quando R2 é um grupo arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo ou heteroaril-heterociclilo, o processo (d) tipicamente compreende o uso de um sistema catalisador adequado, por exemplo, iodeto de cobre (I) com um ligante diamina tais como trans-1,2-diaminociclo-hexano, na presença de uma base adequada, por exemplo, fosfato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo, dioxano a uma temperatura adequada, por exemplo, de aquecimento a refluxo. Quando R2 é um grupo heterociclilo, heterociclil-arilo, heterociclil-heteroarilo ou heterociclil-heteroci-clilo, o processo (d) tipicamente compreende o uso de uma 27 ΡΕ1899350 base, tais como, hidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, por exemplo, de aquecimento a 60-70°C. 0 processo (e) tipicamente compreende o uso de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, por exemplo, de aquecimento a 60-70°C.

No processo (f) , os exemplos de grupos protec-tores e os meios para sua remoção podem ser encontrados em T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Grupos protectores amina adequados incluem sulfonilo (por exemplo, tosilo), acilo (por exemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benzilo-xicarbonilo ou t-butoxicarbonilo) e arilalquilo (por exemplo, benzilo), que podem ser removidos por hidrólise (por exemplo, usando um ácido tal como ácido clorídrico em dioxano ou ácido trifluoroacético em diclorometano) ou redutivamente (por exemplo, hidrogenólise de um grupo benzilo ou remoção redutiva de um grupo ,2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando zinco em ácido acético) como adequado. Outros grupos protectores amina adequados incluem trifluo-roacetilo (-C0CF3) que pode ser removido por hidrólise catalisada por base ou uma resina de fase sólida ligada a um grupo benzilo, tais como uma resina Merrifield ligada a um grupo 2,6-dimetoxibenzilo (ligante Ellman), que pode ser removido por hidrólise catalisada por ácido, por exemplo, com ácido trifluoroacético. 28 ΡΕ1899350 O processo (g) pode ser executado usando procedimentos de interconversão convencional tais como epimeri-zação, oxidação, redução, alquilação, substituição aromática nucleofilica ou electrofílica, hidrólise de éster e nitrilo, formação de ligação amida ou reacções de acoplamento mediadas por metal de transição. Exemplos de reacções de acoplamento mediadas por metal de transição úteis como procedimentos de interconversão incluem os seguintes: reacções de acoplamento catalisadas por paládio entre electrófilos orgânicos, tais como haletos de arilo, e reagentes organometálicos, por exemplo, ácidos borónicos (reacções de acoplamento cruzado de Suzuki); reacções de aminação e amidação catalisadas por paládio entre electrófilos orgânicos, tais como haletos de arilo, e nucleófilos, tais como aminas e amidas; reacções de amidação catalisadas por cobre entre electrófilos orgânicos (tais como haletos de arilo) e nucleófilos tais como amidas; e reacções de acoplamento mediadas por cobre entre fenóis e ácidos borónicos.

Os compostos de fórmula (II) onde R2 é um grupo arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo ou heteroaril-heterociclilo e X é uma ligação podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema: 29 ΡΕ1899350

Etapa iv

onde P1 representa um grupo protector adequado tal como benzilo, X representa uma ligação e LI representa um grupo de saída adequados, por exemplo, bromo.

Quando P1 representa benzilo, a etapa (i) compreende reagir um composto de fórmula (VII) com benzal-deído. A reacção tipicamente compreende o uso de condições redutoras (tais como tratamento com um boro-hidreto, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio), opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina) em um solvente adequado tal como diclorometano a uma temperatura adequada tal como entre 0°C e temperatura ambiente. A etapa (ii) ocorre tipicamente na presença de oxicloreto de fósforo e dimetilformamida a uma temperatura adequada tal como entre 0°C e temperatura ambiente. 30 ΡΕ1899350 A etapa (iii) tipicamente compreende uma reacção de ciclização com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina), em um solvente adequado, tal como etanol, a uma temperatura adequada, por exemplo, de refluxo, com a adição opcional de uma quantidade catalítica de ácido, tal como ácido clorídrico aquoso.

Será apreciado que antes da reacção de ciclização, o composto de fórmula (III) pode ser reagido com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado tal como etanol, e uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente para formar à oxima correspondente. A etapa (iv) tipicamente compreende o uso de um sistema catalisador adequado, por exemplo, iodeto de cobre (I) com um ligante diamina tal como trans-1,2-diaminociclo- hexano, na presença de uma base adequada, por exemplo, fosfato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo, dioxano a uma temperatura adequada, por exemplo, de aquecimento a refluxo como descrito no processo (d). A etapa (v) é uma reacção de desprotecção. Quando P1 representa benzilo, a etapa (v) pode ser executada usando um catalisador adequado, por exemplo, paládio em carvão, em um solvente adequado tal como etanol, sob uma pressão de hidrogénio, por exemplo, uma atmosfera de hidrogénio.

Quando P1 representa carboxilato de 1,1-dime- 31 ΡΕ1899350 tiletilo, compostos de fórmula (IV) podem ser alternativamente preparados de acordo com o seguinte esquema:

Q

(X). A etapa (i) compreende tipicamente reacção com diisopropilamideto de litio e formato de etilo em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, seguido por um reacção de ciclização com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) opcionalmente na presença de ácido, em um solvente adequado, tal como etanol, a uma temperatura adequada, por exemplo, refluxo.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV) preparados usando esse grupo protector. Entretanto, como será aparente a alguém versado na técnica, quando P1 representa carboxilato de 1,1-dimetiletilo, a reacção de desprotecção pode ser executada por tratamento com ácido trifluoroacético em diclorometano ou HC1 4M em dioxano, a uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (V) onde R2 é um grupo arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, 32 ΡΕ1899350 heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo ou heteroaril-heterociclilo e X é uma ligação podem ser alternativamente preparados de acordo com o seguinte esquema:

H—

P* R2-x-s;oh)2 Etapa i Λ ,X—I N™P \ / m (V) onde P1 representa um grupo protector adequado tal como benzilo e o grupo R2-X-B(OH)2, é um ácido borónico de arilo ou heteroarilo (ou seja, X é uma ligação). A etapa (i) tipicamente compreende o uso de um sal de cobre, tal como acetato de cobre (II) em um solvente adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, opcionalmente na presença de peneiros moleculares e opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, piridina, no modo descrito acima para o processo (c).

Os compostos de fórmula (II) onde R2 é um grupo heterociclilo, heterociclil-arilo. heterociclil-heteroarilo ou heterociclil-heterociclilo e X é uma ligação podem ser preparados como descrito acima, usando compostos de fórmula (V) onde R2 é um grupo heterociclilo, heterociclil-arilo, heterociclil-heteroarilo ou heterociclil-heterociclilo e X é uma ligação. 33 ΡΕ1899350

Os compostos de fórmula (V) onde R2 é uma hetero-ciclilo, heterociclil-arilo, heterociclil-heteroarilo ou heterociclil-heterociclilo e X é uma ligação podem ser preparados de acordo com o seguinte esguema:

H—N \ .. N’

' « N—P

R2—X .fr m

J v /-X~~N V s· 1Τ

J w-p’ (fV)

Etapa i (V) onde P1 representa um grupo protector adequado tal como benzilo, X representa uma ligação e LI representa um grupo de saida tal como bromo. A etapa (i) tipicamente compreende o uso de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, por exemplo, de aquecimento a 60-70°C como descrito no processo (d).

Os compostos de fórmula (II) onde R2 é um grupo arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo ou heteroaril-heterociclilo e X é -CH2- podem ser preparados como descrito acima, usando compostos de fórmula (V) onde R2 é um grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -hetero-ciclilo, -heterociclil-arilo, -heterociclil-heteroarilo ou -heterociclil-heterociclilo e X é um grupo -CH2-. 34 ΡΕ1899350

Os compostos de fórmula (V) onde R2 é um grupo -arilo, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -heterociclilo, -heterociclil-ari-lo, -heterociclil-heteroarilo ou -heterociclil-heteroci-clilo e X é um grupo -CH2- podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema:

onde P1 representa um grupo protector adequado tal como benzilo, X representa -CH2- e Li representa um grupo de saída tal como bromo. A etapa (i) tipicamente compreende o uso de uma base, tal como, hidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, por exemplo, de aquecimento a 60-70°C como descrito no processo (e) .

Os compostos de fórmula (V) onde R2 e X são como definido acima, podem ser alternativamente preparados de acordo com o seguinte esquema: 35 ΡΕ1899350

R2-X“N

(V)

Etaoa iii

onde P1 representa um grupo protector adequado o tal como carboxilato de 1, 1-dimetiletilo, onde R e X são como definido acima e onde -OTf representa um grupo triflato.

Onde R2-X-HN-NH2 é um sal de cloridrato, a etapa (i) tipicamente compreende o uso de uma base tal como trietilamina em um solvente adequado tal como terc-butanol, e uma temperatura adequada, tal como refluxo. A etapa (ii) compreende a reacção com diisopro-piletilamina e 1,1, 1-trifluoro-iV-fenil-iV-[ (trifluorometil) -sulfonil]metanossulfonamida em um solvente adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura adequada tal como de refluxo. A etapa (iii) compreende o tratamento com uma base (por exemplo, trietilamina) na presença de um 36 ΡΕ1899350 catalisador adequado, tal como paládio em carbono em um solvente adequado tal como uma mistura de acetato de etilo e metanol a uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio, por exemplo, uma atmosfera de hidrogénio.

Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema onde P1 representa um grupo protector adequado tal como benzilo:

A etapa (i) é um reacção de desprotecção. Quando P1 é benzilo, a etapa (i) pode ser executada usando um catalisador adequado, por exemplo, paládio em carvão, em um solvente adequado tal como etanol, sob uma pressão de hidrogénio, por exemplo, uma atmosfera de hidrogénio. A etapa (i i) pode ser realizada como descrito acima para o processo (a).

Os compostos de fórmula (VII) e (XI) podem ser 37 ΡΕ1899350 preparados como descrito em Synthetic Communications (1992), 22(9): 1249-58, Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com DE 3105858.

Os compostos de fórmula (X) , R11=0, R1-L2, R2-X-B(OH)2 (onde X representa uma ligação), R2-X-L1 (onde X representa uma ligação ou -CH2-) e R2-X-HN-NH2 (onde X e R2 são como definido acima) são tanto comercialmente disponíveis como podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis usando metodologia padrão.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis têm afinidade por e são antagonistas e/ou agonistas inversos do receptor de histamina H3 e acredita-se que sejam de potencial uso no tratamento de doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência (incluindo demência corporal de Lewy e demência vascular), disfunção de memória relacionado ao envelhecimento, deficiência cognitiva leve, défice cognitivo, epilepsia, dor de origem neuropática incluindo neuralgias, neurite e dor na coluna, e dor inflamatória incluindo osteoartrite, artrite reumatóide, dor inflamatória aguda e dor na coluna, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, AVC e transtornos do sono (incluindo narcolepsia e défices de sono associados ao doença de Parkinson); transtornos psiquiátricos incluindo esquizofrenia (particularmente défice cognitivo de esquizofrenia), transtorno de défice de atenção e hiperactividade, depressão, ansiedade e dependência; e 38 ΡΕ1899350 outras doenças incluindo obesidade e distúrbios gastrointestinais. Também será apreciado que se espera que compostos de fórmula (I) sejam selectivos para o receptor de histamina H3 por outros subtipos de receptores de histamina, tais como o receptor de histamina Hl. De modo geral, os compostos da invenção podem ser pelo menos 10 vezes mais selectivos para H3 que para Hl, tal como pelo menos 100 vezes mais selectivos.

Assim, a invenção também fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como uma substância terapêutica no tratamento ou profilaxia dos distúrbios acima, em particular deficiência cognitiva em doenças tais como doença de Alzheimer e distúrbios neurodegenerativos relacionados. A invenção ainda fornece um composto de fórmula (I) num método de tratamento ou profilaxia dos distúrbios acima, em mamiferos incluindo seres humanos, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Noutro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para uso no tratamento dos distúrbios acima.

Quando usado em terapia, os compostos de fórmula 39 ΡΕ1899350 (I) são geralmente formulados em uma composição farmacêutica padrão. Tais composições podem ser preparadas usando procedimentos padrão.

Assim, a presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica para uso no tratamento dos distúrbios acima que compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica que compreendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (I) podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, medicamentos alegados como sendo úteis tanto como modificadores de doenças ou tratamentos sintomáticos de doença de Alzheimer. Exemplos adequados de tais outros agentes terapêuticos podem ser agentes conhecidos por modificar A transmissão colinérgica tais como antagonistas 5-HT6, agonistas muscarínicos Ml, antagonistas muscarinicos M2 ou inibidores de acetilcolinesterase. Quando os compostos são usados em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados tanto sequencialmente como simultaneamente por qualquer via conveniente. A invenção assim fornece, em um aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de 40 ΡΕ1899350 fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um agente ou agentes terapêuticos adicionais.

As combinações referidas acima podem convenientemente ser apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, assim, formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima junto com um veiculo farmaceuticamente aceitável ou excipiente compreendem um aspecto adicional da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados tanto sequencialmente como simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.

Quando um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinação com um segundo agente terapêutico activo contra o mesmo estado de doença a dose de cada composto pode diferir daquela de quando o composto é usado sozinho. Doses adequadas serão prontamente apreciadas por aqueles versados na técnica. A composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequada a temperatura ambiente e pressão atmosférica, é geralmente adaptada para administração oral, parentérica ou rectal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituiveis, soluções injectáveis ou infusiveis ou suspensões ou 41 ΡΕ1899350 supositórios. As composições oralmente administráveis são geralmente preferidas.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar em forma de dosagem unitária, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, preenchimentos, lubrificantes de comprimidos, desintegran-tes e agentes humectantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.

As preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (que podem incluem óleos comestíveis), conservantes, e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais .

Para administração parentérica, formas fluidas de dosagem unitárias são preparadas utilizando um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo estéril. O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser tanto suspenso como dissolvido no veículo. No preparo de soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtragem antes 42 ΡΕ1899350 de colocado em um tubo ou ampola adequados e selado. Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão são dissolvidos no veiculo. Para melhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada após ser colocada no tubo e a água removida a vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veiculo ao invés de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser conseguida por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso em um veiculo estéril. Vantaj osamente, um tensoactivo ou agente humectante é incluido na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto. A composição pode conter a partir de 0,1% a 99% por peso, preferivelmente a partir de 10 a 60% por peso, do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto usado no tratamento dos distúrbios supracitados variará no modo usual com a seriedade dos distúrbios, o peso do paciente, e outros factores similares. Entretanto, como um guia geral doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, mais adequadamente 0,1 a 200 mg e ainda mais adequadamente 1,0 a 200 mg. Num aspecto, um dose unitária adequado seria 0,1-50 mg. Tais doses unitárias podem ser administradas mais que uma vez ao dia, por exemplo, duas a três vezes ao dia. Tal terapia pode se estender por diversas semanas ou meses. 43 ΡΕ1899350

As seguintes descrições e exemplos ilustram a preparação de compostos da invenção.

Descrição 1

Cloridrato de 1-(Fenilmetil)hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (Dl) Método À

Cloridrato de hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (10 g, 66,9 mmol); (pode ser preparada como descrito em Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) foi suspenso em diclorometano (100 mL) e trietilamina (9,31 mL, 66,9 mmol) adicionado, seguido por benzaldeido (68 mL, 0,669 mol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos sob árgon, então resfriada em gelo enquanto triacetoxiboro-hidreto de sódio (17 g, 80 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada e deixada atingir temperatura ambiente, então agitada por 2 horas. Foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 2M (80 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (x2). Os extractos orgânicos combinados foram evaporados a metade do volume, então foi extraída com ácido clorídrico a 2M (2x100 mL) . A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio a 50% e foi extraída com diclorometano (x2). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para fornecer o composto título (Dl). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,99-2,02 (1H, m) , 2,14-2,24 (1 H, m), 2,51-2,53 (1H, m) 2,58-2,70 (2H, m) 44 ΡΕ1899350 3,05-3,13 4,37 (2H, H, bs) . (1Η, s) 3,18-3,37 (2H, m) , 3,48-3,51 (2H, m) , d) 7,46-7,47 (3H, m) 7, 65-7, 67 (2H, m) 11,35 (1

Método B

Uma suspensão de cloridrato de hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (5 g, 33,4 inmol) (pode ser preparada como descrito em Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249- 58) em diclorometano (50 mL) foi tratada com benzaldeido (34 mL, 33,4 mmol) e trietilamina (4,66 mL, 33,4 mmol) e deixada agitando a temperatura ambiente por aproximadamente 10 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,6 g, 50,1 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 4 horas. Após esse tempo a reacção foi extinta com solução de NaOH 2M (—50 mL) e foi extraida com diclorometano (2x200 mL) , lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, evaporada e purificada por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol e diclorometano (0-4%). O sal HC1 foi formado usando 1,1 equivalentes de HC1 1M em éter dietilico propiciando o composto titulo (Dl). EM (ES+) m/e 204 [M+H]+.

Descrição 2 1-(Fenilmetil)hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (D2)

Cloridrato de hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (10 g, 45 ΡΕ1899350 66, 9 mmol); (pode ser preparada como descrito em Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) foi suspenso em diclorometano (100 mL) e adicionada trietilamina (9,31 mL, 66,9 mmol), seguida por benzaldeido (68 mL, 0,669 mol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos sob árgon, então resfriada em gelo enquanto triacetoxiboro-hidreto de sódio (17 g, 80 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada e deixada atingir temperatura ambiente, então agitada por 2 horas. Solução hidróxido de sódio a 2M (80 mL) foi adicionado, as camadas separadas e a camada aquosa foi extraida com diclorometano (x2). Os extractos orgânicos combinados foram evaporados à metade do volume, então foram extraídos com ácido clorídrico a 2M (2x100 mL) . A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio a 50% e foi extraida com diclorometano (x2). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para fornecer o composto titulo (D2) . ΤΗ NMR (CDC13) δ 1,82-1, 88 (2H, m) , 2,52-2,55 (2H, m) , 2,59-2, 62 (2H, m) 2,71-2,76 (4H, m) 3,65 (1 H, s) 7,23-7,33 (5H, m).

Descrição 3 5-Cloro-l-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepino-4-carbaldeído (D3)

Método A

Dimetilformamida (6,4 mL, 83,5 mmol) foi adicio- 46 ΡΕ1899350 nada a diclorometano (90 mL) sob árgon e resfriada a 0°C. Oxicloreto de fósforo (6,24 mL, 67,05 inmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura agitada a 0°C por 2 horas. Cloridrato de 1-(Fenilmetil)-hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (pode ser preparada como descrito na Descrição 1) (10 g, 41,72 mmol) foi adicionado em porções à mistura acima a 0°C por 10 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 45 minutos então deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi vertida em porções em acetato de sódio (100 g) em água (800 mL). A mistura resultante foi ajustada a pH 10 com solução de hidróxido de sódio a 2M então separada. A camada aquosa foi extraida com diclorometano (x2) e os extractos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para originar o composto titulo que pode ser usado sem purificação adicional (D3). EM (ES+) m/e 250, 252 [M+H] +

Método B

Dimetilformamida (10,11 mL, 132 mmol) foi adicionada a diclorometano (140 mL) sob árgon e resfriada a 0°C. Oxicloreto de fósforo (9,87 mL, 106 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura agitada a 0°C por 2 horas. 1-(Fenilmetil) hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (pode ser preparada como descrito na descrição 2) (13,4 g, 65,95 mmol) foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e adicionado por gotejamento por 10 minutos à mistura acima a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 45 minutos então deixada aquecer a 47 ΡΕ1899350 temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi vertida em porções em acetato de sódio (130 g) em água (1 L) . A mistura resultante foi ajustada a pH 10 com solução de hidróxido de sódio a 2M e então separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (x2) e os extractos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para originar o composto título que pode ser usado sem purificação adicional (D3). EM (ES+) m/e 250, 252 [M+H] +

Método C A uma solução de dimetilformamida (385 pL, 5 mmol) em diclorometano anidro (6 mL) em um banho de gelo foi adicionado muito lentamente oxicloreto de fósforo (374 pL, 4 mmol). A mistura resultante foi deixada agitando em um banho de gelo por 3 horas. Após esse tempo, cloridrato de 1-(fenilmetil)hexa-hidro-4H-azepin-4-ona (pode ser preparada como descrito na descrição 1) (600 mg, 2,5 mmol) foi adicionado em porções e então a mistura reaccional foi deixada agitando a temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a mistura foi lentamente adicionada a uma mistura de acetato de sódio (6 g, 73,2 mol) em gelo-água (60 mL) agitada vigorosamente. A mistura resultante foi ajustada a pH 10 usando NaOH 2M e foi extraída com diclorometano (3x60 mL) .A camada orgânica foi combinada e lavada com NaHC03 e salmoura, seca sobre MgS04 e evaporada. A mistura bruta resultante do composto título pode ser usada sem purificação adicional (D3) ; EM (ES + ) m/e 250 [M+H]+. 48 ΡΕ1899350

Descrição 4

Oxima de 5-Cloro-l-(fenilmetil)-2, 3, 6,7-tetra-hidro-lH-aze-pino-4-carbaldeído (D4)

Uma solução de 5-Cloro-l-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepino-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 3) (11,6 g, 46,5 mmol) em etanol (100 mL) foi agitada com cloridrato de hidroxilomina (3,23 g, 46,5 mmol) a temperatura ambiente por 72 horas. O etanol foi removido por evaporação e o resíduo particionado entre acetato de etilo e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O acetato de etilo foi lavado com água e salmoura, então seco e evaporado para fornecer o composto título (D4); EM (ES+) m/e 265, 267 [M+H]+.

Descrição 5 6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (D5)

Método A A uma solução de 5-Cloro-l-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidro-líí-azepino-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 3) (10,4 g, 41,8 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido clorídrico a 2M (5 gotas), seguido por hidrato de hidrazina (2,43 mL, 50,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 49 ΡΕ1899350 refluxo por 48 horas e concentrada a vácuo. A mistura bruta resultante foi diluida com água, basificada usando uma solução saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída em acetato de etilo. Os extractos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados a vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (2-4%) para fornecer o composto título (D5). EM (ES+) m/e 228 [M+H]+.

Método B 5-Cloro-l-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepi-no-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 3) (considerado 41,72 mmol), hidrato de hidrazina (2,23 mL, 45,89 mmol) e ácido clorídrico a 2M (5 gotas) foram agitados em etanol (100 mL) e aquecidos a refluxo por 76 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre acetato de etilo e água e basificado por adição de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com amoníaco 2M 2-4% em metanol/diclorometano para originar o composto título (D5). EM (ES+) m/e 228 [M+H]+

Método C A uma suspensão de oxima de 5-Cloro-l-(fenil- 50 ΡΕ1899350 metil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepino-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 4) (400 mg, 1,51 mmol) em etanol (8 mL) e ácido clorídrico (4 gotas) foi adicionado hidrato de hidrazina (8 mL) . A suspensão resultante foi aquecida a refluxo ao longo do fim de semana. A mistura foi deixada resfriando a temperatura ambiente e tratada com excesso de acetona. Foi extraída com 2x100 mL de acetato de etilo. A fase aquosa foi basificada usando solução de bicarbonato de sódio e foi re-extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos, evaporados, e dissolvidos em diclorometano e aplicados a dois cartuchos SCX de 10 g, eluindo com metanol então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas por cromato-grafia de coluna eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol e diclorometano (0-5%) para fornecer o produto (D5); EM (ES+) m/e 228 [M+H]+.

Método D A uma suspensão de oxima de 5-Cloro-l-(fenil-metil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepino-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 4) (200 mg, 0,76 mmol) em etanol (2 mL) e ácido clorídrico (1 gota) foi adicionado hidrato de hidrazina (2 mL). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo por 15 minutos e então durante a noite. 2 mL adicionais de hidrato de hidrazina foram adicionados e o refluxo mantido por 1 hora. A mistura reaccional foi deixada resfriando, extinta com acetona, 51 ΡΕ1899350 lavada com água e foi re-extraída com acetato de etilo (3x50 mL). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol e diclorometano (0-3%) para fornecer o produto (D5); 1H-NMR (MeOD) δ 2, 68-2,70 (2H, m) , 2,78 (4H, m) , 2,84-2,87 (2H, m) , 3,80 (2H, s) , 7,23-7,27 (2H, m) , 7,31-7,34 (2H, m) , 7,38-7,40 (2H, m).

Método E

Uma solução de 5-Cloro-l- (fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepino-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 3) (10,41 g, 41,8 mmol) em etanol (30 mL) e ácido clorídrico (5 gotas) foi tratada com hidrato de hidrazina (2,43 mL, 50,2 mmol) e aquecida a refluxo durante a noite. A mistura reaccional foi evaporada para originar um óleo viscoso que foi redissolvido em etanol (30 mL) e aquecido a refluxo por 27 horas no total. Após resfriar a temperatura ambiente a mistura foi evaporada, dissolvida em água e acetato de etilo, basificada usando bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etilo (3x150 mL). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, evaporados e purificados por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol e diclorometano (2-4%) para fornecer o produto (D5); EM (ES+) m/e 228 [M+H]+. 52 ΡΕ1899350

Método F

Uma solução de 5-Cloro-l- (fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepino-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 3) (1,73 g, 6,95 mmol) em etanol (10 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (0,37 mL, 7,64 mmol) e aquecida a refluxo por 18 horas e então mais 2 dias. Após resfriar a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado e dissolvido em água. O pH foi ajustado a 8 usando bicarbonato de sódio, seguido por extracção com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, evaporados e purificados por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol e diclorometano (2-4%) para fornecer o produto (D5); EM (ES+) m/e 228 [M+H]+.

Método G A uma solução de 5-Cloro-l-(fenilmetil)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepino-4-carbaldeído (pode ser preparado como descrito na descrição 3) (500 mg, 0,2 mmol) em etanol (5 mL) e HC1 a 2M (3 gotas) foi lentamente adicionado hidrato de hidrazina (106 pL, 2,2 mmol). A mistura resultante foi refluxada sob árgon, durante a noite. No dia seguinte, a mistura foi evaporada a secura, dissolvida em 40 mL de água, ajustada a pH 8 usando bicarbonato de sódio e foi extraída com 3x50 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e então lavadas com salmoura e secas sobre MgS04 e evaporadas. O material bruto resultante 53 ΡΕ1899350 foi purificada usando cromatografia de sílica gel para fornecer o produto título (D5); EM (ES+) m/e 228 [M+H]+ e 7-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-c]azepina como uma mistura (85:15).

Descrição 6

Cloridrato de 2,4,5,6,7,8-Hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (D6) 6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo-[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (5,52 g, 24,29 mmol) foi dissolvida em etanol (70 mL) sob árgon e ácido clorídrico a 2M (12,2 mL, 24,4 mmol) adicionado, seguido por 50% em peso de catalisador paládio em carbono (1 g) a 10%. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio por 18 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado para originar o composto título (D6). EM (ES+) m/e [M+H]+

Descrição 7 2,4,5,6,7,8-Hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (D7)

Método A 6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo-[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (390 mg, 1,72 mmol) foi dissolvida em etanol 54 ΡΕ1899350 (8 mL) , tratada com paládio (100 mg, 10% em pasta de carvão) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente sob hidrogénio (pressão atmosférica) por 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto titulo (D7). EM (ES+) m/e 138 [M+H]+.

Método B 6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo-[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (2,8 g, 12,3 mmol) foi dissolvida em etanol, tratada com paládio em carbono (10% pasta) (718 mg, 1,23 mmol) e hidrogenada a pressão atmosférica e temperatura ambiente por 42 horas. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto (D7); EM (ES+) m/e 138 [M+H]+.

Método C 4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 9) (1,4 g, 5,9 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (2 mL). Após 1 hora a mistura foi reduzida, dissolvida em metanol e aplicada a um cartucho SCX de troca iónica e lavada com metanol e então solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções contendo amoníaco foram então combinadas e reduzidas e o resíduo resultante foi cromatografado em sílica gel eluindo com uma mistura 1:99 aumentando a 20:80 55 ΡΕ1899350 de amoníaco 2M em metanol e diclorometano para fornecer o composto título (D7); (EM (ES+): [M+H]+ a m/z 138,12

Descrição 8 4-Formil-5-oxo-hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D8) 4-0xo-hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Magic Chemicals) (2,0 g, 9,4 mmol) em tetra- hidrofurano a -78°C foi tratado com uma solução de diisopropilamideto de lítio a 2M (4,7 mL, 9,4 mmol) em tetra-hidrofurano. Após 20 minutos formato de etilo puro (0,7 g, 9,4 mmol) foi adicionado e a mistura reaccional foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Após 2 horas a reacção foi extinta, vertida em água e foi extraída diversas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram então secas e reduzidas a vácuo para fornecer o composto título que pode ser usado sem purificação adicional (D8).

Descrição 9 4,5,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D9)

Método A

Cloridrato de 2,4,5,6,7,8-Hexa-hidropirazolo[3,4- 56 ΡΕ1899350 d] azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 6) (4,1 g, 23,58 mmol) foi suspenso em 1:1 tetra-hidrofurano e dimetilformamida (100 mL) e resfriado a 0°C. Trietilamina (6,6 mL, 47,16 mL) foi adicionada, seguido por bicarbonato de di-terc-butilo (5,14 g, 23,58 mmol). A mistura foi agitada e deixada aquecer a temperatura ambiente por 2 horas, então evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico e lavado com água (x3) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com 2-4% amoníaco 2M em metanol/diclorometano para originar o composto título (D9). EM (ES+) m/e 182 [M-1Bu]+

Método B 2,4,5,6,7,8-Hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 7) (250 mg, 1,82 mmol) foi suspensa em tetra-hidrofurano (5 mL), tratada com trietilamina (0,25 mL, 1,82 mmol) e bicarbonato de di(1,1-dimetiletilo) (397 mg, 1,82 mmol) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente sob árgon por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto purificado por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (2-5%) para fornecer o composto título (D9). EM (ES+) m/e 182 [M-^u]'.

Método C

Uma solução de 2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo- 57 ΡΕ1899350 [3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 7) (800 mg, 5,84 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com trietilamina (815 pL, 5,84 mmol) e bicarbonato de di(1,1-dimetiletilo) (1,27 g, 5,84 mmol), então agitada a temperatura ambiente por 2 horas sob árgon. Após o solvente ter sido evaporado a vácuo, o residuo foi purificado por cromatografia em silica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-10%), para fornecer o composto título (D9) . EM (ES + ) m/e 238 [M+H] +.

Método D 4-Formil-5-oxo-hexa-hidro-lH-azepina-l-carboxila-to de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 8) (material bruto, aproximadamente 9,4 mmol) em etanol (20 mL) foi tratado com hidrato de hidrazina (1,4 g, 30 mmol) . A mistura foi aquecida a refluxo por 2 horas antes ser resfriada a temperatura ambiente e reduzida a vácuo. O produto bruto foi então purificado em sílica gel eluindo com um acetato de etilo para fornecer o composto título (D9); (EM (ES+): [M+H]+ a m/z 238,18

Descrição 10 2-(4-Cianofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D10) 4,5,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como 58 ΡΕ1899350 descrito na descrição 9) (1,80 g, 7,58 inmol) , ácido 4-cianofenilborónico (2,23 g, 15,16 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre(II) (4,15 g, 22,76 mmol), piridina (1,21 mL, 15,16 mmol) e peneiros moleculares de 4Â em pó (5,33 g) foram agitados em diclorometano (80 mL) a temperatura ambiente em contacto com o ar por 40 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de Kieselguhr e o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% (x3), seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com 10-40% acetato de etilo em n-pentano para originar o composto título (D10). EM (ES+) m/e 339 [M+H]+

Descrição 11 4-(5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4 H)-il)benzonitrilo (Dll) 2-(4-Cianofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 10) (150 mg, 0,443 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL) e adicionado cloreto de hidrogénio a 4M em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Metanol foi adicionado e a mistura purificada em coluna SCX de 10 g, eluindo inicialmente com metanol, então com amoníaco 2M em metanol. A evaporação das fracções básicas forneceu o composto título (Dll). EM (ES+) m/e 239 [M+H]+ 59 ΡΕ1899350

Descrição 12 2-(4-Bromofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D12)

Método A 4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 9) (964 mg, 4,06 mmol) , ácido 4- bromofenilborónico (1,64 g, 8,12 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre (II) (2,22 g, 12,18 mmol), piridina (0, 646 mL, 8,12 mmol) e peneiros moleculares de 4Â em pó (2,85 g) foram agitados em diclorometano (40 mL) a temperatura ambiente em contacto com o ar por 64 horas. A mistura foi filtrada

através de um bloco de Kieselguhr e o filtrado evaporado. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% (x2), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com 10-30% acetato de etilo em n-pentano para originar o composto título (D12). EM (ES+) m/e 392, 394 [M+H]+

Método B 4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (pode ser preparado como 60 ΡΕ1899350 descrito na descrição 9) (254 mg, 1,07 mmol) , ácido (4- bromofenil)borónico (431 mg, 2,14 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aldrich) , acetato de cobre (583 mg, 3,21 mmol), piridina (0,17 mL, 2,14 mmol) e peneiros moleculares de 4Â (0,75 g) foram adicionados juntos em diclorometano (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente em contacto com o ar por 18 horas. A mistura foi aquecida a 40°C por 7 horas. A mistura foi deixada resfriando a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente evaporado. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada de acetato de etilo foi separata, seca sob sulfato de magnésio e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de acetato de etilo/pentano (1:9 a 1:4) para fornecer o composto titulo (D12). EM (ES+) m/e 392, 394 [M+H]+.

Método C

Uma solução de 4,5,7,8- tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 9) (900 mg, 3,8 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (1,5 g, 7,6 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre (2,06 g, 11,4 mmol), peneiros moleculares (4Â, 3,5 g) e piridina (614 pL, 7,6 mmol) em diclorometano (50 mL) foi agitada a temperatura ambiente em contacto com a atmosfera por 60 horas. A mistura foi então filtrada através de um 61 ΡΕ1899350 bloco de celite lavando com metanol. 0 solvente foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo e lavado com bicarbonato de sódio aquoso a 5% (x2) e salmoura, então seco sobre sulfato de magnésio e evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/ diclorometano (0-5%), seguido ainda por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo em hexano (10-20%) para fornecer o composto título (D12). EM (ES+) m/e 336 e 338 [M-1Bu]+.

Descrição 13 1 -(5-Bromo-2-piridinil)-2-pirrolidona (D13)

Método A A uma solução de 2-pirrolidona (797 pL, 10,4 mmol) em dimetilf ormamida (10 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% por peso em óleo, 416 mg, 10,4 mmol) em porções. A mistura reaccional foi deixada agitando a temperatura ambiente por 30 min antes de adicionar uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (1,00 g, 5,20 mmol) em dimetilformamida (2 mL) . A mistura resultante foi deixada aquecer a temperatura ambiente por 18 horas, então aquecida a 50°C por 1 hora e então a 80°C por mais 1,5 hora. Metanol e água foram adicionados e a mistura foi extraída em diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e 62 ΡΕ1899350 pentano (0-50%) para fornecer o composto título. (D13) EM (ES+) m/e 241, 243 [M+H]+.

Método B A uma solução de pirrolidona (0,797 mL, 10,4 mmol) em dimetilf ormamida (10 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso em óleo, 416 mg, 10,4 mmol) em porções. A mistura resultante foi deixada agitando a 0°C por 30 minutos. Uma solução de 5-bromo-2-cloropiridina (1,00 g, 5,20 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então aquecida a O 0 O LO por 1 hora e 80°C por 1,5 hora. Após resfriar a temperatura ambiente, a mistura foi extinta com metanol e água, foi extraída com diclorometano (3x100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (0-50%) para fornecer o produto (Dl3); EM (ES+) m/e 241, 243 [M+H]+.

Descrição 14 2-(4-Bromofenil)-6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (D14)

Método A

Uma mistura de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa- 63 ΡΕ1899350 hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (500 mg, 2,20 mmol) , ácido (4- bromofenil) borónico (885 mg, 4,40 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aldrich) , acetato de cobre (1,19 g, 6,60 mmol), piridina (0,36 mL, 4,40 mmol) e peneiros moleculares (1,5 g) em diclorometano (20 mL) foi deixada agitando a temperatura ambiente em um frasco em contacto com a atmosfera por 48 horas, então mais 4 dias. A mistura reaccional foi filtrada através de um bloco de celite, lavando com diclorometano e metanol. O filtrado foi evaporado, redissolvido em metanol e atravessado num cartucho SCX de 10 g, eluindo com metanol, então uma solução de amoníaco 2M em metanol. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de fase reversa eluindo com uma mistura de acetonitrilo e água (5-100%) para fornecer o produto (D14); EM (ES+) m/e 382, 384 [M+H]+.

Método B 6-(Fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo-[3,4-d]azepina, (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (50 mg, 0,22 mmol), ácido 4-bromofenilborónico

(88 mg, 0,44 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre (II) (120 mg, 0,66 mmol) e piridina (35 pL, 0,44 mmol) e peneiros moleculares de 4Â (150 mg) foram agitadas a temperatura ambiente em contacto com o ar por 72 horas. O material bruto resultante foi então carregado em um cartucho de troca iónica pré-equilibrado de 1 g (SCX), eluído com metanol e amoníaco 2M 64 ΡΕ1899350 em metanol. As fracções básicas foram evaporadas e o material bruto resultante purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto titulo como um sal fórmico. Este produto foi carregado em um cartucho de troca iónica pré-equilibrado de 1 g (SCX) e eluido com metanol e amoniaco 2M metanol. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o produto titulo (D14); EM (ES+) m/e 382/384 [M+H]+

Descrição 15 2-(6-Bromo-3-piridinil)-6-(fenilmetil)-2,4,5,6, 7,8-hexa- hidropirazolo[3,4-d]azepina (D15)

Uma mistura de 6-(fenilmetil)-2,4,5, 6, 7,8-hexa-idropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (200 mg, 0,88 mmol) , ácido (6-bromo-3-piridinil)borónico (355 mg, 1,76 mmol), acetato de cobre (478 mg, 2,64 mmol), piridina (0,142 mL, 1,76 mmol) e peneiros moleculares (600 mg) em diclorometano (10 mL) foi deixada agitando a temperatura ambiente em um frasco em contacto com a atmosfera para 240 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um bloco de celite, lavando com diclorometano e metanol. O filtrado foi evaporado, redissolvido em metanol e atravessado em um cartucho SCX de 10 g, eluindo com metanol, então uma solução de amoniaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas por cromato-grafia de coluna, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em 65 ΡΕ1899350 metanol e diclorometano (0-10%) . O produto impuro foi re-purificado usando cromatografia de fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrilo e água (5-100% e 3-60%) para fornecer o produto (D15); EM (ES+) m/e 383, 385 [M+H]+.

Descrição 16 l-{5-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidona (D16)

Método A

Uma mistura de 6-(fenilmetil)-2,4,5, 6, 7,8-hexa-idropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(5-bromo-2- piridinil)-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 13) (48,0 mg, 0,20 mmol), cobre(1) iodeto de (10,0 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclo-hexano (6 pL, 0,05 mmol), e K3PO4 (137 mg, 0,65 mmol) foi suspensa em dioxano (3 mL) e aquecida sob árgon, a 140°C por 18 horas. A mistura bruta foi diluida com metanol, aplicada a um cartucho SCX (Varian bond-elute, 5 g) e lavada com metanol seguido por uma mistura de amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas ainda por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto título (D16) . EM (ES + ) m/e 388 [M+H]+. 66 ΡΕ1899350

Método B

Uma mistura de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-idropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(5-bromo-2-piridi- nil)-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 13) (48,0 mg, 0,20 mmol), iodeto de cobre (10,0 mg, 0,05 mmol), (IR,2R)-1,2-ciclo-hexanodiamina (6,00 pL, 0,05 mmol) e fosfato de potássio (137 mg, 0,65 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite e então deixada resfriando ao longo do fim de semana. A mistura foi diluida com metanol e atravessada em um

cartucho SCX de 5 g, eluindo com metanol então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol e diclorometano (0-5%) para fornecer o produto (D16); EM (ES+) m/e 388 [M+H]+.

Método C

Uma mistura de 2-(6-bromo-3-piridinil)-6-(fenilmetil) -2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 15) (40 mg, 0,10 mmol), 2-pirrolidona (15 pL, 0,20 mmol), carbonato de potássio (41 mg, 0,30 mmol), iodeto de cobre (I) (6 mg, 0,03 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (4 pL, 0,03 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a refluxo por 24 horas. As mesmas quantidades novamente de 2-pirrolidona, iodeto de 67 ΡΕ1899350 cobre (I) e N, N-dimetil-l,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aquecida a refluxo por 2 horas. Após o solvente ter sido evaporado a vácuo, o residuo foi purificado por cartucho SCX seguido por cromatografia em silica gel, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol/dicloro-metano (0-10%) . A coluna foi repetida eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol/diclorometano (0-7,5%) para fornecer o composto titulo (D16) . EM (ES + ) m/e 388 [M+H]+.

Descrição 17 2- (6-bromo-3-piridin.il) -4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D17)

Uma mistura de 4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d] azepino-β(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 9) (207 mg, 0,87 mmol), ácido (6-bromo-3-piridinil)borónico (204 mg, 1,74 mmol), acetato de cobre (472 mg, 2,61 mmol), piridina (140 pL, 1,74 mmol) e peneiros moleculares (4Â, 750 mg) em diclorometano (10 mL) foi agitada em contacto com a atmosfera por 8 dias. A mistura bruta foi então filtrada através de um bloco de celite e lavada com diclorometano e amoniaco. Após evaporação a vácuo, o residuo foi purificado por cartucho SCX eluindo com metanol primeiro, e então amoniaco 2M em metanol. As fracções de metanol contendo o produto foram combinadas e evaporadas a vácuo. 0 resíduo foi então purificado por cromatografia de coluna em sílica 68 ΡΕ1899350 gel eluindo com uma mistura de hexano em acetato de etilo (10:1 a 1:1) para fornecer o composto título (D17) . EM (ES+) m/e 393 e 395 [M+H]+.

Descrição 18 2-[6-(2-oxo-l-pirrolidinil)-3-piridinil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-β(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (D18)

Uma mistura de 2-(6-bromo-3-piridinil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 17) (73 mg, 0,19 mmol) , Cul (11 mg, 0,06 mmol) , K2CO3 (92 mg, 0,67 mmol), dioxano (3,7 mL) , N,N'~dimetil-1,2-etano-diamina (0,006 mL, 0,06 mmol) e 2-pirrolidona (0,028 mL, 0,37 mmol) foram misturados e aquecidos sob árgon a refluxo por 10 min e mantidos a esta temperatura para 12,5 h. Após adicional 1,5 h mais Cul (0,3 eq) , K2CO3 (3,6 eq) , N,N'~ dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) e 2-pirrolidona (2 eq) foram adicionados e a mistura aquecida a refluxo por mais 2,75 h. A mistura foi então deixada resfriando e deixada a temperatura ambiente por 77 h. A mistura foi então reduzida a vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com hexano: acetato de etilo 10:1 -> 7:1 -> 5:1 -> 3:1 -> 1:1 para originar o composto título (D18). EM (ES+) m/e 398 [M+H]+. 69 ΡΕ1899350

Descrição 19 l-[5-(5, 6, 7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (4Jí)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (D19)

Método A 1-{5-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo-[3,4-d]azepin-2(4íí)-il]-2-piridinil} - 2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 16) (38,0 mg, 0,10 mmol) foi dissolvida em etanol (3 mL) . Paládio (5,0 mg, pasta a 10% em carvão vegetal) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente sob hidrogénio (pressão atmosférica) para 12 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado a vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em meta-nol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto titulo (Dl9) . EM (ES + ) m/e 298 [M+H] + .

Método B A uma solução de 1-{5-[6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 16) (38,0 mg, 0,10 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado paládio em carbono (10% 1:1 pasta) (5,00 mg) e a mistura resultante agitada a temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi então 70 ΡΕ1899350 filtrada, evaporada e purificada por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol e diclorometano (0-5%) para fornecer o produto (D 19); EM (ES+) m/e 298 [M+H]+.

Método C

Uma solução de 1—{5—[6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) —il]-2-piridinil}-2-pirro-lidona (pode ser preparada como descrito na descrição 16) (145 mg, 0,37 mmol) e paládio em carvão (15 mg) em etanol (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio por 18 horas. A mistura foi então filtrada através de um bloco de celite lavando com etanol. O solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo resultante purificado por cartucho SCX, seguido por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto título (Dl9) . EM (ES + ) m/e 298 [M+H] + .

Método D

Uma solução de 2-[ 6-(2-oxo-l-pirrolidinil)-3-piridinil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 18) (51 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (2 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 h 50 min. A mistura foi então diluída com metanol (ca. 5 mL) e purificada por 71 ΡΕ1899350 SCX eluindo com metanol e então metanol/amoníaco (2M) . As fracções adequadas foram combinadas e então reduzida para originar o composto titulo (D19). EM (ES+) m/e 298 [M+H]+.

Descrição 20 1—{4—[6—(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il]fenil}-2-pirrolidona (D20)

Método A

Uma mistura de 6-(fenilmetil)-2,4,5, 6, 7,8-hexa-idropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 5) (40,0 mg, 0,18 mmol), 1-(4-bromofenil)- 2-pirrolidona (48,0 mg, 0,20 mmol), cobre(1) iodeto de (10,0 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclo-hexano (6 pL, 0,05 mmol), e K3P04 (137 mg, 0,65 mmol) foi suspensa em dioxano (3 mL) e aquecida, sob árgon, a 140°C por 18 horas. A mistura bruta foi diluída com metanol, aplicada a um cartucho SCX (Varian bond-elute, 10 g) e lavada com metanol seguido por uma mistura de amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas ainda por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-3%) para fornecer o composto título (D20). EM (ES+) m/e 387 [M+H]+.

Método B 1-{4-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo- 72 ΡΕ1899350 [3,4-d] azepin-2 (4fí)-il] fenil}-2-pirrolidona (D20) pode ser preparada a partir de 6-(fenilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidro-pirazolo[3,4-d]azepina (40,0 mg, 0,18 mmol) (pode ser preparada como descrito na descrição 5) usando um processo análogo ao descrito na descrição 16 substituindo 1-(5-bromo-2-piridinil)-2-pirrolidona por 1-(4-bromofenil)-2-pirro-lidona. EM (ES+) m/e 387 [M+H]+.

Método C

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-6-(fenilmetil)-2,4,5, 6, 7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 14) (140 mg, 0,37 mmol), pirrolidona (56,0 pL, 0,74 mmol), carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol), iodeto de cobre (21,0 mg, 0,11 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (12,0 pL, 0,11 mmol) em dioxano anidro (6 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Uma porção adicional de pirrolidona (56,0 pL, 0,74 mmol), carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol), iodeto de cobre (21,0 mg, 0,11 mmol) e N,N- dimetil-1,2-etanodiamina (12,0 pL, 0,11 mmol) foi adicionada e o refluxo mantido por 24 horas. Após resfriar a temperatura ambiente a mistura foi atravessada em um cartucho SCX de 10 g, eluindo com metanol e então uma solução de amoniaco 2M em metanol. A purificação foi realizada por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol e diclorometano (0-4%) para fornecer o produto (D20); EM (ES+) m/e 387 [M+H]+. 73 ΡΕ1899350

Descrição 21 2-[4-(2-oxo-l-pirrolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidro-pirazolo[3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetil-etilo (D21)

Método A

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-4,5, 7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 12) (222 mg, 0,57 mmol) , 2-pirrolidona (96 mg, 0,09 mL, 1,13 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg, 0,029 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)di(difenilfosfano) (49 mg, 0,086 mmol) e carbonato de césio (279 mg, 0,86 mmol) foi suspensa em dioxano (7 mL) e aquecida, sob árgon, a refluxo por 18 horas. A reacção foi resfriada a temperatura ambiente, diluida com água e foi extraida com acetato de etilo (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (x2), secas sobre sulfato de magnésio e solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi triturado em hexano e filtrado, e então purificado ainda mais por cromatograf ia em silica gel, eluindo com uma mistura de metanol em diclorometano (0-3%) para fornecer o composto titulo (D21). EM (ES+) m/e 341 [M-1Bu]+.

Método B

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetra- 74 ΡΕ1899350 hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 12) (179 mg, 0,46 mmol) , K2CO3 (227 mg, 1,64 mmol) , Cul (26 mg, 0,14 mmol), N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,015 mL, 0,14 mmol) e 2-pirrolidona (0,070 mL, 0,91 mmol) em dioxano (9 mL) foi aquecida a refluxo por ~15 min e foi então mantida a esta temperatura durante a noite. Mais K2CO3 (3,6 eq) , Cul (0,3 eq) , N, Ν' -dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) e 2-pirrolidona (2 eq) foram adicionados após 1,5 hora adicional (reacçao resfriada antes reagentes serem adicionados) e a mistura resultante agitada a refluxo sob árgon por 3,5 h adicionais e então por 2,5 horas adicionais. Mais dioxano (5 mL) foi adicionado para substituir a perda e a mistura mantida a refluxo sob árgon para adicional 1 hora. Mais K2CO3 (3,6 eq) , Cul (0,3 eq) , 2-pirrolidona (2 eq) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,3 eq) foram adicionado e a mistura mantida em agitação a refluxo sob árgon durante a noite. Após 16,5 horas, mais dioxano (4 mL) foi adicionado e uma mistura deixada resfriando a temperatura ambiente. 0 solvente foi então removido, o residuo tratada com dicloro-metano (-25 mL) e a mistura filtrado através de celite lavando com mais diclorometano. O filtrado foi então reduzido e o residuo purificado por cromatografia em silica gel eluindo com diclorometano -> diclorometano:metanol 50:1 -> 25:1, O residuo parcialmente purificado foi então triturado com hexano: acetato de etilo 10:1 para originar o composto titulo (D21). EM (ES+) m/e 397 [M+H]+. 75 ΡΕ1899350

Descrição 22 1-[4-(5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (D22)

Método A 1-{4-[6-(Fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo-[3, 4-d]azepin-2(AH)-il]fenil}-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 20) (23,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL) . Paládio (5,0 mg, pasta a 10% em carvão vegetal) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente sob hidrogénio (pressão atmosférica) para 12 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado a vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-10%) para fornecer o composto título (D22). EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.

Método B 1- [4- (5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il) fenil]-2-pirrolidona (D22) pode ser preparada a partir de l-{4-[6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo-[3,4-d] azepin-2 (4i7)-il] fenil}-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 20) (23,0 mg, 0,06 mmol) usando um processo análogo ao descrito na descrição 19; EM (ES+) m/e 297 [M+H]+. 76 ΡΕ1899350

Método C

Uma solução/suspensão de 1- {4- [6-(fenilmetil)- 5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) — i1] fenil}-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 20) (180 mg, 0,47 mmol) em etanol (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio por 72 horas. A mistura foi então filtrada através de celite e evaporados para fornecer o produto bruto que foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol e diclorometano (0-10%) para fornecer o produto (D22); EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.

Método D A uma solução de 2-[4-(2-oxo-l-pirrolidinil) fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 21) (189 mg, 0,48 mmol) em dicloro metano (12 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por lhe então diluída com metanol. A reacção foi purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D22). EM (ES+) m/e 297 [M+H]+. 77 ΡΕ1899350

Método E

Uma solução de 2-[4-(2-oxo-l-pirrolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 21) (132 mg, 0,33 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com TFA (2,5 mL) e a mistura agitada a temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura foi então diluida com metanol (~ 5 mL) e atravessada em um cartucho SCX eluindo com metanol e então MeOH/NH3 (2M) para originar o composto titulo (D22). EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.

Descrição 23 Ácido 4—[6—{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d] azepin-2(4H) -il]benzóico (D23) A 2-(4-cianofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo-[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 10) (750 mg, 2,22 mmol) em etanol (7,5 mL) foi adicionado 10% sódio hidróxido de solução (7,5 mL) , e a reacção aquecida a refluxo, sob árgon, para 5 horas. 10% sódio hidróxido de solução (10 mL) foi adicionado e a agitação mantida a refluxo, sob árgon, durante a noite. A reacção foi resfriada a temperatura ambiente e o solvente parcialmente reduzido a vácuo. 0 produto material bruto resultante foi dissolvido em água e acidificado com ácido clorídrico 5N. Acetato de etilo foi adicionado, e o produto foi extraído em acetato de etilo 78 ΡΕ1899350 (χ3) . As fracções combinadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (D23). EM (ES-) m/e 356 [M-H]“.

Descrição 24 2—{4—[(metilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetra-hidropira-zolo[3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D24) A uma suspensão de ácido 4-[6-{[(1,1-dimetil-etil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]aze-pin-2(AH)-il]benzóico (pode ser preparado como descrito na descrição 23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 1,1'-(oxometanodiil)di-lH-imidazole (168 mg, 1,04 mmol) e a reacção agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. Metilamina (64 mg, 2,07 mmol) foi adicionado e a agitação mantida, sob árgon, a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura bruta resultante foi diluida com água, e foi extraída com diclorometano (x2). As fracções combinadas orgânicas foram lavadas com água (xl), secas sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D24) . EM (ES + ) m/e 371 [M+H] +.

Descrição 25 N-Metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (D25) 79 ΡΕ1899350

Uma solução de 2-{4-[(metilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (184 mg, 0,50 mmol; pode ser preparado como descrito na descrição 24) em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (2 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com metanol e atravessada em um cartucho SCX eluindo com metanol e então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto título (D25) ; EM (ES + ) m/e 271 [M+H]+.

Descrição 26 2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidro-pirazolo[3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D26)

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (150 mg, 0,38 mmol) (pode ser preparado como descrito na descrição 12), 1,3-oxazolidin-2-ona (100 mg, 1,15 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18,0 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5-di(difenilfosfino)xanteno (35,0 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (195 mg, 0,60 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a refluxo sob árgon para 3 horas e então em microondas por 2 horas a 150°C. A mistura foi diluída com acetato de etilo, filtrado através de 80 ΡΕ1899350 celite e lavado com 2x20 mL de água. As camadas combinadas de acetato de etilo foram secas sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de acetato de etilo/pentano (50-100%) para fornecer o produto (D26); EM (ES+) m/e 399 [M+H]+.

Método B

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-β(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 12) (160 mg, 0,41 mmol) , 2-oxazolidinona (71 mg, 0,82 mmol) , carbonato de potássio (170 mg, 1,23 mmol), iodeto de cobre (I) (24 mg, 0,12 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (13 pL, 0,12 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. As mesmas quantidades novamente de 2-oxazolidinona, iodeto de cobre (I) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionado e a mistura aquecidos para 6 horas. A mistura reaccional foi transferida a um tubo de microondas, as mesmas quantidades novamente de 2-oxazolidinona, iodeto de cobre (I) e 77,N'-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aquecida a 100°C em micro-ondas por 1 hora. As mesmas quantidades novamente de 2-oxazolidinona, iodeto de cobre (I) e N, N'-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aquecida a 100°C em microondas por mais 2 horas. A mistura bruta foi filtrada através de um bloco de celite lavando com metanol. O solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo foi tomado em 81 ΡΕ1899350 acetato de etilo, lavado com água e salmoura, então secos sobre sulfato de magnésio. Após evaporação de o solvente a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um 50% mistura de acetato de etilo em hexano para fornecer o composto título (D26). EM (ES+) m/e 343 [M-1Bu]+.

Descrição 27 3-[4-(5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (D27)

Método A

Uma solução de 2-[ 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-car-boxilato de 1,1-dimetiletilo (40,0 mg, 0,10 mmol) (pode ser preparado como descrito na descrição 26) em diclorometano (1 mL) foi tratada com ácido trif luoroacético (1 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com metanol e atravessado em um cartucho SCX, eluindo com metanol e então uma amoníaco 2M em metanol solução. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto título (D27) ; EM (ES + ) m/e 299 [M+H]+.

Método B A uma solução de 2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- 82 ΡΕ1899350 il)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 26) (104 mg, 0,26 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado ácido clorídrico 4M em dioxano (2 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 horas. A mistura reaccional foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D27). EM (ES+) m/e 299 [M+H]+.

Descrição 28 2-[4-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (D28)

Método A

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (150 mg, 0,38 mmol) (pode ser preparado como descrito na descrição 12), l-metil-2-imidazolidinona (115 mg, 1,15 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18,0 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5-di(difenilfos-fino) xanteno (35,0 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (195 mg, 0,60 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a refluxo sob árgon para 3 horas. A mistura foi deixada resfriando a temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, 83 ΡΕ1899350 filtrado através de celite e lavado com 2x20 mL de água. As camadas combinadas de acetato de etilo foram secas sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporados. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de acetato de etilo/pentano (50-100%) para fornecer o produto (D28) ; EM (ES + ) m/e 412 [M+H] + .

Método B

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-4,5, 7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-β(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 12) (80 mg, 0,20 mmol), l-metil-2-imidazolidinona (20 mg, 0,40 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (9 mg, 0,01 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)di(difenilfosfano) (17 mg, 0,03 mmol) e carbonato de césio (98 mg, 0,3 mmol) foi suspenso em dioxano (4 mL) e aquecidos, sob árgon, a refluxo por 18 horas. Adicionais 2 eq. de l-metil-2-imidazolidinona, 0,05 eq. de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0), 0,15 eq. de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil) di (difenilf osf ano) e 1,5 eq. de carbonato de césio foram adicionado em dioxano (2 mL) e a reacção mantida a refluxo, sob árgon, por mais 4 horas. A reacção foi resfriada a temperatura ambiente, diluida com água e foi extraída com acetato de etilo (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (x2), salmoura (xl), secas sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo em 84 ΡΕ1899350 hexano (0-30%) para fornecer o composto título (D28). EM (ES+) m/e 412 [M-1Bu]+.

Descrição 29 l-Metil-3-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il)fenil]-2-imidazolidinona (D29)

Método A

Uma solução de 2-[4-(3-metil-2-oxo-l-imidazolidi-nil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepina-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (122 mg, 0,30 mmol) (pode ser preparado como descrito na descrição 28) em dicloro-metano (1 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com metanol e atravessado em um cartucho SCX, eluindo com metanol e então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto título (D29); EM (ES + ) m/e 312 [M+H]+.

Método B A uma solução de 2-[4-(3-metil-2-oxo-l-imidazoli-dinil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 28) (47 mg, 0,11 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado 4M ácido clorídrico em di- 85 ΡΕ1899350 oxano (2 mL) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, por 5 horas. A mistura reaccional foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D29). EM (ES+) m/e 312 [M+H] +.

Descrição 30 (1Z)-N-hidroxietanimidamida (D30)

Uma mistura de acetonitrilo (1,7 mL, 32,9 mmol) e um solução de hidroxilomina aquoso 50% (2,5 mL, 37,9 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida a refluxo por 4,5 horas. O solvente foi evaporado para originar um sólido branco cristalino que foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco em forno a vácuo para fornecer o produto (D30); 1H NMR (d6-DMS0) δ 1,62 (3H, s) , 5,34 (2H, br s) , 8,65 (1H, s) .

Descrição 31 6-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (D31)

Método A A uma suspensão de 2,4,5, 6, 7,8-hexa-hidro-pirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na 86 ΡΕ1899350 descrição 7) (100 mg, 0,73 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ciclobutanona (55 pL, 0,73 mmol) seguido por ácido acético (1 gota) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (186 mg, 0,88 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas, então foi diluída com metanol e purificada por cartucho SCX para fornecer o composto título (D31). EM (ES+) m/e 192 [M+H]+.

Método B 2,4,5,6,7,8-Hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 7) (0,13, 0,95 mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com ciclobutanona (0,08 g, 1,13 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido acético. Após 10 minutos a reacção foi então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,42 g, 1,9 mmol) e agitada por 2 horas. A mistura reaccional foi então diluída com metanol e aplicados a um cartucho SCX de troca iónica e lavado com metanol e então solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções contendo amoníaco foram então combinadas e reduzida e o produto material bruto resultante (D31) pode ser usado sem purificação adicional; (EM (ES+): [M+H]+ a m/z 192,16

Descrição 32 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D32) 87 ΡΕ1899350

Uma solução de 4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 9) (75 mg, 0,32 mmol), ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borónico (128 mg, 0,64 mmol), acetato de cobre (116 mg, 0,64 mmol), peneiros moleculares (4Â, 0,2 g) e piridina (52 pL, 0,64 mmol) em diclorometano (2,5 mL) foi agitada a temperatura ambiente em contacto com a atmosfera por 60 horas. A mistura foi então diluída com metanol e filtrada através de um bloco de celite lavando com metanol. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi tomado em acetato de etilo e lavado com água e bicarbonato de sódio aquoso a 5%, então seco sobre sulfato de magnésio e evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por MDAP para fornecer o composto título (D32) . EM (ES+) m/e 392 [M+H]+.

Descrição 33 2-[4-(1-piperidinil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepino-6(2#)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D33)

Uma solução de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 12) (150 mg, 0,38 mmol), piperidina (76 pL, 0,76 mmol), [2"-(diciclo-hexilfosfanil)-2-bifenilil]dimetilamina (24 mg, 0,06 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (174 mg, 0,20 mmol), e terc-butóxido de sódio (73 mg, 0,76 mmol) em dioxano (4,5 mL) foi aquecida a 120°C em microondas ΡΕ1899350 (absorção normal) por 30 min. A mistura reaccional foi diluída com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo em hexano (0-50%) para fornecer o composto título. EM (ES+) m/e 397 [M+H]+.

Descrição 34 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (D34) A uma suspensão de ácido 4-[6-{[(1,1-dimeti-letil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]aze-pin-2 (4fí)-il] benzóico (pode ser preparado como descrito na descrição 23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 1,1' - (oxometanodiil) di-l#-imidazole (168 mg, 1,04 mmol) e a reacção agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. O solvente foi evaporado a vácuo. Tolueno (5 mL) e então (1Z) -iV-hidroxietanimidamida (pode ser preparada como descrito na descrição 30) (116 mg, 1,56 mmol) foram adicionado e a mistura reaccional aquecida, sob árgon, a refluxo durante a noite. Adicionais 2 eq. de 1,1'-(oxometanodiil)di-lH-imidazole foram adicionados e a agitação mantida por mais 40 minutos. Adicionais 3 eq. de (1Z)-iV-hidroxietanimidamida foram adicionados e a agitação 89 ΡΕ1899350 mantida por mais 3 horas. A reacção foi resfriada a temperatura ambiente e o solvente evaporado a vácuo. A mistura bruta resultante foi diluída com diclorometano e água, e foi extraída em diclorometano (x2) . As fracções combinadas orgânicas foram lavadas com água (xl), secas sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D34). EM (ES+) m/e 340 [M-^] + .

Descrição 35 2-[4-(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (D35) A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H) -carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 34) (159 mg, 0,40 mmol) em diclorome tano (12 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então diluída com metanol. Reacção foi purificada por SCX1 eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D35). EM (ES+) m/e 296 [M+H]+.

Descrição 36 2-[4-(aminocarbonil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D36) 90 ΡΕ1899350 A uma suspensão de ácido 4-[ 6-{ [(1,1-dimeti-letil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]aze-pin-2(4A)-il]benzóico (pode ser preparado como descrito na descrição 23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 1,1'-(oxometanodiil)di-lH-imidazole (168 mg, 1,04 mmol) e a reacção agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. Amoníaco (0,88M, 35 mg, 2,07 mmol) foi adicionado e a agitação mantida, sob árgon, a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura bruta resultante foi diluída com água, e foi extraída com diclorometano (x2). As fracções combinadas orgânicas foram lavadas com água (xl), secos sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D36). EM (ES+) m/e 301 [M-1Bu]+.

Descrição 37 4-(5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)ben-zamida (D37) A uma solução de 2-[4-(aminocarbonil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 36) (167 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (14 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, por 2 horas e então diluída com metanol. A reacção foi purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 91 ΡΕ1899350 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (D37). EM (ES+) m/e 257 [M+H]+.

Descrição 38 2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidro-pirazolo[3,4-d]azepina (D38) A uma solução de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 32) (10 mg, 0,03 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado ácido cloridrico 4M em dioxano (2 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (D38). EM (ES+) m/e 292 [M+H]+.

Descrição 39 2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4,5,7,8-tetra-hidropira-zolo[3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D39) A ácido {4-[(metilsulfonil)amino]feniljborónico (comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Combi- 92 ΡΕ1899350

Blocks) (127 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado acetato de cobre (II) (107 mg, 0,59 mmol) e peneiros moleculares de 4Â (190 mg), e a reacção agitada a temperatura ambiente, em contacto com o ar, por 10 minutos. 4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 9) (70 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a reacção agitada a temperatura ambiente, em contacto com o ar, durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com metanol e filtrada através de um bloco de celite, lavando com metanol. O solvente foi evaporado a vácuo. Acetato de etilo e água foram adicionados, e o produto foi extraído em acetato de etilo (x3) , lavado com água (xl), então solução saturada de bicarbonato de sódio (xl), e então seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado a vácuo. O produto material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo em hexano (0-50%). Fracções relevantes foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto material bruto resultante foi purificado ainda por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") para fornecer o composto título (D39). EM (ES+) m/e 407 [M+H]+.

Descrição 40 N-[4-(5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]metanossulfonamida (D40) 93 ΡΕ1899350 A uma solução de 2-{4-[(metilsulfonil) amino] fenil}-4,5,7, 8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H) -carbo-xilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 39) (16 mg, 0,039 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado ácido cloridrico 4M em dioxano (2 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D40). EM (ES+) m/e 307 [M+H]+.

Descrição 41 2-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-4,5,7,8-tetra-hidro-pirazolo[3,4-d] azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D41) A uma suspensão de ácido 4-[6-{[(1,1-dimetil-etil)oxi]carbonil}-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]aze-pin-2(AH)-il]benzóico (pode ser preparado como descrito na descrição 23) (185 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 1,1'-(oxometanodiil)di-lH-imidazole (168 mg, 1,04 mmol) e a reacção agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. Dimetilamina (93 mg, 2,07 mmol) foi adicionada e a agitação mantida, sob árgon, a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura bruta resultante foi diluída com água, e foi extraída com diclorometano (x2). As fracções combinadas orgânicas foram lavadas com água (xl), 94 ΡΕ1899350 secas sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D41) . EM (ES + ) m/e 385 [M+H] +.

Descrição 42 N, N—Dimetil—4—(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H)-il)benzamida (D42) A uma solução de 2-{4-[(dimetilamino)carbonil]-fenil}-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carbo-xilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 41) (194 mg, 0,50 mmol) em diclorometano (14 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7 mL) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, por 2 horas e então diluída com metanol. Reacção foi purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto resultante foi ainda purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclo-rometano (0-3%) para fornecer o composto título (D42). EM (ES+) m/e 285 [M+H]+.

Descrição 43 2-[4-(1-Piperidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropira-zolo[3,4-d]azepina (D43) 95 ΡΕ1899350 A uma solução de 2-[4-(1-piperidinil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 33) (70 mg, 0,18 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado ácido cloridrico 4M em dioxano (2 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (D43). EM (ES+) m/e 297 [M+H]+.

Descrição 44 2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazol[3,4-d] azepino-6 (2.H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D44)

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 12) (200 mg, 0,51 mmol), pirrolidina (73 mg, 1,02 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (234 mg, 0,26 mmol), [2'-(diciclo-hexilfosfanil)-2-bifenilil]dimetilamina (30 mg, 0,05 mmol) e terc-butóxido de sódio (98 mg, 1,02 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a 120°C em microondas (absorção normal) para 30 minutos. A mistura reaccional foi diluída com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto 96 ΡΕ1899350 bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo em hexano (0-40%) para fornecer o composto titulo (D44). EM (ES+) m/e 383 [M+H] +.

Descrição 45 2-[4-(1-Pirrolidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidro-pirazolo[3,4-d]azepina (D45) A uma solução de 2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]- 4.5.7.8- tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 44) (79 mg, 0,21 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado 4M ácido clorídrico em dioxano (2 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (D45). EM (ES+) m/e 283 [M+H]+

Descrição 46 2-Fenil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (D46)

Uma solução de 2-(4-bromofenil)-6-(fenilmetil)- 2.4.5.6.7.8- hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 14) (49 mg, 0,13 mmol) 97 ΡΕ1899350 em etanol (5 mL) com paládio (Pasta a 10% de Pd/C) como um catalisador (10 mg) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante a noite. No dia seguinte, a mistura resultante foi filtrada através de celite e para fornecer o composto titulo que pode ser usado sem purificação adicional (D46). EM (ES+) m/e 214 [M+H]+

Descrição 47 3-oxo-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3,3a,4,5,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dime-tiletilo (D47)

Uma mistura de di-cloridrato de 4-hidrazino-l-(fenilmetil)piperidina (comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aurora Screening Library) (2,68 g, 9,63 mmol) e terc-butanol (60 mL) foi adicionado a 5-oxo-hexa-hidro-lH-azepina-1,4-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletilo) e 4-etilo (pode ser preparado como descrito em Synthetic Communications (1992), 22(9), 1249-58) (2,50 g, 8,76 mmol) seguido por trietilamina (7,33 mL, 52,59 mmol) e a suspensão resultante aquecida a refluxo por -10 min sob árgon. A solução amarelo-clara resultante foi então mantidas a esta temperatura para 65 h. A mistura foi então deixada resfriando a temperatura ambiente por ~2 h e a mistura reduzida a vácuo para originar um resíduo colorido sólido cremoso. Purificação por cromatografia em sílica gel eluindo com diclorometano rmetanol 50:1 --> 25:1 -> 10:1 98 ΡΕ1899350 forneceu um produto que foi particionado entre água e diclorometano (100 mL cada) as camadas separadas e a camada orgânica lavadas com mais água (100 mL) , seguido por salmoura (100 mL) e então seca (Na2S04) , filtrada e reduzida para originar o composto titulo (D47) . EM (ES + ) m/e 427 [M+H]+.

Descrição 48 2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-{[(trifluorometil)sul-fonil]oxi}-3,3a,4,5,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D48)

Uma solução de 3-oxo-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] -3,3a,4,5,7,8-hexa-hidropirazol[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 47) (278 mg, 0,65 mmol) em dicloro metano (8 mL) foi tratada com diisopropiletilamina (0,36 mL, 2,07 mmol) seguido por 1, 1, 1-trif luoro-IV-fenil-iV-[(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonamida (373 mg, 1,04 mmol) e a solução resultante aquecida a refluxo por 5 min e então mantidos a esta temperatura sob árgon, para 22,5 h. A mistura foi então deixada resfriando por 3,5 h e então reduzida a vácuo. Purificação por cromatografia em silica gel eluindo com hexano:acetato de etilo 10:1 -> 7:1 -> 5:1 -> 3:1 -> 1:1 forneceu o composto titulo (D48) . EM (ES + ) m/e 559 [M+H]+. 99 ΡΕ1899350

Descrição 49 2- (4-piperidinil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]aze-pino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D49)

Uma mistura de 2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]- 3- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,3a,4,5,7,8-hexa-hidro- pirazole [3,4-d] azepino-β(2H)-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo (pode ser preparado como descrito na descrição 48) (355 mg, 0,64 mmol) em acetato de etilo (9 mL) e metanol (3 mL) foi tratada com trietilamina (0,443 mL, 3,18 mmol) e então Pd(0H)2/C (20% por peso, 70 mg) e a mistura resultante agitada sob uma atmosfera de H2 para 18,5 h. A mistura foi então filtrada através de Kieselguhr e reduzida a vácuo. A purificação por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") forneceu o composto título (D49). EM (ES+) m/e 321 [M+H]+.

Descrição 50 2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d] azepino-6(2H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D50) 2-(4-piperidinil)-4,5,7,8-tetra-hidropirazolo-[3,4-d]azepino-β(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 49) (65 mg, 0,21 mmol), 5-bromo-2-metilpiridina (52 mg, 0,30 mmol), acetato de paládio (5 mg, 0,02 mmol), ( + /-) BINAP (25 mg, 0,04 100 ΡΕ1899350 mmol), terc-butóxido de sódio (39 mg, 0,041 mmol) e dioxano (2 mL) foram misturados e aquecida a refluxo sob árgon e mantidos a esta temperatura para 14 h. Após adicional 1,5 h, mais 5-bromo-2-metilpiridina (1,5 eq), acetato de paládio (0,1 eq), (+/-) BINAP (0,2 eq) e terc-butóxido de sódio (2 eq) foram adicionado e a mistura agitada a refluxo sob árgon para adicional 7 h. A mistura foi então deixada resfriando por 45 min e foi então diluida com metanol e purificada por SCX eluindo com metanol, então 2M meta-nol/NH3. Purificada ainda por SPE(Si) eluindo com diclo-rometano :metanol 50:1 -> 25:1 -> 10:1. Purificação adi cional por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") forneceu o composto titulo (D50). EM (ES+) m/e 412 [M+H]+.

Exemplo 1 N,N-Dimetil-4—[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropi-razolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (El) °> —N \ f/ %

Uma solução de N, IV-dimetil-4-(5, 6, 7, 8-tetra-hi-dro-pirazolo [3,4-d] azepin-2 (4fí)-il) benzamida (24,0 mg, 0,085 mmol) (pode ser preparada como descrito na descrição 42) em diclorometano (2 mL) foi tratada com 2-metilpropanal (16,0 pL, 0,17 mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (36,0 101 ΡΕ1899350 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 50 horas. A mistura foi diluída com metanol e atravessado em um cartucho SCX eluindo com metanol e então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto título (El); EM (ES+) m/e 357 [M+NH3]+.

Exemplo 2 N,N—Dimetil—4—[6—(1—metiletil)—5,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo [3, 4-d] azepin-2 (4H) -il]benzamida (E2)

\ N,N-Dimetil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra- hidro-pirazolo [3,4-d] azepin-2 (4ff) — i 1 ] benzamida (E2) pode ser preparada a partir de N,N-dimetil-4-(5, 6,7,8-tetra- hidro-pirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplo 1 substituindo 2-metilpropanal para acetona. EM (ES+) m/e 327 [M+H]+.

Exemplo 3 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)-N,N-dimetilbenzamida (E3) 102 ΡΕ1899350

4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-N,N-dimetilbenzamida (E3) pode ser preparada a partir de N,N-dimetil-4-(5, 6,7,8-tetra-hidro pirazolo [3, 4-d] azepin-2 (4H) -il) benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplo 1 substituindo 2-metilpropanal para ciclobutanona. EM (ES+) m/e 339 [M+H]+.

Exemplo 4 4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)-N,N-dimetilbenzamida (E4)

\ 4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (4i7)-il) -IV, N-dimetilbenzamida (E4) pode ser preparada a partir de N,N- dimetil-4-(5,6,7,8-tetra- hidropirazolo [3, 4-d] azepin-2 (4U)-il) benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 42) (24,0 mg, 0,085 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplo 1 substituindo 2-metil-propanal para ciclopentanona. EM (ES+) m/e 353 [M+H]+. 103 ΡΕ1899350

Exemplo 5 N-Metil-4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il]benzamida (E5)

Uma solução de N- metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidropi-razolo[3, 4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com 2-metilpropanal (20,0 pL, 0,22 mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (47,0 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com metanol e atravessado em um cartucho SCX eluindo com metanol e então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto título (E5); EM (ES+) m/e 327 [M+NH3]

Exemplo 6 N-Metil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida (E6) 104 ΡΕ1899350 IV-Metil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo [3, 4-d] azepin-2 (4H)-il] benzamida (E6) pode ser preparada a partir de iV-metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo [3, 4-d] azepin-2 (4fí)-il) benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplo 5 substituindo 2-metilpropanal por acetona. EM (ES+) m/e 313 [M+H]+.

Exemplo 7 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)-N-metilbenzamida (E7)

4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (AH)-il) -IV-metilbenzamida (E7) pode ser preparada a partir de IV-metil-4-(5, 6, 7, 8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepin-2(AH)-il)benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplo 5 substituindo 2-metilpropanal por ciclobutanona. EM (ES+) m/e 325 [M+H]+.

Exemplo 8 4- (6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)-N-metilbenzamida (E8) 105 ΡΕ1899350

4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (4H) -il) -IV-metilbenzamida (E8) pode ser preparada a partir de iV-metil-4-(5, 6, 7,8-tetra-hidropirazolo [3, 4-d]azepin-2(AH)-il)benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 25) (30,0 mg, 0,11 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplo 5 substituindo 2-metilpropanal por ciclopentanona. EM (ES+) m/e 339 [M+H]+.

Exemplo 9 3-{4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il]fenil}-l,3-oxazolidin-2-ona (E9)

Uma solução de 3-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo [3, 4-d] azepin-2 (4íí) -il) fenil] -1,3-oxazolidin-2-ona (25, 0 mg, 0,08 mmol) (pode ser preparada como descrito na descrição 27) em diclorometano (3 mL) foi tratada com acetona (25,0 pL, 0,34 mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (72,0 mg, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 3 106 ΡΕ1899350 horas e então durante a noite. A mistura foi diluída com metanol e atravessado em um cartucho SCX eluindo com metanol e então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto título (E9); EM (ES+) m/e 341 [M+H]+.

Exemplo 10 l-Metil-3-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidro-pirazo-lo [3, 4-d] azepin-2 (4Jí) -il] fenil}-2-imidazolidinona (E10)

Uma solução de l-metil-3-[4-(5, 6, 7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazoli-dinona (pode ser preparada como descrito na descrição 29) (44,0 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com acetona (41 pL, 0,56 mmol) e ácido acético (1 gota) e agitada a temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (60,0 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 3 horas e então durante a noite com um ainda porção de acetona e triacetoxiboro-hidreto de sódio adicionado. A mistura foi diluída com metanol e atravessado em um cartucho SCX eluindo com metanol e então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto título (E10); EM (ES+) m/e 354 [M+H]+. 107 ΡΕ1899350

Exemplo 11 l-Metil-3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidro-pirazo-lo[3,4-d] azepin-2(4H) -il]fenil}-2-imidazolidinona (Eli)

/ l-Metil-3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazoli-dinona (Eli) pode ser preparada a partir de l-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidinona (pode ser preparada como descrito na descrição 29) (44,0 mg, 0,14 mmol) usando um processo análogo ao descrito no exemplo 10 substituindo acetona para 2-metilpropanal. EM (ES+) m/e 368 [M+H]+.

Exemplo 12 1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (E12)

P

Método A A uma solução de 1-[5-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (pode 108 ΡΕ1899350 ser preparada como descrito na descrição 19) (12,0 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas) foi adicionado ciclobutanona (5,0 pL, 0,06 mmol). A mistura resultante foi deixada agitando à TA para 10 min. Triace-toxiboro-hidreto de sódio (13,0 mg, 0,06 mmol) foi então adicionado e a agitação mantida para 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com metanol e aplicados a um cartucho SCX (Varian bond-elute, 5 g) e lavado com metanol seguido por uma mistura de amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas ainda por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-3%) para fornecer o composto título (E12). EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.

Método B A uma solução de 1-[5-(5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 19) (12,0 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas) foi adicionado ciclobutanona (5,00 pL, 0,06 mmol), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (13,0 mg, 0,06 mmol) . A mistura resultante foi deixada agitando a temperatura ambiente por 1 hora, diluída com metanol e atravessado num cartucho SCX de 5 g, eluindo com metanol então uma solução de amoníaco 2M em metanol. A fracção básica foi combinada, evaporada e purificadas por cromato-grafia de coluna eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol e diclorometano (0-3%) para fornecer o produto (E12); EM (ES+) m/e 352 [M+H]+. 109 ΡΕ1899350

Método C A uma solução de 1-[5-(5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 19) (11 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ciclobutanona (6 pL, 0,05 mmol) seguido por ácido acético (2 gotas) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (17 mg, 0,05 mmol) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas, então foi diluida com metanol e purificada por cartucho SCX para fornecer o composto titulo (E12). EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.

Exemplo 13 1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il)fenil]-2-pirrolidona (E13)

O

Método A A uma solução de 1-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropira- zolo [3, 4-d] azepin-2 (4fí)-il) fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (10,0 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas) foi adicionado ciclobutanona (4,0 pL, 0,05 mmol). A mistura resultante foi deixada agitando a temperatura ambiente por 110 ΡΕ1899350 10 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,0 mg, 0,05 mmol) foi então adicionado e a agitação mantida para 1 hora. A mistura reaccional foi diluida com metanol e aplicados a um cartucho SCX (Varian bond-elute, 5 g) e lavado com metanol seguido por uma mistura de amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas, evaporadas e purificadas ainda por cromatografia em silica, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol/dicloro-metano (0-3%) para fornecer o composto titulo (E13). EM (ES+) m/e 351 [M+H]+.

Método B A uma solução de l-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo [3,4-d] azepin-2 (4fí)-il) fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (32,0 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas) foi adicionado ciclobutanona (12,0 pL, 0,16 mmol), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (34,0 mg, 0,16 mmol) após aproximadamente 10 minutos. A mistura foi deixada agitando a temperatura ambiente por 30 minutos antes um ainda porção de ciclobutanona (12,0 pL, 0,16 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (34,0 mg, 0,16 mmol) foram adicionado. Após agitar a temperatura ambiente por 30 minutos a reacção foi extinta com metanol e atravessado num cartucho SCX de 2 g, eluindo com metanol então uma solução de amoniaco 2M em metanol. A fracção básica foi combinada e evaporada para fornecer o produto (E13); EM (ES+) m/e 351 [M+H]+. 111 ΡΕ1899350

Método C

Uma mistura de 1-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (65 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com ciclobutanona (0,033 mL, 0,44 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (93 mg, 0,44 mmol) . A mistura resultante foi então agitada sob árgon para 14,25 horas. A mistura foi então diluida com metanol (5 mL) e purificada por SCX eluindo com metanol e então amoniaco/metanol (2M) . As fracções adequadas foram combinadas, reduzidas e trituradas com éter dietilico para fornecer o produto (E 13).

Exemplo 14 l-{4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (4.0) -il] fenil}-2-pirrolidona (E14)

A uma solução de l-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo [3, 4-d] azepin-2 (4fí)-il) fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (45 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado acetona (17 mg, 0,30 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. 112 ΡΕ1899350

Triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 22 horas. Adicionais 2 eq. de acetona (17 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, e após um ainda 20 minutos um ainda 2 eq. de triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 3 horas. A mistura bruta resultante foi diluída com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi triturado com éter, filtrado então triturado com acetato de etilo para fornecer o composto título (E14). EM (ES+) m/e 339 [M+H]+.

Exemplo 15 6- (1-Metiletil)-2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (E15)

A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3, 4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado acetona (24 mg, 0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (89 mg, 113 ΡΕ1899350 0,42 mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A mistura bruta resultante foi diluida com metanol e então purificada por SCX1 eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificada ainda por cromatograf ia de coluna em silica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclo-rometano (0-1%). O produto bruto resultante foi purificada ainda por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-1%) para fornecer o composto título (E15). EM (ES+) m/e 338 [M+H]+.

Exemplo 16 4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il]benzamida (E16)

A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(AH)-il)benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em dicloro- metano (3 mL) foi adicionado 2-metilpropanal (17 mg, 0,24 mmol) e ácido acético (2 gotas) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi 114 ΡΕ1899350 adicionado e a agitação mantida por 2 horas. A mistura bruta resultante foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/me-tanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (E16). EM (ES+) m/e 313 [M+H]+.

Exemplo 17 4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]aze-pin-2(4H)-il]benzamida (E17)

A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3, 4-d] azepin-2 (4Aí)-il) benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em diclo-rometano (3 mL) foi adicionado acetona (14 mg, 0,24 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triaceto-xiboro-hidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a agitação mantida por 2 horas. Adicionais 6 eq. de acetona foi adicionado e a agitação mantida ao longo do fim de semana. Metanol foi adicionado e a mistura bruta foi purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi triturado 115 ΡΕ1899350 com éter e filtrado para fornecer o composto título (E17). EM (ES+) m/e 299 [M+H]+.

Exemplo 18 1- [4- (6—Etil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]azepin-2(4H) -il)fenil]-2-pirrolidona (E18) 0

A uma solução de 1-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(AH)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (50 mg, 0,17 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) e iodoetano (53 mg, 0,34 mmol) . A mistura resultante foi aquecida a refluxo, sob árgon, por 18 horas. Adicionais 3 eq. de carbonato de potássio em etanol (2 mL) foi adicionado, e a agitação mantida ao longo do fim de semana. Reacção foi removido do aquecimento e etanol (—20 mL) foi adicionado. Reacção foi purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. 0 produto material bruto resultante foi purificado ainda por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de metanol em diclorometano (100:1-10:1) para fornecer o composto título (E18). EM (ES+) m/e 325 [M+H]+. 116 ΡΕ1899350

Exemplo 19 l-{4-[6-(Ciclopropilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il]fenil}-2-pirrolidona (E19)

O

A uma solução de 1-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropira- zolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (55 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ciclopropilacetal-deído (26 mg, 0,30 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantida por 18 horas. A mistura bruta resultante foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram recolhidas e o solvente evaporado a vácuo. 0 produto bruto foi triturado com acetato de etilo para fornecer o composto titulo (E19). EM (ES+) m/e 351 [M+H]+.

Exemplo 20 l-{4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il]fenil}-2-pirrolidona (E20) ΡΕ1899350 117 Ρ

A uma solução de 1-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo- lo [3, 4-d] azepin-2 (4íí)-il) fenil] -2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (55 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2-metilpropanal (27 mg, 0,30 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantida por 18 horas. A mistura bruta resultante foi diluída com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. 0 produto bruto foi triturado com acetato de etilo para fornecer o composto título (E20). EM (ES+) m/e 353 [M+H]+.

Exemplo 21 2-[4-(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-6-(2-metilpro-pil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (E21)

118 ΡΕ1899350 A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado 2-metilpropanal (30 mg, 0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A mistura bruta resultante foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado ainda por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol em diclorometano (0-1%) para fornecer o composto titulo (E21). EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.

Exemplo 22 1-[4-(6-Cicloexil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)fenil]-2-pirrolidona (E22)

A uma solução de 1-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d] azepin-2 (4i7)-il) fenil] -2-pirrolidona (pode ser 119 ΡΕ1899350 preparada como descrito na descrição 22) (45 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 mL) foram adicionados ciclo-hexanona (29 mg, 0,30 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 22 horas. Adicionais 2 eq. de ciclo-hexanona (29 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, e após um ainda 20 minutos um ainda 2 eq. de triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 3 horas. A mistura bruta resultante foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoniaco 2M/me-tanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (E22). EM (ES+) m/e 379 [M+H]+.

Exemplo 23 4- (6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2 (4Jí) -il)benzamida (E23)

A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em diclorome tano (3 mL) foi adicionado ciclopentanona (20 mg, 0,24 120 ΡΕ1899350 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a agitação mantida por 2 horas. Adicionais 6 eq. de ciclopentanona foi adicionado e a agitação mantida ao longo do fim de semana. Metanol foi adicionado e a mistura bruta foi purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (E23). EM (ES+) m/e 325 [M+H]+.

Exemplo 24 1-[4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H) -il)fenil]-2-pirrolidona (E24)

A uma solução de 1-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 22) (45 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ciclopentanona (26 mg, 0,30 mmol) e ácido acético (2 gotas) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 1,5 hora. A mistura bruta resultante foi diluída com metanol e 121 ΡΕ1899350 então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. 0 produto bruto foi triturado com éter para fornecer o composto titulo (E24) . EM (ES+) m/e 365 [M+H]+.

Exemplo 25 6-Ciclobutil-2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (E25)

A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (preparado como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ciclobutanona (30 mg, 0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A mistura bruta resultante foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (E25). EM (ES+) m/e 350 [M+H]+. 122 ΡΕ1899350

Exemplo 26 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2 (4H)-il)benzamida (E26)

A uma solução de 4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzamida (pode ser preparada como descrito na descrição 37) (31 mg, 0,12 mmol) em dicloro- metano (3 mL) foi adicionado ciclobutanona (17 mg, 0,24 mmol) e ácido acético (2 gotas) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a agitação mantida por 2 horas. Metanol foi adicionado e a mistura bruta foi purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (E26). EM (ES+) m/e 311 [M+H] +.

Exemplo 27 6-Ciclopentil—2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (E27)

123 ΡΕ1899350 A uma solução de 2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3, 4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 35) (31 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ciclo-pentanona (35 mg, 0,42 mmol) e ácido acético (3 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A mistura bruta resultante foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (E27). EM (ES+) m/e 364 [M+H]+.

Exemplo 28 6-Ciclobutil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6, 7,8-hexa- hidropirazolo [3, 4-d] azepina (E28)

A uma solução de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 38) (4 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ciclobutanona (7 mg, 0,096 mmol) e ácido acético (1 gota). A mistura resultante 124 ΡΕ1899350 foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (20 mg, 0,096 mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A mistura reaccional resultante foi diluída com metanol e purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoniaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto titulo (E28). EM (ES+) m/e 346 [M+H]+.

Exemplo 29 N—[4—(6—Ciclobutil—5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d] azepin-2(4H) -il)fenil]metanossulfonamida (E29)

A uma solução de IV-[4-(5, 6, 7,8-tetra-hidropirazo-lo [3,4-d] azepin-2(4H)-il)fenil]metanossulfonamida (pode ser preparada como descrito na descrição 40) (12 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ciclobutanona (14 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (1 gota). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 30 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (42 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 1 hora. A mistura reaccional resultante foi diluída com metanol e purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e 125 ΡΕ1899350 o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (E29). EM (ES+) m/e 361 [M+H]+.

Exemplo 30 3-[4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (E30)

O

A uma solução de 3-[4-(5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (pode ser preparada como descrito na descrição 27) (35 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ciclopen-tanona (40 mg, 0,47 mmol) e ácido acético (3 gotas) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, por 20 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (42 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A reacção foi diluída com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoníaco 2M/metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o composto título (E30). EM (ES+) m/e 367 [M+H]+.

Exemplo 31 1-[4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]azepin-2 (4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E31) 126 ΡΕ1899350

A uma solução de l-metil-3-[4-(5, 6, 7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-imidazolidi-nona (pode ser preparada como descrito na descrição 29) (21 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ciclopentanona (23 mg, 0,27 mmol) e ácido acético (2 gotas). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, sob árgon, para 40 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (42 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a agitação mantida para 4 horas. Adicionais 4 eq. de ciclopentanona foi adicionado, e após um ainda 20 minutos um ainda 4 eq. de triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado e a agitação mantida durante a noite. A reacção foi diluida com metanol e então purificada por SCX, eluindo com metanol e então com amoniaco 2M/ metanol. As fracções básicas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo. O produto material bruto resultante foi purificado ainda por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em metanol/diclorometano (0-4%) para fornecer o composto titulo (E31). EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.

Exemplo 32 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H) -il)benzonitrilo (E32) 127 ΡΕ1899350

4- (5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo (pode ser preparado como descrito na descrição 11) (considerado 0,148 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas). Ciclobu-tanona (17 pL, 0,22 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) foram adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Metanol foi adicionado e a solução vertida numa coluna SCX de 2 g que foi eluido com metanol então amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia "flash" eluindo com 0-5% amoníaco 2M em metanol/diclorometano para originar o composto título (E32).

Exemplo 33 4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4— d] azepin-2(4H) -il]benzonitrilo (E33)

O composto título foi preparado usando um processo análogo ao descrito no exemplo 32, EM (ES + ) m/e 295 [M+H]+ 128 ΡΕ1899350

Exemplo 34 4-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H)-il]benzonitrilo (E34)

4- (5,6,7,8-Tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo (pode ser preparado como descrito na descrição 11) (considerado 0,148 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido acético (2 gotas). Acetona (16 pL, 0,22 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Ainda aliquotas de acetona (32 pL, 0,44 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) foram adicionadas e a agitação mantida por mais 70 horas. Metanol foi adicionado e a solução vertida numa coluna SCX de 2 g que foi eluido com metanol e então amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram evaporadas e o residuo purificado por cromatografia "flash" eluindo com 0-5% amoníaco 2M em metanol/diclorometano para fornecer o composto titulo (E34).

Exemplo 35 2-(4-Bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropira-zolo[3, 4-d]azepina (E35) 129 ΡΕ1899350

Método A

Uma mistura de 6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidro-pirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 31) (110 mg, 0,58 mmol), ácido 4- bromofenilborónico (233 mg, 1,16 mmol; comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Aldrich), acetato de cobre (315 mg, 1,74 mmol), piridina (94 pL, 1,16 mmol) e peneiros moleculares (4Â, 400 mg) em diclorometano (5 mL) foi agitada em contacto com a atmosfera por 60 horas. A mistura bruta foi então filtrado através de um bloco de celite e lavado com metanol. Após evaporação a vácuo o resíduo foi purificado por cartucho SCX seguido por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/ diclorometano (0-5%) para fornecer o composto título (E35). EM (ES+) m/e 346 e 348 [M+H]+. A coluna também forneceu uma mistura do composto título e seu regioisómero 1-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina em uma mistura 3:1.

Método B

Uma mistura de 6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo [3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 31) (640 mg, 3,35 mmol), ácido 4- 130 ΡΕ1899350 bromofenilborónico (1,35 g, 6,7 mmol), acetato de cobre (1,82 g, 10 mmol), piridina (540 pL, 6,7 mmol) e peneiros moleculares (4Â, 2,4 g) em diclorometano (30 mL) foi agitada em contacto com a atmosfera por 60 horas. A mistura bruta foi então filtrado através de um bloco de celite e lavado com metanol. Após evaporação a vácuo o resíduo foi purificado por cartucho SCX seguido por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-5%). O produto foi ainda purificado por cromatografia de fase reversa em sílica gel eluindo com uma mistura de acetonitrilo em água (5-100%). EM (ES+) m/e 346 e 348 [M+H]+.

Exemplo 36 1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]aze-pin-2(4H) -il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E36)

Uma mistura 3:1 de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina e 1-(4-bromofe-nil)-6-ciclobutil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d] -azepina (pode ser preparada como descrito no exemplo 35, método A) (53 mg, 0,15 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com l-metil-2-imidazolidinona (30 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol), iodeto de cobre (I) (9,5 131 ΡΕ1899350 mg, 0,05 mmol) e N, IV-dimetil-1, 2-etanodiamina (6 pL, 0,05 mmol) . A mistura foi aquecida a refluxo por 15 horas. As mesmas quantidades novamente de l-metil-2-imidazolidinona, carbonato de potássio, iodeto de cobre (I) e N, IV-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionado e a mistura aquecida a refluxo por 20 horas. As mesmas quantidades novamente de 1-metil-2-imidazolidinona, carbonato de potássio, iodeto de cobre (I) e N, iV-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aquecida a refluxo por 60 horas. A mistura bruta foi então transferida a um tubo de microondas, as mesmas quantidades de l-metil-2-imidazolidinona, carbonato de potássio, iodeto de cobre (I) e N,N- dimetil-1,2- etanodiamina foram adicionadas e a mistura aquecida em microondas a 150°C por 4 horas. Mistura foi purificada por cartucho SCX, seguido por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") e cromatografia em silica gel, eluindo com uma mistura de amoniaco 2M em meta-nol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto titulo (E36). EM (ES+) m/e 366 [M+H]+.

Exemplo 37 3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d] azepin-2(4H) -il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (E37)

132 ΡΕ1899350

Uma mistura de 2- (4-bromofenil) -6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito no exemplo 35) (42 mg, 0,12 mmol), 2- oxazolidinona (21 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol), iodeto de cobre (I) (8,0 mg, 0,04 mmol) e N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (5 pL, 0,04 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi aquecida em microondas (alta absorção) a 100°C por 30 minutos. As mesmas quantidades novamente de 2-oxazolidinona, carbonato de potássio, iodeto de cobre (I) e N, IV-dimetil-1,2-etanodiamina foram adicionadas e a mistura aquecidos em microondas a 150°C por 4 horas. A mistura reaccional foi evaporados a vácuo, então purificada por cartucho SCX, seguido por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") para fornecer o composto titulo (E37). EM (ES+) m/e 353 [M+H]+.

Exemplo 38 3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]aze-pin-2(4H)-il)fenil]-l-metil-2,4-imidazolidinodiona (E38)

Uma mistura de 2-(4-bromofenil) -6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito no exemplo 35) (80 mg, 0,23 mmol), 1- 133 ΡΕ1899350 metil-hidantoína (52 mg, 0,46 mmol), carbonato de potássio (95 mg, 0,7 mmol), iodeto de cobre (I) (13 mg, 0,07 mmol) e N, iV-dimetil-l, 2-etanodiamina (8 pL, 0,07 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecidos em microondas (absorção normal) a 150°C por 2 horas. A mistura reaccional foi purificada por cartucho SCX, seguido por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") e cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto título (E38). EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.

Exemplo 39 6-Ciclobutil-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (E39)

Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito no exemplo 35) (80 mg, 0,23 mmol), morfolina (40 pL, 0,46 mmol), carbonato de césio (115 mg, 0,35 mmol), tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10 mg, 0,01 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)di(difenil-fosfano) (20 mg, 0,035 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida em microondas (absorção normal) a 100°C por 2 horas. As mesmas quantidades novamente de morfolina, carbonato de césio, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) e (9,9- 134 ΡΕ1899350 dimetil-9íí-xanteno-4,5-diil) di (difenilfosfano) foram adi cionadas e a mistura aquecidas em microondas a 150°C por 2 horas. A mistura reaccional foi purificada por cartucho SCX, seguido por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") e cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com uma mistura de amoníaco 2M em metanol/diclorometano (0-5%) para fornecer o composto título (E39). EM (ES+) m/e 353 [M+H]+.

Exemplo 40 6-Ciclobutil-2-[4-(1-piperidinil)fenil]-2,4,5,6, 7,8-hexa- hidropirazolo[3,4-d]azepina (E40)

A uma solução de 2-[4-(1-piperidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 43) (42 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ciclobutanona (30 pL, 0,42 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 50 min, então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 horas, então foi diluída com metanol e purificada por cartucho SCX para fornecer o composto título (E40). EM (ES+) m/e 351 [M+H]+. 135 ΡΕ1899350

Exemplo 41 6-Ciclobutil-2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-2,4,5,6, 7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (E41)

A uma solução de 2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]- 2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 45) (25 mg, 0,09 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionada ciclobutanona (30 pL, 0,45 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min, então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg, 0,45 mmol) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas, então foi diluída com metanol e purificada por cartucho SCX para fornecer o composto título (E41). EM (ES+) m/e 337 [M+H]+.

Exemplo 42 3- {4-[6-(2-Metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4- d]azepin-2(4H)-il]fenil}-l,3-oxazolidin-2-ona (E42)

O

136 ΡΕ1899350 A uma solução de 3-[4-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (pode ser preparada como descrito na descrição 27) (35 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado 2-metilpropanal (35 mg, 0,48 mmol) seguido por ácido acético (3 gotas). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 min, então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (102 mg, 0,48 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas, então foi diluida com metanol e purificada por cartucho SCX para fornecer o composto titulo (E42). EM (ES+) m/e 355 [M+H]+.

Exemplo 43 l-{5-[6-(1-Metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]-2-piridinil}-2-pirrolidona (E43)

Uma solução de 1-[5-(5,6,7,8-tetra-hidropira-zolo[3,4-d] azepin-2(4#) -il)-2-piridinil]-2-pirrolidona (pode ser preparada como descrito na descrição 19) (37 mg, 0,12 inmol) em diclorometano (2,5 mL) foi tratada com acetona (0,018 mL, 0,25 mmol) e então agitada sob árgon para 20 min e então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (53 mg, 0,25 mmol) e a mistura resultante agitada sob 137 ΡΕ1899350 árgon a temperatura ambiente por 16,5 horas. 2 horas mais tarde, mais acetona (2 eq) foi então adicionado, seguido 5 min mais tarde por mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (2 eq) e a mistura agitada sob árgon a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi então diluída com metanol e então purificada por SCX eluindo com metanol e então amoníaco 2M em metanol para originar uma mistura 73:27 (por LCMS DAD) 88:12 (por LCMS ELSD) de cloridrato de 1-{5- [ 6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2 (4ff)-il] -2-piridinil}-2-pirrolidona (E43) e 1— [5— (5, 6, 7, 8-tetra-hidropirazolo [3, 4-d] azepin-2 (4H) -il) -2-piridinil ]-2-pirrolidona (D19) (33 mg). Uma solução desta mistura em diclorometano (2,5 mL) foi tratada com acetona (0,018 mL, 0,25 mmol) sob árgon e a mistura agitada por 2-3 min a temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (53 mg, 0,25 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada sob árgon a temperatura ambiente por 15,75 horas. Após adicional 1 hora, mais acetona (5 eq) foi adicionado seguido 5 min mais tarde por mais sódio. Triacetoxiboro-hidreto e a mistura agitada a temperatura ambiente sob árgon por mais 7,75 h. A mistura foi então diluída com metanol e purificada por SCX eluindo com metanol então metanol/NH3 (2M) . Purificada ainda por SPE (Si) eluindo com diclorometano: metanol 50:1 -> 25:1 -> 10:1 -> 5:1 -> 2:1, Purificada ainda por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") seguido por SCX eluindo com metanol então metanol/NH3 (2M) para fornecer o produto título (E43). 138 ΡΕ1899350

Exemplo 44 6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-2,3,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (E44)

2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-4,5,7, 8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-6(2H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na descrição 50) (27 mg, 0,065 mmol) foi agitado em ácido trifluoroacético (0,5 mL)/diclorometano (1 mL) por 2 horas. A mistura foi então diluida com metanol e atravessada em um cartucho SCX. Uma mistura do produto em diclorometano (1,3 mL) foi tratada com ciclobutanona (0,010 mL, 0,13 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (28 mg, 0,13 mmol) (aproximadamente 5 min mais tarde) . A mistura resultante foi então agitada sob árgon por 17,25 h. Após 1,25 hora adicional, mais diclorometano (2,5 mL), ciclobutanona (0,030 mL) e então triacetoxiboro-hidreto de sódio (28 mg) foram adicionado e a mistura agitada por adicional 3,75 horas e então por 2,5 horas adicionais. Após mais 1 hora, mais ciclobutanona (0,030 mL) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (2 eq) foram adicionado e a mistura resultante mantida a temperatura ambiente sob Ar para 16,75 horas. Então diclorometano (2 mL) foi adicionado. Metanol foi então adicionado e a mistura purificada por SCX eluindo com metanol e então metanol/amoniaco (2M) . Esse material 139 ΡΕ1899350 foi purificado por Autopreparação Dirigida por Massa ("Mass Directed Autopreparation") para originar um produto que foi purificado ainda por SCX eluindo com metanol e então metanol/2M NH3 em metanol para fornecer o composto titulo (E44).

Exemplo 45 6-Ciclobutil-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d] azepina (E45)

A uma suspensão de 2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 46) (39 mg, 0,18 mmol) em dicloro-metano (4 mL) foram adicionados 3 gotas de ácido acético, ciclobutanona (28 pL, 0,36 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (77 mg, 0,36 mmol). A mistura resultante foi deixada agitando a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reaccional resultante foi acidificada com ácido clorídrico a 2M e aplicada a um cartucho de troca iónica pré-equilibrado (SCX), lavado com metanol e então uma solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções básicas foram então evaporados a vácuo para fornecer o produto título (E45); EM (ES+) m/e 268 [M+H]+como um 95:5 mistura do composto título e 7-ciclobutil-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-c]azepina. 140 ΡΕ1899350

Exemplo 4 6 4-[(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)metil]benzonitrilo (E46)

6-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina (pode ser preparada como descrito na descrição 31) (0,03, 0,16 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) (0,007 g, 0,172 mmol). Após 20 minutos 4-(bromome-til)benzonitrilo (0,037 g, 0,172 mmol) foi adicionado e a mistura foi então aquecida a 70°C por 18 horas. A reacção foi então resfriada a temperatura ambiente, diluída com metanol e aplicada a um cartucho SCX de troca iónica e lavado com metanol e então solução de amoníaco 2M em metanol. As fracções contendo amoníaco foram então combi nadas e reduzidas e o resíduo material bruto resultante foi cromatografado em sílica gel eluindo com uma mistura 2:98 de amoníaco 2M em metanol e diclorometano para fornecer o composto título (E46); (EM (ES+): [M+H]+ a m/z 307,1

Todas as publicações, incluindo, mas não limitado a, patentes e pedidos de patente, citadas neste relatório 141 ΡΕ1899350 descritivo são aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada aqui por referência como se completamente determinado.

Abreviaturas SCX permuta catiónica forte Dados biológicos

Uma preparação de membrana contendo receptores de histamina H3 pode ser preparada de acordo com os seguintes procedimentos: (i) Geração de linhagem celular histamina H3 0 DNA codificando o gene de histamina H3 humano (Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107) foi clonado em um vector de manutenção, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) e seu DNAc foi isolado a partir deste vector por digestão de restrição de DNA plasmideo com as enzimas BamHl e Not-1 e ligado no vector de expressão indutivel pGene (InVitrogen) digerido com as mesmas enzimas. 0 sistema GeneSwitCH™ (um sistema onde a expressão transgene é desligada na ausência de um indutor e ligada na presença de um indutor) foi executado como descrito na Patente US n° 5.364.791; 5.874.534; e 5.935.934. O DNA ligado foi transformado em células bacterianas hospedeiras competentes 142 ΡΕ1899350 DH5a de E. coli e plaqueado em caldo de Luria (em inglês, LB) agar contendo Zeocina™ (um antibiótico que permite a selecção de células que expressam o gene sh ble que está presente em pGene e pSwitCH) a 50 pg mL-1. As colónias contendo o plasmideo religado foram identificadas por análise de restrição. O DNA para transfecção em células de mamíferos foi preparado a partir de 250 mL de culturas de bactéria hospedeira contendo o plasmideo pGeneH3 e isolado usando um kit de preparação de DNA (Qiagen Midi-Prep) como por manuais de produção (Qiagen).

As células CHO Kl previamente transfectadas com o plasmideo regulatório pSwitCH (InVitrogen) foram semeados a células 2xl0e6 por frasco T75 em Meio Completo, contendo Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) meio suplementado com soro fetal bovino dialisado 10% v/v, L-glutamina, e higromicina (100pg mL-1) , 24 horas antes do uso. O DNA plasmideo foi transfectado nas células usando Lipofectamina plus de acordo com os guias de produção (InVitrogen) . 48 horas após a transfecção as células foram colocadas em meio completo suplementado com 500pg mL-1 Zeocin™. 10-14 dias após a selecção Mifepristona 10 nM (InVitrogen) foi adicionada ao meio de cultura para induzir a expressão do receptor. 18 horas após a indução as células foram retirados do frasco usando ácido etilenodiaminotetra- acético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), seguido por diversas lavagens com tampão salina fosfato pH 7,4 e ressuspenso em Meio de Classificação contendo Meio Essencial Minimo (MEM), sem vermelho de fenol, e suplementado com sais de Earle e 143 ΡΕ1899350 3% Clone Fetal II (Hyclone). Aproximadamente lx 10e7 células foram examinadas para de receptor por marcação com um policlonal anticorpo de coelho, 4a, levadas contra o domínio N-terminal do receptor de histamina H3, incubadas em gelo por 60 minutos, seguido por duas lavagens em Meio de Classificação. O anticorpo ligado ao receptor foi detectado por incubação das células por 60 minutos em gelo com um anticorpo da cabra anti-coelho, conjugado com marcador fluorescente Alexa 488 ( Molecular Probes). Em seguida a mais duas lavagens com Meio de Classificação, as células foram filtradas através de um Filcon(TM) de 50 μιη (BD Biosciences) e então analisadas em um FACS Vantage SE Flow Cytometer ajustado com uma Unidade de Deposição Celular Automática. Células controlo eram células não induzidas tratadas de um modo similar. Células positivamente marcadas foram classificadas como células únicas em placas de 96 poços, contendo Meio Completo contendo 500 pg mL-1 Zeocina™ e deixadas em crescimento antes da reanálise para expressão de receptor através de estudos de ligação ao anticorpo e ao ligante. Um clone, 3H3, foi seleccionado para preparação da membrana. (ii) Preparação da membrana a partir de células cultivadas

Todas as etapas do protocolo são realizadas a 4°C e com reagentes pré-resfriados. O precipitado celular é ressuspenso em 10 volumes de tampão de homogeneização (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfónico 50 mM (HEPES), ácido etilenediaminotetra-acético 1 mM (EDTA), pH 144 ΡΕ1899350 7,4 com KOH), suplementado com 10e-4M leupeptina (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), bacitracina 25 pg/mL (Sigma B0125), fluoreto de fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF) e 2xl0e-6M pepstatina A (Sigma). As células são então homogeneizadas por explosão de 2x15 segundos em um misturador de vidro Waring de 1 litro, seguido por centrifugação a 500 g por 20 minutos. O sobrenadante é então rodado a 48.000 g por 30 minutos. O precipitado é ressuspenso em tampão de homogeneização (4X o volume do precipitado celular original), suplementado com leupeptina 10e-4M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884) e bacitracina 25 pg/mL (Sigma B0125), tanto por vórtex por 5 segundos, seguido por homogeneização em um homogeneizador Dounce (10-15 AVCs) ou por forçá-lo através de uma seringa de 10 ou 20 mL sem agulha contra o fundo do tubo, então através de uma agulha de 0,6 mm usando uma seringa de 20 ou 50 mL. Neste momento a preparação é dividida em aliquotas em tubos de poli-propileno e armazenadas a -80°C. (iii) Geração de linhagem celular histamina Hl O receptor Hl humano foi clonado usando procedimentos conhecidos descritos na literatura [BioCHem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201 (2), 894]. Células ova-rianas de hamster chinês expressando estavelmente o receptor Hl humano foram geradas de acordo com procedimentos conhecidos descritos na literatura [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071]. 145 ΡΕ1899350

Os compostos da invenção podem ser testados para actividade biológica in vitro de acordo com os seguintes ensaios: (I) Ensaio Funcional Antagonista de Histamina H3

Para cada composto a ser ensaiado, em uma placa branca sólida de 384 poços, é adicionado:- (a) 0,5 pL de composto teste diluido a concentração necessária em DMSO (ou 0,5 pL DMSO como um controlo); (b) 30 pL de mistura grânulo/membrana/GDP preparada pela mistura de grânulos de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker® (WGA PS LS) com membrana (preparada de acordo com a metodologia descrita acima) e 5' difosfato de guanosina (GDP) (Sigma) em tampão de ensaio (20 mM ácido N-2-Hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfónico (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl2, pH 7,4 NaOH) para originar um volume final de 30 pL que contém 5 pg de proteina e 0,25 mg de grânulos por poço e uma concentração final de GDP de 10 pM, e incubando à temperatura ambiente por 60 minutos em um tambor; (c) 15 pL de [35S]-GTPyS a 0,38 nM (Amersham; concentração de radioactividade =37 MBq/mL; actividade especifica =1160 Ci/mmol), histamina (a um concentração que resulta na concentração final de histamina no ensaio sendo ECso) · 146 ΡΕ1899350

Após 2-6 horas, a placa é contada em um contador Viewlux usando um filtro 613/55 por 5 min/placa. Antes da leitura da placa, a mesma é centrifugada por 5 min a 1500 rpm. Os dados são analisados usando uma equação logística de 4 parâmetros. A actividade basal usada como minima, ou seja, histamina não adicionada a poço. (II) Ensaio Funcional Antagonista de Histamina Hl A linhagem celular histamina Hl foi semeada em placas para cultura de tecido não revestidas de parede escura e fundo claro de 384 poços em meio essencial minimo alfa (Gibco/Invitrogen, n° cat. 22561-021), suplementado com dialisado soro bovino fetal 10% (Gibco/Invitrogen n° cat. 12480-021) e 2 mM L-glutamina (Gibco/Invitrogen n° cat. 25030-024) e mantido durante a noite a 5% CO2, 37°C. o excesso de meio foi removido de cada poço para deixar 10 pL. 30 pL de corante de carga (250pM Brilliant Black, 2pM Fluo-4 diluído em tampão Tyrodes + probenecid (145 mM NaCl, KC1 2,5 mM, HEPES 10 mM, D-glucose 10 mM, MgCl2 1,2 mM, 1,5 mM CaCl2, probenecid 2,5 mM, pH ajustado a 7,40 com NaOH 1,0 M) ) foi adicionado a cada poço e as placas foram incubadas por 60 minutos a C02 5%, 37°C. 10 pL de composto teste, diluído a concentração necessária em tampão Tyrodes + probenecid (ou 10 pL de Tyrodes tampão + probenecid como um controlo) foi adicionado a cada poço e a placa incubada por 30 min a 37 °C, 5% 147 ΡΕ1899350 C02, As placas foram então colocadas em um FLIPR™ (Molecular Devices, UK) a monitor celular fluorescente (Xex= 488 nm, AEM= 540 nm) em o modo descrito em Sullivan et al. (Em: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, Nova Jersey: Human Press, 1999, 125-136) antes e após a adição de 10 pL de histamina a uma concentração que resulta na concentração final de histamina do ensaio ser EC8o· O antagonismo funcional é indicado por uma supressão do aumento induzido por histamina em fluorescência, como medido pelo sistema FLIPR™ (Molecular Devices) . Através das curvas do efeito da concentração, as afinidades funcionais são determinadas usando análise matemática farmacológica padrão.

Resultados

Os sais de cloridrato dos compostos dos Exemplos E1-E34 e E336-E46 foram testados no ensaio de antagonismo funcional de histamina H3. Os resultados são expressos como valores de ρΚ± funcional (fpKi) . Um pKi funcional é o logaritmo negativo da constante de dissociação de equilíbrio antagonista como determinado no ensaio funcional antagonista H3 usando membrana preparada a partir de células H3 cultivadas. Os resultados dados são as médias de diversos experimentos. Todas os sais de cloridrato testados apresentaram antagonismo > 6,5 fpKi mais particularmente os sais de cloridrato dos Exemplos E9-E10, E12-E15, E18, E20, E24-E25, E27, E30-E31, E36-E37, E39, E42 e E44 apresentaram 148 ΡΕ1899350 antagonismo > 9,0 fpK±. Mais particularmente, os sais de cloridrato dos Exemplos E13, E18 e E36-E37 apresentaram antagonismo >9,5 fpKi.

Os sais cloridrato dos compostos dos Exemplos El-E34 e E336-E46 foram testados em ensaio de antagonista funcional de histamina. Novamente, os resultados são expressos como valores de pK funcional, (fpKi) e são médias de um número de experimentos. Todos os compostos testados apresentaram antagonismo <6,0 fpKi.

Lisboa, 15 de Julho de 2010

Claims

ΡΕ1899350 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo: N

R 2 X-N / /

N—R 1 (D onde: R1 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 ou -CH2-cicloalquilo C3-7, onde os referidos grupos cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos por alquilo C1-3; X representa uma ligação ou -CH2-, R2 representa -arilo, -aril-arilo, -aril-hetero-arilo, -aril-heterociclilo, -heteroarilo, -heteroaril-arilo, -heteroaril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo, -heterociclilo, -heterociclil-arilo, -heterociclil-hetero-arilo ou -heterociclil-heterociclilo; onde os referidos grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R2 podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir de do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -0-haloalquilo Ci-6, -0- alquilo Ci_6, alquilo Ci_6-0-alquilo C1-6r -C02R4, -COR4, 2 ΡΕ1899350 alquilo Ci-6-COR4, -SR4, -S02R4-S0R4, -0S02R4, alquilo Ci_6- S02R4, alquilo Ci-6-NR4S02R1, alquilo Ci_6-S02NR4R1, -NR4R1, alquilo Ci_6-NR4R1, -C3-8 cicloalquilo-NR4R1, -CONR4R1, -NR4COR1, alquilo Ci-6-NR4COR1, alquilo Ci_6-CONR4R1, -NR4S02R1, -OCONR4R1 , -NR4C02R1, -NR2CONR4R1 e -S02NR4R1 (onde R4, R1 e R2 independentemente representam hidrogénio ou alquilo Ci-e, ou onde -NR4R1 pode representar um grupo heterociclilo contendo azoto); e onde R4, R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, e que são seleccionados a partir de do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, amino, nitro e =0; ou solvatos dos mesmos.
2. Um composto, de acordo com a reivindicação 1, onde X representa uma ligação.
3. Um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, onde R2 representa -arilo, -aril- heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo ou -heterociclil-heteroarilo.
4. Um composto, de acordo com a reivindicação o 3, onde R representa -aril-heterociclilo ou -heteroaril-heterociclilo . 1 Um composto, de acordo com qualquer reivin 2 dicação anterior, onde os substituintes nos grupos arilo, heteroarilo ou heterociclilo de R2 são seleccionados a 3 ΡΕ1899350 partir de halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo Ci-6, ha loal quilo Ci_6, -0-haloalquilo Ci-6, -0-alquilo Ci_6, -S02R4-C0NR4R5, -NR4COR5, -NR4S02R5 e -S02NR4R5.
6. Um composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, onde R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-3.
7. Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 6, onde: R1 representa -alquilo C1-6, cicloalquilo C3_7 ou -CH2-cicloalquilo C3_7; X representa uma ligação; R2 representa -arilo, -aril-heterociclilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-heterociclilo e -heterociclil-heteroarilo; onde os referidos grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R2 pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que pode ser os mesmos ou dife rentes, e que são seleccionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, =0, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, -0-haloalquilo Ci-6, -0-alquilo Ci-6, -S02R4 -CONR4R5, -NR4COR5, -NR4S02R5 e -S02NR4R5; e onde R4 e R5 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo C1-6. 4 ΡΕ1899350
8. Um composto de fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:

R1 representa -alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7 ou -CH2-cicloalquilo C3-7; A e B independentemente representam CH ou N; R7 representa hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -0-alquilo Ci_6, -NR4aR5a, -CONR4aR5a, -NR4aCOR5a, -S02R4a, -NR4aS02R5a ou -S02NR4aR5a, onde R4a e R5a independentemente representam hidrogénio ou alquilo C1-6, ou onde NR4aR5a pode representam um grupo heterociclilo contendo azoto que pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo C1-3 ; R8 representa hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, ou -0-alquilo C1-6; e n representa 0 ou 1.
9. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 8, onde R7 representa -NR4aR5a ou -CONR4aR5a onde R4a e R5a independentemente representam hidrogénio ou 5 ΡΕ1899350 alquilo Ci_6 ou onde NR4aR5a representa um grupo heterociclilo contendo azoto que pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de =0 e alquilo Ci-3.
10. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 8 ou 9, onde R4a e R5a independentemente representam hidrogénio ou alquilo Ci_3.
11. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 8, 9 ou 10, onde A e B ambos representam CH.
12. Um composto ou sal tal como reivindicado na reivindicação 8, 9 ou 10, onde n é 0.
13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: IV, IV-dimetil-4- [ 6- (2-metilpropil) -5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida, NrN- dimetil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4fí)-il] benzamida, 4 ( 6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il) -N, N dimetilbenzamida, 4- (8-ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il) -N, N dimetilbenzamida. IV-metil-4- [ 6- (2-metilpropil) -5,6,7, 8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida, 6 ΡΕ1899350 IV-metil-4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H)— i1]benzamida, 4- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2 (4H) -il) -IV-metilbenzamida, 4- (6-ciclopentil-5,6,7,tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2 (4H) -il) -IV-metilbenzamida, 3- {4 - [6- (1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4 — d]azepin-2(4H)-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona, l-metil-3-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona, l-metil-3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazo-lo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-imidazolidinona, 1- [5- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona, 1- [4- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona, 1-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]fenil}-2-pirrolidinona, 6-(1-metiletil)-2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azapins, 4- [6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2(4H)-il]benzamida, 4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida, 1- [4- (6-etil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona, 7 ΡΕ1899350 1-{4-[6-(ciclopropilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4— d]azepin-2(4H)— i1]fenil}-2-pirrolidinona, 1- {4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4— d]azepin-2(4H)— i1]fenil}-2-pirrolidinona, 2- [4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-6-(2-metilpropil)-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3, 4-d]azepina, 1- [4- (6-ciclo-hexil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona, 4- (6-ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3, 4-d]azepin-2 (4i7) - il) benzamida, 1- [ 4 - ( 6-ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4 — d]azepin-2(4H)-il)fenil]-2-pirrolidinona, 6-ciclobutil-2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]- 2.4.5.6.7.8- hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina, 4- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepino-2(4H)-il)benzamida, 6-ciclopentil-2-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]- 2.4.5.6.7.8- hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina, 6-ciclobutil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo [3,4-d]azepina, N- [4- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]metanossulfonamida, 3- [4- (6-ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil] -1,3-oxazolidin-2-ona, 1- [4- (6-ciclopentil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (4ff) -il) fenil] -3-metil-2-imidazolidinona, ΡΕ1899350 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)benzonitrilo, 4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzonitrilo, 4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzonitrilo, 2- (4-bromofenil)-6-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina, 1- [4- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona, 3- [4- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2(4H)-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona, 3- [4- (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (4fí) -il) fenil] -l-metil-2,4-imidazolidinodiona, 6-ciclobutil-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-2,4,5, 6, 7, 8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina, 6-ciclobutil-2-[4-(1-piperidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina, 6-ciclobutil-2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina, 3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4— d] azepin-2 (4fí) - il] fenil} -1,3-oxazolidin-2-ona, 1-{5-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d] azepin-2 (4fí) - il] -2-piridinil}-2-pirrolidinona. 6-ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[3,4-d]azepina, 9 ΡΕ1899350 6-ciclobutil-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexa-hidropirazolo[8,4-d] azepina, ou 4- [ (6-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[3,4-d]azepin-2 (4ií) -il)metil]benzonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é: N-metil-4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4-d]azepin-2(4H)-il]benzamida

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é: IV-metil-4- [ 6- (1-metiletil) -5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [3,4 d]azepin-2(4H)-il]benzamida

H ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 10 ΡΕ1899350
16. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de formula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Um composto, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para uso no tratamento de doenças neurológicas.
18. Um composto de formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para uso como substância terapêutica no tratamento ou profilaxia de deficiências cognitivas em doenças.
19. Um composto ou sal como reivindicado na reivindicação 18, para uso como substância terapêutica no tratamento ou profilaxia de deficiências cognitivas na doença de Alzheimer e distúrbios neurodegenerativos relacionados .
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças neurológicas.
21. Uma composição farmacêutica para uso no tratamento de doenças neurológicas, que compreende o 11 ΡΕ1899350 composto de formula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
22. Processo para a preparação de um composto de formula (I) como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo esse que compreende: (a) reaqir um composto de fórmula (II) X-N,

N—H R (II) onde X e R2 são como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula R1=0, onde R1 é alquilo Ci_6, C3-7 cicloalquilo ou CH-cicloalquilo C3-7, onde os grupos cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos por alquilo Ci_3; ou (b) reagir um composto de fórmula (II) X—N,

N—H R (II) onde X e R2 são como definido na reivindicação 1 12 ΡΕ1899350 com um composto de fórmula Rx-L2, onde R1 é como definido na reivindicação 1 e onde L2 é grupo de sarda adequado tal como um halogéneo; ou (c) reagir um composto de fórmula (VI) H-N.

N—R1 (VI) onde R1 é como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula R2-X-B(OH)2 onde R2 é arilo, aril-arilo, aril-heteroarilo, aril-heterociclilo, heteroarilo, heteroaril-arilo, heteroaril-heteroarilo ou heteroaril-heterociclilo e X é uma ligação; ou (d) reagir um composto de fórmula (VI) H—N.

N—R1 (VI) onde R1 é como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido na reivindicação 1 , onde X é uma ligação, e onde L1 é um grupo de saida adequado tal como um halogéneo; ou (e) reagir um composto de fórmula (VI) 13 ΡΕ1899350 H—N,

N—R1 (VI) onde R1 é como definido na reivindicação 1 , com um composto de fórmula R2-X-L1 onde R2 é como definido na reivindicação 1 , onde X é -CH2-, e onde L1 é um grupo de sarda adequado tal como um halogéneo; ou (f) desproteger um composto de fórmula (I) que seja protegido; ou (g) interconverter um composto de formula (I) noutro. Lisboa, 15 de Julho de 2010 1 ΡΕ1899350 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição DE 3105888 US 5364781 A US 5874834 A US SS3S834 A * W© 2SS4858369 A - WO 2S04313144 A * W© 2004008637 A * VSO 200913808 A * SP 20Q122Q39G B Literatura que não é de patentes citada na Descrição » L«u:re *t al, 1:7:7-483 » Sohítetwf st 1:SS4X: voi. 8,126-137 « Oboíím* st -si. The H «stefRfeMt H3 fscej^jr. 'Ssftár Sasnce 3 v, 1896.2SS-26? « :StevanR3 st aí, Setav Ex&nRss.. tS®&, vaUIM, .* T. Vi. Graen*» Rotedíve <3ratips-|H %J5íSis- s». j.WSey and 5sn®, 1831 t 'm&mt çmsmms$em. « « i i< 1248-58 * Huvar, Â* ®í aL Ptermacd. 1998, mi. S 1101-1107 * fi^eftero. Bkmvs, 'Re&. .Cmtmm.. 1984, «si 281 (2);δ94 « Sr. J. PhamacoL 1986. vol. 117 {8;. 1071 * SuiíS«^MaSiCá^^®gA^feiF7o{occ1&^í45siíSKíãi Bsss, iim 12S-13S