PT1879893E

PT1879893E - Método de síntese de compostos da 1h-imidaz0[4,5-c]quinolin- 4-amina 1-substituída e intermediários dos mesmos

Info

Publication number: PT1879893E
Application number: PT06708801T
Authority: PT
Inventors: Juan Sallares; Ines Petschen; Francesc-Xavier Camps
Original assignee: Ferrer Int
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2010-09-02
Also published as: EP1879893B1; IL186040A0; PL1879893T3; CN101146810A; MX2007011238A; US20090005566A1; RU2007139008A; AU2006226412A1; US8106202B2; KR20070113309A; EP1879893A1; JP2008533189A; CA2601542A1; DK1879893T3; ES2346687T3; CA2601542C; ATE469901T1; CY1111227T1; DE602006014677D1; SI1879893T1

Description

DESCRIÇÃO

MÉTODO DE SÍNTESE DE COMPOSTOS DA 1H-IMIDAZ0[4,5-C]QUINOLIN-4-AMINA 1—SUBSTITUÍDA E INTERMEDIÁRIOS DOS MESMOS

Campo da técnica 0 presente invento refere-se a um método para sintetizar compostos da ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 1-substituida, particularmente a 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, através das suas formamidas correspondentes. 0 invento refere-se também a novos intermediários da formamida.

Antecedentes do invento 0 imiquimod, ou o 1-isobutil-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amina, é um modificador da resposta imune, útil para tratar infecções virais, tais como a verruga genital. 0 imiquimod foi primeiramente descrito em EP 145340 e apresenta a seguinte fórmula estrutural:

Alguns métodos diferentes foram descritos para a preparação do imiquimod e de outras ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas

1-substituidas. Certos métodos, tais como os descritos em US

4988815, US 5578727, US 5602256, US 4698348, US 4689338 e US 1 4929624, usam os correspondentes precursores 4-cloro e a sua conversão aos produtos finais 4-amina implicam condições muito energéticas compreendendo o aquecimento sob pressão na presença de hidróxido de amónio ou de amónia em reactores hermeticamente fechados durante longos períodos de tempo. Tais pressões necessárias são extremamente elevadas, forçando assim a utilização de instalações de produção especiais. Além disso, os ditos processos produzem produtos finais 4-amina com rendimentos moderados. 0 presente invento faculta um método para a síntese de um composto de fórmula (I):

R

(I) em que

Ri é seleccionado do grupo que consiste num alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a dez átomos de carbono e num alquilo substituído de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a dez átomos de carbono, em que o substituinte é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono e de cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono, substituído por alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de dois a dez átomos de carbono e alcenilo substituído de cadeia 2 linear ou de cadeia ramificada contendo de dois a dez átomos de carbono, em que o substituinte é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono e de cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono substituído por alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; hidroxialquilo contendo de um a seis átomos de carbono; alcoxialquilo em que a metade alcóxi contém de um a quatro átomos de carbono e a metade alquilo contém de um a seis átomos de carbono; aciloxialquilo em que a metade aciloxi é alcanoiloxi de dois a quatro átomos de carbono ou benzoiloxi, e a metade alquilo contém de um a seis átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; e fenilo; sendo os ditos substituintes benzilo, (fenil)etilo ou fenilo facultativamente substituídos no anel benzénico por uma ou duas metades independentemente seleccionadas do grupo que consiste em alquilo contendo de um a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo de um a quatro átomos de carbono, e halogéneo, com a condição de que quando o dito anel benzénico for substituído por duas das ditas metades, então as metades juntas contêm não mais do que seis átomos de carbono; R2 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a oito átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; e fenilo; sendo os substituintes benzilo, (fenil)etilo, ou fenilo facultativamente substituídos no anel benzénico por uma ou duas metades independentemente seleccionadas do grupo que consiste em halogéneo, e

3 em que Ra e Rb são independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo de um a quatro átomos de carbono, fenilo, fenilo substituído em que o substituinte é seleccionado do grupo que consiste em alquilo de um a quatro átomos de carbono, alcóxi de um a quatro átomos de carbono, e halogéneo; e Z é seleccionado do grupo que consiste em alcóxi contendo de um a quatro átomos de carbono, alquilamido, em que o grupo alquilo contém de um a quatro átomos de carbono, amina, amina substituída em que o substituinte é alquilo ou hidroxialquilo de um a quatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino, 1-pirrolidino e tioalquilo de um a quatro átomos de carbono; R é halogéneo; e n é zero ou um, ou um sal de adição ácida, farmaceuticamente aceitável, do mesmo. 0 presente invento apresenta vantagens importantes sobre a técnica anterior porque não são necessárias as condições de alta pressão para conduzir a transformação em condições de temperatura reaccional amenas, permitindo assim realizar o processo em instalações convencionais. Contrariamente à técnica anterior, os tempos de reacção são curtos e os compostos (I) podem ser isolados quase quantitativamente. 0 presente invento compreende: (i) Reagir a 4-halo-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina (II): 4

(II) em que R, Ri, R2 e n são tal como acima definidos, e X é um halogéneo seleccionado do grupo que consiste em cloro e bromo, com formamida, proporcionando assim o composto de acordo com a fórmula (III): F*

(III) em que R, Ri, R2 e n são tal como acima definidos, e (ii) Converter (III) no composto final (I) por tratamento térmico ou por hidrólise ácida ou alcalina.

Os intermediários da fórmula geral (II) nos quais X é cloro podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como os descritos em US 4988815, US 5578727, US 5602256, US 4698348, US 4689338 e US 4929624. Quando X é bromo, os intermediários da fórmula geral (II) podem ser preparados, por exemplo, a partir dos N-óxidos correspondentes por reacção com oxibrometo de fósforo. 5

De acordo com o presente invento, 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas 1-substituida, de acordo com a fórmula geral (I), podem ser preparadas tal como mostrado no Esquema 1:

<0

Esquema I

Noutro modo de execução, os intermediários da lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida (III) 1-substituida são preparados por reacção das 4-halo-lH-imidazo-[4,5-c]quinolinas (II) com a formamida em condições solvoliticas ou com a formamida noutro meio solvente, na presença de uma base, numa ampla gama de temperaturas, de preferência de cerca de 25°C a cerca de 150°C, e mais preferivelmente de cerca de 70°C a cerca de 110°C. 6

Noutro modo de execução, o dito meio solvente pode ser seleccionado do grupo de solventes polares apróticos tais como dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, a N-metilpiperidona, N-metilpirrolidona, dimetilformamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou misturas dos mesmos, de preferência dimetilsulfóxido.

Noutro modo de execução, quando são utilizados solventes polares apróticos, a adição de um catalisador de transferência de fase é opcional. 0 catalisador de transferência de fase é seleccionado do grupo que consiste no brometo de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutilamónio e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio. São preferidos o cloreto de tetrabutilamónio e o hidrogenossulfato de tetrabutilamónio.

Noutro modo de execução, as bases são seleccionadas do grupo que consiste em hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos, de carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos, de bicarbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos, de alcóxidos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos ou de hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos. Os alcóxidos, e mais especificamente o tert-butóxido de potássio, são preferidos.

As formamidas intermediárias (III) podem ser isoladas do meio reaccional ou alternativamente é possível forçar a sua conversão completa aos compostos finais (I) correspondentes. Quando os compostos (III) são isolados, então podem ser hidrolisados por métodos conhecidos na Química Orgânica. Os inventores preferiram não isolar os ditos intermediários para simplificar o processo. 7

Noutro modo de execução, as formamidas intermediárias (III) não são isoladas.

Noutro modo de execução, o presente invento compreende os compostos de acordo com a fórmula (III) .

Num modo de execução mais preferido, o presente invento compreende o composto de acordo com a fórmula (III) que é a 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida.

Vantajosamente, o método do presente invento não requer instalações de produção especiais porque não é necessária a alta pressão e as temperaturas operacionais são amenas. Além disso, quando as formamidas intermediárias não são isoladas, os produtos finais correspondentes são produzidos num único passo com um rendimento quase quantitativo.

Os vários aspectos do presente invento são descritos em mais detalhes nos exemplos não limitantes a seguir apresentados.

Exemplo 1: 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida

Adicionou-se terc-butóxido de potássio (4,32 g, 0, 038 mol) , 4,5 mL de dimetilacetamida e 1,53 mL (0,038 mol) de formamida num frasco de fundo redondo de 50 mL, sob atmosfera inerte seguida de agitação durante 30 minutos. Após a adição de 4-cloro-lH-imidazo[4,5-c]quinolina (1 g, 3,8 mmols), aqueceu-se a mistura a 120°C, seguido de agitação durante 1 hora e então arrefeceu-se à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional seguindo-se lavagem com água abundante com posterior secagem para produzir 0,4 g de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amida. Rendimento de 39%.

Concentraram-se as águas-mãe sob vácuo e precipitaram-se com dicloreto de metileno para produzir 0,5 g de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida. Rendimento de 54%. PF: 225°C a 226°C. IV: 3469, 3177, 3127, 2954, 1687, 1582 cm-1. 1HRMN (CDC13) : 9,98 (d, J=10,4 Hz, 1H, CHO) , 9,66 (d, J=10,8

Hz, 1H , NH), 8,13 (s, 1 H, NCH=N), 8,04 (m, 2H, aromático), 7,64 (m, 1H, aromático), 7,52 (m, 1 H, aromático), 4,36 (d, J=7,2 Hz, 2H, CH2), 2,37 (m, 1H, (CH3)2CH), 1,05 (d, J=6,8 Hz, 6H, 2CH3) . 13CRMN (CDCI3) : 162,8 (CO) , 144, 27 (NCHN) , 143, 86 (NCNH) , 133,98 (C-Ar), 129,25 (CH-Ar), 128,22 (CH-Ar), 127,83 (CH-

Ar), 124,87 (CH-Ar), 120,03 (CH-Ar), 116,82 (C-Ar), 109,97 (CH-Ar), 55,19 (CH2) , 28,81 ((CH3)2CH), 19,78 (CH3).

Exemplo 2: 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

Adicionou-se terc-butóxido de potássio (2,16 g, 0,019 mol) , 4,5 mL de dimetilsulfóxido e 0,76 mL (0,019 mol) de formamida num frasco de fundo redondo de 50 mL, sob atmosfera inerte seguido de agitação durante 30 minutos. Após a adição de 4-cloro-lH-imidazo[4,5-c]quinolina (1 g, 3,8 mmols), aqueceu-se a mistura a 105 °C, seguido de agitação durante duas horas e então arrefeceu-se à temperatura ambiente. Em seguida adicionaram-se sequencialmente 10 mL de água e HC1 6N até pH 8. Filtrou-se a mistura reaccional seguindo-se lavagem com água abundante com posterior secagem para produzir 0,91 g de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. Rendimento de 98%.

Exemplo 3: 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina 9

Adicionou-se terc-butóxido de potássio (3,69 g, 0,033 mol), 5 mL de dimetilacetamida e 1,31 mL (0,033 mol) de formamida num frasco de fundo redondo de 50 mL, sob atmosfera inerte seguida de agitação durante 30 minutos. Após adição de 4-bromo-lH-imidazo[4,5-c]quinolina (1 g, 3,3 mmols), aqueceu-se a mistura a 140°C, seguido de agitação durante duas horas e então arrefeceu-se à temperatura ambiente. Em seguida adicionaram-se 10 mL de água e filtrou-se a mistura reaccional seguindo-se lavagem com água abundante com posterior secagem para produzir 0,75 g de 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. Rendimento de 75,4%. 27-08-2010 10

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, de fórmula (I):

(I) em que Ri é seleccionado do grupo que consiste num alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a dez átomos de carbono e num alquilo substituído de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a dez átomos de carbono, em que o substituinte é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono e de cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono, substituído por alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de dois a cerca de dez átomos de carbono e alcenilo substituído de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de dois a dez átomos de carbono, em que o substituinte é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono e de cicloalquilo contendo de três a seis átomos de carbono substituído por alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono; hidroxialquilo contendo de um a seis átomos de carbono; alcoxialquilo em que a metade alcóxi contém de um a 1 quatro átomos de carbono e a metade alquilo contém de um a seis átomos de carbono; aciloxialquilo em que a metade aciloxi é alcanoiloxi de dois a quatro átomos de carbono ou benzoiloxi, e a metade alquilo contém de um a seis átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; e fenilo; sendo os ditos substituintes benzilo, (fenil)etilo ou fenilo facultativamente substituídos no anel benzénico por uma ou duas metades independentemente seleccionadas do qrupo que consiste em alquilo contendo de um a quatro átomos de carbono, alcóxi contendo de um a quatro átomos de carbono, e haloqéneo, com a condição de que quando o dito anel benzénico for substituído por duas das ditas metades, então as metades juntas contêm não mais do que seis átomos de carbono; R2 é seleccionado do qrupo que consiste em hidroqénio; alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de um a oito átomos de carbono; benzilo; (fenil)etilo; e fenilo; sendo os substituintes benzilo, (fenil)etilo, ou fenilo facultativamente substituídos no anel benzénico por uma ou duas metades independentemente seleccionadas do grupo que consiste em halogéneo, e

em que Ra e Rb são independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo de um a quatro átomos de carbono, fenilo, fenilo substituído em que o substituinte é seleccionado do grupo que consiste em alquilo de um a quatro átomos de carbono, alcóxi de um a quatro átomos de carbono, e halogéneo; e Z é seleccionado do grupo que consiste em alcóxi contendo de um a quatro átomos de carbono, alquilamido, em que o grupo alquilo contém de um a quatro átomos de carbono, amina, amina substituída em que o substituinte é alquilo ou hidroxialquilo de um a quatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino, 1-pirrolidino e tioalquilo de um a quatro átomos de carbono; R é halogéneo; e n é zero ou um, que compreende i. reagir a 4-halo-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolina de fórmula (II):

(II) em que R, Ri, R2 e n são tal como acima definidos, e X é um halogéneo seleccionado do grupo que consiste em cloro e bromo, com formamida, obtendo-se assim lH-imidazo-[4,5]-quinolina-4-formamida de acordo com a fórmula (III) :

(III) em que R, Ri, R2 e n são tal como acima definidos, e ii. remover o grupo formilo do composto (III) .
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é 1-isobutil-lH-imidazo[4, 5- c]quinolin-4-amina.
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que a formamida está sob condições solvoliticas ou forma uma mistura com outro solvente, na presença de uma base.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente é um solvente polar aprótico.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o solvente polar aprótico é seleccionado do grupo que consiste em dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, a N-metilpiperidona, N-metilpirrolidona, dimetilformamida e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ou misturas dos mesmos.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o solvente é dimetilsulfóxido.
7. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a base é seleccionada do grupo que consiste em hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos, de carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos, de bicarbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos, de alcóxidos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos ou de hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos. 4
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a base é um alcóxido de metal alcalino ou alcóxido de metal alcalino-terroso.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a base é um alcóxido de metal alcalino.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que alcóxido de metal alcalino é tec-butóxido de potássio.
11. Processo de acordo com a reivindicação 3, que compreende o uso facultativo de um catalisador de transferência de fase quando for utilizado outro solvente.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o dito catalisador de transferência de fase é seleccionado do grupo que consiste em brometo de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutilamónio e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o dito catalisador de transferência de fase é cloreto de tetrabutilamónio ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a remoção do dito grupo formilo é levada a cabo por um método seleccionado do grupo que consiste em: a) tratamento térmico; b) hidrólise ácida; e, c) hidrólise básica.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a formamida (III) intermediária não é isolada.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura encontra-se na gama de cerca de 25 a cerca de 150°C.
17. Processo de acordo com a reivindicação \—1 em que a temperatura encontra-se na gama de cerca de 70 a cerca de 110°C.
18. Composto de fórmula (III) de acordo com a reivindicação 1.
19. Composto de fórmula (III) de acordo com a reivindicação 18, que é 1-isobutil-lH-imidazo[4,5-c]quinolina-4-formamida. 27-08-2010 6