PT1863803E - Piperidinas substituídas - Google Patents
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Description
PE 1863803 1
DESCRIÇÃO "PIPERIDINAS SUBSTITUÍDAS"
Campo do Invento O presente invento diz respeito a novas piperidinas substituídas, a processos para a sua preparação e para a utilização dos compostos como medicamentos, em particular como inibidores de renina.
Antecedentes do Invento
Derivados de piperidina para utilização como medicamentos foram revelados, por exemplo, em WO 97/09311, WO 2004/089903, WO 00/64873, WO 00/64887, Bioorganic & Medicai Chemistry Letters 9 (1999) 1403-1408, e II Fármaco 56 (2001) 21-27. Porém, especialmente em relação à inibição de renina, ainda existe uma necessidade de ingredientes activos de alta potência. Neste contexto, é prioritário o melhoramento das propriedades farmacocinéticas. Estas propriedades directamente dirigidas a uma melhor biodisponibilidade são, por exemplo, absorção, estabilidade metabólica, solubilidade ou lipofilidade.
Descrição detalhada do Invento 2 PE 1863803 O invento portanto fornece piperidinas substituídas das fórmulas gerais (I) e (II)
d)
em que R é C2-8-alquenilo, Ci-g-alquilo, C2-8_alquinilo, Co-8-alquil-carboni 1-amino-Ci_8-alquilo, C3-8cicloalquilo-Co-8-alquilo, Ci_8-alquilo-sulf onil-Ci-s-alquilo, carbamoil-Co-8_ alquilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, carboxil-C0-8-alquilo opcionalmente 0-Ci-8-alquilado, ureido-Ci-8-alquilo ou heterociclilcarbonil-Co-s-alquilo opcionalmente N e/ou Ν' mono-, di- ou tri-Ci_8-alquilado, cada um dos referidos radicais pode ser substituído, de preferência por 1-4 Ci_8-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci_8-alcoxi, Ci_8-alcoxicarbonil-(N-Ci_8-alquil)-amino, Ci-8-alquilo, Ci-8-alquil-carbonil-(N-Ci_8-alquil)-amino, Ci-s-alquil-sulfanilo, Ci-8-alquilsulfinilo, aril-Co-8-alcoxi, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci_8alcoxi, arilo, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci_ 8-alcoxi, aril-amino, ciano, C3_8-cicloalquilo, halogénio, heterociclil-Co-8-alquilo, heterociclil-Co-8-alcoxi, hetero-ciclil-Co-8-alquil-amino, heterociclil-carbonilo, hidrox-ilo, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, 3 PE 1863803 carbamoil-Co-8_alquilo opcionalmante N-mono- ou N,N-di-Ci_8-alquilado, carbamoiloxi opcionalmente N-mono- ou -N,N-di-Ci-8~alquilado, sulfamoilo opcionalmente N-mono- ou -N,N-di-Ci-8-alquilado, carbamoilo opcionalmente N-arilado ou substituído por N—heterociclilo, oxo, trifluorometoxi ou trifluorometilo; R1 é 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo ou 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de Ci-8_alcoxi-Ci-8-alquilo ; R2 é acenaftilo, ciclohexilo, diazinilo, furilo, imidazolilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxopiridinilo, tetrazolilo, tienilo, ou triazoleilo, cada um dos referidos radicais pode ser substituído por 1-3 grupos Ci_8-alcanoiloxi-Ci_8-alquilo, C2-8-alqueniloxi, Ci_8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci_8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci_8-alcoxicarbonilo, Ci_8-alcoxicarboniloxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alquilo, carboxi-Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilsulf anilo, Ci-8-alquil-sulfanilo, Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alquil-sulfanil-Ci_8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci_8-alquilsulf anil-Ci_8-alquilo, ciano, ciano-Ci_8-alquilo, C3_8-cicloalquil-Co-6_ alcoxi-Ci_8-alcoxi, Ci_6-alcoxi-C0-6~alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6-alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8_cicloalquil-Co-6alcoxi-Ci-8- alquilo, halo-Ci-8-alquilo, halogénio, hidroxi-Ci-8-alquilo, hidroxilo, óxido, trifluorometoxi ou trifluorometilo, ou 4 PE 1863803 um grupo Ci-s-alquilenodioxi, e/ou por um radical Ll- Tl-L2- T2- L3- T3- L4- T4- L5-U;
Ll, L2, L3, L4 e L5 são cada um independentemente uma ligação, Ci-8-alquileno ou C2-8_alquenileno ou C2-8-alquinileno, C3_8_cicloalqueno ou estão ausentes.
Tl, T2, T3 e T4 são cada um independentemente (a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos (b) -CH (OH)- (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R8)- (e) -CO- (f) -cr7r8- (g) -O- ou -NR6- (h) -S(O)0-2- (i) -S02NR6- (j) -nr6so2- (k) -CONR6- (l) -NRsCO- (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- (p) -O-CO-NR6- (q) -N (R6)-CO-N (R6)- (r) N(R6)-C0-0- (s) pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno (t) -C (R11) (R12) - 5 PE 1863803 onde as ligações começando a partir de (b)-(t) conduzem a um átomo de carbono aromático do grupo adjacente se a ligação começa a partir de um heteroátomo, e onde não mais do que dois grupos (b)-(f), três grupos (g)-(h) e um grupo (i)-(t) estão presentes; R3 é hidrogénio, hidroxilo, Ci_8-alcoxi ou C2-8_alqueniloxi; R4 é hidrogénio, C2-8-alquenilo, Ci-8-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci-s-alquilo, opcionalmente (N-Ci-s-alquilo) -Ci-8-alcoxicarbonil-amino-Ci-8_alcoxi, opcionalmente (N-Ci-s-alquilo) -Ci-s-alquilcarbonil-amino-
Ci-8_alcoxi, opcionalmente (N-mono- ou N, N-di-Ci-s-alquil)-amino-Ci-s-alcoxi, benzilo, C3-8-cicloalquiloxi, C3_8-cicloalquiloxi-Ci-8-alcoxi, heterociclil-Co-8_alcoxi^ heterociclil-Ci-8_alcoxi, hidroxi, hidroxi-Ci-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi, hidroxi-Ci-8-alquilo, oxo ou um grupo R4a-Zl-Xl“ em que R4a é (a) H- (b) Ci-8-alquilo- (c) C2-8_alquenilo- (d) hidroxi-Ci-8-alquilo- (e) polihidroxi-Ci-8-alquilo- (f) Ci-8-alquilo-O- Ci-e-alquilo- (g) arilo- (h) heterociclilo- (i) arilalquilo- (j) heterociclilalquilo- (k) ariloxialquilo (l) heterocicliloxialquilo- 6 PE 1863803 (m) (R5,R6)N- (CH2) !_3- (n) (R5,R6)N- (0) Ci-s-alquil-S (O) 0-2- (p) aril-S (O) 0-2- (q) heterociclil-S (O) o-2_ (r) HO-SO3- ou seus sais (s) H2N-C (NH) -NH- (t) NC- e as ligações começando a partir de (n)- (t) conduzem a um átomo de carbono do grupo adjacente e este átomo de carbono é saturado se a ligação começa a partir de heteroátomo; Z1 (a) é uma ligação, está ausente, ou é um dos grupos (b) -Ci-8-alquileno- (c) -C2-8-alquenileno- (d) -0-, -N (R11) -, -S(O)0-2- (e) -co- (f) -o-co- (g) 1 0 1 0 0 1 0 1 (h) -O-CO-N (R11) - (i) -N (R11) -CO —0- (j) —CO-N (R11) - (k) -N (R11) -C0- (1) -N (R11) -CO-N (R11) - (m) -CH (OR9) - e as ; ligações começando a partir de (d) e (f)-(m) conduzem a um átomo de carbono do grupo adjacente e este átomo de 7 PE 1863803 carbono é saturado se a ligação começa a partir de um heteroátomo;
XI (a) é uma ligação, está ausente, ou é um dos grupos (b) -0- (c) -N (R11) - (d) -S (O) o_2- (e) (CH2) 1-3-; ou R3 e R4 na fórmula (I) juntos são uma ligação; R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, Ci_8-alquilo, C2-8-alquenilo, aril-Ci_8-alquilo ou acilo, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, são um anel heterociclilo de 5- ou β-membros o qual pode conter um adicional átomo de azoto, oxigénio ou enxofre ou um grupo -SO- ou -SO2-, e o átomo de azoto adicional pode opcionalmente ser substituído por radicais Ci_8-alquilo; R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, são um anel de 3-7 membros o qual pode conter um ou dois átomos -O- ou -S- ou grupos -SO- ou SO2-; R9 é hidrogénio, Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxi-alquilo, acilo ou arilalquilo; R10 é carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo ou hidrogénio; 8 PE 1863803 R11 é hidrogénio ou Ci-g-alquilo; R12 é hidrogénio ou Ci-s-alquilo ; Q é etileno ou está ausente (fórmula I) ou é etileno ou metileno (fórmula II); U é hidrogénio, Ci-s-alquilo, ciano, C3-8_cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo ou heterociclilo; W é oxigénio ou enxofre; X é oxigénio; Z é Ci_8-alquileno; M é 0 ou 1; N é 1; e seus sais.
Exemplos de radicais alquilo e alcoxi, os quais podem ser lineares ou ramificados, são radicais Ci_8-alquilo e Ci-s-alcoxi tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butio, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, e metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi respectivamente, adicionalmente Co_alcoxi designa radiciais -O-, Ci-8-alquilenodioxi e são de preferência metilenodioxi, etilenodioxi e propilenodioxi. Exemplos de radicais Ci-8-alcanoiloxi, os quais podem ser lineares ou remificados, são acetilo, propionilo e butirilo. 9 PE 1863803
Cicloalquilo é um racical hidrocarbono cíclico tendo 3-12 átomos de carbono, isto é radicais ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo, [2,2,1]heptil, ciclooctilo, biciclo[2,2,2]octilo e adamentilo. Radicais Ci-s-alquileno, os quais podem ser lineares ou ramificados, são, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, 2-metilbutileno, 2-metilbutil-2-eno, butil-2-eno, butil-3-eno, propil-2-eno, tetra-, penta- e hexametileno. Radicais C2-8_alquenileno, os quais podem ser lineares ou ramificados, são por exemplo, vinileno e propileno. Radicais C2-8-alquinileno, os quais podem ser lineares ou ramificados, são, por exemplo, etinileno; radicais acilo são radicais alcanoilo, de preferência radicais Ci_8-alcanoilo, ou radicais aroilo tais como benzoilo. Arilo denota radicais aromáticos mono-ou policíclicos os quais podem ser mono- ou polisubstituídos, por exemplo fenilo, fenilo substituído, naftilo, naftilo substituído, tetrahidronaftilo ou tetrahidronaftilo substituído. Exemplos de substituintes em tais radicais arilo ou em radicais heterociclilo são radicais Ci-8-alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, C2-6_alquenilo, Ci-s-alcoxi, Ci-8-alquilsulfinilo, Ci-s-alquilcarboniloxi, hidroxilo, halogénio, ciano, carbamoilo, carboxilo e Ci-s-alquilenodioxi, e também fenilo, fenoxi, feniltio fenil-Ci_ s-alquilo ou fenil-Ci-8-alcoxi cada um opcionalmente substituído por halogénio, Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxi ou dihidroxi-Ci-8-alquilaminocarbonilo. Adicionalmente exemplos de substituintes em radicais arilo ou em 10 PE 1863803 heterociclilo são oxo, Ci_8-alcoxicarbonilfenilo, hidroxi-Ci-8-alquilfenilo, benziloxi, pridilcarbonilamino-Ci-8-alquilo, C2-6-alqueniloxi, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci-8- alcoxi-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, hidroxi-Ci-8-alcoxi, di-Ci-8-alquilamino, 2,3-dihidroxipropoxi, 2,3-dihidropropoxi-Ci-8- alcoxi, 2,3-dimetoxipropoxi, metoxibenziloxi, fenetiloxi, metilenodioxibenziloxi, dioxolanil-Ci-8-alcoxi, ciclopropil -Ci_8-alquilo, ciclopropil-Ci_8-alcoxi, hidroxi-Ci_8-alcoxi, carbamoiloxi-Ci-8-alcoxi, piridilcarbamoiloxi-Ci_8-alcoxi, benzoiloxi-Ci-8-alcoxicarbonilo, Co-6_alquilcarboni lamino -Ci-8-alquilo, Co-6-alquilo, Co-6-alquilcarbonilamino-Ci-8-alcoxi, (N-Ci-8-alquil) -Co-6_alquilcarbonilamino-Ci_8-alquilo, (N-Ci_ 8-alquil) -Co-6-alquilcarbonilamino-Ci_8-alcoxi, C3_8-ciclo-alquilcarbonilamino-Ci-8-alquilo, C3_8-cicloalquilcarbonil-amino-Ci-8-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci_8-alquilo, hidroxi-Ci-8_ alquilo, hidroxi-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, hidroxi-Ci-8- alcoxi-Ci-s-alcoxi, Ci-8-alcoxicarbonilamino-Ci-8-alquilo,
Ci_8-alquilcarbonilamino-Ci_8-alquilo, Ci_8-alquilamino- carbonilamino-Ci_8-alcoxi, Ci_8-alquilaminocarbonil-Ci_8- alquilo, Ci_8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alquil-aminocarbonil-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, di-Ci-8-alquilamino-carbonil-Ci-8-alquilo, di-Ci-8-alquilaminocarboil-Ci-8- alcoxi, Ci-8-alcoxicarboniloxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alquil-carboniloxi-Ci_8-alquilo, Ci_8-alquilcarboniloxi-Ci_8-alcoxi, ciano-Ci_8-alquilo, ciano-Ci_8-alcoxi, 2-oxooxazolidinilo-Ci-8-alquilo, 2-oxooxazolidinil-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alcoxi- carbonil-Ci-s-alquilo, Ci-8_alcoxicarbonil-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alquilsulf onilamino-Ci-s-alquilo, Ci-8-alquilsulf oni lamino -Ci-8-alcoxi, (N-Ci-8-alquil) -Ci_8-alquilsulfonilamino-Ci_8- 11 PE 1863803 alquilo, (N-Ci-g-alquil) -Ci_8-alquilsulfonilamino-Ci_8- alcoxi, amino-Ci-g-alquilo, amino-Ci-g-alcoxi, Ci_8-alquilamino-Ci-g-alquilo, Ci-g-alquilamino-Ci-g-alcoxi, di-Ci-g-alquilamino-Ci-g-alquilo, di-Ci-s-alquilamino-Ci-g-alcoxi, Ci-g-akquiksukf onil-Ci-g-alquilo, Ci-8-alquilsulf onil-Ci-g- alcoxi, carboxi-Ci-g-alquilo, carboxi-Ci-g-alcoxi, carboxi-Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquilo, Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquilcarbonilacil-Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquilo, (N-Ci_g-alquil) -Ci-g-alcoxicarbonil-amino, (N-hidroxi) -Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-g-alquilo, (N-hdroxi) -Ci-8-alquilaminocarbonil-Ci-8-alcoxi, (N- hidroxi)aminocarbonil-Ci-8-alquilo, (N-hidroxi)amino- carbonil-Ci-8-alcoxi, Ci-s-alcoxiaminocarbonilo-Ci-s-alquilo, Ci-8-alcoxiaminocarbonil-Ci-8-alcoxi, (N-Ci-s-alcoxi) -Ci_8- alquilaminocarbonil-Ci-8-alquilo, (N-Ci_g-alcoxi) -Ci_g- alquilaminocarbonil-Ci-g-alcoxi, (N-pacil) -Ci-g-alcoxi-Ci-8-alquilamino, Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquilcarbamoilo, (N-Ci-s- alquilo) -Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilcarbamoilo, Ci-g-alcoxi-Ci-s-alquilcarbonilo, Ci_8-alcoxi-Ci_8-alquilcarbonilamino, (N-Ci_ g-alquil) -Ci-g-alcoxi-Ci-s-alquilcarbonilamino, l-Ci_8-alcoxi-Ci_8-alquilimidazoçl-2-ilo, l-Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquiltetra-zol-5-ilo, 5-Ci-8-alcoxi-Ci-g-alquiltetrazol-l-ilo, 2-Ci_g-alcoxi-Ci-8_alquil-4-oxo-imidazol-l-ilo, carbamoil-Ci-s- pirimidinilo, alquilo, carbamoil-Ci-s-alcoxi, Ci-g-alquilcarbamoilo, di-Ci-g-alquilcarbamoilo, Ci_8-alquilamidinilo, acetamidinil-Ci-s-alquilo, O-metil-oximil-Ci-s-alquilo, O,N-dimetilhidroxil-amino-Ci-s-alquilo, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alcanoilo, aril-Ci-8-alcanoilo, heterociclil-Ci_8-alcanoilo; e também piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilamino, piridil-Ci_8-alquilo, piridil-Ci-8~alcoxi, pirimidinilo, pirimidiniloxi, 12 PE 1863803 pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-Ci-8-alquilo, pirimidinil-Ci-g-alcoxi, tienilo, tienil-Ci_8-alquilo, tienil-Ci-8-alcoxi, furilo, furil-Ci-8-alquilo, furil-Ci-8-alcoxi, cada um opcionalmente substituído por halogénio, Ci-g-alquilo, Ci_8-alcoxi ou dihidroxi-Ci-8-alquilamino-carbonilo. O termo heterociclilo denota um sistema de anel monocíclico saturado ou insaturado de 4-8-membros, de preferência particularmente de 5- ou β-membros, um sistema de anel bicíclico, saturado ou insaturado, de 7-12 membros, de preferência particularmente de 9- ou 10 membros e também um sistema de anel tricíclico saturado ou insaturado de 7-12 membros, tendo em cada caso desde 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigénio e compreendendo um átomo N, O ou S em pelo menos um anel, sendo também possível para adicionais átomos de N, O ou S estarem também presentes no mesmo anel. Os referidos radicais podem ser não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes, por exemplo uma ou duas vezes. É também possível para uma pluralidade de substituintes idênticos ou diferentes estarem presentes. São substituintes preferidos (no caso de radicais heterociclilo insaturados) alquilo, hidroxilo, alcoxi, ciano, óxido, azoto, halogénio, e substituintes como definido anteriormente para radicais arilo, ou (no caso de radicais heterociclilo saturados) alquilo e alcoxi. Exemplos de radicais heterociclilo são piridilo, tienilo, pirazinilo, triazoleilo, imidazolilo, benzotiazolilo, furilo, 13 PE 1863803 piranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofuranilo, benzoimidazolilo, 2-oxobenzoimidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, 2-oxo-lH-quinolinilo, 2H-cromenilo, 2-oxo-2H-cromenilo, 1,la,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromenilo, 2-oxo-la,7b-dihidro-lH-ciclopropa[c]cromenilo, pirrolilo, 2-oxodi-hidrobenzo[d] [1,3]oxazinil, 4-oxodihidroimidazolilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinilo, tetrahidroquinoxalinilo, 1,1,3-trioxodihidro-2H-lX6-benzo-[ 1,4]tiazinilo, 1-oxopiridilo, dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazinilo, 2-oxotetrahidro-benzo[e][1,4]diazepinilo, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, lH-pirrolizinilo, ftalazinilo, l-oxo-3H-isobenzofuranilo, 4-oxo-3H-tieno[2,3 — d]pirimidinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, [ 1,5]naftirilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 1,1-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 2-oxo-lH-pirido[2,3— b] [ 1,4]oxazinilo, dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4]oxazinilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo-oxazolilo, 2-oxobenzooxazolilo, 2-oxo-l,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2-oxodihidro-lH-quinazolinilo, indazolilo ou benzofuranilo. Exemplos de radicais heterociclilo substituídos são nitrobenzotiazolilo, feniltetrazolilo, feniloxadiazolilo, fenilpiperidinilo, fenilpiperazinilo, fenilpirrolidinilo, tieniloxadiazolilo, furaniloxadiazolilo, benziloxidiazolilo ou feniloxazolilo. Exemplos de radicais heterociclilo substituídos são dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, 14 PE 1863803 pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4- oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotio-morfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxo- oxazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxotetrahidro-pirimidinilo.
No caso em que R4a e R9, os radicais arilo, aroilo e heterociclilo podem ser adicionalmente substituídos por heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxialquilo ou heterociclilo por exemplo piperidinoalquilo, piperidinoalcoxi, piperidinoalcoxi-alquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi, morfolino-alcoxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi, piperazinoalcoxialquilo, [l,2,4]-triazole-l-ilalquilo, [1.2.4] -triazole-l-ilalcoxi, [1,2,4]-triazole-4-ilalquilo, [1.2.4] -triazo-4-ilalcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, [1.2.4] -oxadiazol-5-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilalquilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil- [1.2.4] -oxadiazol-3-ilalquilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilalcoxi, tetrazol-l-ilalquilo, tetrazol-l-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalquilo, tetrazol-5-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-l- ilalquilo, 5-metiltetrazol-l-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, 15 PE 1863803 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo, imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolil-alquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, N-metilpiperazino-alquilo, N-metilpiperazinoalcoxi, N-metilpiperazino-alcoxialquilo, e também alquilaminoalquilo, alquilamino-alcoxi, alquilaminoalcoxialquilo, mono- e polihidroxi-alquilo, -alcoxi, -alcoxialquilo e -alcoxialcoxi, carbamoilalquiloxi, Ci_8-alcoxi, amino-Ci-s-alcoxi, hidroxi-Ci-8-alcoxi, dioxolanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-Ci_8-alcoxi-Ci-8-alquilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotio-morfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxopirrol-idinilo, 2-oxo [ 1,3]oxazinilo, 2-oxotetrahidropirimidinilo, ou pelo radical -0-CH2CH (OH) CH2NRx em que NRx é um radical mono- ou di-Ci-g-alquilamino, piperidino, morfolino, piperazino ou N-metilpiperazino.
Exemplos de anéis heterociclicos de 5- ou 6-membros representados por NR5R6 são pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotio-morfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 16 PE 1863803 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxopirrol-idinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxotetrahidro-pirimidinilo. Exemplos de anéis de 3-7-membros representados por CR7R8 são ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-ditiolanilo e 11,3-ditianilo. 0 termo polihidroxialquilo denota radicais C1-7-alquilo os quais podem ser substituídos por grupos hidroxilo, por exemplo glicerilo, arabitilo, sorbitilo.
Halogénio ou halo denotam, por exemplo, flúor, cloro ou bromo, ou um radical singularmente, multiplamente ou completamente substituído por flúor, cloro ou bromo.
Sais são primeiramente utilizáveis farmacêuticamente ou sais não tóxicos de compostos de fórmula (I) ou fórmula (II). 0 termo "sais farmaceuticamente utilizáveis" compreendem sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico.
Sais de compostos tendo grupos de formação de sal são em particular sais de adição de ácido, sais com bases, ou, na presença de uma pluralidade de grupos de 17 PE 1863803 formação de sal, em alguns casos também sais misturados ou sais internos.
Tais sais são formados, por exemplo, a partir de compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) com um grupo acidico, por exemplo um grupo carboxilo ou sulfo, e são, por exemplo, os seus sais com bases adequadas tais como sais de metal não-tóxico derivados de metais do grupo Ia, Ib e lia e Ilb do Periodic Table of the Elements, por exemplo metal alcalino, em particular sais de litio, sódio, ou potássio, sais de metal alcalino terrosos, por exemplo sais de magnésio ou cálcio, e também sais de zinco e sais de amónio, incluindo os sais que são formados com aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas opcionalmente substituídas por hidroxi, em particular mono-, di- ou tri(alquilo inferior)aminas, ou com bases amónio quaternário, por exemplo, metil-, etil-, dietil- ou trietilaminas, mono-, bis- ou tris(2-hidroxi(alquilo inferior)aminas, tais como etanol- dietanol- ou trietanolamina, tris (hidroximetil)metilamina ou 2-hidroxi-terc-butilamina, N,N-di(alquilo inferior)amina, tais como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amónio quaternário tais como hidróxido tetrabutilamónio. Os compostos de fórmula I tendo um grupo básico, por exemplo, um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo ácido hidrohálico tal como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico com substituição de um ou ambos os protões, ácido fosfórico com substituição de um ou mais protões, por 18 PE 1863803 exemplo ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, ou ácido pirof osf órico com substituição de um ou mais protões, ou com ácidos carboxilico, sulfónico ou fosfórico orgânico ou ácidos sulfâmico N-substituído, por exemplo, actico, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succinico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinamico, ácido mandelico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e também ácidos amino, por exemplo os ácidos alfa-amino mencinados anteriormente, e também ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-metilbenzenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónco, 2- ou 3-fosfoglicerato, glucose 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfamico (com formação de ciclamatos) ou com outros compostos acídicos tais como ácido ascórbico. Compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) tendo grupos acídicos e básicos também podem formar sais internos.
Sais obtidos podem ser convertidos em outros sais de uma maneira conhecida per se, sais de adição de ácido, por exemplo, tratando com um sal de metal adequado tal como um sal de sódio, bário ou prata, de outro ácido num solvente adequado no qual um sal inorgânico que se 19 PE 1863803 forma é insolúvel e deste modo separa-se do equilíbrio da reacção, e sais de base pela libertação do ácido livre e reformação de sal.
Os compostos de fórmula (I) e (II), incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos do solvente utilizado por cristalização.
Para o isolamento e purificação, sais inadequados farmaceuticamente também podem encontrar utilização.
Os compostos das fórmulas (I) e (II) também incluem os compostos nos quais um ou mais átomos são substituídos pelo seus isótopos estáveis, não radioactivos; por exemplo um átomo por deutério.
Os compostos das fórmulas (I) ou (II) podem ser preparados de uma maneira semelhante aos processos de preparação revelados na literatura. Processos preferidos para a preparação de compostos puros opticamente da fórmula (I) ou (II) consiste na construção da armação da necessária piperidina multiplamente substituída e os seus percursores via ou (i) uma reacção quiral aza-Diels-Alder de um derivado de imina com um dieno (ver Chemisry-A European Journal 2000, 6(13), 2435-2448 e referencias aqui citadas) [Scheme 1] ou (ii) condensação de um derivado ácido quiral com ácido Meldrum seguido de cristalização (ver Journal of Organic Chemistry 2004, 69(1), 130-141 e 20 PE 1863803 referencias aqui citadas) [Scheme 2]. No caso da aproximação anterior, a presença de quantidades não-estoiquiométricas de uma amina (por exemplo trietilamina) é crucial para se obterem produtos de alta pureza óptica. Este componente amina pode ou estar presente na diena comercialmente disponível (por exemplo Danishefsky's diene from Aldrich) ou adicionar exogenamente. Detalhes de variantes de preparação especifica podem ser tomados como exemplos. ,0«<i pm
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Esquema 2 21 PE 1863803
Os compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) têm pelo menos três átomos de carbono e podem portanto estar na forma de diastereómeros opticamente puros, misturas diastereoméricas, racematos disatereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos ou como meso compostos. O invento compreende todas estas formas. Misturas diastereoméricas, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos podem ser separados por processos habituais. Por exemplo por coluna cromatográfica, cromatografia de camada fina, HPLC.
Os compostos das fórmulas (I) e (II) também podem ser preparados em forma opticamente pura. A separação em antípodas pode ser efectuada por processos conhecidos per se, ou de preferência num estádio sintético anterior por formação de sal com ácido opticamente activo, por exemplo ácido ( + ) - ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fraccional, ou preferivelmente num estádio relativamente posterior derivatizando com um bloco de construção auxiliar quiral, por exemplo cloreto ( + ) - ou (-)-canfanoilo, e separação dos produtos diastereoméricos por cromatografia e ou cristalização e subsequente clivagem das ligações para dar o auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros e derivados podem ser analisados para determinar a configuração absoluta da piperidina presente com processos espectroscópicos comuns, e espectroscopia raio-X e, cristais singulares constitui um particular processo adequado. 22 PE 1863803 É possível para a configuração em centros quiral individuais num composto das fórmulas (I) ou (II) ser invertido selectivamente. Por exemplo, a configuração de átomos de carbono assimétricos que suportam substituintes nucleofílicos, tais como amino ou hidroxilo, podem ser invertidos por substituição nucleofílica de segunda ordem, se for apropriado depois da conversão do substituinte nucleofílico ligado num grupo dissociável nucleofúgico adequado e reacção com um reagente o qual introduz os substituintes originais, ou a configuração em átomos de carbono tendo grupos hidroxilo pode ser invertida por oxidação e redução, analogamente ao processo na Patente Europeia EP-A-0 236 734. É também vantajoso a modificação funcional reactiva do grupo hidroxilo e sua subsequente substituição por hidroxilo com inversão de configuração.
Os compostos das fórmulas (I) ou (II) também incluem compostos em que um ou mais átomos são substituídos pelos seus isotópos estáveis não-radioactivos (por exemplo hidrogénio por deutério).
Derivados prodroga dos compostos descritos no presente contexto são seus derivados os quais, em aplicação in vivo, libertam o composto original por um processo químico ou fisiológico. Uma prodroga pode ser convertida no composto original, por exemplo, quando um pH fisiológico é conseguido ou por conversão enzimática. Derivados prodroga podem, por exemplo, ser ésteres de ácidos carboxílicos disponíveis livremente, derivados S- e 23 PE 1863803 O-acilo de tioles, álcoois e fenóis, e o grupo acilo é como definido no presente contexto. A preferência é dada a derivados éster utilizáveis farmaceuticamente os quais são convertidos por solvólise num meio fisiológico no ácido carboxilico original, por exemplo ésteres alquilo inferior, ésteres cicloalquilo, ésteres alquenilo inferior, ésteres benzilo, mono- ou dissubstituidos ésteres alquilo inferior como ésteres ω-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)alquilo ou tal como ésteres a-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo ou dialquilaminocarbonilo)-alquilo; tais como, ésteres pivaloiloximetilo e ésteres semelhantes são utilizados de uma maneira convencional.
Devido à relação próxima entre um composto livre, um derivado prodroga e um composto sal, um determinado composto neste invento também inclui este derivado prodroga e forma de sal, em que estes são possíveis e apropriados.
Os grupos compostos mencionados seguidamente não devem ser considerados como fechados, mas preferivelmente partes deste grupo de compostos podem ser trocados uma por outros ou com as definições dadas anteriormente ou omitidas, de uma maneira sensível, por exemplo para substituir as definições gerais ou mais específicas. As definições são válidas de acordo com princípios químicos gerais, tais como, por exemplo, as valências comuns para átomos. 24 PE 1863803
Compostos inventivos preferidos são aqueles das fórmulas gerais (IA) ou (IIA)
H
(IA) (HA) em que R, R1, R2, R3, R4, Q, W, X e Z, n e m são cada um como definido anteriormente para os compostos das fórmulas (I) e (II) .
Um grupo adicional preferido de compostos da fórmula (I) ou (II), ou mais preferivelmente da fórmula (IA) ou (IIA), são os compostos em que R é C2-8_alquenilo, Ci-8-alquilo, C2-8_alquinilo, Co-8-alquil-carbonil-amino-Ci-8-alquilo, C3_8-cicloalquil-C0-8_ alquilo, Ci-8-alquil-sulf onil-C0_8-alquilo, carbamoil-C0-8-alquilo opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci-s-alquilado, carboxil-Co-8-alquilo opcionalmente O-Ci-s-alquilado, ureido-Co-8-alquilo ou heterociclilcarbonil-Co-8-alquilo opcionalmente N e/ou N'mono-, di- ou tri-Ci-s-alquilado, cada um dos referidos radicais pode ser substituído, de preferência por 1-4 Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_8-
Cl-8_ alcoxicarbonil-(N-Ci-s-alquil)-amino, Ci_8-alquilo, Ci_8-alquil- (N-Ci-8-alquil) -amino, Ci-s-alquil-sulfanilo, 25 PE 1863803 alquilsulfinilo, aril-C0-8-alcoxi, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci-8 —alcoxi, arilo, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci-8_alcoxi, aril-amino, ciano, C3-8-cicloalcoxi, halogénio, heterociclil-Co-8-alquilo, heterociclil-Co-e-alcoxi, heterociclil-C0-9-alqui lamino, heterociclil-carbonil, hidroxilo, amino opcionalmente N-mono ou N, N-di-Ci_8-alquilado, carbamoil-C0-8-alquilo opcionalmente N-mono- ou -N,N-di-Ci-8-alquilado, carbamoiloxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8-alquilado, sulfamoilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci_8-alquilado, carbamoilo opcionalmente N-Ci_8-alquilado, N-arilado ou substituído por N-heterociclil, oxo, trifluorometoxi ou trifluorometilo; R' é 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo ou 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzol,4]oxazin-6-ilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de Ci_8-alcoxi-Ci-s-alquilo R2 é fenilo, ciclohexilo, tetrazolilo, naftilo ou acenaftilo, cada um dos referidos radicais pode ser não substituído ou substituído, de preferência por 1-3 grupos Ci_8-alcanoiloxi-Ci_8-alquil-Ci_2-alqueniloxi, Ci_8-alcoxi, Ci_ 8-alcoxi-Ci_8-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci_ 8-alcoxi-Ci_8-alquilo, Ci_8-alcoxicarbonilo, Ci_8-alcoxi-carboniloxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alquilo, carboxi-Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilsulf anilo, Ci-8-alquilsulf anilo, Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcoxi, Ci_8 - alqui 1 sul f anil-Ci_8- alcoxi- 26 PE 1863803
Ci-8-alquilo, Ci-s-alquilsulfanil-Ci-s-alquilo, ciano, ciano-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-Co-6_alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_6_ alcoxi-Co-6_alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6_alcoxi-Ci-8-lquilo, C3-8_cicloalquil-Co-6_alcoxi-Ci-8-alquilo, halo-Ci-8-alquilo, halogénio, hidroxi-Ci-8-alquilo, hidroxilo, óxido, trifluorometoxi ou trifluorometilo, ou um grupo Ci_8_ alquilenodioxi, e/ou por um radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U; L1,L2,L3,L4 e L5 são cada um independentemente uma ligação, Ci-8-alquileno, C2-8_alquenileno ou C2-8-alquinileno, C3_8-cicloalqueno ou estão ausentes;
Tl, T2, T3 e T4 são cada um independentemente (a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos (b) -CH(OH)- (c) -CH/OR6)- (d) -CH(NR5R8)- (e) -C0- (f) -CR7R8' (g) -O- ou -NR6- (h) -S(O)0-2- (i) -S02NR6- (j) -nr6so2- (k) -CONR6- (l) -NRsCO- (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- 27 PE 1863803 (p) -O-CO-NR6- (q) -N (R6)-CO-N (R6)- (r) -N(R6)-C0-0- (s) pirrolidinileno, piperidinileno ou oiperazinileno (t) -C(Rn) (R12)-, em que as ligações começando a partir de (b)-(t) conduzem a um átomo de carbono saturado ou aromático do grupo adjacente se a ligação começa a partir de heteroátomo, e em que não mais de dois grupos (b) - (f) , três grupos (g)-(h) e um grupo (i)-(t) estão presentes; R3 é hidrogénio, hidroxilo, Ci_8-alcoxi ou C2-8_alqueniloxi; R4 é hidrogénio, Ci-8_alcoxi, Ci-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alquilo, opcionalmente (N-Ci-s-alquilo) -Ci-8-alcoxicarbonil-amino-Ci-8-alcoxi, opcionalmente (N-Ci_8-alquilo) -Ci-s-alquilcarbonilamino-Ci-s-alcoxi, opcionalmente (N-mono- ou N,N-di-Ci_8-alquil)-amino-Ci-8-alcoxi, C3-8-cicloalquiloxi, C3_8-cicloalquiloxi-Ci-8_alcoxi, heterociclil-Ci_8-alcoxi, hidroxi, oxo ou hidroxi-Ci-8_alcoxi-Ci-8_alcoxi; R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, Ci-8-alquilo ou acilo, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, são um anel heterociclilo de 5- a 6-membros os quais podem conter um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre adicional; 28 PE 1863803 R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, são um anel de 3-7 membros o qual pode conter um ou dois átomos -O- ou -S-; R9 é hidrogénio, Ci-s-alquilo, acilo ou arilalquilo; U é hidrogénio, Ci-s-alquilo, C3-8-cicloalquilo, ciano, arilo ou heteroarilo; Q é etileno ou está ausente (fórmula (I)) e é etileno ou metileno (fórmula (II)); X é oxigénio; W é oxigénio ou enxofre se R3 é hidrogénio; Z é Ci_8-alquileno; n é 1 ; m é 0 ou 1; e seus sais farmaceuticamente utilizáveis. É dada preferência adicionalmente a compostos das fórmulas (I), (ΙΑ), (II) e (IIA) na qual W está ausente (m é 0), e para os das fórmulas (I) e (IA) na qual Q está ausente.
Radicais R preferidos são Ci-8-alquilo, Co-8-alquil-carbonil-amino-Ci-8-alquilo, Ci-8-alquil-sulf onil-Ci-
Ci-8-alquilo, 8-alquilo, carbamoil-Co-8_alquilo opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci-g-alquilado, ureido-C0-8_alquilo, heterociclilo-C0-8-alquilo ou heterociclilcarbonil-Co-8_alquilo N e/ou Ν' mono-, di- ou tri-Ci-8-alquilado, cada um dos referidos radicais podem ser substituídos, de preferência por 1-4 Ci-s-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci-8_alcoxicarbonil- (N-Ci-s-alquil) -amino, Ci-8_alquilo, Ci-8-alquil-carbonil-(N-Ci-s- 29 PE 1863803 alquil)-amino, Ci_8-alquil-sulf anil, aril-Co-f8-alcoxi, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci-s-alcoxi, arilo, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci-8-alcoxi, ciano, halogénio, heterociclilo, heterociclil-C0-8-alquil-amino, heterociclil-carbonilo, carbamoil-C0-8-alquilo opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci-8_alquilado, carbamoiloxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci_8-alquilado, hidroxilo, amino opcionalmente N-mono— ou N,N-di-Ci-8-alquilado, trifluorometoxi e trifluorometilo.
Exemplos de radicais R1 muito particularmente preferidos são heterociclilo bicíclicos, consistindo um anel fenilo anulado num anel heterocíclico, tal como 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo ou 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, o qual pode ser substituído como especificado anteriormente, especialmente por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de Ci_ 8-alcoxi-Ci_8-alquilo, e, onde o anel fenilo do sistema bicíclico está ligado a Z e pelo menos o anel feni-nori é substituído como especificado.
Radicais R2 preferidos são fenilo e fenilo substituído por halogénio, hidroxilo, ciano, trif luorometoxi, trif luorometilo, C2-8-alqueniloxi, Ci_8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi-Ci_8-alquilo, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilsulf anilo, Ci-8-alquilsulf anil, Ci-8-alquil-sulf anil-Ci-8-alquilo, Ci-8-alquilsulf anil-Ci-8-alcoxi, Ci_8- 30 PE 1863803 alquilsulfanil-Ci_8-alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil- sulfanil-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcoxi, Ci_8-cicloalquil-Co-6-alcoxi-Ci-8-alcoxi, heterociclil-C0-6- alcoxi, heterociclil-Co-6-alcoxi-Ci-8-alquilo, halo-Ci-s-alquilo, hidroxi-Ci-8-alquilo, ciano-Ci-8-alquilo, Ci_8-alquilcarboniloxi-Ci-s-alquilo, Ci_8-alcoxicarbonilo ou Ci_8-alquilenodioxi.
Radicais R2 os quais são igualmente preferidos são fenilo e halofenilo substituídos por um radical Ll-Tl-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U em que LI e L2 estão, preferivelmente ausentes ou Ci_8-alquileno e L3 está ausente e U é hidrogénio, Ci-s-alquilo, C3_8-cicloalquilo; fenilpiperidinilo, fenilpiperazinilo, fenilpirrolidinilo, fenilo, é fenilo ou fenilpirrolidinilo cada um substituído por Ci-8-alquilo, Ci_8-alcoxi, Ci_8-alquiltio, Ci_8-alquilsulf inilo, Ci-8-alquilenodioxi, halogénio, benzoil-Ci-8-alquilo, halogénio-Ci_8-alquilo, Ci-8-alcanoiloxi ou hidroxilo, ou é naftilo; piridilo, tienilo, pirazinilo, triazoleilo, imidazolilo, feniloxadiazolilo, tienil-oxadiazolilo, furiloxadiazolilo, feniloxazolilo, benztiazoilo, furilo, pirimidinilo, nitrobenztiazolilo, feniltetrazolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo ou indolilo.
Nos grupos T1-T4, de preferência é dado às definições (a)-(c) , (e)-(h), (k)-(n) e (r) - (t) .
Exemplos de radicais R2 particularmente preferidos são não substituído fenilo e fenilo e 31 PE 1863803 halofenilo cada um substituído por C2-8-alqueniloxi, Ci-s-alcoxi, Ci-g-alcoxi-Ci-g-alcoxi, Ci-s-alcoxi-Ci-g-alcoxi-Ci-s-alquilo, Ci-8_alcoxi-Ci-8_alquilo, Ci-8_alcoxi-Ci-8-alquil-amino-Ci-8-alquilo, Ci-8_alquilo, Ci-8_alcoxi-Ci-8_alquil-sulfanilo, Ci-8-alquilsulf anilo, Ci-g-alquilsulf anil-Ci-8-alquilo, Ci_8_alquilsulf anil-Ci_8_alcoxi, Ci_8-alquil- sulfanil-Ci_8-alcoxi-Ci_8-al quilo, C3_8-cicloalquilsulf anil-Ci-s-alquilo, Ci_8_alquilsulf onil-Ci_8_alcoxi-Ci_8-alquilo, C3_ 8-cicloalquilo-Co-6_alcoxi, C3-8-cicloalquilo-Co-6_alcoxi-Ci-8-alcoxi, C3-8-cicloalquil-Co-6_alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-6- alcoxi-Co-6-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6-alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alquilo, halogénio, heterociclil-Co-6-alcoxi, heterociclil-Co-8-alcoxi-Ci_8- alcoxi-Ci-s-alquilo, Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquilamino-Ci-g- alquilo, N-(halofenil)pirrolidiniloxi, N-(halo-fenil)-pirrolidiniloxi-Ci-s-alquilo, Ci-g-alcoxibenziloxi-Ci-s- alcoxi, Ci-s-alcoxifenoxi-Ci-s-alcoxi, Ci-s-alcoxifenoxi-Ci-s-alquilo, Ci-s-alcoxifenil-Ci-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi, halo- benziloxi-Ci-g-alcoxi, halofenoxi-Ci_8-alcoxi, halofenoxi-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, halofenoxi-Ci-s-alquilo, halofenil-Ci-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi ou Ci-g-alquilbenziloxi-Ci-s-alcoxi.
Exemplos de radicais R2 muito particularmente preferidos são fenilo e halofenilo cada um substituído por C2-8_alqueniloxi, Ci_8-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi-Ci_8-alquilo, Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquilo, Ci_ 8-alcoxi-Ci-8-alquil-amino-Ci-8-alquilo, Ci-s-alquilo, Ci-s-alcoxi-Ci-s-alquilsulf anilo, Ci-s-alquilsulf anilo, Ci-8-alquilsulf anil-Ci-s-alquilo, Ci_g - alqui 1 sul f anil-Ci-s-alcoxi, 32 PE 1863803
Ci-8-lquilsulfanil-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, C3_8-cicloalquil-sulfanil-Ci-s-al quilo, Ci_8-alquilsulf onil-Ci_8-alcoxi-Ci-8- alquilo, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcoxi, C3-8-cicloalquil-Co-s-alcoxi-Ci-8-alcoxi, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-s-alcoxi-Co-6-alquilo-C3_8-ci cl oalqui lo-Co-6-alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-Ci_8-alquilamino-Ci-8-alquilo, halogénio, heterociclil- C0-6_alcoxi, heterociclil-C0-6~ alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci_8 -alcoxi-Ci_8- alqui lamino -Ci_8- alquilo, N-(halo-fenil)pirrolidiniloxi, N-(halo-fenil)-pirrolidiniloxi-Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxibenziloxi-Ci-8- alcoxi, Ci-8-alcoxifenoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alcoxif enoxi-Ci_8-alquilo, Ci_8-alcoxif enil-Ci_8-alcoxi-Ci_8-alcoxi, halo-benziloxi-Ci-8-alcoxi, halof enoxi-Ci_8-alcoxi, halof enoxi-Ci_ s-alcoxi, halofenoxi-Ci_8-alcoxi-Ci-8-alquilo, halofenoxi-Ci-8-alquilo, halof enil-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alcoxi ou Ci_8- alquilbenziloxi-Ci-8-alcoxi.
Também radicais R2 muito particularmente preferidos são fenilo e halofenilo cada um substituído como definido anteriormente pelo que pelo menos um substituinte está na posição para relativa à ligação de R2 com o resto da molécula. Substituintes preferidos na posição para relativa à ligação de R2 com o resto da molécula—em R2 são flúor, etilo, propilo, butilo, isobutilo, fenilo, metilsulfanilo, 2-metoxietilsulfanilo, 3-metoxipropilsulfanilo, 4-metoxibutilsulfanilo, 4-metoxi- 3- metil-butilsulfanilo, aliloxi, metoxi, etoxi, propoxi, 4- metoxibutoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-ciclopropiloxiipropoxi, (2-metoxi-ciclopropil)metoximetil, 33 PE 1863803 (2-metoximetil-ciclopropil)metoximetilo, 3-metilsulfenil-propoxi, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 3-metoxi-propoximetilo, 2-metil-3-metilsulfanil-propoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxi-2-metil-propoximetilo, 2-metilsulfaniletoximetilo, metilsulfanilmetilo, 2-metoxietilsulfanilmetilo, 3-metoxi-propilsulfanilmetilo e ciclopropilsulfanilmetilo.
Um grupo de compostos muito particularmente preferidos de fórmula (I) ou (II), ou mais preferivelmente de fórmula (IA) ou (IIA), são compostos em que R é Ci-8-alquilo, Co-8_alquil-carbonil-amino-Ci-8_alquilo, Ci_ g-alquil-sulfonil-Ci-g-alquilo, carbamoil-Co-8-alquilo opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci-g-alquilado, ureido-Co-8-alquilo opcionalmente N e/ou N'mono-, di- ou tri-Ci-g-alquilado, heterociclil-Co-g-alquilo, ou heterociclil-carbonil-Co-8-alquilo, cada um dos referidos radicais pode ser substituído, de preferência por 1-4 Ci_8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_8-alcoxicarbonil- (N-Ci_g-alquil) - amino, Ci-g-alquil-carbonil-(N-Ci-g-alquil) -amino, Ci_8-alquil-sulfanil, aril-C0-g-alcoxi, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci-g-alcoxi, arilo, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci_8-alcoxi, ciano, halogénio, heterociclilo, heterociclil-C0-g-alquil-amino, hetero- ciclil-carbonilo, carbamoilo-C0-8-alquilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-g-alquilado, carbamoiloxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-g-alquilado, hidroxilo, amino 34 PE 1863803 opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci_8-alquilado, trifluorometoxi ou trifluorometilo; R1 é 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo ou 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo o qual pode ser substituído como especificado anteriormente, especialmente por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de Ci_ 8-alcoxi-Ci_g-al quilo; R2 é fenilo ou halofenilo cada u substituído por C2-8-alqueniloxi, Ci-8-alcoxi, Ci-8_alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci_8- alcoxi-Ci-8-alcoxi-Ci-8-al quilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquil- amino-Ci_8-alquilo, Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci_8-alquil-sulfanilo, Ci-8-alquilsulf anilo, Ci_8_alquilsulf anil-Ci-8_ alquilo, Ci-8-alquilsulfanil-Ci_8-alcoxi, Ci-s-alquil- sulf anil-alcoxi-Ci-s-alquilo, C3-8-cicloalquilsulf anil-Ci-s-alquilo, Ci-8-alquilsulf onil-Ci_8_alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-Co-6_alcoxi, C3-8-cicloalquil-Co-6-alcoxi-Ci-8- alcoxi, C3_8-cicloalquil-Co-6-alcoxi-Ci_8-alquilo, Ci_6- alcoxi-C0-6-alquil-C3_6-cicloalquil- Co-6_alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-Ci_8-alquilamino-Ci-8-alquilo, halogénio, heterociclil-Co-6_alcoxi, heterociclil-Co-6_alcoxi-Ci-8- alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilamino-Ci-8-alquilo, N- (halofenil)pirrolidiniloxi, N-(halo-fenil)pirrolidiniloxi-Ci-s-alquilo, Ci_8-alcoxibenziloxi-Ci_8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-fenoxi-Ci_8-alcoxi, Ci_8-alcoxifenoxi-Ci-8-alquilo, Ci_8-alcoxifenil-Ci_8-alcoxi-Ci_8-alcoxi, halobenziloxi-Ci_8- alcoxi, halof enoxi-Ci-8-alcoxi, halof enoxi-Ci-8-alcoxi-Ci_8-alquilo, halof enil-Ci-8-alcoxi-Ci_8-alcoxi ou Ci-8-alquil-benziloxi-Ci_8-alcoxi, pelo que pelo menos um substituinte 35 PE 1863803 está na posição para relativa à ligação de R2 com o resto da molécula. Substituintes preferidos na posição para relativa à ligação de R2 com o resto da molécula—em R2 são flúor, etilo, propilo, butilo, isobutilo, pentilo, metilsulfanilo, 2-metoxietilsulfanilo, 3- metoxipropilsulfanilo, 4-metoxibutilsulfanilo, 4-metoxi-3-metil-butilsulfanilo, aliloxi, metoxi, etoxi, propoxi, 4-metoxibutiloxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-ciclopropiloxipropoxi, (2-metoxi-ciclopropil)metoximetilo, (2-metoximetil-ciclopropil)metoximetilo, 3-metilsulfanil-propoxi, metoximetilo, 3-metoxietoximetilo, 3-metoxi-propoximetilo, 2-metil)-3-metilsulfanil-propoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxi-2-metil-propoximetilo, 2-metilsulfaniletoximetilo, metilsulfanilmetilo, 2-metoxietilsulfanilmetilo, 3- metoxipropilsulfanilmetilo e ciclopropilsulfanilmetilo; R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio; Q está ausente; X é metileno; Z é alquileno; m = 0 e η = 1 os compostos das fórmulas (I) e (II), ou de preferência da fórmula (IA) ou (IIA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm acção de inibição na enzima renina natural. O último passa dos rins para o 36 PE 1863803 sangue ai leva a clivagem de angiotensina para formar a decapeptida angiotensina I a qual é então clivada nos pulmões, nos rins e outros órgãos na octapeptida angiotensina II. Angiotensina II aumenta a pressão sanguínea ambas directamente por constricção arterial e indirectamente pela libertação de hormona aldosterona os quais inibem a libertação de ião de sódio a partir das glândulas supra renais, a qual está associada com um aumento de volume líquido extracelular. Este aumento pode ser atribuído à própria acção de angiotensina II ou da heptapeptida angiotensina III dela formada como uma clivagem produto. Inibidores da actividade enzimática de renina realizam uma redução na formação de angiotensina I e, como uma sua consequência, a formação de uma menor quantidade de angiotensina II. A concentração reduzida desta hormona peptida activa é a causa imediata de acção hipotensiva de inibidores de renina.
Um processo experimental de detecção de acção de inibidores de renina é por meio de testes in vitro, nos quais a redução da formação de angiotensina I dos sistemas diferentes (plasma humano, renina humana purificada em conjunto com substrato de renina sintética ou natural) é medida.
Um teste in vitro que é utilizado é aquele de acordo com Nussberger et. al.(1987) J. Cardiovascular Pharmacol. Vol. 9, p. 39-44 que se segue. Este teste mede a formação de angiotensina I em plasma humano. A 37 PE 1863803 quantidade de angiotensina I formada é determinada num subsequente ensaio de radioimune. Acção que os inibidores têm na formação de angiotensina I é testada neste sistema pela adição de concentrações diferentes destas substâncias. O IC50 refere-se à concentração do particular inibidor que reduz a formação de angiotensina I por 50%. Os compostos do presente invento mostram acções de inibição nos sistemas in vitro num minimo de concentrações de cerca de 10~3 até cerca de 10‘10mol/l. São ilustrativos do invento os compostos dos exemplos 10, 12, 21, 33, 40, 53 e 120 inibem a formação de angiotensina I com valores IC50 numa gama de cerca de 10"5 até cerca de 10”7 mol/1.
Em animais depauperados de sal, inibidores de renina provocam um aumento da pressão sanguinea. Renina humana difere da renina de outras espécies. Para testar inibidores de renina humana, primatas (saguis, Callithrixjacchus) são utilizados, porque a renina humana e renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente activa. No teste in vivo um é utilizado como se segue: os compostos em teste são testados em saguis normotensos de ambos os géneros e tendo um peso corporal de cerca de 350 g, os quais estão conscientes, capazes de se moverem livremente e nas suas gaiolas habituais. A pressão sanguinea e ritmo cardiaco são medidos utilizando um cateter na aorta descendente e gravados radiometricamente. A libertação endógena de 38 PE 1863803 renina é estimulada pela combinação de uma dieta de 1-semana de sal reduzido com uma só injecção intr-muscular de furosemida (ácido 5-(amino-sulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzóico) (5 mg/Kg) . 16 horas depois da injecção de furosemida, as substâncias em teste são administradas ou directamente na artéria femoral por meio de uma injecção canular ou no estômago por sonda como suspensão ou solução, e são avaliados o seu efeito na pressão sanguínea e ritmo cardíaco. Os compostos do presente invento reduzem efectivamente a pressão sanguínea no teste in vivo descrito em doses de cerca de 0,003 até cerca de 0,3 mg/Kg i.v. e em doses de cerca de 0,3 até cerca de 30 mg/Kg p.o.
Os compostos das fórmulas (I) ou (II), ou de preferência da fórmula (IA) ou (IIA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem encontrar utilização como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas entericamente, tais como oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, nasalmente, por exemplo na forma de sprays nasais, rectalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou transdermicamente, por exemplo na forma de unguentos ou pachos. A administração também pode ser parenteral , tal como intramuscular ou intravenosa, por exemplo na forma de soluções de injecção, 39 PE 1863803
Para preparar comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura, os compostos das fórmulas (I) ou (II), ou preferencialmente da fórmula (IA) ou (IIA) , e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser processados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes. Tais excipientes utilizados, por exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura, podem ser lactose, amido, ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais etc. Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc. Excipientes adequados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sucrose, açúcar invertido, glucose, etc. Excipientes adequados para soluções de injecção são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos de bílis, lecitina, etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc. Preparações farmacêuticas podem adicionalmente também compreender conservantes, solubilizadores substâncias de aumento de viscosidade, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, de gosto, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, revestimentos e antioxidantes. Eles podem, também compreender outras substâncias terapeuticamente valiosas. 40 PE 1863803 O presente invento adicionalmente fornece a utilização dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou de preferência da fórmula (IA) ou (HA) , e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento ou prevenção da hipertensão e insuficiência cardiaca, e também glaucoma, infarto cardiaco, insuficiência renal e restenose de mamíferos, especialmente seres humanos.
Os compostos das fórmulas (I) ou (II), ou de preferência da fórmula (IA) ou (IIA) , e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes que têm acção cardiovascular, por exemplo bloqueadores a- e β- tais como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin, terazosin, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; vasodilatadores tais como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprussido, flosequinan etc.; antagonistas de cálcio tais como amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexileno, verapamil, gallopamil, nifedipina etc.; Inibidores ACE tais como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc.; activadores de potássio tais como pinacidil; anti-serotoninergicos tais como ketanserin; inibidores tromboxano-sintetase; inibidores endopeptidase neutra (inibidores NEP); antagonistas angiotensina II; e também diuréticos tais como droclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benzetiazida, ácido etacrinico, furosemida, indacrinona, metolazona, trimteren, clortalidona etc.; 41 PE 1863803 simpatolíticos tais como metildopa, donidina, guanabenz, reserpina; e outros agentes que são adequados para o tratamento de hipertensão, ataque cardiaco ou doenças vasculares em humanos e animais que estão associados a diabetes ou perturbações renais tais como insuficiência renal aguda ou crónica. Tais combinações podem ser empregues separadamente ou em preparações que compreendem uma pluralidade de componentes.
Substancias adicionais que podem ser utilizadas em combinação com os compostos das fórmulas (I) ou (II), ou de preferência da fórmula (IA) ou (IIA), são os compostos de classes (i) até (ix) na página 1 de WO 02/40007 (e também as preferências e exemplos aqui listados adicionalmente) e as substancias especificadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091. A dose pode variar dentro dos amplos limites e tem evidentemente que ser adaptada às circunstâncias individuais em cada caso individual. Geralmente, para administração oral, uma dose diária de cerca de 3 mg ate cerca de 3 g, de preferência cerca de 10 mg até 1 g, por exemplo cerca de 300 mg, por adulto (70 Kg) , dividida de preferência em 1-3 doses individuais as quais podem, por exemplo, ser de igual tamanho, podem ser apropriadas, apesar do limite superior especificado poder ser excedido se for julgado apropriado; tipicamente, crianças recebem uma dose de acordo com a sua idade e peso corporal. 42 PE 1863803
Exemplos
Os exemplos que se seguem ilustram o presente invento. Todas as temperaturas são referidas em graus Célsius, a pressão em mbar. A não ser que de outro modo seja estabelecido, as reacções têm lugar à temperatura ambiente. As abreviaturas "Rf=xx (A)" significa, por exemplo, que o valor Rf xx é obtido no sistema solvente A. A taxa dos solventes relativa de um para o outro é sempre referida em partes por volume. Os nomes quimicos dos produtos intermediários e produtos finais são obtidos com a ajuda do programa AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature). Gradiente de HPLC em Hipersil BDS C-18 (5μπι) ; coluna: 4 x 125 mm 90% água*/10% acetonitrilo até 0% água*/100% acetonitrilo* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min) / *: contendo 0,1% ácido trifluoroacético.
As seguintes abreviaturas são utilizadas:
Rf relação de distancia que uma substancia percorre para a distancia do eluente desde o ponto de partida numa cromatografia de camada fina.
Rt tempo de retenção de uma substancia em HPLC (em minutos) P. f. ponto de fusão (temperatura)
Procedimento Geral A (desprotecção N-Tos) 43 PE 1863803 A uma solução agitada de 0,90 mmol "tosilamida" em 10 ml de metanol são adicionados 0,44 mmol sodiodihidrogenf osf ato e 0,90 mmol de amálgama de sódio (10% Na) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 2-18 horas, diluída com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SiCg 60F) para fornecer o composto em título.
Procedimento Geral B: (desprotecção N-p-Metoxifenil) A uma solução agitada de 0,5 mmol "p- metoxianilin" em 10 ml de acetonitrilo/água (1:1) é adicionada uma solução de 1,43 mol de nitrato de amónio cérico em 5, 0 ml de água a 0°C. A mistura é agitada durante 30 minutos, seguida da adição de l,0g de sulfito de sódio. Depois de 30 minutos adicionais, a mistura é diluída com água e extraída com éter metil terc-butílico. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para fornecer o composto em título. 44 PE 1863803
Procedimento Geral C: (Redução BH3) A uma solução agitada de 1 mmol de "lactamo" em 3 ml de tetrahidrofurano é misturado com 2-4 mmol de tetrahidrofurano de borano (1M em tetrahidrofurano) e aquecido a 50°C durante 2-8 horas. A mistura de reacção é temperada pela adição de 10 ml de metanol e concentrada sob pressão reduzida. O composto em titulo é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia flash (SÍO2 60F) .
Procedimento Geral D: (Formação de amida) A uma solução agitada de O \—1 mmo1 de "ácido " e "1,0 mmo1 de "amina" em 20 ml de diclorometano são adicionados 5,0 mmol de trietilamina e 1,0 mmol de anidrido cíclico de ácido tri-propilfosfónico [68957-94-8] (50% em acetato de etilo) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 1-3 horas, diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico e salmoura. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e o solvente é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para fornecer o composto em título. 45 PE 1863803
Processo Geral E (Hidrogenação) A uma solução agitada de 1 mmol de "substrato" em 15 ml de tetrahidrofurano são adicionados 100-200 mg de Pd/C 10% e a mistura de reacção é hidrogenada a 15-20°C. A mistura de reacção é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título.
Processo Geral F: (Mesilação) A uma solução agitada de 1 mmol de "álcool" em 10 ml de diclorometano são adicionados 5 mmol de trietilamina e 2 mmol de cloreto metansulfonilo a 0°C. A mistura de reacção é deixada agitar durante 1 hora, é diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico a IN e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título ou é directamente utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 1 \ (2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5~[4-(3-metoxi-propil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-iljmetanol 46 PE 1863803 A uma solução agitada de 0,10 g de éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico em 10 ml de tetrahidrofurano são adicionados 17,0 mg de hidreto alumínio de lítio a 0°C. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora a esta temperatura, diluída com éter metil terc-butílico e temperada pela adição de 2,0 ml de solução aquosa saturada de sulfato de sódio. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente, filtrada e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5- [4- (3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico
De acordo com o processo geral B, 0,3 g de éster etílico de ácido (2 S,4R,5R)-1,4-bis-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,15 (diclorometano-metanol-25% amónio conc. 200:10:1); Rt 3,53. 47 PE 1863803 b) éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-1,4-bis-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxllico A uma solução agitada de 5,20 g de éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-5-hidroxi-l,4-bis-(4-metoxi-fenil)-piperidina-2-carboxílico e 5, 62 g éster 4-(3-metoxi-propil) -3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil de ácido 2,2,2-tricloro-acetamídico a -30°C. A mistura de reacção é deixada agitar durante mais uma hora a esta temperatura e depois é deixada aquecer até 0°C dentro de 2 horas. A mistura é temperada pela adição de hidróxido de sódio a 2N, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf=0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,73. c) éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-5-hidroxi-l,4-bis-(4-metoxi-fenil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução agitada de 19,5 g de éster etílico de ácido (S)-1,4-bis-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-2-carboxílico em 400 ml de tetrahidrofurano são adicionados 56 ml de uma solução de borano-tetrahidrofurano (1M) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é aquecida a 40°C durante 2-6 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, e temperada pela adição de 50 ml de solução de hidróxido de sódio a 2N e 100 ml de 30% d solução de peróxido de hidrogénio. A fase orgânica é 48 PE 1863803 separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em titulo como um sólido amarelo. Rf = 0,33 (EtOAc-heptanol 1:1); Rt = 3,58. d) Éster etilico de ácido (S)-1,4-bis-(4-metoxi-fenil)-1,2,3, 6-tetrahidro-piridina-2-carboxilico A uma suspensão de 38,Og de éster etilico de ácido (S)-1-(4-metoxi-fenil)-4- trifluorometanossulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina-2-carboxilico, 18,1 g de ácido 4-metoxifenilborónico, 6,45 g de cloreto de litio em 300 ml de dimetoxietano são adicionados 100 ml de etanol, 160 ml de solução carbonato de sódio a 2N e 2,22 g de tetraquis-(trifenilfosfina)paládio. A mistura de reacção é aquecida a 75°C durante 3-6-horas e deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção é filtrada e a massa filtrada é redissolvida em diclorometano e água. A suspensão é filtrada de novo e a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto em titulo como um sólido incolor. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:4); Rt = 5,00. e) éster etílico de ácido (S)-1-(4-metoxi-fenil)-4-trifluorometanossulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina-2-carboxílico 49 PE 1863803 A uma solução agitada de 0,94g de éster etílico de ácido (S)-1-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-piridina-2-carboxílico [690224-49-8] em 20 ml de
tetrahidrofurano é adicionada uma solução de 3,7 ml de L-selectrida (0,5M Aldrich 17,849-7) a -78°C. A mistura é agitada durante 1 hora e uma solução de 1,18 g de N-feniltrifluorometanossulfonamida (Fluka 78175) em 8 ml de tetrahidrofurano é adicionada e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (óxido de alumínio, Fluka 06290) para produzir o composto em título como um sólido castanho. Rf= 0,2 (EtOAc-heptano 1:9); Rt = 5, 14 . f) Éster_4- (3-metoxi-propil) -3-oxo~3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetílico de ácido 2,2,2-tricloro- acetimídico A uma solução agitada de 8,50 g de 6- hidroximetil-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 200 ml de éter dietílico é adicionado 1,28 g de hidreto de sódio a 0°C. A mistura é agitada durante 1 hora e concentrada até secar sob pressão reduzida para produzir um óleo castanho, o qual não é adicionalmente purificado e directamente utilizado na fase seguinte. Rf = 0,5 (EtOAc-heptano 1:1). g) 6-Hidroximetil-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 50 PE 1863803
Uma suspensão agitada de 1,79 g de 6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 2,20 ml de 1-clor-3-metoxipropano, 10 g de fluoreto de potássio em óxido de alumínio e 0,033g de iodeto de potássio em 150 ml de acetonitrilo é aquecida ao refluxo durante 72 horas. A mistura de reacção é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO26OF) para produzir o composto em título. Rf = 0,60 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 2,74. h) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona A uma mistura de 6,9 g de éster metílico de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxílico [604756-32-3] em 230 ml de tetrahidrofurano são adicionados 88,9 ml de hidreto de diisobutilaluminio (1,5M em tolueno) a -40°C. A mistura de reacção é agitada durante 1,5 horas a -40°C até -20°C e deitada em 150 ml de ácido clorídrico a 2N. A fase orgânica é separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O residuo é cristalizado a partir de etanol para produzir o composto em titulo como um sólido bege. Rf = 0,16 (EtOAc-heptan 2:1); Rt = 2,23, m.p.: 186— 187 °C. 51 PE 1863803
Exemplo 2 Éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico
De acordo com o processo geral B, 0,lg de éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-1,4-bis-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico (do exemplo lb) são utilizados. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título.
Exemplo 3 (Bifenil-3-ilmetil)-amida de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico
De acordo com o processo geral E, 0,05g de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 52 PE 1863803 a) Éster benzllico de ácido (2S,4R,5R)-2-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxllico
De acordo com o processo geral D, 0,07g de éster 1-benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-il-metoxi]-piperidina-1,2-carboxílico e 3-fenilbenzilamina são feitos reagir para produzir o composto em titulo como um sólido incolor. Rf= 0,15 (EtOAc-heptan 1:1); Rt = 5,62. b) Éster 1-benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico A uma solução de 1,5 g de éster etílico de ácido (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico (do exemplo 2) em 60 ml de metano- tetrahidrofurano-água 1:1:1 são adicionados 2,85ml de uma solução de hidróxido de lítio a IN a 0°C. A agitação continua durante 2 horas adicionais à temperatura ambiente, seguida da adição de 40 ml de acetato de etilo, 20 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio e 0,42 ml de clorofromato de benzilo. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora, diluída com acetato de etilo e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resido é 53 PE 1863803 purificado por cromatografia flash (SiCg 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc); Rt = 4,77.
Exemplo 4 ((2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il-)- (3-fenil-pirrolidin)-metanona
De acordo com o processo geral E, 0,08g de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-il-metoxi]-2-(3-fenil-pirrolidina-l-carbonil)-piperidina-1-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-(3-fenil-pirroidina-l-carbonil)-piperidina-1-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 0,10g de éster 1-benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1,2-dicarboxilico (do exemplo 3b) e 3-fenilpirrolidina são feitos reagir para produzir o 54 PE 1863803 composto em título como um sólido incolor. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,47.
Exemplo 5
Metilamida de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico
De acordo com o processo geral E, 0,06g de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-metilcarbamoil-piperidina-2-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzílico de ácido (2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-metilcarbamoil-piperidina-l-carboxílico
De acordo com o processo geral D, 0,05g de éster 1-benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico (do exemplo 3b) e hidrocloreto de metilamina são utilizados para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,52. 55 PE 1863803
Exemplo 6
Amida de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)~3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxil-piperidina-2-carboxílico
De acordo com o processo geral E, 0,06g de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-carbamoil-(4-metoxi-fenil) -5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]-oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo. 0 material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 0,51 g de éster 1-benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi] -piperidina-1,2-dicarboxílico (do exemplo 3b) em 1 ml de diclorometano são adicionados 1,2 ml de trietilamina e 0,79 ml de cloroformato. A mistura de reacção é agitada durante 10 minutos, seguida da adição de 2 ml de amoníaco concentrado a 25%. Depois de 10 minutos adicionais a mistura de reacção é diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico a 05N e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SiCç 60F) 56 PE 1863803 para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,50.
Exemplo 7 Ácido_(2S, 4R, 5R) -4- (4-metoxi-fenil) -5- [4- (3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico
De acordo com o processo geral E, 0,05g de éster 1-benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-il-metoxi]-piperidina-1,2-dicarboxílico (do exemplo 3b) são utilizados para produzir o composto em título.
Exemplo 8 Ácido dimetilamida (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-carboxílico
De acordo com o processo geral E, 28,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-dimetilcarbamoil-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: 57 PE 1863803 a) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-dimetilcarbamoil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico
Semelhante ao exemplo 6a, 50,0 mg de éster 1- benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-il-metoxi]-piperidina-1,2-dicarboxilico (do exemplo 3b) são deixados reagir com dimetilamina para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,04 (diclorometano-metanol 98:2); Rt = 4,85.
Exemplo 9 2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-i\f-metil-i\7-guinolin-2-ilmetil-acetamida
De acordo com o processo geral E, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-[(metil-quinolin-2-ilmetilcarbamoil)-metil]-piperidina-l-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 58 PE 1863803 a) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-[(metil-quinolin-2-ilmetil-carbamoil)-metil]-piperidina-l-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 42,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico e metil-quinolin-2-ilmetil-amina [136727-11-2] são utilizados para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 10:1); Rt = 4,69. b) Éster benzílico de ácido (2S, 4R, 5R)-2-carboximetil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 45 mg de éster benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-2-(2-diazo-acetil)-4-(4-metoxi-fenil)-5- [4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico em 10 ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de água são adicionados 0,027 ml de trietilamina e 8,0 mg de trifluoroacetato de prata a -15°C. A mistura de reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante outras 2 horas, diluída com éter metil terc-butílico e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash 59 PE 1863803 (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,25 (EtOAc); Rt = 4,82. c) Éster benzílico de ácido (2S,4R, 5R)-2-(2-diazo-acetil) -4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 0,1 g de éster 1-benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1,2-carboxílico (do exemplo 3b) em 10 ml de tetrahidrofurano são adicionados 0,023 ml de trietilamina e 0,014 ml de cloroformato de etilo a -15°C. A mistura de reacção é deixada aquecer a 0°C, agitada durante 30 minutos a esta temperatura e arrefecida a -10°C, seguida da adição de 20 ml de uma solução de diazometano em éter dietílico (1,5%) . A mistura de reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite, diluída com éter metil terc-butílico e a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto em título depois cromatografia flash (SÍO2 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,16 (EtOAc-heptano 1:1)/ Rt = 5,12. 60 PE 1863803
Exemplo 10 2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-N-metil-acetamida
De acordo com o processo geral E, 52,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-metilcarbamoilmetil-piperidina-l-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado com se segue: a) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-metilcarbamoilmetil-piperidina-l-carboxílico
Semelhante ao exemplo 6a, 50,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4-]-oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (do exemplo 9b) reagiu com metilamina para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,35 (diclorometano- metanol 9:1); Rt = 4,57.
Exemplo 11 61 PE 1863803 2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-N,N-dimetilacetamida
De acordo com o processo geral E, 68,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-dimetil-carbamoilmetil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster_benzílico_de_ácido_(2S, 4R, 5R) -2- dimetilcarbamoilmetil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico
Semelhante ao exemplo 6a , 50,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]-oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (do exemplo 9b) são feitos reagir com dimetilamina para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,40 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,82.
Exemplo 12 N-Benzil-2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-acetamida 62 PE 1863803
De acordo com o processo geral E, 50,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(benzilcarbamoil-metil)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S, 4R, 5R)-2-(benzilcarbamoil-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (do exemplo 9b) são feitos reagir com benzilamina para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 5,17.
Exemplo 13 N-Benzil-2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-N-metil-acetamida
De acordo com o processo geral E, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-[(benzil-metil-carbamoil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- 63 PE 1863803 propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S, 4R,5R)-2-[(Benzil-metil-carbamoil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico (do exemplo 9b) é feito reagir com benzil metil amina para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,11 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,47.
Exemplo 14 N-(lH-Indol-3-ilmetil)-2-{(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-N-metil-acetamida
De acordo com o processo geral E, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S, 4R, 5R)-2-{[(lH-indol-3-ilmetil)-metilcarbamoil]metil}-4-(4-metoxi-fenil)-5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6- 64 PE 1863803 ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-{[(lH-indol-3-ilmetil)-metil-carbamoil]metil}-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico (do exemplo 9b) são feitos reagir com (lH-indol-3-ilmetil)-metilamina [36284-95-4] para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,23.
Exemplo 15 2-{(2S,4R,5R)-(4-Metoxifenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-etanol
De acordo com o processo geral E, 70,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo. 65 PE 1863803 O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico A uma solução de 0,10 g de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximetil-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-il-metoxi]-piperidina-l-carboxílico (do exemplo 9b) em 0,8 ml de tetrahidrofurano são adicionados 0,31 ml de uma solução de borano tetrahidrofurano (1M) a 50°C. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas a esta temperatura, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e temperada pela adição de metanol. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 5:1) ; Rt = 4,95.
Exemplo 16 2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-N-metil-N-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil)acetamida
De acordo com o processo geral E, 45,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-{[metil-(l-metil-lH-benzoimidazol-2- 66 PE 1863803 ilmetil)carbamoil]-metil}-piperidina-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-{[metil-(l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-piperidina-l-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-carboximeyil-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico (do exemplo 9b) são feitos reagir com metil-(1-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-amina [137898-62-5] para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,65 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,59.
Exemplo 17 2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-N-guinolin-2-ilmetil-acetamida
De acordo com o processo geral E, 64,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-[(metil-guinolin-2-ilmetil-carbamoil)-metil]- 67 PE 1863803 piperidina-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-[(metil-quinolin-2-ilmetil-carbamoil)metil]piperidina-l-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico (do exemplo 9b) são feitos reagir com metil-quinolin-2-ilmetilamina [5760—20— 3] para produzir o composto em titulo como um sólido amarelo. Rf = 0,25 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,52.
Exemplo 18 6-[(2S,4R,5R)-6-(2-metoxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazina
De acordo com o processo geral E, 47,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-metoxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: 68 PE 1863803 a)Éster benzílico de ácido(2S,4R,5R)-2-(2-Metoxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 0,10 g de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-metanossulfoniloxi-etil)-4-(4- metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico e, 2,0 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 0,060 ml de uma solução a 5M de metóxido de sódio em metanol à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 5 horas, diluída com éter metil terc-butílico, lavada com ácido clorídrico a IN e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo ligeiramente castanho. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,47. b) Éster_benzílico_de_ácido_(2S, 4R, 5R) -2- (2- metanossulfoniloxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico
De acordo com o processo geral F, 0,35 g de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (do exemplo 15a) são utilizados para produzir o composto em 69 PE 1863803 título como um óleo ligeiramente castanho. Rf = 0,15 (diclorometano-metanol 10.1); Rt = 5,16.
Exemplo 19 3-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-i7-metil-propionamida
De acordo com o processo geral E, 70,0 mg de éster benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-(2-metilcarbamoil-etil)piperidina-1-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Éster benzílico de ácido (2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-(2-metilcarbamoil-etil)-piperidina-1-carboxílico
Semelhante ao exemplo 6a, 80,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-carboxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico são feitos reagir com metilamina para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,35 (diclorometano- metanol 9:1); Rt = 4,69. 70 PE 1863803 b) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-carboxi-etil)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico
Uma solução agitada de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-ciano-etil)-4-(4-metoxi-fenil) - 5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-il-metoxi]-piperidina-l-carboxílico em 20 ml de etanol e 20 ml de hidróxido de sódio a 2N é aquecido até 85°C durante a noite. A mistura de reacção é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, acidificada pela adição de solução a IN de ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,50 (diclorometano- metanol 10:1); Rt = 4,85. c) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-ciano-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico A uma solução agitada de 0, 90 g de éster benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-2-(2-metanossulfoniloxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico (do exemplo 18b) em 10 ml de dimetilsulfóxido são adicionados 0,25 g de cianeto de sódio e a mistura é aquecida a 50°C durante 4 horas. A mistura de reacção é 71 PE 1863803 diluída com água, extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,20.
Exemplo 20 3-{ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il)-N-fenil-propionamida
De acordo com o processo geral E, 0,11 g de éster benzílico de ácido (2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-(2-fenilcarbamoil-etil)-piperidina-1-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-(2-fenilcarbamoil-etil)-piperidina-1-carboxílico
De acordo com o processo geral D, 0,10 g de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-carboxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (do 72 PE 1863803 exemplo 19b) e anilina são feitos reagir para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 10.1); Rt = 5,40.
Exemplo 21 N- (2 — {(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-ilj-etil)-benzamida
De acordo com o processo geral E, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S, 4R, 5R)-2-(2-benzoilamino-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2S, 4R, 5R)-2-(2-benzoilamino-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 50,0 mg de éster benzilico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-amino-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico são feitos reagir com ácido benzóico para produzir o composto em titulo depois de cromatografia flash (Si02 60F) como um 73 PE 1863803 óleo incolor. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 10:1); Rt = 5,33. b) Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-amino-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 70,0 mg de éster benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-2-(2-azido-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-il-metoxi]-piperidina-l-carboxílico em 4,0 ml de tetrahidrofurano e 0,4 ml de água são adicionados 30 mg de trifenilfosfina. A mistura de reacção é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,05 (diclorometano-metanol 10.1); Rt = 4,27. c) Éster benzílico de ácido (2S,4R, 5R)-2-(2-azido-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 98,0 mg de éster benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-2-(2-metanossulfoniloxi-etil)-4-(4- metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (do exemplo 18b) em N,N-dimetilformamida são adicionados 94 mg de azida de sódio e a mistura resultante é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é 74 PE 1863803 diluída com água, extraída com éter metil terc-butílico, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,47 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,65.
Exemplo 22 3- { (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-2-il}-N,N-dimetil-propionamida
De acordo com o processo geral E, 75 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-dimetilcarbamoil-etil)- 4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a)Éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-dimetil- carbamoil-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico
Semelhante ao exemplo 6a, 80,0 mg de éster benzílico de ácido (2S,4R,5R)-2-(2-carboxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (exemplo 19b) são feitos reagir com dimetilamina para 75 PE 1863803 produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,35 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,93.
Exemplo 23 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(3-fenoxi-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazina
De acordo com o processo geral E, 90,0 mg de éster benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-(3-fenoxi-propil)-piperidina-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a)Éster benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-2-(3-fenoxi-propil)-piperidina-l-carboxílico A uma solução agitada de 120 mg de éster benzílico de ácido (2R, 4R, 5R)-2-(3-hidroxi-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico em 8 ml de tetrahidrofurano são adicionados 36,5 mg de trifenilfosfina e 0,052 ml de diisopropilazodicarboxilato à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) 76 PE 1863803 para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 6,06. b)Éster benzílico de ácido (2R,4R,5R)-2-(3-hidroxi-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-1- carboxílico
Semelhante ao exemplo 15a, 0,2 g de éster benzílico de ácido (2R, 4R, 5R)-2-(2-carboxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidina-l-carboxílico (do exemplo 19b) são utilizados para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf= 0,50 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,91.
Exemplo 24 6-[(3R, 4R, 6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(3-fenil-propoximetil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazina
De acordo com o processo geral A, 128 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(3-fenil-propoximetil)-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4-] oxazina são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: 77 PE 1863803 a)6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(3-fenil-propoxi-metil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazina A uma solução de 158 mg [(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-2-il]metanol em 8 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 104 mg de hidreto de sódio, 0,048 ml de l-brom-3-fenilpropano e 193 mg de tetrabutilamóniomiodeto à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante a noite, diluída com água, extraída com éter metil terc-butílico e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 6,11. b) [(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-2-il]metanol
Semelhante ao exemplo 1, 0,45 g de éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico são feitos reagir com hidreto de alumínio e lítio para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf= 0,3 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,82. 78 PE 1863803 c)Éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-2-carboxllico A uma solução de 1,51 g de éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi] -piperidina-2-carboxílico (do exemplo la) em 25 ml de diclorometano são adicionados 1,97 ml de trietilamina, 3,5 mg de 4-dimetilaminopiridina e 0,57 g de 4- toluenosulfonilcloreto a 0°C. A mistura de reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite, diluída com água e ácido clorídrico a IN e a fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf= 0,50 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,44. Síntese alternativa para exemplo 24b: [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-2-il]-metanol A uma solução de 17,09 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6- triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazina em 200 ml 79 PE 1863803 de tetrahidrofurano são adicionados 42 ml de uma solução a IN de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo claro. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,82.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidina-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4-]oxazina
De acordo com o processo geral C, 19,0 g de 6-[(3R, 4R, 6S)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil) —4H-benzo[1,4-]oxazin-3-ona são utilizados para produzir o composto em título depois de cromatografia flash como um óleo amarelo dourado. Rf = 0,50 (EtOAc- heptano 1:2); Rt = 6,44. b)6- [ (3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloxipropil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4-]oxazin-3-ona 80 PE 1863803 A uma solução agitada de 22,65 g de (3R,4R,6S)— 4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triiospropilsilaniloximetil-piperidin-3-ol, 11,6 g de 6-bromometil-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 16,56 g de iodeto tetrabutilamónio em 200 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 1,63 g de hidreto de sódio à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, deitada em água gelada e extraida com éter metil terc-butilico. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo claro. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,74. c) (3R, 4R, 6S)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-ol A uma solução agitada de 19,3 g de (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol em 400 ml de N,N-dimetilformamida é adicionado 10,9 ml de imidazol e 6,79 g de triisopropilclorsilano à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante a noite, diluída com ácido clorídrico a IN e é extraída com éter metil terc-butilico. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sobre pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para 81 PE 1863803 produzir o composto em título como um óleo amarelo claro. Rf = 0,60 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,39. d)(3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol A uma solução agitada de 108,1 g de [ (S)—4— (4 — metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il]metanol em 1000 ml de tetrahidrofurano são adicionados 504 ml de uma solução de borano-tetrahidrofurano (1M) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é aquecida até 40°C durante 2-6 horas, arrefecida até á temperatura ambiente, e temperada pela adição de 150 ml de solução de hidróxido de sódio a 2N e 150 ml de 30% de solução de peróxido de hidrogénio. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um sólido branco. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 3,67. e)[(S)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il]-metanol A uma solução de 72,0 g de [ (S)-4-(4-metoxi-fenil) -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il]metanol em 1,5 1 de acetato de etilo e 1,5 1 de 2N de carbonato de sódio aquoso são adicionados 57,7g de cloreto de p- toluenossulfonilo a 0°C. A mistura de reacção é agitada durante a noite, extraída com acetato de etilo e as fases 82 PE 1863803 orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é utilizado para a fase seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf = 0,1 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,20. f)[(S)-(4-Metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il]-metanol A uma suspensão agitada de 10,9 g de hidreto de alumínio e litio em 1 1 de tetrahidrofurano é adicionada uma solução de 43 g de éster benzílico de ácido (S)-4- (4-metoxi-fenil)-6-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-carboxí-lico em 1 1 de tetrahidrofurano a 70°C. A mistura de reacção é agitada durante outras 3-4 horas a esta temperatura, arrefecida até 0°C e temperada pela adição lenta de 12,4 ml de água, 12,4 ml de hidróxido de sódio e 37 ml de água. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um sólido branco. Rf = 0,17 (diclorometano-metanol-25% amónia conc. 90:10:1); Rt = 2,55. g)éster benzílico de ácido (S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-oxo- 1.2.3.6- tetrahidro-piridina-2-carboxílico A uma solução de 1,8 g de éster 1-terc-butilo de éster 2-benzílico de ácido (S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-oxo- 3.6- dihidro-2H-piridina-l,2-dicarboxílico em 15 ml de 1,4 dioxano são adicionados 1,2 ml de 4N ácido clorídrico em 83 PE 1863803 1,4 dioxano à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto em titulo como um sólido não totalmente branco. Rf = 0,1 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 3, 94 . h)Éster 1-terc-butil de éster 2-benzilico de ácido (S)— 4 — (4-Metoxi-fenil)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piridina-l,2-dicarboxilico A uma solução de 2,75 g de éster 1-terc-butilo de éster 2-benzilico de ácido 6-oxo-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piridina-l,2-dicarboxilico em 18 ml de tetrahidrofurano são adicionados l,4g de ácido 4-metoxifenilborónico, 3,15 g de fosfato de potássio, 0,12 g de 'ic'cl'hexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)- fosfano (X-PHOS) e 22mg de acetato de paládio sob argon. A mistura de reacção é aquecida a 80°C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SiC>2 60F) para produzir o composto em título como um sólido castanho. Rf = 0,35 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 4,95. i)Éster 1-terc-butil de éster 2-benzílico de ácido (S)-6-oxo-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-3,6-dihidro-2H-piridina-l,2-dicarboxílico 84 PE 1863803
Semelhante ao exemplo 24c, 9,43 g de éster 1- terc-butilo de éster 2-benzílico de ácido (2 S)-4,6-dioxo-piperidina-1,2-dicarboxílico [176436-10-5] são feitos reagir com cloreto p-tolueno sulfonilo para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo Rf = 0,64 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,20. j) 6-Bromometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona A uma solução de 74,0 g de 6-hidroximetil-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (do exemplo 1 g) em 600 ml de clorofórmio são adicionados 58 ml de bromotrimetilsilano à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um sólido não totalmente branco. Rf = 0,46 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,03.
Exemplo 25 N- (2 — {(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-etil)acetamida
De acordo com o processo geral A, 50 mg de N-{2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4- 85 PE 1863803 sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-acetamida são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) N-{2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]— 1(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-etilj-acetamida A uma solução de 131 mg de 2-[ (2R, 4R, 5R) -4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-etilamina em 3 ml de diclorometano são adicionados 0,124 ml de trietilamina e 0,015 ml de cloreto de etilo. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e diluida com diclorometano e água. As fases são separadas e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. O residuo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rt = 4,67. b) 2- [ (2R, 4R, 5R)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]— 1 (tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-etilamina A uma solução agitada de 189 mg de 6- [(3R,4R,6R)-6-(2-azido-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil )-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 20 ml de 86 PE 1863803 metanol são adicionados 3,2 mg Pd/C a 10% e a mistura de reacção é hidrogenada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção é purificada por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rt = 4,30. c) 6-[(3R,4R,6R)-6-(2-Azido-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 21c, 235 mg de éster etílico de ácido 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-metanossulfónico são feitos reagir com azida de sódio para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,46 (EtOAc-heptan 1:1); Rt = 5,53. d) éster etílico de ácido 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]—1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 200 mg de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-etanol são feitos reagir para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,12. 87 PE 1863803 e) 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]—1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-etanol
Semelhante ao exemplo 15a, 0,75 g de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-acético são reduzidos para produzir o composto em titulo obtido como uma espuma incolor. Rf = 0,1 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,83. f) Ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]—1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-acético
Semelhante ao exemplo 19b, 0,5 g de [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetonitrilo são utilizados para produzir o composto em titulo obtido como uma espuma verde. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,76. g) [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]—1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetonitrilo
Semelhante ao exemplo 19c, 0,5 g de éster 4 — (4 — metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)- 88 PE 1863803 piperidin-2-ilmetílico de ácido (2S,4R,5R)-metanos-sulfónico são utilizados para produzir o composto em titulo. Rf = 0,26 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,20. h) Éster 4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]—1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-ilmetílico de ácido_(2S,4R,5R)- metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 225 mg de [ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-metanol (do exemplo 24b) são utilizados para produzir o composto em titulo. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,15.
Exemplo 26 6- [ (3R,4R,6S)-6-Benziloximetil-4-(4-metoxi-fenil) -piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 74 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-benziloximetil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil )-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: 89 PE 1863803 a) 6-[(3R, 4R,6S)-6-Benziloximetil-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidina-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 24a, 80 mg [(2S,4R,5R)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-metanol (do exemplo 24b) são feitos reagir com brometo de benzilo para produzir depois de cromatografia flash (SÍO2 60F) o composto em titulo como um óleo branco. Rf = 0,38 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,91.
Exemplo 27 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenoximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 72,0 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-fenoximetil-l-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-fenoximetil-l- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 90 PE 1863803 A uma solução agitada de 76,0 mg de éster 4 — (4 — metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetilo de ácido (2S,4R,5R)-metanossulfónico (do exemplo 25h) em 2 ml de N, N-dimetilf ormamida são adicionados 9,0 mg de hidreto de sódio e 42,0 mg de fenol. A mistura de reacção é aquecida até 90°C durante 3 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluida com água e extraida com éter metil terc-butilico. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash (SiC>2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,28 (EyOAc-heptano 1:2); Rt = 5,90.
Exemplo 28 6-[(3R,4R,6S)-6-(3-Metoxi-fenoximetil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 9, 6 mg de 6-[((3R,4R,6S)-6-(3-metoxi-fenoximetil)-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-6-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: 91 PE 1863803 a) 6-[(3R,4R,6S)-6-(3-metoxi-fenoximetil)-4-(4-metoxi- fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidina-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 27a, 54 mg éster 4- (4- metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetílico de ácido (2S,4R,5R) - metanossulfónico (do exemplo 25h) são feitos reagir com 3-metoxifeol para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,24 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 5,82.
Exemplo 29 (R,S)-1-{[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-propan-2-ol (mistura distereomérica)
De acordo com o processo geral A, 54 mg de (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]propan-2-ol (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo como uma mistura de diastereómeros. O material de partida é preparado como se segue: 92 PE 1863803 a)(R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (mistura diastereomérica) A uma solução agitada de 0,5 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona em 8,0 ml de tetrahidrofurano são adicionados 1,5 ml de uma solução a 1M de complexo de borano tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 3 horas, temperada com 60 ml de metanol e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,53 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,95 e 5,06. b)1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona A uma solução agitada de 0,79 g de N-metoxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida em 10 ml de tetrahidrofurano são adicionados 1,3 ml de uma solução a 3M de brometo de metil magnésio em tetrahidrofurano a 0°C. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora, diluída com uma solução aquosa de 1M sulfato de hidrogénio potássio, 93 PE 1863803 extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,14. c)N-Metoxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida
De acordo com o processo geral D, 0,79 g de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]acético (do exemplo 25f) são feitos reagir com hidrocloreto de N,0-dimetilhidroxilamina para produzir o composto em título como uma espuma incolor. Rf = 0,44 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 5,00.
Exemplo 30 6-[((3R, 4R, 6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-metoxi-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin (mistura distereomérica)
De acordo com o processo geral A, 77,0 mg de 6-[(3R, 4R, 6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-metoxi-propil)-l-tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi- 94 PE 1863803 propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a)6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-metoxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (mistura diastereomérica) A uma solução de 87 mg de (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (mistura diastereomérica) (do exemplo 29a) em 2,0 ml de N, N-dimetilformamida são adicionados 59 mg de hidreto de sódio e 0,110 ml de iodeto de metilo a 0°C. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora, diluida com ácido clorídrico a IN e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,50. 95 PE 1863803
Exemplo 31 (R,S)-3-{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-propionitrilo (mistura distereo-mérica)
De acordo com o processo geral A, 72,0 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrilo (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a)(R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)~5~[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metil-propionitrilo (mistura distereomérica)
Semelhante ao exempo 19c, 249 mg de éster de (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metilo etilico de ácido metanossulfónico (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo 96 PE 1863803 ligeiramente vermelho. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,25. b) Éster de (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilico de ácido metanossulfónico (mistura distereomérica)
De acordo com o processo geral F, 210 mg de (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (mistura diastereomérica) do exemplo 29a) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,23.
Exemplo 32 6- [ (3R, 4R, 6R)-6- (2-benziloxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil) -piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 66 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-(2-benziloxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil )-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: 97 PE 1863803 a)6-[(3R,4R,6R)-6-(2-Benziloxi-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-tolueno-4-sulfonil)-piperidina-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 24a, 80 mg de 2- [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol (do exemplo 25 e) são feitos reagir com benzilbrometo para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,3 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 5,85.
Exemplo 33 N- (2 —{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-2-il}-etil-N-metil-acetamida
De acordo com o processo geral A, 72 mg de N-{2-[(2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-N-metil-acetamida são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a)N-{2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil)-i7-metil-acetamida 98 PE 1863803 A uma solução de 82 mg de N-{2-[ (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-acetamida (do exemplo 25a) em 2,0 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 59 mg de hidreto de sódio e 0,110 ml de iodeto de metilo a 0°C. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora, diluída com ácido clorídrico a IN e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,49 (diclorometano-metanol 10:1); Rt = 4,83.
Exemplo 34 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(R)-2-metoxi-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 61 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((R)-2-metoxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil ) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazina são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 99 PE 1863803 a)6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6((R)-2-metoxi-propil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o exemplo 30a, 63 mg de 1— [4— (4 — metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(R)-2-ol (diastereomero 1) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rt = 5,58. b)(R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (distereomero 1) e (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-ol (distereomero 2)
Semelhante ao exemplo 29 a, 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (do exemplo 29b) são utilizados para produzir o composto em titulo. Os diastereomeros são separados por cromatografia flash (S1O2 60F) .
Diastereomero 1: óleo amarelo; Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,10.
Diastereomero 2: óleo amarelo; Rf = 0,09 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,98. 100 PE 1863803
Exemplo 35 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6((S)-2-metoxi-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)~3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((S)-2-metoxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é utilizada para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((S)-2-metoxi- propil) -1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 30a, 1-[(3R,4R,6R)-4-(4- metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(S)-2-ol (diastereómero 2) (do exemplo 34b) é utilizado para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rt = 5,54. 101 PE 1863803
Exemplo 36 6-[(3R, 4R, 6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R)-2-metilsulfanil-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (diastereómero 1) A uma solução de 92 mg de 6-[ (3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)—6((R)-2-metilsulfanil)-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (diastereómero 1) em 2,0 ml de dimetoxietano são adicionados 100 mg de naftaleno e 20 mg de sódio. A mistura de reacção é sonicada durante 10 minutos, diluida em água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a)6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R)-2-metilsulfanil-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 103 mg de éster (S) — 2 — ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etílico de 102 PE 1863803 metanossulfónico em 2,0 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados 19,5 mg de metantiolato de sódio e a mistura resultante é aquecida até 70°C durante a noite. A mistura de reacção é arrefecida até à temperatura ambiente, diluida em água, e extraida com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo cor de laranja. Rf = 0,53 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 5,81. b) Éster_(S) -2- [ (2R, 4R, 5R) -4- (4-Metoxi-fenil) -5- [4- (3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etílico de ácido metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 0,58 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(S)-2-ol (diastereómero 2) (do exemplo 34b) são utilizados para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,53 (EtOAc-heptan 5:1); Rt = 5,28.
Exemplo 37 N-((R)-2-{(2R, 4R, 5R) -4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)-acetamida 103 PE 1863803
De acordo com o processo geral A, 70 mg de N-{(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}acetamida são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) N-{(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etil} acetamida
De acordo com o processo geral D, 80 mg de (R) -2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina são feitos reagir com ácido acético para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,17 (EtOAc-heptan 5:1); Rt = 4,67. b) (R) -2-[(2R, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina
Semelhante ao exemplo 21b, 90 mg de 6- [(3R, 4R, 6R)-6-((R)-2-azido-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi- 104 PE 1863803 propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são reduzidos para produzir o composto em titulo como um óleo escuro. Rf = 0,17 (EtOAc-heptan 5:1); Rt = 4,42. c) 6-[(3R,4R,6R)-6-((R)-2-azido-propil)-4-(4-Metoxi- fenil)-l-tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 21c, 150 mg de éster (S)- 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etílico de ácido metanossulfónico (diastereómero 2) (do exemplo 36b) são utilizados para produzir o composto em título como um óleo verde. Rf = 0,24 (EtOAc-heptan 1:2); Rt = 5,76.
Exemplo 38 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((S)-2-metilsulfanil-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 48 mg de 6-[(3R, 4R, 6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((S)-2-metilsulfanil-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em título. 105 PE 1863803
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R, 4R, 6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((S)-2- metilsulfanil-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 36a, 108 mg de éster (R)- 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etílico de ácido metanossulfónico são utilizados para produzir o composto em título como um óleo cor de laranja. Rf = 0,53 (EtOAc-heptan 5:1); Rt = 5,80. b) Éster_(R) -2- [ (2R,4R, 5R)-4 - (4-Metoxi-fenil) - 5- [4 - (3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etílico de ácido metanossulfónico
Semelhante ao exemplo 36b, 0,36 g de 1- [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-(R)-2-ol (diastereómero 1) (do exemplo 34b) são utilizados para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,53 (EtOAc-heptan 5:1); Rt = 5,28. 106 PE 1863803
Exemplo 39 6-[(3R,4R,6R)-6-((R)-2-etilsulfanil-propil)-4-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil) 3,4 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 60 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-(6-(R)-2-etilsulfanil-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[ (3R, 4R, 6R)-6-((R)-2-etilsulfanil-propil)-4- (4- metoxi-fenil)—1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 36a, 90 mg de éster etilico de (S)-2-[ (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 36 a) são feitos reagir com etanotiolato para produzir o composto em titulo como um óleo ligeiramente amarelo. Rf = 0,50 (EtOAc-heptan 1:1); Rt = 5,96.
Exemplo 40 107 PE 1863803 ( (R) -2-{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)-dimetilamina
De acordo com o processo geral A, 58 mg de { (R) -2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-dimetil-amina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a){(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etil} dimetil-amina A uma solução de 40 mg de (R) -2-[ (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina (do exemplo 37b) em 1 ml de tetrahidrofurano são adicionados 0,065 ml de ácido fórmico e 0,065 ml de solução aquosa de formaldeido (37%) e a mistura de reacção resultante é aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura de reacção é diluída com acetato de etilo, lavada com bicarbonato de sódio saturado e as fases orgânicas combinadas são separadas e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é purificado por cromatografia 108 PE 1863803 flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,20 (EtOAc-heptan 1:1); Rt = 4,58.
Exemplo 41 N- ( (R) -2-{[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)-2,2-dimetil-propionamida
De acordo com o processo geral A, 8,0 mg de N-{(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-2,2-dimetilpropionamida são utilizados para produzir o composto em título. A matéria de partida é preparado como se segue: a) N-{(R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-2,2-dimetil-propionamida A uma solução de 50 mg de (R)-2-[ (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina (do exemplo 37b) em 5,0 ml de diclorometano são adicionados 0,057 ml de N,N-diisopropiletilamina e 0,010 ml de cloreto de pivaloilo à 109 PE 1863803 temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante a noite, concentrada sob pressão reduzida e o residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo como uma espuma incolor. Rf = 0,50 (EtOAc-heptan 5:1); Rt = 5,26.
Exemplo 42 6-[(3R,4R,6R)-6-((R)-2-imidazol-l-il-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 18 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-((R)-2-imidazol-l-il-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R, 4R, 6R)-6-((R)-2-imidazol-l-il-propil)-4- (4- metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 50 mg de éster (S) —2 — [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etílico de ácido 110 PE 1863803 metanossulfónico (diastereómero 2) (do exemplo 36b) em 0,2 ml de N-metilpirrolidina são adicionados 48 mg de imidazol e a mistura de reacção é aquecida durante 3 dias a 70°C. A mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida e o residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,40 (diclorometano-metanol 10:1); Rt = 4,58.
Exemplo 43 6-[ (3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-pirrolidin-l-il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral A, 130 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-pirrolidin-l-il-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-pirrolidin-1-ilpropil)-l-tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 100 mg de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)- 111 PE 1863803 piperidin-2-il]-propan-2-ona (do exemplo 29b) em 5 ml de etanol são adicionados 0,026 ml de pirrolidina, 0,009 ml de ácido acético e 31 mg de cianoborohidreto de sódio. A mistura de reacção é agitada durante a noite, diluída com diclorometano e lavada com hidróxido de sódio a IN. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash (SiCg 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,50 (diclorometano-metanol 2:1); Rt = 4,67.
De acordo com os processos descritos no exemplo 43, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga:
Exemplos: 58 6-[(3R, 4R, 6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-morfolin-4- il-propil)piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 59 Dietil-((R,S)-2-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il)-l-metil-etil)-amina 63 Isobutil-((R,S)-2-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)metil-amina 112 PE 1863803
Exemplo 44
Isopropil-(2-{(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi] -piperidin-2-il}-etil)-amina
De acordo com o processo geral A, 110 mg de isopropil-(2 — {(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1/4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-amina são utilizados paa produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a)Isopropil-{2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-amina A uma solução de 110 mg de 2-[ (2S, 4R, 5R) -4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]etilamina em 3 ml de etanol são adicionados 0,006 ml de acetona, 0,009 ml de ácido acético e 0,032 g de borohidreto de ciano de sódio. A mistura de reacção é agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com éter metil terc-butílico, lavada com hidróxido de sódio a IN e as fases orgânicas são combinadas e secas 113 PE 1863803 sobre sulfato de sódio. O produto bruto é obtido como um óleo amarelo turvo, o qual é utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf = 0,23 (EtOAc- heptano 2:1) ; Rt = 4,59. b)_2- [ (2S, 4R, 5R) -4- (4-metoxi-fenil) -5- [4- (3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etilamina A uma solução de 1,9 g de [(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2 — i 1 ] -acetonitrilo (do exemplo 25g) em 30 ml de tetrahidrofurano são adicionados 11,0 ml de uma solução a 1M de borano tetrahidrofurano. A mistura de reacção é purificada por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,09 (diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 200:10:1); Rt = 4,32.
Exemplo 45 N- (2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-etil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isobutiramida
De acordo com o processo geral A, 160 mg de N-{2-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4- 114 PE 1863803 sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isobutiramida são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: aj_N-{2- [ (2S, 4R, 5R) -4- (4-metoxi-fenil) -5- [4- (3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil}-2-(tetrahidro-piran-4-il)isobutiramida
De acordo com o processo geral D, 100 mg de 2-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etilamina (do exemplo 44b) são feitos reagir com ácido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico [16386-97-3] para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,40 (diclorometano-metanol- concentrado de amoníaco a 25% 200:20:1); Rt = 3,87.
Exemplo 46 6-[ (3R,4R,6R)-6-((S)-2-imidazol-l-il-propil)-4-(4-metoxi-fenil) -piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 40 mg de 6-[(3R,4R,6R)-6-((S)-2-imidazol-l-il-propil)-4-(4-metoxi-fenil) -piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4- 115 PE 1863803 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a)(3S,4R,5R)-6-((S)-imidazol-l-il-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 42a, éster (R)-2-[(2R-4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etilico de ácido metanossulfónico (do exemplo 38b) são feitos reagir com imidazol para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,22 (diclorometano-metanol 10:1); Rt = 4, 60 .
Exemplo 47 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((R)-2-[l,2,4]triazole-1-il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 100 mg de 6-[ (3R, 4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[§,2,4]triazole-l-il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H- 116 PE 1863803 benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a)6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazole-l-il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 0,12 6 g de 1,2,4 sal de sódio triazolee em N,N-dimetilformamida são adicionados 0,1 g de éster (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etilico de ácido metanossulfónico (diastereómero 2) (do exemplo 36b) e a mistura resultante é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. A mistura de reacção é diluida com água, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SiCç 60F) para produzir o composto em título são utilizados para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,76. 117 PE 1863803
Exemplo 48 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((S)-2-[1,2,4]triazole-1-ilpropil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)~ 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((S)-2-[1,2,4]triazole-1-ilpropil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. 0 material de partida é preparado como se segue: a)6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6- ( (S)-2-1,2,4]triazole-l-il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 47a, utilizando éster (R) -2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etilico de ácido metanossulfónico (do exemplo 38b) para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,84. 118 PE 1863803
Exemplo 49 6-{[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina de acordo com o processo geral A, 26,0 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-[lH-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-[lH-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina resíduo A uma solução agitada de 0,12 g de (R)-3-[(2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrilo e 0,0043 g de óxido dibutilestanho em 4,0 ml de tolueno é adicionado 0,44 ml de trimetilsililazida. A mistura de reacção é aquecida até 125°C durante a noite, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por 119 PE 1863803 cromatografia flash (Si02 60F) ara produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,7 (diclorometano- metanol 9:1); Rt = 4,71. b) (R)-3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrilo
Semelhante ao exemplo 31, utilizando éster (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etílico de ácido metanossulfónico (diastereómero 2) (do exemplo 36b) para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,58 (EtOAc-heptano 2.1); Rt = 5,18.
Exemplo 50 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(S)-2-(lH-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 0, 096 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(S)-2-(lH-tetrazol-5-il)-propil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em título. 120 PE 1863803
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R, 4R, 6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(S)-2-[lH-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 49, 0,1 g de (S)— 3 — [ (2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrilo são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,7 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,71. b) (S)-3-[ (2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrilo
Semelhante ao exemplo 31, utilizando éster (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etilico de ácido metanossulfónico (do exemplo 38b) para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,58 (EtOAc-heptano 2.1); Rt = 5,18.
Exemplo 51 121 PE 1863803 l-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-propan-2-ol
De acordo com o processo geral A, 0,095 g de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol 0,34 ml de uma solução de brometo de metil magnésio (3M em éter) são adicionados a uma solução de 0,17 g de éster metilico de ácido [ (2R, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] — oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]acético em 3 ml de tetrahidrofurano a 0°C. A mistura de reacção é trabalhada depois de 3 horas temperando com solução aquosa a IN de bissulfato de potássio e extraindo com éter metil terc-butílico (3X) . As camadas orgânicas combinadas são laadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir 122 PE 1863803 o composto em título como um óleo amarelo turvo. Rf = 0,12 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,11. b) Éster metilico de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético 4 ml de uma solução de diazometano em éter (0,2M) são adicionados gota a gota a uma solução de 0,12 g de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (do exemplo 25f) em 2 ml de metanol a 0°C. A mistura de reacção é trabalhada depois de 3,5 horas por tempero com sulfato de magnésio sólido para decompor qualquer excesso de diazometano, filtrando e concentrando sob pressão reduzida para produzir o composto em título em bruto como um sólido amarelo pálido o qual foi utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf = 0,78 (EtOAc); Rt = 5,26.
Exemplo 52 (S)-1-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-3-metil-butan-2-ol
De acordo com o processo geral A, 0,058 g de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-4-(3-metoxi- 123 PE 1863803 propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereómerol) são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereómero 1) e (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereómero 2)
Semelhante ao exemplo 34b, 0,16 g de 1- [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ona são reduzidos para fornecer os compostos em titulo.
Diastereómero 1: óleo incolor; Rf = 0,26 (EtOAc-heptan 1:1); Rt = 5,40.
Diastereómero 2: óleo incolor; Rf = 0,19 (EtOAc-heptan 1:1); Rt = 5,50. b) 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ona 124 PE 1863803
Uma mistura de 0,19 g de 1-[ (2R, 4R, 5R) -4-(4-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-but-3-en-2-ona e 0,044 g de 10% de Pd/C em 5 ml de etanol é hidrogenado à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção é clarificada por filtração e é concentrada para produzir o composto em titulo em bruto como um óleo castanho claro o qual é utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,54. c) 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-but-3-en-2- ona
Semelhante ao exemplo 29b, 0,20 g de N-metoxi-2- [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfnil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (do exemplo 29c) são feitos reagir com brometo de magnésio isopropenil (0,5M em tetrahidrofurano) para produzir o composto em titulo em bruto como um óleo castanho amarelado o qual é utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,49.
Exemplo 53 125 PE 1863803 (R)-1-{(2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-3-metil-butan-2-ol
De acordo com o processo geral A, 0,024 g de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereómero 2) (do Exemplo 52a) são utilizados para produzir o composto em título.
Exemplo 54 6- [ (3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((S)-2-pirazol-l-il-propil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((S)-2-pirazol-l-il-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados par produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((S)-2-pirazol-l-il-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 126 PE 1863803
Semelhante ao exemplo 42 a, éster (R)- [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 38b) é feito reagir com o sal de sódio de pirazol para produzir o composto em título como um sólido incolor. Rf = 0,62 (EtOAc); Rt = 5,07.
Exemplo 55 6-{(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-propil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 62 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-2-il)-propil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (regioisómero 1) são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: 127 PE 1863803 a) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil- tetrazol-2-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazina (regioisómero 1) e 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-l-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil ) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazina (regioisómero 2)
Semelhante ao exemplo 42a, éster (S)— 2 — [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil etílico de ácido metanossulfónico (diastereómero 2) (do exemplo 36b) é feito reagir com o sal de sódio de 5-metiltetrazol para produzir a mistura de regioisómeros consistindo nos compostos em título e subsequente separação dos regioisómeros por cromatografia flash (SÍO2 60F) .
Regioisómero 1: óleo incolor; Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,07.
Exemplo 56 6-{(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-l-il) -propil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 44 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(5-metil-tetrazol-l-il) -propil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi- 128 PE 1863803 metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina (regioisómero 2) (do exemplo 55 a) são utilizados para produzir o composto em titulo.
Exemplo 57 6-[(3R,4R,6R)-6-[2-Metoxi-etoxi)-2-metil-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 64,2 mg de 6-[(3R,4R,6R)—6-[2-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,28 (diclorometano-metanol- concentrado de amoniaco a 25% 200:20:1); Rt = 4,56.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R, 4R,6R)-6-[2-(2-Metoxi-etoxi)-2-metil-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 100 mg de 1-[ (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin- 129 PE 1863803 2-il]-2-metil-propan-2-ol em 0,7 ml de tetrahidrofurano são adicionados 35 mg de hidreto de sódio (55% dispersão em óleo). A mistura de reação é agitada durante 30 minutos e então é adicionado 47 μΐ de éter de metil cloroetilico e 10 mg de iodeto tetrabutilo amónio. A mistura é agitada a 70°C durante 5 horas. Durante este tempo, a adição de hidreto de sódio e éter metil cloroetilico é repetida (5x) . A mistura é tratada com 2 ml de água e é extraída com 50 ml de acetato de etilo (2 x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. As camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,58. b) 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol A uma solução de 700 mg de éster metílico de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético em 10 ml de tetrahidrofurano a 0°C é adicionado 1,43 ml de brometo de metil magnésio (3M solução em éter). Depois de 2,5 horas a mistura de reacção é tratada com bissulfato aquoso de potássio a IN e é extraída com 60 ml de acetato de etilo (2 x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica é 130 PE 1863803 filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto em titulo como uma espuma branca. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1); RT = 5,11. c) Éster metílico de ácido de [ (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]- acético A uma solução de 2,03 g de ácido [ (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-il]acétido (do exemplo 25f) em 50 ml de metanol a 0°C é adicionada uma solução a 0,1M de diazometano em éter até a conversão no éster metilico estar completa. A mistura de reacção é tratada com sulfato de magnésio para destruir o excesso de diazometano. Os sólidos são removidos por filtração e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,24 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,24.
Exemplo 60 Éster de 2-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l, 1-dimetil etílico de ácido dimetil-carbâmico 131 PE 1863803
De acordo com o processo geral A, 35 mg de éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]—1-(tolueno-4-sulfonl)-piperidin-2-il]-1,1-dimetil etílico de ácido dimetil-carbâmico são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1-dimetil etílico de ácido dimetil-carbâmico A uma solução de 120 mg de 1-[ (2R, 4R, 5R) -4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (do exemplo 57b) em 0,5 ml de tetrahidrofurano são adicionados 80 mg de hidreto de potássio (35% dispersão em óleo) . A mistura de reacção é agitada durante 1 hora e depois são adicionados 163 μΐ cloreto de dimetilcarbamoilo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é tartada com 2 ml de água e é extraída com 50 ml de acetato de etilo (2 x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) 132 PE 1863803 para produzir o composto em título como um sólido amarelo. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,59.
De acordo com os processos descritos no exemplo 60, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga:
Exemplo: 70 Éster de (S)-l-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-propílico de ácido dimetil-carbâmico
Partindo de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi- fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastereómero 2) (do exemplo 64d). 71 Éster de (R)-l-{(2R, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-2-ilmetil}-propílico de ácido dimetil-carbâmico
Partindo de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastereómero 1) (do exemplo 64d). 133 PE 1863803 86 Éster de (S)-l-{(2R, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-2-metil-propil de ácido dimetil-carbâmico
Partindo de (S)-1-[ (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi- fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereómero 1 (do exemplo 52a). 87 Éster de (R)-l-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-2-ilmetil}-2-metil-propilico de ácido dimetil-carbâmico
Partindo de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi- fenil) -5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] — oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (diastereómero 2) (do exemplo 52a).
Exemplo 61 1- ( (R, S)-2-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)-pirrolidin-2-ona
De acordo com o processo geral A, 0,035 g de 1-{(R,S)-2-[ (2R, 4R, 5R) -4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- 134 PE 1863803 (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etil}-pirrolidin-2-ona são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a)1-{(R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi] -1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etil}-pirrolidin-2-ona
De acordo com o processo geral D, 0,116 g de ácido 4-{(R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamino}-butírico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,23 (diclorometano-metanol 9:1); Rt = 4,90. b) Ácido 4-{ (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-2-il]-l-metil-etilamino}-butirico
Analogamente ao exemplo 43a, 0,100 g de 1- [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (do exemplo 29b) e 164 g de ácido 4-amino-butirico são feitos reagir para 135 PE 1863803 produzir o composto em título como uma "pasta" amarela. Rf = 0,02 (metanol); Rt = 4,40.
De acordo com o processo descrito no exemplo 61, o composto seguinte é preparado de maneira análoga:
Exemplo: 62 1-((R ou S)-2-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)-pirrolidin-2-ona
Exemplo 64 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il)-butil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 184 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il)-butil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 136 PE 1863803 a) 6-[(3R, 4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il)-butil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 49 a, utilizando (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrilo para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (diclorometano-metanol 10:1); Rt = 4,76. b) (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrilo
Semelhante ao exemplo 19c, 363 mg de éster de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propílico de ácido metanossulf ónico na presença de 274 mg de cianeto tetrabutilamónio são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,35 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,26. c) Éster de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propílico de ácido metanossulfónico 137 PE 1863803
De acordo com o processo geral F, 100 mg de (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastere-ómero 2) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rt = 5,22. d) (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastere-ómero 1) e (S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastereómero 2).
Semelhante ao exemplo 29a, 1-[(2R,4R,5R)-4-(4- metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona são utilizados para produzir os compostos em titulo. Os diastereómeros são separados por cromatografia flash (SÍO2 60F) .
Diastereómero 1: óleo incolor; Rf = 0,60 (EtOAc-heptan 5:1); Rt = 5,11.
Diastereómero 2: óleo incolor; Rf = 0,50 (EtOAc-heptan 1:1); Rt = 5,01; e) 1-[(2R, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5- [4- (3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona 138 PE 1863803
Semelhante ao exemplo 29b por, 1,0 g de N-metoxi-2-[4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (do exemplo 29c) na presença de brometo de etil magnésio são utilizados para produzir o composto em título depois de cromatografia flash (SiCç 60F) como um óleo incolor. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,13.
De acordo com o processo descrito no Exemplo 64, o composto seguinte é preparado de maneira análoga:
Exemplo: 91 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-fluoro-fenil) - 6-[ (R)-2-(lH-tetrazol- 5-il)-butil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Exemplo 65 N-Etil-3-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida
De acordo com o processo geral A, 100 mg de N-etil-3-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil- 139 PE 1863803 propionamida são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) N-Etil-3-[ (2S, 4R, 5R) -4-(4-metoxi-fenil)-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
De acordo com o processo geral D, 150 mg de ácido 3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil— propiónico e 1,0 g de etilamina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,14. b) Ácido 3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico A uma solução de 8,62 g de éster metilico de ácido de 3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil propiónico em 20 ml de tetrahidrofurano e 50 ml de etanol 140 PE 1863803 são adicionados 60 ml de 20% de uma solução de hidróxido de sódio. A mistura de reacção é agitada durante 4 horas a 65°C. Os solventes orgânicos são evaporados sob pressão reduzida e a restante solução é acidificada com ácido clorídrico a 6M até pH 2. Esta mistura é extraida com 200 ml de acetato de etilo (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como uma espuma incolor. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 3:1); Rf = 5, 10 . c) Éster metílico de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico A uma solução e 5,75 ml de isobutirato em 28 ml de tetrahidrofurano a -78°C são adicionados 100 ml de uma solução a 0,5M de lítio diisopropil amida e a mistura de reacção é agitada durante 30 minutos a -78°C. Depois 17,74 ml de hexametilfosforamida é adicionado a -78°C e a mistura é agitada durante 30 minutos adicionais. Uma solução de 8,66 g de 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazina em 28 ml de tetrahidrofurano é então adicionada gota a gota ao "enolato" a -78°C e a solução é agitada 141 PE 1863803 durante 30 minutos. A mistura de reacção é deixada aquecer até -12°C e é agitada a esta temperatura durante 40 minutos adicionais. A solução é temperada com ácido clorídrico aquoso a 1M e é extraída com 200 ml de acetato de etilo (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como uma espuma. Rf = 0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,65. d) 6-[(3R,4R,6S)-6-Bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 11,18 g de éster (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 25h) em 4 0 ml de dimetilformamida é adicionado 13,78 g de brometo de lítio e a mistura de reacção é agitada durante 14 horas a 65°C. A mistura de reacção é deixada aquecer à temperatura ambiente e 50 1 de água é adicionado. Esta mistura é extraída com 300 ml de éter metil terc-butílico (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash 142 PE 1863803 (Si02 60F) para produzir o composto em título como uma espuma incolor. Rf = 0,39 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,68.
Exemplo 66 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(S)-2-(lH-tetrazol-5-il)-butil]-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 34 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(S)-2-(lH-tetrazol-5-il)-butil]-1-(tolueno-4-sufonil)-piperidin-3-iloximetil]- 4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(S)-2-(lH-tetrazol- 5- il)-butil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-memtil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina
Semelhante ao exemplo 49a, (S)-2-[(2S,4R,5R)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrilo é utilizado para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,22 (diclorometano-metanol 10:1); Rt = 4,77. 143 PE 1863803 b) (S)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrilo
Semelhante ao exemplo 19c, 123 mg de éster (R) - 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propílico de ácido metanos-sulfónico na presença de 93 mg de cianeto tetrabutilamónio são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,32 (EtOAc-heptano 1:1); Rf = 5,28. c) Éster de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propilico de ácido metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 100 mg de (R) -1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (diastereómero 1) (do exemplo 64d) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rt = 5,38.
De acordo com o processo descrito no exemplo 66, o composto seguinte é preparado de maneira análoga: 144 PE 1863803
Exemplo: 8 9 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Fluoro-fenil)-6-[ (S)-2-(lH-tetrazol- 5-il)-butil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Exemplo 67 Éster de (R)-2-{(2R, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etílico de ácido dimetil-carbâmico
De acordo com o processo geral A, 112 mg de éster (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etílico de ácido dimetilcarbâmico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster de (R)-2-[ (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etílico de ácido dimetil-carbâmico (diastereómero 1) A uma solução de 100 mg de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H- 145 PE 1863803 benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (diastereómero 1) (do exemplo 34b) em 10 ml de tetrahidrofurano são adicionados 35 mg de hidreto de potássio e 0,14 ml de cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante uma hora adicional, diluida com água e extraida com éter metil terc-butílico. As fases combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em titulo em bruto. O residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,37 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,44.
Exemplo 68 Éster de_(S)-2-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etílico de ácido dimetil-carbâmico
De acordo com o processo geral A, 100 mg de éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etílico são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: 146 PE 1863803 a) Éster de (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etílico de ácido dimetilcarbâmico A uma solução de 100 mg de (S)-1-[ (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (diastereómero 2) (do exemplo 34b) em 10 ml de tetrahidrofurano são adicionados 34 mg de hidreto de potássio e 0,14 ml de cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante uma hora adicional, diluída com água e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em título em bruto. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,41 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,47.
Exemplo 69 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(S)-3-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina (diastereómero 1)
De acordo com o processo geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6S)-(4-metoxi-fenil)-6-[(S)-3-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3- 147 PE 1863803 iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazina (diastereómero 1) são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são prpeparados como se segue: a) 6- [ (3R, 4R, 6S)-4- (4-metoxi-fenil)-6-[(S)-3-metil-2-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 49a, utilizando (S)—2 — [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metil-butironitrilo para produzir os compostos em titulo como um óleo ligeiramente castanho. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,86. b) (S)-2 - [ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-3-metil-butironitrilo
Semelhante ao exemplo 19c, 370 mg de éster (R)- 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-2-metil-propílico de ácido metanossulf ónico na presença de 275 mg de cianeto de 148 PE 1863803 tetrahidrofurano em acetonitrilo são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,38. c) Éster de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-2-metil-propílico de ácido metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 400 mg de (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-3-metil-butan-2-ol (do exemplo 53) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,34.
Exemplo 72 Ácido_3-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propiónico
De acordo com o processo geral A, 100 mg de 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (a partir do exemplo 65b) são utilizados para produzir o composto em titulo. 149 PE 1863803
Exemplo 73 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((R)-[l,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)~3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 4 6 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)—2—[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4- sulfonil)-6-((R)—2—[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 55 a, 90 mg éster (S)-l-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 64c) e 116 mg de sal de sódio de 1,2,4 triazole em 1 ml de N,N-dimetilformamida são agitados a 40°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash 150 PE 1863803 (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,85.
De acordo com o processo descrito no exemplo 73, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga:
Exemplos: 8 8 6-[(3R,4R,6R)-4-(4 — fluoro-fenil)-6- ( (R) -2- [1.2.4] triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 75 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((R)-2- [1.2.4] triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Partindo de éster (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 66c).
De acordo com o processo descrito no exemplo 75, o composto seguinte é preparado de maneira análoga: 151 PE 1863803
Exemplo: 94 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Fluoro-fenil)-6- ( (S)-2- [1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Exemplo 74 Ácido (R, S)-3-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-propiónico (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral A, 150 mg de ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiónico são utilizados para produzir o composto em titulo depois de cromatografia flash como um óleo amarelo. Rf = 0,07 (diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 100:20:1); Rt = 3,66 e 3,77. O material de partida é preparado como se segue: a) ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiónico 152 PE 1863803
Uma solução agitada de l,lg de (R,S)— 3 — [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1_(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionitrilo (mistura diastereomérica) (do exemplo 31 a) em 20 ml de etanol e hidróxido de sódio a 2N é aquecida a 80°C durante 2 dias. Depois da hidrólise completada a mistura de reacção é acidificada pela adição de ácido clorídrico a 2N e é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,85.
Exemplo 76 (R,S)-3-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral A, 104 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em título. 153 PE 1863803 O material de partida é preparado como se segue: a) (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida (mistura diastereo-mérica)
De acordo com o processo geral D, 85 mg de ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiónico (mistura diastereomérica) (do exemplo 74 a) e 14 mg de 4-aminotetrahidrofurano são utilizados para produzir o composto em titulo depois de cromatografia flash (SÍO2 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4, 91.
Exemplo 77 (R, S)-3-{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi] -piperidin-2-il}-2-metil-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metil]-propionamida
De acordo com o processo geral A, 100 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-N-[(S)-1- 154 PE 1863803 (tetrahidro-furan-2-il)-metil-propionamida (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a)(R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-[(S)-1- (tetrahidro-furan-2-il) -metil] -propionamida_(mistura diastereomérica
De acordo com o processo geral D, 100 mg de ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiónico (mistura diastereomérica) (do exemplo 74 a) e 16 mg de (S)-tetrahidrofurfurilamina são utilizados para produzir o composto em titulo depois de cromatografia flash (Si02 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,22 e 0,19 (EtOAc-heptano 4:1); Rt = 5,06.
Exemplo 78 (R,S)-N-(2-Carbamoil-2-metil-propil)-3-{(2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-propionamida (mistura diastereomérica) 155 PE 1863803
De acordo com o processo geral A, 93 mg de (R,S)-N-(2-carbamoil-2-metil-propil)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propionamida (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) (R,S)-N-(2-Carbamoil-2-metil-propil)-3-[(2R,4R,5R)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-il]-2-metil-propionamida (mistura diastereo-mérica) DE acordo com o processo geral D, 100 mg de ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiónico (mistura diastereomérica) (do exemplo 74 a) e 19 mg de 3-amino-2,2-dimetil-propionamida são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,16 (EtOAc); Rt = 4,62. 156 PE 1863803
Exemplo 79 3-{(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilj-metil]-propionamida
De acordo com o processo geral A, 97 mg de 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-[(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)-metil]-propionamida 0 material de partida é preparado como se segue: a) 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metil]-propionamida
De acordo com o processo geral D, 110 mg de ácido 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) e 20 mg de (S) - tetrahidrofurfurilamina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,35 (EtOAc-heptano 8:1); Rt = 5,12. 157 PE 1863803
De acordo com o processo descrito no exemplo 79, os compostos seguintes são preparados de maneira análoga:
Exemplos: 8 0 3-{(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida 85 3-{(2S, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)~5~[4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona 132 N-(2-Dimetilamino-etil)~3~{(2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida 133 N-(3-Dimetilamino-propil)-3-{(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il|-2,2-dimetil-propionamida
Exemplo 81: 3-{(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-i 1} — 2,2-dimetil-propionitrilo
De acordo com o processo geral A (a 0°C), 100 mg de 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil- 158 PE 1863803 propionitrilo são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionitrilo
Uma suspensão de 500 mg de ácido (R, S)-3-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65 b) , 111,2mg de cloreto de amónio e 0,7 ml de trietilamina em 5 ml de tetrahidrofurano são arrefecidos até 0°C e 1,21 ml de solução T3P® (50% em acetato de etilo) é adicionado gota a gota. A mistura de reacção é aguecida até à temperatura ambiente e é agitada durante 8 horas. A suspensão resultante é agitada a 70°C durante 2 dias. Durante este tempo, a adição de 111,2 mg de cloreto de amónio, 0,7 ml de trietilamina e 1,21 ml de uma solução de T3P® (50% em acetato de etilo) é repetida duas vezes. A mistura de reacção é temperada pela adição de 5 ml de água e extraida com 50 ml de acetato de etilo (3x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em 159 PE 1863803 título como uma espuma incolor. Rf = 0,12 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 5,42.
Exemplo 82: 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[2-metil-2-(lH-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 45,7 mg de 6-[ (3S, 4R, 6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[2-metil-2-(lH-tetrazol-5-il)-propil]—1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazina são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[2-metil-2-(1H- tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 140 mg de 3-[ (2S, 4R, 5R) -4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionitrilo (do exemplo 81a) em 3 ml de tolueno são adicionados 0,55 ml de azida de trimetilsililo e 5,3 mg de óxido de dibutil estanho e a mistura é refluxada durante 24 horas. Durante este tempo, 160 PE 1863803 a adição de 0,55 ml de azida de trimetilsililo e 5,3 mg de óxido de dibutilo estanho é repetida duas vezes. A mistura de reacção é aquecida até à temperatura ambiente e hidrolizada com 2 ml de ácido clorídrico a IN. Esta mistura é extraída com 50 ml de dicloroetano (3x) e as camada orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 3:1); Rt = 4,87.
Exemplo 83 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 150 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 161 PE 1863803 a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[2-(lH-tetrazol-5-il)-3-etil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 49a, 200 mg de 3-[ (2S,4R,5R)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrilo são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo viscoso. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 4:1); Rt = 4,71. b) 3-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrilo
Semelhante ao exemplo 19c, 2,75 g de éster 2- [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etil de ácido metanossulfónico (do exemplo 25d) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor.
Exemplo 84 (R, S)-3-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-l-morfolin-4- il-propan-l-ona (mistura diastereomérica) 162 PE 1863803
De acordo com o processo geral A, 108 mg de (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-l-morfolin-4-il-propan-l-ona (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral D, 100 mg de ácido (R,S)-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propiónico (mistura diastereomérica) (do exemplo 74a) e 14 mg de morfolina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 4:1); Rt = 5,01 e 5,08.
Exemplo 90 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-propoxi)-fenil]-6-[(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 163 PE 1863803
De acordo com o processo geral A, 50 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-propoxi)-fenil]-6-[(R)-2-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina utilizados para produzir o composto em titulo. a) 6-[(3R, 4R, 6S) -4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-6- [ (R)-2-(lH-tetrazol-5-il)-propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução agitada de 180 mg de 4-[(2 S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-iloximetil]-2-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il) -propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-fenol e 104 mg de cloreto de 3-metoxipropilo em N,N-dimetilformamida é adicionado 147 mg de carbonato de césio. A suspensão é aquecida até 60°C durante a noite, diluída com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em titulo em bruto. O residuo é purificado por cromatografia flash (SiCç 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo castanho.
Rf = 0,40 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,81. b) 4-[ (2S, 4R,5R)-5-[4-(3-Metoxi-propil)-3,4-dihidro~2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-2-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il)propil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]fenol 164 PE 1863803 A uma solução agitada de 200 mg de 6- [(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il)-propil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina (do exemplo 49a) em N,N-dimetilformamida é adicionado 470 mg de etanotiolato de sódio a suspensão resultante é aquecida até 130 °C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com solução de ácido clorídrico a IN e é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em título. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,40 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,81.
Exemplo 92: 1-(2 — {(2S, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l,1-dimetil-etil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-ureia
De acordo com o processo geral A, 138,7 mg de 1 — {2 —[(2 S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)-piperidin-2-il]-1,l-dimetil-etil}-3-(tetrahidro-piran-4-il)-ureia são utilizados para produzir o composto em título como uma espuma branca. Rf = 0,15 (diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 200:10©; Rt = 3,79. 165 PE 1863803
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 1—{2 —[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)~5~[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,l-dimetil-etil}-3-(tetrahidro-piran-4-il)-ureia A uma solução de 150 mg de 6— [ (3R, 4R, 6S) —6— (2 — isocianato-2-metil-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 1 ml de tetra- hidrofurano é adicionado 228 mg de 4-amino-tetrahidro-pirano e a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,31 (EtOAc-heptano 7:1); Rt = 4,91. b) 6-[(3R,4R,6S)-6-(2-isocianato-2-metil-propil)-4-(4- metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina A uma solução de 290,2 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) e 0,14 ml de trietilamina em 4 ml de 166 PE 1863803 tetrahidrofurano é adicionado 80μ1 cloroformato de etilo a 0°C e a mistura é agitada durante 1 hora a 0°C. Depois uma solução de 523 mg de azida de sódio em 2 ml de água é adicionado gota a gota e a mistura de reacção é agitada a 0°C durante 45 minutos adicionais. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e é diluida com 2 ml de água. Esta mistura é extraida com 50 ml de acetato de etilo (3 x) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2x) e secas com sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F), EtOAc-heptano 1:1) para produzir a correspondente azida de acilo como um óleo incolor. O residuo é redissolvido em 2 ml de tolueno e aquecido até 115°C durante 1 hora. O tolueno é evaporado sob pressão reduzida produzindo o composto em titulo em bruto como um óleo castanho. Rt = 5,77.
De acordo com o processo descrito no exemplo 92, os compostos seguintes são preparados de maneira análoga:
Exemplos: 93 3-(2-{[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]- piperidin-2-il}-l,1-dimetil-etil)-1,1-dimetil-ureia 167 PE 1863803 9 9 (2 — {(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l,1-dimetil-etil)amida de ácido morfolina-4-carboxílico
Exemplo 95 6-[ (3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil) -6- fenilmetanossulfonilmetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral C, 60 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-fenilmetanossulfonil-metil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazina-3-ona são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenilmetanos sulf onilmetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona utilizados
De acordo com o processo geral A, 157 mg de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-fenilmetanossulfonil-metil-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são 168 PE 1863803 para produzir o composto em título como uma espuma branca. Rf = 0,28 (diclorometano-metanol 20:1); Rt = 3,77. b) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-metanos- sulfonilmetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona A uma solução de 160 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-benzilsulfanilmetil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em clorofórmio são adicionados 128 mg de ácido 3-cloro-peroxibenzóico e a mistura resultante é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção é diluída com 0,5 M de hidróxido de sódio aquoso (40 ml), extraída com éter metil terc-butílico. A fase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como uma espuma branca. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,07. c) 6-[(3R,4R,6S)—6-Benzilsulfanilmetil-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil] -4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona A uma mistura de 2 8 mg de hidreto de sódio em 8 ml de N,N-dimetilformamida é adicionado 0,070 ml de meracptan benzilo. Depois de 15 minutos, 200 mg de éster (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3- 169 PE 1863803 oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetílico de ácido metanossulfónico são adicionados e a mistura de reacção é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é diluída com 1M de bicarbonato de sódio aquoso (50 ml) , extraida com éter metil terc-butí lico e a fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 1:1); Rf = 5,75. d) éster (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-4-(3-metoxi-propil)-3-OXO-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetílico de ácido metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 5g de 6-[(3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metoxifenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são utilizados para produzir o composto em titulo como uma espuma branca. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,81. e) 6-[(3R,4R,6S)-6-Hidroximetil-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona A uma solução de 14,8 g de 6-[ (3R, 4R, 6S)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6- triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (do exemplo 24b- 170 PE 1863803 b) em 200 ml de tetrahidrofurano são adicionados 34,6 ml de uma solução a IN de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano a 5°C. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como uma espuma branca. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,54.
De acordo com o processo descrito no exemplo 95, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga:
Exemplos: 96 6-[(3R,4R,6S)-6-Metanossulfonilmetil-4-(4-metoxi- fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 97 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-metil-propano-2- sulfonilmetil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazina 171 PE 1863803
Exemplo 98 (R) -2-{(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-2-il}-l-metil-etil)-piridin-2-il-amina
De acordo com o processo geral A, 73 mg de { (R) — 2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-piridin-2-ilamina são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) {(R)-2-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-piridin-2-il-amina
Uma mistura agitada de 96 mg de (R)-2-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina (do exemplo 37b), 21 mg de terc-butóxido de sódio, 0,022 ml de 2- cloro-piridina e 1,0 ml de tolueno é colocado num "tubo schlenk) sob argon. A esta mistura é adicionada uma solução de 2,7 mg de acetato de paládio (II) , 5,1 mg de 1,3-bis(difenilfosfónio)propano em 0,4 ml de tolueno. A mistura de reacção é agitada durante 2 dias o 0 O > 172 PE 1863803 mistura resultante é diluída com água (25 ml) , extraída com éter metil terc-butílico e a fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,09 (diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 200:10:1); Rt = 4, 62.
Exemplo 100 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(R)-2-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)-butil]-piperidin-3-iloximetil)-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 0,099 g de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-((2-metil-2H-tetrazol-5-il) ou (l-metil-lH-tetrazol-5-il))-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (regioisómero 1) são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(R)-2-((2-metil-2H- tetrazol-5-il))-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazina (regioisómero 1) e 173 PE 1863803 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(R)-2-((1-metil-lH-tetrazol-5-il))-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (regioisómero 2)
Uma solução preparada de fresco de diazometano/éter dietílico (de Diazald®) é adicionada gota a gota a uma solução de 0,201 g de 6- [ (3R, 4R, 6S) -4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-(lH-tetrazol-5-il)-butil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (do exemplo 64a) em 8 ml de metanol a 0°C. Depois de 2,5 horas, sulfato de magnésio sólido é adicionado para decompor qualquer excesso diazometano e depois a mistura de reacção é concentrada. O residuo resultante é suspendido em diclorometano, filtrado e re-concentrada. O residuo é filtrado por cromatografia flash(SÍO2 60F) para produzir o composto e titulo em conjunto com o seu regioisómero N-metilado.
Diastereómero 1, regioisómero 1: óleo castanho; Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 2.1); Rt = 5,19.
Diastereomero 1, regioisómero 2: óleo amarelo; Rf = 0,26 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,38.
De acordo com o processo descrito no exemplo 100, o composto seguinte é preparado de uma maneira análoga: 174 PE 1863803
Exemplo: 101 6-{(3R,4R,6S)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-[(R)-2-((1-metil-lH- tetrazol-5-il)_ou_(2-metil-2H-tetrazol-5-il) ) -butil] - piperidin—3-iloximetil}-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Partindo de 6-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-6-[(R)-2-((l-metil-lH-tetrazol-5-il) ou (2-metil-2H- tetrazol-5-il))-butil]-l-tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (regioisómero 2) (do exemplo 100a)
Exemplo 102 3-{(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-propinamida
De acordo com o processo geral A, 100 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-propinamida são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- 175 PE 1863803 (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,-dimetil-N-(1-metil-piperidin-4-il)propionamida
De acordo com o processo geral D, 196 mg de ácido 3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) e 37 mg de 1-metil-piperidin-4-ilamina são utilizados para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,24 (diclorometano- metanol) 10:1); Rt = 4,47.
Exemplo 103 3-{(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-N-piperidin-4-il-propionamida
De acordo com o processo geral A, 90 mg de 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-piperidin-4-il-propionamida são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 176 PE 1863803 a) 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-piperidin-4-il-propionamida
De acordo com o processo geral E, 160 mg de éster benzilico de ácido 4 — {3 —[(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionilamino}-piperidina-l-carboxilico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (diclorometano- metanol 5:1); Rt = 4,55. b) Éster benzilico de ácido 4 — {3 —[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo- [1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2 — i1]-2,2-dimetilpropionilamino}-piperidin-l-carboxílico
De acordo com o processo geral D, 224 mg de ácido 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) e 87 mg de éster benzilico de ácido 4-amino-piperidin-l-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,53. 177 PE 1863803
Exemplo 104 (S ou R)-2-{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-(2H-tetrazol-5-il) -etanol
De acordo com o processo geral A, 230 mg de (S ou R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il)]-1-(2H-tetrazol)-5-il)-etano)-são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (S ou R) 2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-(2H-tetrazol-5-il)etanol
Semelhante ao exemplo 49 a, 1,0 g de (R, S)-2-hidroxi-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrilo (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo como uma espuma incolor depois da separação dos diastereómeros por cromatografia flash (SiCg 60F) . Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,54. 178 PE 1863803 b) (R,S)-2-Hidroxi-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrilo (mistura diastereomérica) A uma solução de 3,7 g de [ (2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-il]-acetaldeido em 50 ml de diclorometano são adicionados 3,03 g de cianeto de trimetilsililo e 1,36 g de brometo de zinco à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante a noite, diluida com diclorometano e água e a fase orgânica é separada e seca. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o residuo é subsequentemente dissolvido em 25 ml de metanol seguido da adição de 2,5g de fluoreto de potássio. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,93. c) [(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeido A uma solução agitada de 4,29 g de [ (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol (do exemplo 25e) em 6,0 ml de dimetilsulfóxido e 30 ml de diclorometano a 0°C são 179 PE 1863803 adicionados 4,80 ml de trietilamina e 3,60 g de complexo trióxido enxofre piridina. A mistura de reacção é deixada agitar durante 3 horas adicionais a esta temperatura e depois deixada aquecer até à temperatura ambiente, diluída com água e acidificada pela adição de solução bissulfato de potássio a IN e subsequentemente extraída com éter dietílico. As fases orgânicas são secas, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,21 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,82.
Exemplo 105 (R, S)~2-{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi] - piperidin-2-il}-l(S,R)-(2H-tetrazol-5-il)etanol_(mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral A, 950 mg de (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-(2H-tetrazol-5-il)etanol (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: 180 PE 1863803 a) (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-(2H-tetrazol-5-il)etanol (mistura diastereomérica)
Semelhante ao exemplo 49 a, 1,0 g de 2-hidroxi-3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1(S,R)-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrilo (mistura diastereomérica) (do exemplo 104b) são utilizados para produzir o composto em titulo depois de cromatografia flash (Si02 60F) como uma mistura de diastereómeros como um óleo castanho. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,54.
Exemplo 106 3-{ (2S,4R,5R)-4- (4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-l-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-ona
Semelhante ao exemplo 102, 1-metilpiperazina é feita reagir com ácido 3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) para produzir 3-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-l-(4-metil-piperazina-l-il)-propan-l-ona o qual é subsequentemente 181 PE 1863803 desprotegido de acordo com o processo geral A para produzir o composto em titulo.
Exemplo 107 3-{(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-l-piperazin-l-il-propan-l-ona
Semelhante ao exemplo 102, piperazina é feita reagir com ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-etoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) para produzir 3-[ (2S,4R,5R)-4- (4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-l-piperazin-l-il-propan-l-ona a qual é subsequentemente desprotegida de acordo com o processo geral A para produzir o composto em titulo.
Exemplo 108 ((S,S)-2-{(2S, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)-(lH-tetrazol-5-il)amina
De acordo com o processo geral A, 159 mg de N-{(S)-2-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- 182 PE 1863803 propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-4-metil-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzenossulfonamida são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) N-{(S) -2-[(2S, 4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-4-metil-N-(lH-tetrazol-5-il)benzenossulfonamida
Semelhante ao processo 49 a, 435 mg de N-{(S)-2-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-4-metil-N-(ciano)-benzenossulfonamida são utilizados para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,17 (diclorometano-metanol concentrado de amoníaco a 25% = 100:10:1); Rt = 5,37. b) N-{(S)-2-[(2S, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-l-metil-etil}-4-metil-N-(ciano)-benzenossulfonamida A uma solução agitada de 399 mg de (S)— 2 — [(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4- 183 PE 1863803 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina em 5 ml de diclorometano são adicionados 0,12 ml de trietilamina e 66 mg de brpmeto de cianogénio à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas, seguida da adição de 0,32 ml de trietilamina, 178 mg de cloreto de 4-toluenossulfonilo e 7 mg de 4-N-dimetilaminopiridina. A mistura de reacção é aquecida a 50°C durante 4 horas e subsequentemente lavada com IN solução de ácido clorídrico e extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,16 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,71. c) (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina
Semelhante ao exemplo 37b, 1,52 g de 6- [(3R,4R,6R)—6-((S)-2-azido-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são reduzidos para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,45 (diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 200:20:1); Rt = 4,41. 184 PE 1863803 d) 6-[(3R,4R,6R)-6-((S)-2-Azido-propil)-4-(4-metoxi- fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 37c, 150 mg éster (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 38b) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo verde. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,71.
De acordo com os processos descritos no exemplo 108, o composto seguinte é preparado de uma maneira análoga:
Exemplo: 10 9 ((R)-2-{(3R, 4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l-metil-etil)-(lH-tetrazol-5-il)amina
Partindo de (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxifenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1-metil-etilamina (do exemplo 37b) 185 PE 1863803
Exemplo 110 (R,S)-l-Metoxi~3-{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4- (3-metoxi-propil)~3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il- metoxi 1 -piperidin-2-il}-2-metil-propan-2-ol_(mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral A, 200 mg de (R, S)-l-metoxi-3-{(2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-propan-2-ol (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) (R,S)-l-Metoxi-3-{(2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetoxi] -piperidin-2-il}-2-metil-propan-2-ol_(mistura diastereomérica) A uma solução agitada de 1,0 g de (R, S)-l-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (do exemplo 29b) em 15 ml de metanol são adicionados 360 mg de iodeto de trietilsulf oxónio e 273 mg de hidróxido de sódio e a mistura de reacção é aquecida a 7 0°C durante 1 dia. A mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida e o 186 PE 1863803 residuo é retirado em água e diclorometano. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 composto em titulo em bruto. 0 residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,39 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,09.
Exemplo 111 (R,S)-4-Metoxi~l-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetoxi] -piperidin-2-il}-2-metil-butan-2-ol_(mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral A, 65 mg de (R,S)-4-metoxi-l-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-butan-2-ol (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (R,S)-4-Metoxi-l-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-butan-2-ol (mistura diastereomérica) 187 PE 1863803
Semelhante ao exemplo 29b, 4-metoxi-l-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona é feito reagir com brometo magnésio metilo para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5, 12. b) 4-Metoxi-l-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2- ona A uma solução agitada de 0,5 g de 1-[(2R, 4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-but-3-en-2-ona em 1,5 ml de metanol é adicionado 38 mg de 2,8,9-tri-sec-butil-2,5,8, 9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3,3,3]undecano e a mistura de reacção é aquecida até 35°C durante 1 dia. A mistura de reacção é diluída com solução de ácido clorídrico a IN e é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em título em bruto. O resíduo é purificado por cromatografia flash (S1O2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 2:3); Rt = 5,16. 188 PE 1863803 c) 1-[(2R, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-but-3-en-ona
Semelhante ao exemplo 29b, utilizando N-metoxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (do exemplo 29c) e brometo de vinil magnésio para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,23.
Exemplo 112 (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-3- [1.2.4] triazole-l-il-propan-2-ol (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral A, 200 mg de (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-3- [1.2.4] triazole-l-il-propan-2-ol (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 189 PE 1863803 a) (R,S)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-3-[1,2,4]triazole-l-il-propan-2-ol (mistura diastereomérica) A uma solução agitada de 200 mg de 6-[(3R, 4R, 6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-metiloxiranilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (mistura diastereomérica) em 2,0 ml de N,N-dimetilformamida é adicionado 310 mg de sal de sódio de 1,2,4-triazole e a mistura de reacção é aquecida a 40°C durante a noite. A mistura de reacção é diluida com água e extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em titulo em bruto. O residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,61. b) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-((R,S)-2-metil- oxiranilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazina (mistura diastereomérica) A uma solução agitada de 331 mg de iodeto de trimetilsulfoxónio em 5,0 ml de dimetilsulfóxido são adicionados 56 mg de hidreto de sódio pela adição de 912 mg de 1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- 190 PE 1863803 propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona (do exemplo 29b) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 3 horas, diluida com ácido cloridrico a IN e extraida com éter metil terc-butilico. As fases orgânicas são secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em titulo. O residuo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,29.
Exemplo 113 (3 — {(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
De acordo com o processo geral A, 182 mg de {3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propil}-(tetrahidro-piran-4-il)-amina são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são ppreparados como se segue: 191 PE 1863803 a) {3-[(2R, 4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propil} (tetrahidro-piran-4-il)-amina
Semelhante ao exemplo 43, 430 mg de 3- [(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionaldeído e 79 mg de 4-aminotetrahidropirano são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,05 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,65. b) 3-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionaldeído
Semelhante ao exemplo 104c, 390 mg de 3-[ (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propan-l-ol são utilizados para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rt = 5,50. c) 3-[ (2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)~5~[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2-dimetil-propan-l-ol 192 PE 1863803
De acordo com o processo geral C, 500 mg de ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) são utilizados para produzir o composto em titulo como uma espuma amarela. Rf = 0,2 0 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 5,26.
Exemplo 114 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 400 mg de 6-[ (3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil )-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R, 4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-morfolin-4-il- etil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 43 a, 400 mg de [(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4- 193 PE 1863803 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeído e 112 mg de morfolina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,44. b) [(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeído
Semelhante ao exemplo 104c, 800 mg de 2- [(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol (do exemplo 25e) são utilizados para produzir o composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 4,98.
Exemplo 115 3-{ (2S,4R,5R)-4- (4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N-trimetil-propionamida
De acordo com o processo geral A, 170 mg de 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida são utilizados para produzir o composto em título. 194 PE 1863803 O material de partida é preparado como se segue: a) 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1/4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonl)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetilpropionamida
De acordo com o processo geral D, 150 mg de ácido 3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) e metilamina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 4,97.
De acordo com os processos descritos no exemplo 115, o composto seguinte é preparado de uma maneira análoga: 144 N-Etil-3-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida
Exemplo 116 N-(2-Metoxi-etil)-3-{(2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida 195 PE 1863803
De acordo com o processo geral A, 180 mg de N-(2-metoxi-etil)-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) N-(2-metoxi-etil)-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
De acordo com o processo geral D, 150 mg de ácido 3-[ (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) e 2-metoxietilamina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo castaho. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 5,05.
Exemplo 117 (Bifenil-3-metil)-amida de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi- fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxílico
De acordo com o processo geral E, éster benzilico de ácido (2R,4R,5R)-(2-[bifenil-3-ilmetil)- 196 PE 1863803 carbamoil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) éster benzilico de ácido (2R,4R,5R)-2-[(Bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-l-carboxilico
De acordo com o processo geral D, 445 mg de éster 1-benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico e 128 mg de 3-fenilbenzilamina são utilizados para produzir o composto em titulo com uma espuma incolor. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5, 62. b) Éster 1-benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi- fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico
Uma solução de 0,370g de érter 2-etilo éster 1-benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico em 18 ml de metanol- 197 PE 1863803 tetrahidrofurano-água 1:1:1 é arrefecida até 0°C. Hidróxido de litio (0,050 g) é adicionado e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada durante 16 horas a esta temperatura. A mistura é acidificada com ácido clorídrico a 1M e é exyraida com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 50F) para produzir o produto como uma cera vermelha clara. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano-ácido acético 20:10:1); Rt = 4,95. c) Éster 2-etilo éster 1-benzilico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico O composto em titulo é obtido como um óleo amarelo claro de acordo com o processo geral C começando a partir de 0,403 g de éster 2-etilo éster 1-benzilico de ácido (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico.
Rf = 0,25 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,55. d) Éster 2-etilo éster 1-benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico 198 PE 1863803 O composto em título é preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 119 partindo de 1,150 g de Éster 2-etilo éster 1-benzílico de ácido (2 S,4R,5R)-5-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1,2-dicarboxílico. Os diastereómeros formados são separados por cromatografia flash (Si02 60F) . O diastereómero desejado é obtido como uma cera amarela. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1), Rt = 5,34. e) Éster 2-etilo éster 1-benzílico de ácido (2S, 4R,5R)-5-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1,2-dicarboxílico
Uma mistura de 1,2 g de Éster etílico de ácido (2 S,4R,5R)-5-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-2-carboxílico em 40 ml de acetato de etilo, 20 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio e 0,42 ml de cloroformato de benzilo é agitada durante 1 hora a 0°C, diluída com acetato de etilo e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,3 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,34. f) Éster etílico de ácido (2S,4R,5R)-5-hidroxi—4-(4- metoxi-fenil)-piperidin-2-carboxílico ácido
De acordo com o processo geral B, éster etilo de (2S,4R,5R)-5-hidroxi-1,4-bis-4-(4-metoxi-fenil) - 199 PE 1863803 piperidin-2-carboxílico (do exemplo 1 c) são utilizados para se obter o composto em titulo. Rf = 0,1 (diclorometano-metanol 20:1); Rt = 2,66.
Exemplo 118 { (2R, 4R, 5R)-4- (4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}- ( (R, S) -3-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona_(mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral E, 330 mg de éster benzilico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-2-((R,S)-3-fenil-pirrolidina-l-carbonil)-piperidina-l-carboxílico (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster benzilico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-2-((R,S)-3-fenil-pirrolidina-l-carbonil)-piperidina-l-carboxílico (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo geral D, 445 mg de éster 1-benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico (do exemplo 117b) e 200 PE 1863803 135 mg de 3-fenilpirrolidina racémica são utilizados para produzir o composto em titulo como uma espuma incolor. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,58.
Exemplo 119 Éster etilico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxilico O composto em titulo é preparado de acordo com o processo geral B partindo de éster etilico de ácido (2R,4R,5R)-1,4-bis-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-OXO-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxílico.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Éster etílico de ácido (2R,4R,5R)-1,4-bis-4-(4-metoxi-fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxílico
Uma solução de 1,000 g de éster etílico de ácido (2 S,4R,5R)-5-hidroxi-l,4-bis-(4-metoxi-fenil)-piperidin-2-carboxílico e 0,783 g de 6-bromometil-4-(3-metoxi-propil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 15 ml de N,N-dimetilformamida seca é arrefecida até -20°C. Hidreto de sódio 0,100 g, (60% dispersão em óleo) é adicionado e a mistura de reacção é aquecida até à temperatura ambiente durante 8 201 PE 1863803 horas. A reacção é temperada pela adição de solução aquosa de acido clorídrico a 1M. O sólido precipitado é isolado por filtração e adicionalmente purificado por cromatografia flash (Si02 60F) . Rf = 0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,20. b) 6-Bromometil-4-(3-metoxi-propil-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona
Bromotrimetilsilano (11,7 ml) é adicionado gota a gota a uma solução de 15,Og de 6-hidroximetil-4-(3-metoxi-propil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (do exemplo lh) em 150 ml de clorofórmio durante 10 minutos. A solução de reacção é deixada repousar à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois é concentrada sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para fornecer o composto em titulo como um sólido cinzento. Rf = 0,55 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,09.
Exemplo 120 (2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-metanol O composto em titulo é preparado de acordo com o exemplo 1, partindo de 0,126 g éster etílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxílico (do exemplo 119). 202 PE 1863803
Exemplo 121 Ácido_(2R, 4R, 5R) -4- (4-metoxi-fenil) -5- [4- (3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxílico O composto em título é preparado de acordo com o processo geral E, partindo de 0,035 g de éster benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico (do exemplo 117b).
Exemplo 122
Dimetilamida de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxílico O composto em título é preparado de acordo com o exemplo 8 partindo de 0,051 g de éster 1-benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico (do exemplo 117b).
Exemplo 123
Metilamida de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-carboxílico 203 PE 1863803 O composto em título é preparado de acordo com o exemplo 5 partindo de 0,051 g de éster 1-benzílico de ácido (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-1,2-dicarboxílico (do exemplo 117b).
Exemplo 124 3-{(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N,N-tetrametil-propionamida
De acordo com o processo geral A, 170 mg de 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N,N-tetrametil-propionamida são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)~5~[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N,N-tetrametil-propionamida
De acordo com o processo geral D, 150 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiónico 204 PE 1863803 (do exemplo 65 b) e dimetilamina são utilizados para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,27.
De acordo com os processos descritos no exemplo 124, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga: 132 N-(2-Dimetilamino-etil)~3~{(2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida 133 N-(3-Dimetilamino-propil)-3-{(2S, 4R,5R)-4-(4-metoxi- fenil) -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] — oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida
Exemplo 125 4-{(2S, 4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-butan-2-ol utili-
De acordo com o processo geral A, 327 mg de 4-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-butan-2-ol são zados para produzir o composto em título. 205 PE 1863803
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 4-[(2S, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-butan-2-ol
Semelhante ao exemplo 29b, 200 mg de 4- [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona e 0,5 ml de brometo de metilmagnésio (IN solução em tetrahidrofurano) são utilizados para produzir o composto em título como um óleo bege. Rf = 0,12 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,14. b) 4-[(2 S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona
Semelhante ao exemplo 29b, 1,68 g de N-metoxi-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-propionamida e 4,3 ml de brometo de metilmagnésio (IN solução em tetrahidrofurano) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,25. 206 PE 1863803 c) N-metoxi-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-propionamida
De acordo com o processo geral D l,65g de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico e 271 mg de hidrocloreto N,O-dimetilhidroxilamina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo bege. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,09. d) Ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico
Semelhante ao processo 74a, 1,62 g de 3- [(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrilo (do exemplo 81 a) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo castanho. Rf = 0,25 (EtOAc); Rt = 4,85.
Exemplo 126 6-[(3R,4R,6S)-6-(3-((R,S)-Metoxi-butil)-4-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (mistura diastereomérica) 207 PE 1863803
De acordo com o processo geral A, 210 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-(3-metoxi-butil)-4-(4-metoxifenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-6-(3-Metoxi-butil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (mistura diastereomérica)
Semelhante ao exemplo 30a, 550 mg de 4-[(2S,4R,5R)-4-(4- metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,60. b) 4-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol_(mistura diastereomérica)
Semelhante ao processo 29a, 800 mg de 4- [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4- 208 PE 1863803 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona e 3,0 ml de complexo borano-tetrahidrofurano (IN em tetrahidrofurano) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,00. c) 4-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona
Semelhante ao exemplo 29b, 1,68 g de N-metoxi-3-[ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-propionamida na presença de brometo de metil magnésio são utilizados para produzir o composto em titulo depois de cromatografia flash (SÍO2 60F) como um óleo incolor. Rf = 0,23 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,25. d) N-Metoxi-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-propionamida
De acordo com o processo geral D, 1,65 g de ácido 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico são feitos reagir com hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina para 209 PE 1863803 produzir o composto em título como um óleo cinzento. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 5:1); Rt = 5,09. e) Ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico
Semelhante ao exemplo 19b, 1,62 g de 3- [(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionitrilo (do exemplo 83b) são utilizados para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,25 (EtOAc); Rt = 4,85.
Exemplo 127 3-{(2 S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N-trimetil-propionamida
De acordo com o processo geral A, 290 mg de 3-[(2 S,4R,5R)-4-(4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida com preparados como se segue: 210 PE 1863803 a) 3-Γ(2S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)~3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida
De acordo com o processo geral D, 250 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,05 (EtOAc- heptanol:l); Rt = 5,10. b) Ácido 3- [ (2S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico
Semelhante ao exemplo 72 b, 806 mg de éster 3-metoxi-propil de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propil) -fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,17 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,25. 211 PE 1863803 c) Éster 3-metoxi propílico de ácido 3-[ (2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico A uma solução de 702 mg de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico em 5 ml de N,N-dimetilformamida é adicionado 1,34 g de carbonato de césio e 8 90 mg de cloreto de 3-metoxipropilo. A mistura de reacção é aquecida até 50°C durante a noite, diluída com ácido clorídrico a IN e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em título em bruto. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rt = 5,86. d) Ácido 3-[(2 S,4R,5R)-4-[4-hidroxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico A uma solução agitada de 1,1 g de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (do exemplo 65b) em 10 ml de N, N-dimetilf ormamida são 212 PE 1863803 adicionados 1,35 g de etanotiolato e a mistura de reacção é aquecida até 95°C durante 2 dias. A mistura de reacção é diluida com solução de ácido clorídrico a IN e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em título em bruto. O resíduo é purificado em cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir 0 composto em título como um óleo incolor. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,67.
Exemplo 128 1 -{ (2S,4R,5R)-4- (4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2-metil-propan-2-ol
De acordo com o processo geral A, 152 mg de ΙΕ (2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 1-[(2 S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol 213 PE 1863803
Semelhante ao exemplo 29b, 1,56 g de 1— [4— (4 — metoxi-fenil)-5-[(2S,4R,5R)-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,18 (EtOAc-heptano 1.1); Rt = 5,14. b) 1-[(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona
Semelhante ao exemplo 104c, 3,2 g de 1- [ (2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2(R,S)-ol (mistura diastereomérica) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,14 (EtOAc-heptano 1:1). c) 1-[(2 S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2(R,S)-ol (mistura diastereomérica)
Semelhante ao exemplo 29b, 4,0 g de [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeido são utilizados para produzir o 214 PE 1863803 composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,53 (EtOAc heptano 5:1); Rt = 5,05. d) [ (2S,4R, 5R) -4- (4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)~ 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetaldeído A uma solução agitada de 8,30 g de (2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetonitrilo em 80 ml de diclorometano são adicionados 18,7 ml de uma solução de hidreto de alumínio diisobutilo (1,0M em diclorometano) a -30°C. A mistura de reacção é deixada aquecer até -5°C durante um período de 5 horas e subsequentemente arrefecido de novo até -30°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com diclorometano, temperada pela adição de 50 ml de IN solução de ácido tartárico e 50 ml de IN solução de sal Rochelles. A mistura é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como um óleo castanho. Rf = 0,29 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,14. e) [(2S, 4R, 5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)- 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(toluol-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acetonitrilo
Semelhante ao exemplo 19c, 0,5 g de éster [(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4- 215 PE 1863803 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfnil)-piperidin-2-ilmetílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 25h) são utilizados para produzir o composto em titulo. Rf = 0,26 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,20.
Exemplo 129 6-[(3R,4R,6S)-6-[2-(2-Metoxi-etoxi)-2-metil-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-6-[2-(Metoxi-etoxi)-2-metil-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-ulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 30 a, 350 mg de 1-[(3R,4R,6S)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (do exemplo 128 a) e 774 mg de éter 2-cloroetilmetílico são utilizados 216 PE 1863803 para produzir composto em título como um óleo amarelo. Rf 0,26 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,69.
Exemplo 130 Éster de 2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-l,1-dimetil etílico do ácido dimetil-carbâmico
De acordo com o processo geral A, 100 mg de éster de 2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1-dimetil-etílico de ácido dimetil-carbâmico são utilizados para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) Éster de 2-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1-dimetil-etílico
Semelhante ao exemplo 30 a, 335 mg de 1-[(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (do exemplo 128 a) e 0,5 g de cloreto de N, N-dimetilcarbamoilo na 217 PE 1863803 presença de 137 mg de hidreto de potássio são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rt = 5,62.
Exemplo 131 3-{(2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N-trimetil-propionamida
De acordo com o processo geral A, 6, 60 g de 3-[ (2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil) fenil] - 5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida
De acordo com o processo geral D, 7,00 g de ácido 3-[ (2 S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2- 218 PE 1863803 dimetil-propiónico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc 5:1); Rt = 4,85. b) Ácido 3-[(2 S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico
De acordo com o processo descrito no exemplo 65b-d, 11,92 g de 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-[4-(2- metoxi-etoximetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (EtOAc); Rt = 5,01. c) 6-[(3R,4R,6S)-6-Bromometil-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin—3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o exemplo 65d, 13,81 g de éster de (2 S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxietoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetílico de ácido metanossulfónico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,34 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 5,55. 219 PE 1863803 d) Éster (2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetllico de ácido metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 14,34 g de 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-metanol são utilizados para produzir o composto em titulo cmo um óleo castanho. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano 4:1); Rt = 5,02. e) [ (2S, 4R, 5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)fenil]-5-[4-(3- metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-metanol
De acordo com o exemplo 24b, 18,14 g de 6- [(3R,4R,6S)-4-[4-(2-metoxi-etoximeti)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano 3:1); Rt = 4,76. f) 6-[(3R,4R,6S)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)fenil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina 220 PE 1863803
De acordo com o exemplo 57 a, 25, 83 g de {4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-fenil}-metanol são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,31 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,65. g) {4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-Metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-fenil}-metanol
De acordo com o processo geral C, 30,35 g de ácido 4-[(2 S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloxi-metil-piperidin-4-il]-benzóico são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6, 03. h) Ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico
De acordo com o exemplo 65b, 33,15g de éster metilico de ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico são utilizados para produzir o 221 PE 1863803 composto em título como uma espuma branca. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,30. i) Éster metílico de ácido 4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico
De acordo com o exemplo 24b (alternativ b), 33,24 g de éster metílico de ácido 4-[(2S, 4R,5R)-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico são utilizados para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,43 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,79. j) Éster metílico de ácido 4-[ (2S,4R,5R)-5-Hidroxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropilsilaniloximetil-piperidin-4-il]-benzóico
De acordo com o exemplo 24b (alternativa c) , 24,19 g de éster metílico de ácido 4-[ (2S,4R,5R)-5-hidroxi-2-hidroximetil-l-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-benzóico são utilizados para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 6,46. k) Éster metílico de ácido 4-[ (2S,4R,5R)-5-Hidroxi-2-hidroximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-benzóico 222 PE 1863803 A uma solução de 6 g de éster 4-[(2S,4R,5R)-5-hidroxi-2-hidroximetil-l-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-fenilíco de ácido trifluoro-metanossulfónico em 42 ml de N,N-dimetilformamida e 32 ml de metanol é adicionado 3,1 ml de trietilamina, 245 mg de acetato de paládio (II) e 454 mg de 1,3-bisdifenilfosfinopropano. A mistura de reacção é carregada numa autoclave e sujeita a uma pressão de monóxido de carbono de 70 bars e subsequentemente aquecida até 70°C. A mistura de reacção é mantida durante 5 horas sob essas condições seguida da concentração da mistura sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto como um óleo amarelo escuro. Rf = 0,38 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 3,75. 1) Éster_4- [ (2S, 4R, 5R) -5-hidroxi-2-hidroximetil-l- (tolueno-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -fenilíco_de_ácido trifluoro-metanossulfónico A uma solução de 29,39 g de (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol em 170 ml de diclorometano são adicionados 29,23 g de sulfonamida N-feniltrifluorometano e 11,55 ml de trietilamina. A mistura de reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, diluída com solução de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em título como sólido branco. Rf = 0,27 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,46. 223 PE 1863803 m) (3R,4R,6S)-6-Hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol
De acordo com o exemplo 90b, 25 g de (3R,4R,6S)-6-hidroximetil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ol (do exemplo 24b-c) são utilizados para produzir o composto em título como uma espuma brnaca. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 3,22.
De acordo com os processos descritos no exemplo 131, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga: 13 6 N-Etil-3-{(2S, 4R, 5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida
Utilizando etilamina em vez de metilamina. 137 3-{(2 S,4R,5R)-4-(4-Metoximetil-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N-trimetil-propionamida
Utilizando iodeto de metilo em vez de l-bromo-2-metoxi-etano. 224 PE 1863803 138 N-((S)-2-Hidroxi-propil)-3-{(2S, 4R, 5R)-4-(4- metoximetil-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida
Utilizando iodeto de metilo em vez de l-bromo-2-metoxi-etano e (S)-l-amino-propan-2-ol [2799-17-9] em vez de metilamina. 139 N-((R)-2-Hidroxi-propil-3-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoximetil-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida
Utilizando iodeto de metilo em vez de l-bromo-2-metoxi-etano e (R)-l-amino-propan-2-ol [2799-16-8] em vez de metilamina. 140 N-(2-metoxi-etil)-3-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoximetil-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida
Utilizando iodeto de metilo em vez de l-bromo-2-metoxi-etano e 2-metil oxi-etilamina [199-87-3] em vez de metilamina.
Exemplo 134 Éster metílico de ácido (R)-l-{(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-propil)-carbâmico 225 PE 1863803
De acordo com o processo geral D, éster metílico de ácido { (R)-1-[ (2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sufonil)-piperidin-2-ilmetil]-propilj-carbâmico é utilizado para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Éster metilico de ácido {(R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propilj-carbâmico A uma solução de 403 mg de (R)-1-[ (2R, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propilamina em 4 ml de diclorometano é adicionado 0,4 ml de trietilamina e 0,145 ml de metilcloroformiato à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 3 horas, diluída com diclorometano, lavada com água e as fases orgânicas são separadas, secas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto. O material em bruto é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo.
Rf = 0,47 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,23. 226 PE 1863803 b) (R)-1-[(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propilamina
De acordo com o processo E, l,7g de 6-[(3R,4R,6R)-6-(R)-2-azido-butil)-4-(4-metoxifenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina são hidrogenados para produzir o composto em título depois de cromatografia flash (Si02 60F) como um óleo castanho. Rf = 0,14 (diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 200:10:1); Rt = 4,52. c) 6-[(3R,4R,6R)-6-(R)-2-Azido-butil)-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina A uma solução de 2,55 g de éster (S)-l-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propílico de ácido metanossulfónico (diastereomero 2) (do exemplo 64c) em 5,0 ml de N, N-dimetil-f ormamida é adicionado 1,81 g de azida de sódio e a mistura é aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reacção é diluída com água e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas é combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em título o qual é purificado por cromatografia flash (SÍO2 227 PE 1863803 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 01,4 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,52.
Exemplo 135 6-[(3R,4R,6S)-6-(2-Metoxi-2-metil-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina
De acordo com o processo geral A, 100 mg de 6-[(3R,4R,6S)-6-(2-metoxi-2-metil-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina são utilizdos para produzir o composto em título. O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,6S)-6-(2-Metoxi-2-metil-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina A uma solução de 60 mg de 1-[4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol (do exemplo 128) em N,N-dimetilformamida é adicionado 25 mg de hidreto de sódio e 0,2 ml de iodeto de metilo. A mistura de reacção é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico a IN e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas são combinadas, secas e concentradas sob pressão 228 PE 1863803 reduzida.O resíduo é purificado por cromatografia flash (Si02 60F) para produzir o composto em título como um óleo amarelo. Rf = 0,21 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,70.
Exemplo 141 6-[(3R,4R,6R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-6-((R)-2-[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina
De acordo com o processo geral A, 300 mg de 6-[(3R,4R,6R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)—2—[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina são utilizados para produzir o composto em título.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R,4R,6R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2-[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina
Semelhante ao exemplo 127c 500 mg de 4- [(2R,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)—2—[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-4-il]-fenol e l-bromo-2-metoxi-etano são utilizados para produzir o 229 PE 1863803 composto em titulo como u óleo amarelo. Rf = 0,19 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,08. b) 4- [ (2R, 4R, 5R)-5-[4-(3-Metoxi-propil)~3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[l,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-4-il]-fenol
Semelhante ao exemplo 90b, 1,8 g de 6- [(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)—2—[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (do exemplo 73 a) são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rf = 0,21 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 4,34.
Exemplo 142 6- [ (3R,4R,6R)-4-(4-Metoximetil-fenil) -6-((R) -2- [1.2.4] triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil] - 4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoximetil-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-((R)-2- [1.2.4] triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é utilizada para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: 230 PE 1863803 a) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoximetil-fenil)-1-(tolueno-4- sulfonil)-6-((R)-2-[l,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazina
Semelhante ao exemplo 131c, {4-[(2R,4R,5R)-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[1,2,4]triazole-l-il-butil) -piperidin-4-il]-fenil}-metanol e iodeto de metilo são utilizados para produzir o composto em título o qual é identificado baseado no seu valor Rf. b) {4-[(2R,4R,5R)-5-[4-(3-Metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[l,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-4-il]-fenil}- metanol
De acordo com os processos descritos no exemplo 131d-g, 4-[(2R,4R,5R)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-((R)-2-[1,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-4-il]-fenol (do exemplo 141b) é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor Rf.
De acordo com os processos descritos no exemplo 142, o composto seguinte é preparado de maneira análoga: 231 PE 1863803 143 6-[(3R,4R,6R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-6- ((R)-2-[l,2,4]triazole-l-il-butil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazina
Utilizando l-bromo-2-metoxi-etano em vez de iodeto de metilo.
Exemplo 145 Éster de 2-{(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetoxi] -piperidin-2-il}-l, 1-dimetil-etílico_de_ácido dimetil-carbâmico
De acordo com o processo geral A, 0,44 g de éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1-dimetil-etílico de ácido dimetilcarbâmico são utilizados para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) Éster de 2-[ (2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1, 1-dimetil-etil de ácido dimetilcarbâmico 232 PE 1863803
De acordo com o exemplo 60a partindo de 0,7g de 1-[ (2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo a amarelo. Rf = 0,28 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,70. b) 1-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol
De acordo com o exemplo 51a, 1,05 g de éster de 3-metoxi-propílico de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi) -fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético são utilizados para produzir o composto em titulo como um óleo incolor. Rf = 0,22 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,24. c) Éster de 3-metoxi-propilico de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético
De acordo com o processo descrito n exemplo 90a-b (utilizando 4 equivalentes de carbonato de césio e 2,2 equivalentes de cloreto de 3-metoxipropilo), 1,17 éster 233 PE 1863803 metílico de ácido [(2R,4R,5R)-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (do exemplo 51b) é utilizado para produzir o composto em titulo como um óleo amarelo. Rt = 5,46.
Exemplo 146 (R) -2-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil] -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
De acordo com o processo geral A, (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil-N-metil-butiramida é utilizado para produzir o composto em titulo, o qual é identificado baseado no seu valor Rf.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (R)-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida e (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi- etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida 234 PE 1863803
De acordo com o processo geral D, ácido 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil] -butírico (mistura diastereomérica) e metilamina (8M em etanol) são utilizados para produzir os compostos em título, os quais são identificados baseados nos seus valores Rf. b) Ácido (R,S)-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico
De acordo com o exemplo 19b, 2-[ (2S,4R,5R)-4-[4- (2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrilo (mistura diastereomérica) é utilizada para produzir o composto em título, o qual é identificado baseado nos seus valores Rf. c) 2-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butironitrilo (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo descrito no exemplo 64b-e, N-metoxi-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H- 235 PE 1863803 benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]N-metil-acetamida (mistura diastereomérica) é utilizada para produzir o composto em titulo, o qual é identificado baseado nos seus valores Rf. d) N-Metoxi-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)- fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida
De acordo com o exemplo 29c, ácido [(2R,4R,5R) -4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético é utilizado para produzir o composto em titulo, o qual é identificado baseado no seu valor Rf. e) Ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético
De acordo com o processo descrito no exemplo 19b-c, éster de (2 S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sufonil)-piperidin-2-ilmetílico de ácido metanossulfónico (do exemplo 131d) é utilizado para produzir o composto em titulo, o qual é identificado baseado no seu valor Rf. 236 PE 1863803
De acordo com o processo descrito no exemplo 146, os compostos seguintes são preparados de amneira análoga: 151 (R)~2-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N,N-dimetil-butiramida
Utilizando dimetilamina em vez de metilamina. 152 (R) -2-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butiramida
Em vez das condições do exemplo 146 a, são utilizadas condições do exemplo 6a. 158 (R)-2-{(2R,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
Partindo de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (do exemplo 156f) 168 (R) -2-{(2R,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida 237 PE 1863803
Partindo de N-Metoxi-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (do exemplo 29c)
Exemplo 147 3-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N-trimetil-propionamida
De acordo com o processo geral A, 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida é utlizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor Rf.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2,N-trimetil-propionamida
De acordo com o processo geral D, metilamina (8M em etanol) e ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil) -fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H- 238 PE 1863803 benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico são utilizados para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor RF. b) Ácido 3[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico
De acordo com o exemplo 65b, éster metilico de ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor Rf. c) Éster metilico de ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiónico A uma solução agitada de 0,157 mmol litiodiisopropilamida (0,5M em THF) foi adicionado a -78°C 0,150 mmol de éster metilico de ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico (dissolvido em 0,3 ml THF). Depois da agitação durante 30 minutos 0,11 mmol de 239 PE 1863803 iodeto de metilo foi adicionado a -78°C e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Esta solução foi então adicionada de novo a uma solução de 0,157 mmol de litiodiisopropilamida (0,5M em THF) a -78°C e foi agitada durante 30 minutos adicionais. 0,11 mmol iodeto de metilo foi adicionado a -78°C e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura de reacção é hidrolizada com 0,5M HC1 e extraída três vezes com éter metil terc-butílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O composto em título é purificado por meio de cromatografia flash (Si02 60F) e é identificado baseado no seu valor Rf. d) Éster metílico de ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico
De acordo com o exemplo 51b, ácido 3-[(2R, 4R, 5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sufonil)-piperidin-2-il]-propiónico é utilizado para produzir o composto em título o qual é identificado baseado no seu valor Rf. e) Ácido 3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- 240 PE 1863803 ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico
De acordo com o processo descrito no exemplo 19b-c, éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etílico de ácido metanossulfónico é utilizado para produzir o composto em título o qual é identificado baseado no seu valor Rf. f) Éster 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]etílico de ácido metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 2-[ (2R, 4R, 5R) -4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sufanil)-piperidin-2-il]-etanol é utilizado para produzir o composto em título o qual é identificado baseado no seu valor Rf. g) 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol
De acordo com o processo geral C, ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3- 241 PE 1863803 metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (do exemplo 146e) é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor Rf.
De acordo com o processo descrito no exemplo 147, os compostos seguintes são preparados de maneira análoga: 148 3-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N,N-tetrametil-propionamida
Utilizando dimetilamina em vez de metilamina. 159 3-{(2R,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2, N-trimetil-propionamida
Partindo de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico (do exemplo 156c). 160 3-{(2R,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-2,2,N,N-tetrametil-propionamida 242 PE 1863803
Partindo de ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico (do exemplo 156c) e utilizando dimetilamina em vez de metilamina.
Exemplo 149 (S) 2-{ (2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
De acordo com o processo geral A, (S) 2 — [(2 S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-butiramida é utilizado para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (S)-2-[(2 S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5- [4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida e (R)-2-[(2 S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) -piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida 243 PE 1863803
De acordo com o processo geral D, ácido 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico (mistura diastereomérica) e metilamina (8M em etanol) são utilizados para produzir os compostos em título, os quais são identificados baseados nos seus valores Rf. b) Ácido 2-[ (2S, 4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico (mistura diastereomérica)
De acordo com o exemplo 65b, éster metílico de ácido 2-[ (2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5- [4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico (mistura diastereomérica) é utilizado para produzir o composto em título, o qual é identificado baseado nos seus valores Rf. c) Éster metílico de ácido 2-[ (2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-butírico (mistura diastereomérica)
De acordo com o exemplo 65c (utilizando butirato de metilo em vez de isobutirato de metilo), 6-[ (3R,4R,6S)- 244 PE 1863803 6-bromometil-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (do exemplo 131c) é utilizado para produzir o composto em título, o qual é identificado baseado nos seus valores Rf.
De acordo com os processos descritos no exemplo 149, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga: 155 (S)-2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butiramida
Em vez das condições do exemplo 149a, são utilizadas condições do exemplo 6a. 162 (S)2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
Partindo de ácido 2-{(2S, 4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi) -fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butírico (mistura diastereomérica)
Os materiais de partida são preparados como se segue: 245 PE 1863803 a)Ácido 2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butírico (mistura diastereo-mérica)
De acordo com o exemplo 65b, éster 3-metoxi-propilico de ácido 2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butirico (mistura diastereomérica) é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado nos seus valores Rf. b) Éster 3-metoxi-propílico de ácido 2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butírico (mistura diastereomérica)
De acordo com o processo descrito no exemplo 90a-b (utilizando 4 equivalentes de carbonato de césio e 2,2 equivalentes de cloreto de 3-metoxipropil), éster metilico de ácido 2-{(2 S,4R,5R)-4-[4-metoxifenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butírico (mistura diastereomérica) é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado nos seus valores Rf. 246 PE 1863803 c) Éster metílico de ácido 2-{(2S, 4R, 5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butirico (mistura diastereomérica)
De acordo com o exemplo 65c, 6-[(3R,4R,6S)-6- bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (do exemplo 65d) e butilato de metilo são utilizados para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado nos seus valores Rf. 166 (S)-2-{(2S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
Partindo de 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin—3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (do exemplo 65d).
Exemplo 150 (R) —2 — {(2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
De acordo com o processo geral A, (R)-2-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3- 247 PE 1863803 metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida (do exemplo 149a) é utilizado para produzir o composto em título.
De acordo com os processos descritos no exemplo 150 e 149, os compostos seguintes são preparados de uma maneira análoga: 153 (R)-2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5- [4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butiramida
Em vez das condições do exemplo 159a, são utilizadas as condições do exemplo 6a. 163 (R) -2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
Partindo do ácido 2-{(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi) -fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-butírico (mistura diastereomérica) (do exemplo 162a) . 165 (R)-2-{(2S,4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida 248 PE 1863803
Partindo de 6-[(3R,4R,6S)-6-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina (do exemplo 65d).
Exemplo 156 (S) -4-{ (2S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil] -5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-butan-2-ol
De acordo com o processo geral A, (S)-4-[(2 S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor Rf.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (R)-4-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol e (S)— 4 —[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol 249 PE 1863803
De acordo com o processo geral C, 4-[ (2S, 4R, 5R) -4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona é utilizado para produzir os compostos em titulo que são identificados baseados no seu valor Rf. b) 4-[(2 S,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ona
De acordo com o processo descrito no exemplo 29 b-c, ácido 3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxipropoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor Rf. c) Ácido 3-[(2S, 4R, 5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiónico
De acordo com o processo descrito n exemplo 19b-c, éster de 2-[ (2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]etilico de ácido metanossulfónico é utilizado para produzir o 250 PE 1863803 composto em título o qual é identificado baseado no seu valor Rf. d) Éster de 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]etílico de ácido metanossulfónico
De acordo com o processo geral F, 2-[ (2R, 4R, 5R) -4- [4- (3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]etanol é utilizado para produzir o composto em título que é identificado baseado no seu valor Rf. e) 2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-etanol
De acordo com o processo geral C, ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético é utilizado para produzir o composto em título o qual é identificado baseado no seu valor Rf. f) Ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético 251 PE 1863803
De acordo com o exemplo 65b, éster 3-metoxi-propílico de ácido [(2R,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-acético (do exemplo 145c) é utilizado para produzir o composto em titulo o qual é identificado baseado no seu valor Rf.
De acordo com os processos descritos no exemplo 156, o composto seguinte é preparado de uma maneira análoga: 157 (R)-4-{(2S, 4R,5R)-4-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-5- [4- (3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}-butan-2-ol
Partindo de (R)-4-[(2 S,4R,5R)-4-[4-(3-metoxi-propil) -fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol (do exemplo 156a).
Exemplo 164 (S)-2-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
De acordo com o processo geral A, (S)-2-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-[4-(3- 252 PE 1863803 metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-N-metil-butiramida (do exemplo 146a) é utilizado para produzir o composto em título, o qual é identificado baseado no seu valor Rf.
De acordo com os processos descritos no exemplo 164 e 146, o composto seguinte é preparado de uma maneira análoga: 167 (S)-2-{(2R, 4R,5R)-4-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-ilmetil}-N-metil-butiramida
Partindo de N-metoxi-2-[(2R,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]— oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-metil-acetamida (do exemplo 29c).
Exemplo 169 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral A, 6-[ (3R,4R,6R)-4- (4-metoxi-fenil)-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi- 253 PE 1863803 propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é utilizado para produzir o composto em titulo.
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
De acordo com o processo geral E (utilizando etanol como solvente), 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(tetrahidro-piran-4-ilidenometil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é utilizado para produzir o composto em titulo, o qual é identificado baseado no seu valor Rf. b) 6-[(3R,4R,6R)-4-(4-Metoxi-fenil)-6-(tetrahidro-piran-4-ilidenometil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi-metil]-4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazina
Uma suspensão de 2,3 mmol de brometo de [(2 S,4R,5R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-trifenil-fosfónio e 7,5 ml de tetrahidrofurano a 0°C é tratado com 3,2 mmol de n-butillítio (1,6M em hexano). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois é 254 PE 1863803 tratada com uma solução de tetrahidropiran-4-ona em 2,5 ml de tetrahidrofurano. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, depois deitada numa solução de cloreto de amónio a 1M e extraida com éter metil terc-butilico. As fases combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash (SÍO2 60F) para produzir o composto em titulo, o qual é identificado baseado no seu valor Rf. c) Brometo de [(2S, 4R,6R)-4-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(3-metoxi-ptopil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]- trifenil-fosfónio
Uma solução de 3 mmol de 6- [ (3R, 4R, 6R) — 6- bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloximetil]-4-(3-metoxi-propil)-3, 4-dihidro-2H-benzo [ 1,4 ] oxazina (do exemplo 65d) em 5 ml de acetonitrilo é tratada com 3, 6 mmol de trifenil fosfina e agitada a 70°C durante 12 horas. A mistura de reacção é arrefecida à temperatura ambiente e o sólido é filtrado para produzir o composto em titulo, o qual é identificado baseado no seu valor Rf. 255 PE 1863803
Nr . Estrutura Aparência Rf (sistema Rt (proceeso) 1 1 r° ”'X\ φ U'°J 0^ Incolor 0,15 (A) 3, 00 2 0 1 -¾ / I u A V u.j o Óleo amarelo 010(B) 3, 80 3 , D C ^ í ,i '‘W ! f m : Áx r 0 i, l) -V. N O i,J T os Sólido incolor 0,20 (C) 4,47 4 o , Λ \ í ! j 1 X r t í \.J if Ί ΐ T Ί '‘Y' ô Espuma incolor 0,15 (C) 4,27 5 1 /° NH I 1 H Χί í Y'°xd 0 ° a Óleo amarelo 0,28 (D) 3,39 6 1 r° Pa J ✓VS d Ò U'°J "'d Óleo amarelo 0,30 (D) 3,31 PE 1863803 256 7 1 o r° »Υί / T'“A0ô ç ° Sólido branco 0, 64(E) 3,44 8 °W ι" φ·Τ30 Óleo amarelo 0,37 (D) 3,52 9 «χ. /1 • 9~οο «χ Óleo amarelo 0,25 (A) 3,57 10 I ΛΥ'ι / ' α"όο I ο-. Óleo amarelo 0,40(D) 3,38 11 "VVl θ' c'7"°3 Υ °V. Óleo laranja 0,30 (D) 3, 60 12 Π Η Η 1 8 'Λ ^ 9 Ό0 Óleo castanho 0,25 (A) 3,57 13 ΥλΥ^Α. i I ι 1 Γ w X ^ νΑ / ι 0 ζ ο 'χ:ο τ 0 ^0 Óleo castanho 0,33 (A) 4,19 257 PE 1863803 14 Ο hm ! ! Η * r O *v J i t ^ í n ít Ί 1 0 Óleo amarelo 0,25 (A) 4,16 15 1 "^Yi ^ / ( ° í T1. ei w Y Λ Óleo incolor 0,17 (A) 3,44 16 / Í /C ^ Η 1 ra / λ °w«o C 7 J O.'" O'' Óleo amarelo 0,40(D) 3,47 17 X M — Y^|" '[ f ° ^ Ae .--- φ Yo ,o Óleo amarelo 0,40(D) 3,43 18 1 1 H f° °^Yj r :rco 9' Óleo incolor 0,10 (A) 3,74 19 YV) / ΎύΥί n ^ X Óleo amarelo 0,15 (D) 3,39 258 PE 1863803 20 CM—Λ J Vr r1 φ 'CjO s-° Óleo escuro 0,30 (F) 4,03 21 —o '''""Λ /—\ '—* o \ / o / \ "P~Q-°x J /=” o Óleo incolor 0,17 (A) 3, 98 22 ΆΥ) f. Óleo amarelo 0,15 (D) 3,39 23 1 kA0^v/vJk (j Τ°^(0ΓηΊ 9 ^ Óleo amarelo 0, 60(D) 4,41 24 cr^ò. Φ ao) Óleo amarelo 0,45(G) 4, 66 25 \0 Y-A f T "°^Cr Ί 0 ^ 1 Óleo amarelo 0,08 (H) 3,54 259 PE 1863803 26 Γ ΟΓΟΛ rr ^ Ύ '°ΎΤΜΊ ο 1 Óleo amarelo 0,36 4,33 27 I υγγΊ / Υ'°ΊΟΓ") 9 ° <γ Óleo incolor 0,28 (B) 4,25 28 1 ^ /° υγΎ»Ί / Υ'°ύυ") 9 ° °s Óleo incolor 0,30 (B) 4,27 29 1 , 3 / Υ Τ 1 f » y ^r") 9 °s Óleo amarelo 0,30 (A) 3,68/3,7 4 30 I η r° γτό r Λ ^°J yy 1 «γ Óleo amarelo 0,34 (A) 4,15 31 ! η r° Υν9ΝΊ ι' » ΥηΥι 9 ° <γ Óleo verde 0,17 (F) 3, 98 260 PE 1863803 32 Οι h í 0 ΟΓΊ n "o" • < Óleo amarelo 0,06 (B) 4,56 33 1 i u r° ΎΗ^''Τθ ( i'""OOCv1· Ot 1 Óleo amarelo 0, 19 (F) 3,74 34 1 r° ' r 1 r X OQ1 ) O I Óleo incolor 0,34 (A) 4,31 35 \Q x ô 0 v( Φ luu °v. Óleo incolor 0,34 (A) 4,31 36 1 „ . r* " YY Y <Y. Óleo vermelho 0,04 (C) 4,43 37 1 " í° Υ'Λ r Y" T^Cf^ O ° Óleo incolor 0,17 (A) 3, 92 261 PE 1863803 38 r* T T J O ^ o-. Óleo amarelo 0,12 (D) 4,45 39 ~^.....( f-ryçy o ) O / \ \_/ \_ o— Óleo amarelo 0,05 (I) 4, 61 40 Αχ·χο Óleo vermelho 0,01 (B) 3,21 41 1 r° 1 ' I 1 ' T x°"xo r Óleo amarelo 0,35 (F) 4,32 42 0""{ rOÓ- 0 ζ^ O— Óleo incolor 0,09(A) 3,23 43 °rVS / X°”^00 Óleo incolor 0,05 (J) 3,36 262 PE 1863803 44 xA^A-, ,j 1 1 i...... .. .M 1 “ O. j C j Ύ ov Óleo incolor 0,01 (C) 3,31 45 _ -N/ u _ a Γ Γγγ^Ί r o 'x .7 x~x ^ ò UU 1 °v Óleo amarelo 0,4 (D) 3, 87 46 ! r° À LÁ0^r^À, í: h í <k Óleo amarelo 0,13 (K) 3,32 47 •rr') / ο γχο V Óleo incolor 0,10 (K) 3,57 48 Tô / Ο Τ'ΎΥ Ί φ ^ °\ Óleo incolor 0,13 (K) 3, 63 263 PE 1863803 49 cx s°<yç~ ο o— Cristais amarelos 0,10 (L) 3, 60 50 1 hY'Thj Y Ό T ^“ΊΤί M-N "o" Cristais amarelos 0,10 (L) 3, 60 51 Λ / r-nso Óleo amarelo 0,40(D) 3, 96 52 1 i : π r° k x^oò Y Óleo amarelo escuro 0,30 (M) 4,05 53 1 1 η X 'ΎΥ*! I φ IU°J Óleo incolor 0,25 (A) 4,16 PE 1863803 264 54 Γ Çl^JL ^ ó '«ΤΟ 9 ο-. Óleo amarelo 0,25 (A) 3, 92 55 \ J /==* I vlrr“i ^ r X'XV Ύ 0^ Óleo amarelo 0,15 (A) 3,72 56 1 «==/ ,/° N. 9 SI J 1 Ογλ. o Τ’ Óleo amarelo 0,5 (M) 3, 93 57 ^ T9 a ° u. 1 7II 9 Óleo amarelo 0,28 (D) 4,56 58 o . / T _ x Ί °' O' 1 9 ^ Óleo amarelo 0,40(M) 3,34 59 TTi r Y-Trt 9 · o_. Óleo amarelo 0,35 (N) 3,43 265 PE 1863803 60 t M ι I 1 ^ i ’ X" OX Ύ °\ Óleo amarelo 0,36 (D) 4,27 61 /'° r °r ô _ r f l CQ V X> Óleo amarelo 0,30 (M) 3, 90 62 (-f H ^"ΤΥ"Ί r T^r XX1 · í Óleo amarelo 0,28 (M) 3, 67 63 1 ^VyS T"°XI"0 9 · Οχ. Óleo amarelo 0,46(M) 3,59 64 1 Λνη r'° Χύ'ί / X γ ·· .-|ΓχΓ"Ί Ο ‘ 1 Óleo amarelo 0,17 (M) 3, 67 266 PE 1863803 65 1 o γ 11 ^ Ο ^ ί Ò W 1 Óleo incolor 0,40(D) 3, 92 66 /""ΜΗ ( ννγ··ι 7 ^ υ ·χο ζ) ° Óleo amarelo 0,16(M) 3,74 67 1 ι . Γ° / Υ Ύ Ύ 1 ί ί 1 9 w Óleo incolor 0,48(D) 4,25 68 1 1 . Γ° ΛΥ TÓ ° ' Ύ Ο'ΟΟ 9 Óleo incolor 0,48(D) 4,08 69 //Ν"νη ( vVõ 1 Λ V .-Q-J Ο ' Óleo incolor 0,20 (0) 3,78 267 PE 1863803 70 -Si ο/ :/,Ό V Óleo amarelo 0,50 (D) 4,16 71 1 H •ύτο ^ r TOCO o Y Óleo amarelo 0,57 (D) 4,34 72 o u . ÍJ /"-Ο Γ y,°^rrHV Ίι Ύ' Óleo castanho 0,21 (D) 3, 81 73 /^N νλ 1 a J JyXX °v. Óleo incolor 0,23 (A) 3,72 74 -V.....cX_X Γ » i 9 " Óleo castanho 0,07 (D) 3, 69 PE 1863803 268 75 ./=1 « í "-•v......r o r J'~. ' o..... Ύ Óleo incolor 0,47(M) 3,78 76 CXrA r r^OC X Óleo amarelo 0,11 (D) 3, 63 77 ° yxoc; Ί Óleo amarelo 0,19(D) 3,78 78 AobV-yS ( Vao: i O'' •L Óleo amarelo 0,31 (D) 3,53 79 1 r° - vWS r u "·Υ,-α·5 V «U Óleo incolor 0,31 (P) 4,05 80 °ΧΛο"ί or \’XO Ύ Espuma branca 0,31 (P) 3,89 PE 1863803 269 81 \o ^ κ Γ ^ | | í τ'^ηΟ^Ί 9 ° Espuma branca 0,34 (D) 3, 98 82 H ._ N I H 9 | 1 T"ΌΟ"ΝΊ Ç, ^ °v Óleo amarelo 0,25 (0) 3,75 83 1 M // ΜΗ r ^ Λ, „, / I(° w Óleo castanho 0,25 (Q) 3,54 84 rrVr“) / ° χ·χΰ \ ll o í Óleo amarelo 0,26 (D) 3, 80 85 o \ jt a i τi i 1 ° Ίθί"Χ 9 w _ Espuma branca 0,16(D) 0,16 86 \ °K \ ? / > o -/r^__Q= 6 > o 0-\ 0— Óleo amarelo 0,45(D) 4,49 270 PE 1863803 87 1 H 'Ύ ( I 1 o ^ vWy- O Óleo amarelo 0,35 (D) 4,37 88 jT< n f Y 7 Γ } V^xTi. 9 F Óleo castanho 0,45(M) 3, 92 89 1 Η A N—N 1 vV.....Λ ^ : L J. Λ. ^ .M. ' Φ' a-J F Óleo vermelho 0,20 () 3, 90 90 1 N H Y° '"VO r ò w Óleo castanho 0,30 (A) 3,57 91 /-? « i.....i" r - V-Ύ ç · F Óleo vermelho 0,29(M) 3, 85 271 PE 1863803 92 Ο 1 "HJvvpI η Γ Espuma branca 0,158D9 3,79 93 \ο / Υ^°Ι 1 1 ι ΌΓΧ "ι ο ^ V Espuma branca 0,38 (D) 4,02 94 clrr3 ' ί · οο Ο · F Óleo amarelo 0,36 (M) 3, 93 95 \ο 0 Λν·γ/ι Ο ^ Óleo incolor 0,26(R) 4,07 96 χΥί όΓ ° Τ "°ΥΧ) ρ 0 οχ Óleo incolor 0,19(R) 3,54 272 PE 1863803 97 O γ Óleo incolor 0,21 (R) 3,86 98 ΓτΥ.....Λ ^ x^xx V ' o. 's. Espuma branca 0,11 (S) 3,42 99 r Γ °ΎΤ 9 ^ 0.^ Óleo amarelo 0,24 (C) 3, 81 100 n^h I 1 "i r " V· ^o; :i 9 · Óleo amarelo 0,35 (M) 3, 88 101 H—h' ( /k ^ VA/ 9' °·^ Óleo amarelo 0,30 (M) 4,05 273 PE 1863803 102 r1 τ'^τγτΊ 9 Óleo incolor 0,15 (G) 3,23 103 OXvs f "A VW/i 9 ^ Óleo incolor 0,5 (U) 3,22 104 .. H . Μ—N f : a./......a J i l 4 i o» y^-QO p o. Óleo amarelo 0,45(J) 3,48 105 n-M r Xvy\ r * S^xtTj 9 w Espuma amarela 0,45(J) 3,49 106 JUa / A X'^00 r Óleo incolor 0,25 (K) 3,36 107 1 . r° r/xY)___c a ύΊ[·^0;;ι <L Óleo incolor 0,20 (K) 3,32 274 PE 1863803 108 gvò c Cristais bege 0,28 (A) 3,52 109 ;VTrao o1 v» v -nm Cristais bege 0,25 (A) 3, 60 110 1 H f° ~ V"^orM) l\\ Ύ Óleo amarelo 0,33 (A) 3, 91 111 o ^,- ,K j ^ A 1 1 1 “° x kÀ0/\íívA i CXJ n I Óleo amarelo 0,24(A) 4,03 112 (' ? í\ 1 ] 1 ÓM 9 " «a Óleo amarelo 0,19(A) 3,59 113 °^<V) /* 9 0 ά Óleo amarelo 0,31 (J) 3,32 275 PE 1863803 114 0 H>0- o _> o / \ 0^_ Óleo incolor 0,20 (C) 3, 18 115 -A^yS / "a\i,^χ r'V UJ i; Óleo incolor 0,16(C) 3,77 116 r ΥΌ0Τ Çr ^ °-v Óleo incolor 0,16 (C) 3,79 117 Ví, 7 9 Ό9 y° Espuma branca 0,20 (C) 4,55 118 ^ }, Λ y V, r1 Çj/ 0 'CQ y° Espuma branca 0,15 (C) 4,33 119 y O II H ^ ym9 r V °ΧίΊ 7 01 "^V <L Óleo incolor 0,14 (T) 3, 62 276 PE 1863803 120 / Χ'-ΧΟ °s Óleo amarelo 0,17 (D) 3,09 121 J-A / rooci °\ Sólido branco 0,41 (E) 3,43 122 Ja / 1 XXO Sólido creme 0,33 (D) 3, 63 123 —o S ΓΛ N-Z O p -ckv o=< zz / Óleo amarelo 0,43(D) 3,46 124 1 ''Vaoó ο Λ Óleo incolor 0,40(D) 4,03 277 PE 1863803 125 1 r° ' f"7 r' 0 w 1 Óleo incolor 0,30 (D) 3, 81 126 1 1 , / Ί i V^OÔ C) ó Óleo amarelo 0,24(D) 4,10 127 -A-vS r1 s /\ 1 I Λ Λ ’° o:»: V Óleo incolor 0,05 (D) 3, 96 128 HO H J TT-o5 Óleo amarelo 0,17 (C) 3,86 129 \ °-\ Aoâ ΙΟΑΧ V o. N Óleo amarelo 0,26(C) 4,31 278 PE 1863803 130 • ΛΥ·χο Óleo amarelo 0,18 (V) 4,03 131 . r' .A,-Vr 3 « a Ί ι ^ _ 1 ίΧϊ; Óleo incolor 0,19(W) 3, 69 132 A^A-V-i r ' i /\ 7 1 Λ Λ 1 τ (X: 9 Óleo incolor 0,27(X) 3,22 134 -ύΥ"ϊβί γ" ο ‘-V xo; ; 9 Óleo amarelo 0,18 (C) 4,03 135 <o ' ,/0 Υ^ΟγΊ Ο ° C Óleo amarelo 0,30 (D) 4, 17 136 \0 -Α(γ _ r' Τ’ ΟΓ '1 9 Óleo laranja 0,38 (M) 3, 98 279 PE 1863803 141 i Υ η Γ° "YY r ' Y^OO Ύ °V^°X Óleo amarelo 0,12 (C) 3, 83 143 1 Υνί J " t oot") .O ° ''o'--·0'. Óleo laranja 0,35 (M) 3, 67 144 1 r° II s J Ύ>θτ 0 í Y^Oi Çj ^ 0^ Óleo incolor 0,40(D) 3, 92 145 1 r° ^Λ-Vó Ι- Υ^ΌτΊ ç ^ Óleo amarelo 0,22(D) 4,27 165 Yro rr° ·" Y 'ΎΤ Ί n ^°" Ύ o-. Óleo amarelo 0,43(M) 3, 67 166 3υτ"ί f ' Φ'ΌΟ Óleo amarelo 0,28 (D) 3, 68 280 PE 1863803 167 . . r* VVrO ( 1,-TO Ύ Óleo amarelo 0, 60(X) 3,75 168 VrrBi r1 Ç w Óleo amarelo 0, 64(X) 3, 69
Sistemas eluentes de cromatografia de camada fina: A diclorometano-metanol = 10:1 B EtOAc C diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% = 200:20:1 D diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% = 200:20:1 E diclorometano-metanol-água-ácido acético concentrado = 150:54:10:1 F diclorometano-metanol = 20:1 G diclorometano-metanol- = 5:1 H diclorometano-metanol = 1:1 I EtOAc-heptano = 5:1 J diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% = 100:10:1 K diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% = 10:1:0,1 281 PE 1863803 L EtOAc-heptano = 1:1 M diclorometano-metanol = 9:1 N diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 40:10:1 O diclorometano-metanol—ácido acético concentrado 100:10:1 P diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 90:10:1 Q diclorometano-metanol-ácido acético concentrado 100:10:2 R diclorometano-metanol = 30:1 S diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 600:20:1 T diclorometano-metanol-25% amonoo concentrado = 200:5:1 U diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 5:1:0.1 V tolueno-EtOAc-trietilamina = 5:3:0,2 W diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 200:40:1 X diclorometano-metanol-concentrado de amoníaco a 25% 200:40:1
Lisboa, 10 de Novembro de 2010
Claims (8)
- PE 1863803 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou (II)(Dem que R é C2-s-alquenilo, C2-8-alquinilo, Co-8~alquil-carbonil-amino-Ci-8-alquilo, C3_8cicloalquilo-Co-8-alquilo, Ci_8- alquilo-sulfonil-Ci-8-al quilo, carbamoil-Co-8-alquilo opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci_8-alquilado, carboxil-C0-g-alquilo opcionalmente 0-Ci_8-alquilado, ureido-Ci_8-alquilo ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquilo, opcionalmente N e/ou N' mono-, di- ou tri-Ci_8alquilado ou R é C2-8-alquenilo, Ci_8-alquilo, C2-8_alquinilo, Co-8_alquil-carbonil-amino- Ci_8-alquilo, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilo, Ci-8_alquil-sulf onil-Ci_8-alquilo, carbamoil-C0-8_alquilo opcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci-8-alquilado, carboxil-C0-s-alquilo opcionalmente 0-Ci_8-alquilado, ureido-Ci-8-alquilo ou heterociclilcarbonil-Co-8-alquilo opcionalmente N e/ou Ν' mono-, di- ou tri-Ci-8-alquilado, sendo cada um dos radicais substituído por 1-4 radicais Ci_8-alcoxi-Ci_8_ 2 PE 1863803 alcoxi, Ci-8-alcoxicarbonil-(N-Ci-s-alquil)-amino, Ci_g- alquil-carbonil- (N-Ci-s-alquil) -amino, Ci_8-alquil-sulf anil, Ci-8_alquil-sulf inilo, aril-Ci-8_alcoxi, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 arilo ou Ci-8-alcoxi, arilo, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci-s-alcoxi, aril-amino, ciano, C3-8-cicloalquilo, halogénio, heterociclil-Co-8_alquilo, he t er oci cl il-Ci-s-alcoxi, heterociclil-Co-8_alquil -amino, heterociclil-carbonilo, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di- Ci-s-alquilado, carbamoil-Co-8_alquilo opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci-8_alquilado, carbamoiloxi opcionalmene N-mono- ou N, N-di-Ci-8-alquilado, sulfamoilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8_alquilado, carbamoilo opcionalmente N-arilado ou substituído por N-heterociclilo, oxo, trifluorometoxi ou trifluorometilo; R1 é 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo ou 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de Ci_8-alcoxi-Ci-8-alquilo ; R2 é acenaftilo, ciclohexilo, diazinilo, furilo, imidazolilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxopiridinilo, tetrazolilo, tienilo, ou triazoleilo, cada um dos referidos radicais pode ser substituído por 1-3 grupos Ci-s-alcanoiloxi-Ci-s-alquilo, C2-8-alqueniloxi, Ci_8-alcoxi, Ci-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci-8_alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-s-alcoxi-Ci-s-alquilo, Ci-8-alcoxicarbonilo, Ci-s- 3 PE 1863803 alcoxicarboniloxi-Ci-s-alquilo, Ci_8-alquilo, carboxi-Ci-s-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci_8-alquilsulf anilo, Ci_8-alquil-sulfanilo, Ci-8-alquilsulf anil-Ci-s-alcoxi, Ci_8-alquil- sulfanil-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alqui 1 sul f anil -Ci-8- alquilo, ciano, ciano-Ci-8-alquilo, C3_8-cicloalquil-Co-6-alcoxi-Ci_8-alcoxi, Ci-6-alcoxi-C0-6_alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6_alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-C0-6alcoxi-Ci-8- alquilo, halo-Ci-s-alquilo, halogénio, hidroxi-Ci_8-alquilo, hidroxilo, óxido, trifluorometoxi ou trifluorometilo, ou um grupo Ci-8-alquilenodioxi, e/ou por um radical Ll- Tl-L2- T2- L3- T3- L4- T4- L5-U; Ll, L2, L3, L4 e L5 são cada um independentemente uma ligação, Ci-s-alquileno ou C2-8-alquenileno ou C2_8-alquinileno, C3-8_cicloalqueno ou estão ausentes. Tl, T2, T3 e T4 são cada um independentemente (a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos (b) -CH(OH)- (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R6)- (e) -CO- (f) -CR7R8- (g) -O- ou -NR8- (h) -S(0)o_2- (i) -S02NR6- (j) -NR6S02- (k) -CONR6- (l) -NR6CO- 4 PE 1863803 (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- (p) -O-CO-NR6- (q) -N (R6)-CO-N (R6)- (r) N(R6)-C0-0- (s) pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno (t) -C (R11) (R12) - onde as ligações começando a partir de (b)- (t) conduzem a um átomo de carbono saturado ou aromático do grupo adjacente se a ligação começa a partir de um heteroátomo, e onde não mais do que dois grupos (b) - (f) , três grupos (g)-(h) e um grupo (i)-(t) estão presentes; R3 é hidrogénio, hidroxilo, Ci_8-alcoxi ou C2-8_alqueniloxi; R4 é hidrogénio, C2-8-alquenilo, Ci-s-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-8_alcoxi-Ci_8-alcoxi, Ci_8-alquilo, opcionalmente (N-Ci-8-alquilo) -Ci_8-alcoxicarbonil-amino-Ci_8-alcoxi, opcionalmente (N-Ci-8-alquilo) -Ci_8-alquilcarbonil-amino-Ci-8-alcoxi, opcionalmente (N-mono- ou N, N-di-Ci-8-alquil) -amino-Ci-s-alcoxi, benzilo, C3-8-cicloalquiloxi, C3-8-cicloalquiloxi-Ci-s-alcoxi, heterociclil-Co-8-alcoxi, heterociclil-Ci-8-alcoxi, hidroxi, hidroxi-Ci-8-alcoxi-Ci_8-alcoxi, hidroxi-Ci-8_alquilo, oxo ou um grupo R4a-Zl-Xl- em que R4a é (a) H- (b) Ci-8-alquilo- (c) C2-8-alquenilo- 5 PE 1863803 (d) hidroxi-Ci-8-alquilo- (e) polihidroxi-Ci-8-alquilo- (f) Ci-8-alquilo-0-Ci-8-alquilo- (g) arilo- (h) heterociclilo- (i) arilalquilo- (j) heterociclilalquilo- (k) ariloxialquilo (l) heterocicliloxialquilo- (m) (R5,R6)N- (CH2) 1-3- (n) (R5,R6)N- (0) Ci-s-alquil-S (O) 0-2- (p) aril-S (O) 0-2- (q) heterociclil-S (O) 0-2“ (r) HO-SO3- ou seus sais (s) H2N-C (NH) -NH- (t) NC- um de de e as ligações começando a partir de (n)- (t) conduzem a átomo de carbono do grupo adjacente e este átomo carbono é saturado se a ligação começa a partir heteroátomo; Z1 (a) é uma ligação, está ausente, ou é um dos grupos (b) -Ci-8-alquileno- (c) -C2-8“alquenileno- (d) -O-, -N (R11) -, -S(O)0-2- (e) -CO- (f) -O-CO- 6 PE 1863803 (g) -O-CO-O- (h) -O-CO-N (R11) - (i) -N (R11) -CO-O- (j) -CO-N (R11) - (k) -N(Rn)-CO- (l) -N (R11) -CO-N (R11) - (m) -CH (OR9) - e as ligações começando a partir de (d) e (f)-(m) conduzem a um átomo de carbono do grupo adjacente e este átomo de carbono é saturado se a ligação começa a partir de um heteroátomo; XI (a) é uma ligação, está ausente, ou é um dos grupos (b) -0- (c) -N (R11) - (d) -S(O)0-2- (e) (CH2) !-3—; ou R3 e R4 na fórmula (I) juntos são uma ligação; R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, Ci_8_ alquilo, C2-8_alquenilo, aril-Ci-8-alquilo ou acilo, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, são um anel heterociclilo de 5- ou β-membros o qual pode conter um adicional átomo de azoto, oxigénio ou enxofre ou um grupo -S0- ou -SO2-, e o átomo de azoto adicional pode opcionalmente ser substituído por radicais Ci-g-alquilo; 7 PE 1863803 7 8 R e R , em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, são um anel de 3-7 membros o qual pode conter um ou dois átomos -0- ou -S- ou grupos -S0- ou SO2-; R9 é hidrogénio, Ci-8-alquilo, Ci-8-alcoxi-alquilo, acilo ou arilalquilo; R10 é carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo ou hidrogénio; R11 é hidrogénio ou Ci_8-alquilo; R12 é hidrogénio ou Ci_8-alquilo; Q é etileno ou está ausente (fórmula I) ou é etileno ou metileno (fórmula II); U é hidrogénio, Ci_8-alquilo, ciano, C3_8-cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo ou heterociclilo; W é oxigénio ou enxofre; X é oxigénio; Z é Ci-8-alquileno; m é 0 ou 1; n é 1 ; ou seu sal, ou onde um ou mais átomos são substituídos pelos seus isótopos estáveis não-radioactivos. 8 PE 1863803
- 2. Composto de acordo com Reivindicação 1 de fórmula (IA) ou (IIA)(IA)em que R, R1, R2, R1, R2, Q, W, X, Z, n e m são cada um como definido para os compostos das fórmulas (I) ou (II) de acordo com a reivindicação 1. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R é C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, Co-8-alquil-carbonil-amino-Ci-8-alquilo, C3_8cicloalquilo-C0-8-alquilo, Ci_8- alquilo-sulfonil-Co-s-al quilo, carbamoilo-C0-8_alquilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-s-alquilado, carboxilo-Co-8_alquilo opcionalmente 0-Ci-8-alquilado, ureido-Co-8_ alquilo ou heterociclilcarbonilo-Co-8_alquilo opcionalmente N e/ou Ν' mono-, di- ou tri-Ci-salquilado ou R é C2-8-alquenilo, Ci-s-alquilo, C2-8-alquinilo, Co-salquil-carbonil-amino-Ci-s-alquilo, C3-8-cicloalquil-Co-8-alquilo, Ci_8- alquil-sulf onil-Co-s-alquilo, carbamoil-C0-8_ alquilo 2 opcionalmente N-mono- ou N,N' -di-Ci_8-alquilado, carboxilo-Co-8_alquilo opcionalmente 0-Ci-8-alquilado, ureido-Co-s-alquilo ou heterociclilcarbonil-Co-8-alquilo opcionalmente 9 PE 1863803 N e/ou Ν' mono-, di- ou tri-Ci-g-alquilado, sendo cada um dos referidos radicais substituído por 1-4 Ci_g-alcoxi-Ci_g-alcoxi, Ci-8-alcoxicarbonil-(N-Ci-8-alquil)-amino, Ci_g-alquilo, Ci-g-alquil-carbonil-(N-Ci-g-alquil)-amino, Ci-g-alquil-sulf anilo, Ci-g-alquil-sulf inilo, aril-Co-8_alcoxi, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou Ci-galcoxi, arilo, o qual é opcionalmente substituído por 1 ou 2 radicais arilo ou radicais Ci-g-alcoxi, aril-amino, ciano, C3-8_cicloalquilo, haloqénio, heterociclil-Co-g-alquilo, heterociclil-Co-g-alcoxi, heterociclil-Co-8-alquil-amino, heterociclil-carbonilo, amino opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci-8-alquilado, carbamoil-C0-8-alquilo opcionalmente N-mono- ou N, N-di-Ci-s-alquilado, carbamoiloxi opcionalmente N-mono- ou -N,N-di-Ci_g-alquilado, sulfamoilo opcionalmente N-mono- ou -N,N-di-Ci-g-alquilado, carbamoilo opcionalmente N-Ci-g-alquilado, N-arilado ou substituído por N—heterociclilo, oxo, trifluorometoxi ou trifluorometilo; R1 é 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo ou 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de Ci-s-alcoxi-Ci-g-alquilo; R2 é fenilo, ciclohexilo, tetrazolilo, naftilo, ou acenaftilo, cada um dos referidos radicais pode ser não substituído ou substituído, de preferência por 1-3 grupos Ci-s-alcanoiloxi-Ci-s-alquilo, C2-8-alqueniloxi, Ci-s-alcoxi, Ci-s-alcoxi-Ci-g-alcoxi, Ci-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi-Ci-s-alquilo, 10 PE 1863803 Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci_8-alcoxicarbonilo, Ci_8- alcoxicarboniloxi-Ci_8-alquilo, Ci_8-alquilo, carboxi-Ci_8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquilsulf anilo, Ci-8-alquil-sulfanilo, Ci-8-alquilsulfanil-Ci-8-alcoxi, Ci-8-alquil-sulfanil-Ci-8-alcoxi-Ci_8-alquilo, Ci_8-alquilsulf anil-Ci_8-alquilo, ciano, ciano-Ci_8-alquilo, C3_8-cicloalquil-C0-6_ alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci-6-alcoxi-C0-6-alquil-C3-8-cicloalquil-C0_6-alcoxi-Ci-8-alquilo, C3-8-cicloalquil-C0-6alcoxi-Ci-8- alquilo, halo-Ci-8-alquilo, halogénio, hidroxi-Ci-8-alquilo, hidroxilo, óxido, trifluorometoxi ou trifluorometilo, ou um grupo Ci-8-alquilenodioxi, e/ou por um radical Ll- Tl-L2- T2- L3- T3- L4- T4- L5-U; ou naftilo ou acenaftilo; Ll, L2, L3, L4 e L5 são cada um independentemente uma ligação, Ci-8-alquileno ou C2-8_alquenileno ou C2-8-alquinileno, C3-8-cicloalqueno ou estão ausentes. Tl, T2, T3 e T4 são cada um independentemente (a) uma ligação, ou estão ausentes, ou são um dos grupos (b) -CH (OH)- (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R8)- (e) -C0- (f) -cr7r8- (g) -0- ou -NR6- (h) -S(O)0-2- (i) -SO2NR6- (j) -nr6so2- (k) -CONR6- 11 PE 1863803 (l) -nr6co- (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- (p) -O-CO-NR6- (q) -N (R6) 7-CO-N (R6)- (r) N(R6)-C0-0- (s) pirrolidinileno, piperidinileno ou piperazinileno (t) -C (R11) (R12)- onde as ligações começando a partir de (b)- (t) conduzem a um átomo de carbono saturado ou aromático do grupo adjacente se a ligação começa a partir de um heteroátomo, e onde não mais do que dois grupos (b)-(f), três grupos (g)-(h) e um grupo (i)-(t) estão presentes; R3 é hidrogénio, hidroxilo, Ci_8-alcoxi ou C2-8-alqueniloxi; R4 é hidrogénio, Ci_8-alcoxi, Ci-8-alcoxi-Ci_8-alcoxi, Ci_8-alcoxi-Ci_8-alquilo, Ci-8-alquilo, opcionalmente (N-Ci_8-alquilo) -Ci_8-alcoxicarbonil-amino-Ci-8-alcoxi, opcionalmente (N-mono- ou N, N-di-Ci-C8-alquilamino-Ci-8-alcoxi, C3_8-cicloalquiloxi, C3-8-cicloalquiloxi-Ci_8-alcoxi, heterociclil-Co-8-alcoxi, heterocicliloxi-Ci-8-alcoxi, hidroxi, oxo ou hidroxi-Ci-8-alcoxi-Ci_8-alcoxi. R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio, Ci_8-alquilo ou acilo, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, são um anel heterociclilo de 5-ou 6-membros o qual pode conter um adicional átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; 12 PE 1863803 R1 2 3 4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, são um anel de 3-7 membros o qual pode conter um ou dois átomos -0- ou -S-; R6 é hidrogénio, Ci-8-alquilo, acilo ou arilalquilo; U é hidrogénio, Ci-8-alquilo, C3_8-cicloalquilo, ciano, arilo ou heteroarilo; Q é etileno ou está ausente (fórmula (I)) e é etileno ou metileno (fórmula (II)); X é oxigénio; W é oxigénio o enxofre se R3 é hidrogénio; Z é Ci_8-alquileno; n é 1; m é 0 ou 1; ou um seu sal farnaceuticamente aceitável. 1 Composto de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 3 em que R2 é fenilo ou halofenilo cada um substituído por C2-8_alqueniloxi, Ci_8-alcoxi-Ci-8-alcoxi, Ci-s-alcoxi-Ci-s-alcoxi-Ci-s-alquilo, Ci-s-alcoxi-Ci-s-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci_8-alqui-amino-Ci-8-alquilo, Ci-8-alcoxi-Ci-8- 3 alquilsulfanil, Ci-8-alquilsulfanil, Ci_8-alquilsulf anil-Ci- 4 8-alquilo, Ci-8-alquilsulfonail-Ci_8-alcoxi, Ci_8-alquil- 5 sulf anil-Ci-s-alcoxi-Ci-s-alquilo, C3_8-cicloalqui 1 sul f anil - 6 Ci-s-alquilo, Ci_8-alquilsulf onil-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alquio, C3_ 8-cicloalquil-Co-8_alcoxi, C3-8-cicloalquil-Co-6_alcoxi-Ci-8-alcoxi, C3-8-cicloalquil-Co-6“alcoxi-Ci-8-alquilo, Ci-6-alcoxi-Co-6-alquil-C3-8-cicloalquil-Co-6_alcoxi-Ci-8-alquilo, 13 PE 1863803 C3_8-cicloalquil-Ci-8-cicloalquilamino-Ci-8-alquilo, halo-qénio, heterociclil-Co-6-alcoxi-Ci_8-alquilo, Ci-g-alcoxi-Ci-8-alquilamino-Ci-8_alquilo, N-(halo-fenil)pirrolidiniloxi, N- (halofenil)pirrolidiniloxi-Ci-8-alquilo, Ci-8-alcoxi-benziloxi-Ci-8-alcoxi, Ci-8_alcoxifenoxi-Ci-8_alcoxi, Ci-8-alcoxifenoxi-Ci_8-alquilo, Ci-g-alcoxi-fenil-Ci-g-alcoxi-Ci-s-alcoxi, halobenziloxi-Ci_8_alcoxi, halofenoxi-Ci_8-alcoxi, halofenoxi-Ci-g-alcoxi-Ci-s-alquilo, halofenoxi-Ci_8-alquilo, halofenoxi-Ci-8-alcoxi-Ci-8-alcoxi ou Ci-g-alquilbenziloxi-Ci-8-alcoxi, pelo que pelo menos um substituinte está na para-posição relativa à liqação de R2 para o resto da molécula.
- 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que m é 0.
- 6. Preparação farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), (IA); (II) ou (IIA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
- 7. Composto de fórmula (I), (ΙΑ), (II) ou (IIA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para utilização no tratamento ou prevenção de hipertensão, ataque cardíaco, qlaucoma, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, restenose ou acidente vascular cerebral.
- 8. Utilização de um composto de fórmula (I), (ΙΑ), (II) ou (IIA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamento. 14 PE 1863803
- 9. Utilização de um composto de fórmula (I), (ΙΑ), (II) ou (IIA) de acordo com a reivindicação 8 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de hipertensão, ataque cardiaco, glaucoma, insuficiência cardiaca, insufucuência renal, restenose ou acidente vascular cerebral.
- 10. O seguinte intermediário: 6-Bromometil-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. Lisboa, 10 de Novembro de 2010
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