PT1817326E - Processo industrial de preparação da gama-lactona do ácido 17-hidroxi, 6-beta,7-beta, 15-beta, 16-beta-bismetileno-3-oxo-17- alfa-pregn-4-eno-21-carboxílico e intermediários chave para este processo - Google Patents
Processo industrial de preparação da gama-lactona do ácido 17-hidroxi, 6-beta,7-beta, 15-beta, 16-beta-bismetileno-3-oxo-17- alfa-pregn-4-eno-21-carboxílico e intermediários chave para este processo Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
"PROCESSO INDUSTRIAL DE PREPARAÇÃO DA GAMA-LACTONA DO ÁCIDO 17-HIDROXI, 6-BETA,7—BETA, 15—BETA, 16-BETA-BISMETILENO-3-OXO-17-ALFA-PREGN-4-ENO-21-CARBOXÍLICO E INTERMEDIÁRIOS CHAVE PARA ESTE PROCESSO" 0 objectivo da invenção é um processo industrial para a preparação da conhecida γ-lactona do ácido 17-hidroxi-6P, 7β; 15β, 16β-Μ3ΐηθϋ1θηο-3-οχο-17α-ρ^ρη-4-βηο-21-carboxilico (daqui em diante: drospirenona) da fórmula (I), bem como os intermediários principais para a síntese. 0 composto da fórmula (I) é conhecido pelo nome drospirenona na terapia e é uma progestina sintética, também com efeito anti-mineralocorticóide e antiandrogénico. Em combinação com o etinilestradiol é comercializado sob o nome de Yasmin, como um contraceptivo oral.
Para a preparação da drospirenona, são conhecidos vários processos na literatura química que diferem no material de partida utilizado e na ordem dos passos reaccionais. A introdução dos grupos funcionais é efectuada através de métodos químicos conhecidos. Todos os processos são adequados para utilização em escala laboratorial e um aumento de escala para aplicação industrial pode implicar vários problemas inesperados. A síntese da drospirenona é inicialmente divulgada na descrição da patente Alemã DE 2652761. A síntese começa a partir 1 da 3β-1ιίάΓθχί-15β, 16p-metilenoandrost-5-en-17-ona que é feita reagir com o l-bromo-3,3-dimetoxipropano em tetra-hidrofurano, na presença de litio, seguida por uma ciclização na posição 17, efectuada em ácido acético a 70%, para proporcionar o "lactol-éter". Os grupos hidroxilo e éter presentes na molécula foram oxidados com ciclo-hexanona na presença de isopropilato de alumínio, depois, a dupla ligação foi isomerizada utilizando ácido sulfúrico 2 N para proporcionar a γ-lactona do ácido 17-hidroxi-15β, 16β-ιηθ^1θηο-3-οχο-17cx-pregn-4-eno-21-carboxílico. O derivado "lactona" foi feito reagir com cloranilo (2,3,5,6-tetracloro-2,5-ciclo-hexadieno-l,4-diona) em terc-butanol, para formar o "3-oxo-androsta-4,6-dieno", no qual foi introduzido um grupo metileno nas posições 6, 7 (utilizando iodeto de trimetilsulfoxónio e hidreto de sódio, produzindo in situ um "metilido"), proporcionando a drospirenona.
Para a preparação da 3β-hidroxi-15β,16p-metilenoandrost-5-eno-17-ona (o material de partida para a síntese acima), é divulgada uma via reaccional com cinco passos na descrição da patente Alemã DE 1593500. A primeira síntese de drospirenona inclui várias reacções que não podem ser realizadas à escala industrial e proporcionam rendimentos tipicamente baixos. A purificação dos intermediários e do produto final, efectuado por cromatografia, proporcionou também rendimentos baixos (49%, 26% e 16%, respectivamente).
Na descrição da patente Alemã DE 2746298, são descritos os intermediários que podem ser também utilizados para a preparação da drospirenona. Para formar ligações duplas (que são 2 necessárias para a introdução dos grupos metileno) , primeiro os grupos hidroxilo foram colocados na molécula via um processo microbiológico. A desidroepiandrosterona - o material de partida para a síntese - foi microbiologicamente hidroxilado para proporcionar 3β,7α,15a-tri-hidroxiandrost-5-eno-l7-ona que, por sua vez, foi oxidada num passo de fermentação adicional, para proporcionar a 7a,15a-di-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona. A eliminação do grupo hidroxilo na posição 15 foi efectuada com catalisador ácido p-toluenossulfónico, proporcionando o "4,6,15-trieno".
Quando o derivado de 7a,15a-di-hidroxilo foi acetilado com anidrido acético em piridina, foi obtido a 3-acetoxi-7a-hidroxi-androsta-5,15-dien-l7-ona num passo, o foi introduzida uma porção metileno nas posições 15,16 do referido composto através de um processo discutido acima, o composto obtido foi microbiologicamente oxidado e, após eliminação da água, foi obtida a 15β, 16β-ιηθΡί1θη3ηάΓθ5Ρ3-4, 6-dieno-3,17-diona. Depois, o composto com a estrutura "dieno" nos anéis AB do esteróide foi tratado com etilenoglicol na presença de éster trialquílico do ácido ortofórmico e catalisador ácido p-toluenossulfónico, para proporcionar o cetal de um modo conhecido per se, o referido cetal foi feito reagir com dimetoxibromopropano na presença de lítio, como descrito acima, para proporcionar o "17-acetal" que foi, depois, ciclizado para formar o "éter lactol-metílico" correspondente e este foi submetido a oxidação de Jones para proporcionar a "lactona" correspondente. 0 intermediário, obtido deste modo, tem uma dupla ligação na posição 6,7, na qual pode ser introduzido um grupo metileno, de um modo conhecido.
Teoricamente, é descrita outra via de síntese para a preparação da drospirenona na descrição da patente Europeia 3 ΕΡ 051143 e os seus equivalentes (documentos US 4416985 e US 4614616). O processo é também publicado em Angew. Chem. 94, 718-719 (1982) . O que é novo, é que o grupo 6β, 7β-Γηο5ί1θηο é formado de um modo estereoespecifico através de uma reacção de Simmons-Smith. O material de partida do processo é a 3β-hidroxi-15β,16β-metilenoandrost-5-en-17-ona. O hidroxilo na posição 7β é introduzido num processo de fermentação, utilizando Botryodiplodia malorum, o composto resultante é acetilado de um modo regiosselectivo com anidrido piválico na presença de 4-dimetilaminopiridina, proporcionando o derivado 3β-ρίν3ΐοί1οχί1ο correspondente. O referido derivado pivaloiloxilo foi feito reagir com hidroperóxido de terc-butilo, na presença de catalisador VO (acetonilacetonato)2 para proporcionar o derivado 5β,6β-epóxido que, por sua vez, foi feito reagir com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono em diclorometano, para proporcionar o derivado 7a-cloro. O referido derivado 7a-cloro foi feito reagir com zinco numa mistura de ácido acético e tetra-hidrofurano, proporcionando a 5β-hidroxi-15β,16β-metileno-3β-pivaloiloxiandrost-6-en-l7-ona que, depois, foi hidrolizada com hidróxido de potássio para proporcionar 3β, 5β-άί-όίάΓθχί-15β,16β-metilenoandrost-6-en-l7-ona.
No composto com uma ligação dupla na posição 6, o grupo metileno foi introduzido utilizando diiodometano na presença de zinco no solvente éter etilenoglicoldimetilico e o derivado "6β,7β;15β,Ιββ-dimetileno", assim obtido, foi propinilado na posição 17, na presença de etilato de potássio em tetra-hidrofurano. O referido 17a-(3-hidroxi-l-propinil)-6β,7β;15β,16β-dimetilenoandrostano-3β,5β,17β-^ίο1 foi hidrogenado numa mistura de tetra-hidrofurano, metanol e 4 piridina na presença de catalisador Pd/CaC03 ou Pd/C e o composto obtido foi oxidado, lactonizado e desidratado num passo utilizando trióxido de crómio em piridina aquosa.
De acordo com o documento EP 0051143, em vez do grupo de protecção pivaloiloxilo é, também, adequado o substituinte terc-butildimetilsililo, dimetil-(3-metilbutil)-sililo ou tribenzilsililo.
Além da síntese consistir em 15 passos, a sua realização ao nível industrial pode apresentar vários problemas. No passo de epoxidação, a utilização do hidroperóxido de terc-butil em grandes quantidades é perigosa. Quando o pó de zinco é aplicado num sistema heterogéneo, sob agitação vigorosa, é necessário um dispositivo especial. 0 perclorato de sódio é um material perigoso, o tetracloreto de carbono, como reagente, já não pode ser utilizado, mesmo a uma escala laboratorial, enquanto o etilato de potássio é inflamável. Com base em experiências, quando um grupo etinilo é hidrogenado, além do produto completamente hidrogenado, existem, sempre presentes impurezas parcialmente hidrogenadas e as referidas impurezas podem apenas ser separadas com perda considerável do composto útil, seja um de cadeia linear ou seja cíclico.
As descrições da patente EP 075189 e US 4435327 referem-se aos processos sintético/microbiológico combinados. O material de partida para a síntese é, de novo, a desidroepiandrosterona que é di-hidroxilada através de um processo de fermentação (Colletotrichum phomodies), para proporcionar a 3β,7α,15a-tri-hidroxiandrost-5-en-l7-ona; o substituinte hidroxilo na posição 7 do referido composto é, depois, epimerizado utilizando o ácido perclórico a 35% como catalisador, e. g., numa mistura de 5 acetona e dicloro-metano; finalmente o derivado 3β,7β,15a-tri-hidroxilo é feito reagir com cloreto de pivaloílo em piridina, na presença de catalisador de 4-dimetilaminopiridina, para proporcionar, o derivado 3,15-pivaloilado. É também divulgado um processo alternativo para a preparação do composto.
Os passos subsequentes da síntese são iguais aos descritos no documento EP 051143.
Além deste processo consistir em 12 passos, utiliza as reacções mencionadas anteriormente, o que torna incerta uma possível aplicação industrial.
Na descrição da patente Alemã DE 3626832, é divulgado um método novo e diferente para formar o anel γ-lactona. A síntese começa a partir da 15β,16β-metileno-3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-ona que é feita reagir com 2-(1-etoxietoxi)-3-butenonitrilo e o derivado "nitrilo insaturado" obtido é ciclizado para formar a estrutura γ-lactona, em dois passos. As dificuldades deste processo surgem da síntese de um reagente especial e da bromação na posição 6. A utilização do butil-lítio à escala industrial não está isenta de riscos.
De acordo com a descrição da patente Alemã DE 19633683 (= documento US 6121465) a partir de intermediários conhecidos, i. e., a partir de 17a (3-hidroxi-l-propinil)-6β, 7β; 15 β, 16β-bismetileno-androstano-3β,5β,17β-triol e γ-lactona do ácido 6β, 7β;15β, Ιββ-^επίθίϊίθηο-δβ, 17β-άί-ϊιίάΓθχί-3-οχο-17a-pregnano-21-carboxílico, a drospirenona é preparada através do novo processo. O 17a-(3-hidroxi-l-propinil)-6β,7β;15β,16β- bismetilenoandrostano-3β,5β,17β-triol é hidrogenado em tetra-hidrofurano na presença de paládio/carbono; o produto 6 obtido foi utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação posterior. 0 "bismetileno propanol" obtido, foi suspenso em acetonitrilo, a suspensão é aquecida para 45 °C, depois foi adicionado tricloreto de ruténio a 1 mol% em solução aquosa. Subsequentemente, foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa de bromato de sódio, a mistura reaccional é mantida a 50 °C, durante 2 horas, depois, é processado através de um método de extracção. A γ-lactona do ácido 6β,7β;15β,1ββ-όίειηοϋ1οηο-5β, 173~di-hidroxi-3-oxo-l7a-pregnano-21-carboxilico obtida é recristalizada, desidratada com ácido p-toluenossulfónico e purificada por cromatografia. De acordo com a descrição, o passo de hidrogenação e oxidação pode ser efectuado com um rendimento de 65-72%.
Na patente Europeia EP 0150702, é divulgado um processo começando a partir de androst-4-eno-3,17-diona. O derivado 15a-hidroxilo é preparado através de um passo de fermentação, o referido composto é benzoilado para proporcionar um produto oleoso que é feito reagir com metilido de trimetilsulfónio preparado in situ a partir de iodeto de trimetilsulfónio. A partir de 40 g de 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona, após purificação por cromatografia, foram obtidas 22,7 g de 15β, 16β-ιηοϋ1οηο3ηάΓθ3^4-βηο-3,17-diona.
Subsequentemente, foi introduzido um grupo propargilo na posição 17 utilizando álcool propargílico na presença de etilato de potássio. É obtida uma mistura do composto na qual a dupla ligação do componente 17β-hidroxi-l7a-(3-hidroxi-l-propinil)-15β,16p-metilenoandrost-5-en-3-ona é isomerizada no "3-oxo-androst-4-eno" num passo reaccional adicional. O referido 7 derivado "propinilo" é hidrogenado na presença de catalisador de cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (I), a formação do anel lactona é efectuada utilizando trióxido de crómio em piridina. A carbolactona obtida é feita reagir com éster trietilico do ácido ortofórmico para proporcionar a 3-είοχί-15β, 16β-ιηοϋ1οηο-17οί-pregna-3,5-dieno-21,17-carbolactona que, na posição 6, é bromada, o produto oleoso obtido é feito reagir com brometo de litio e carbonato de lítio em dimetilformamida, a 100 °C, para proporcionar o intermediário 15β, 16β-ιηούί1οηο-3-οχο-17οί-ρ^ρη3-4,6-dieno-21,17-carbolactona após purificação por cromatografia. As dificuldades que surgem da hidrogenação do composto propinilo e da bromação na posição 6 foram discutidas acima.
De acordo com a descrição da patente Alemã DE 1920145, a 3-metoxi-15β,16β-metilenoandrosta-3,5-dien-17-ona é sintetizada a partir da 15β,16β-metilenoandrosta-4-eno-l7-ona que é submetida a refluxo com uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico e 2,2-dimetoxipropano na presença de metanol em dimetilformamida. O referido derivado "3-metoxilo" pode ser utilizado como intermediário para a preparação da drospirenona.
Os processos conhecidos na técnica e realizados à escala laboratorial podem ser a fonte de outros problemas inesperados quando é efectuado o aumento de escala. De acordo com os recentes requisitos da farmacopeia, são especificados vários testes (e. g., TLC ou HPLC) para controlar a pureza dos fármacos que podem conter apenas um número limitado de impurezas em quantidade limitada.
Para ir de encontro a estes requisitos, é necessário saber que impurezas e em que quantidades estão presentes nos intermediários.
Uma análise cuidadosa de tais impurezas - particularmente no caso de um processo industrial - pode ajudar a escolher os métodos de purificação adequados e a determinar que passos podem ser combinados para tornar o processo rentável.
Tendo em consideração os aspectos acima, o objectivo é proporcionar um processo que pode ser efectuado e é seguro a uma escala industrial, ultrapassa as desvantagens do processo anterior e através do qual o fármaco obtido é puro e preenche os requisitos da farmacopeia.
De um modo surpreendente, verificou-se que todos os requisitos podem ser preenchidos através do processo que se segue: a 15oí-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona conhecida de fórmula (III) 0
(III) é esterificada no hidroxilo da posição 15 com um derivado reactivo do ácido alcanoCi_6 carboxilico para proporcionar uma 15a-aciloxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula geral (IV) 9
em que R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-5 átomos de carbono - o referido composto de fórmula geral (IV) é feito reagir na presença de um catalisador acidico com um trialquilortoformiato com 1-4 átomos de carbono nas porções alquilo, para proporcionar 15a-aciloxi-3-alcoxi-androsta-3,5-dien-l7-ona de fórmula geral (V),
em que R tem o mesmo significado como definido acima e R1 representa um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono - o referido composto da fórmula geral (V) é feito reagir com metilido de trimetilsulfoxónio, preparado in situ em dimetilsulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino, para proporcionar 15β,16β-metileno-3-alcoxiandrosta-3,5-dien-l7-ona da fórmula geral (VI), 10 (VI)
em que R1 tem o mesmo significado como definido acima, o referido composto da fórmula geral (VI) é feito reagir na presença de metal litio com 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano ou 2-(2-bromoetil)-dialcoxi-acetal com 1-4 átomos de carbono nas porções alcóxido, para proporcionar o 1,2-etanodiil-acetal 17-ϊιίάΓθχί-15β, 16β-metileno-3-alcoxi-17α-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico ou o dialcoxiacetal de 17-ϊιίάΓθχί-15β, 16β-metileno-3-alcoxi-17oí-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído de fórmula geral (VII)
(VII) em que R1 tem o mesmo significado como definido acima e R2 e R3 representam um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono ou formam, em conjunto, um grupo 1,2-etileno o referido composto da fórmula geral (VII) é oxidado com cloranilo (2,3,5,6-tetracloro-2,5-ciclo-hexadieno-l,4-diona) 11 para formar o 1,2-etanodiil-acetal de 17-hidroxi-15P,16 β — metileno-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído cíclico ou dialcoxi-acetal de ΙΙα-ϊιίάΓΟχί-Ιδβ,Ιδβ-ιηείίΙεηο-ό-οχο-17a-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído de fórmula geral (VIII) OR3
em que R2 e R3 têm o mesmo significado como definido acima - o referido composto da fórmula geral (VIII) a) é ciclizado em meio acídico para formar o éter de 15 β,16 β-metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[17(β — 1)espiro-5']-per-hidrofuran-2' ξ-ol-alquílico da fórmula (IX)
OR4 (IX) em que R4 representa um metilo, etilo ou propilo e a ligação ~ representa a configuração α ou β - e o referido composto da fórmula (IX) é feito reagir com metilido de 12 trimetilsulfoxónio preparado in situ em dimetilsulfóxido a partir de um sal de trimetilsulf oxónio e um hidróxido de metal alcalino, ou b) é feito reagir com metilido de trimetilsulfoxónio preparado in situ em dimetilsulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino para proporcionar um derivado de bismetileno da fórmula geral (IXa) OR3
(IXa) em que R2 e R3 têm o mesmo significado como definido acima e a ligação ~ representa uma configuração a- ou β-, e o referido composto da fórmula geral (IXa) é ciclizado em meio acídico, depois a partir da mistura de 6ξ, 7ξ; 15β, 16p-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno- [17 (β — 1)espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-ol éter aquilico de fórmula geral (X), obtida no final em qualquer uma das sequências de passos alternativas acima 13 (X)
em que R4 representa o grupo metilo, etilo ou propilo e a ligação ~ representa a configuração a- ou β-, o 6β,7β-ί30ιη6Γθ é separado por cromatografia e é oxidado com reagente de Jones para proporcionar a drospirenona ou a mistura 6ξ, 7ξ; 15β, 16β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1)espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-ol éter alquilico da fórmula geral (X) obtida no final em qualquer uma das sequências de passos alternativas. em que R4 representa o grupo metilo, etilo ou propilo e a ligação ~ representa a configuração α ou β, - é oxidada com reagente de Jones para proporcionar 6ξ,7ξ;15β,16β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17 ^-l)espiro-5']-per-hidrof uran-2'-ona (γ-lactona do ácido 17-hidroxi- 6ξ, 7ξ; 15β, 16β-)οΪ5ΐηθ^1βηο-3-οχο-17θί-ρΓβρη-4-θηο-21-carboxílico) da fórmula geral(XI)
14 (XI) em que a ligação ~ representa a configuração α ou β - e a partir desta mistura isomérica, é isolado ο 6β, 7β-ί30ιη6Γθ e, se desejado, a drospirenona da fórmula (I)
obtida através de qualquer das seguintes vias de síntese, é purificada por cristalização. 0 material de partida conhecido para o processo de acordo com a invenção (i. e., 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona da fórmula (III)) é preparado adequadamente a partir da androst-4-eno-3,17-diona da fórmula (II) via hidroxilação mi crobiológica.
De acordo com esta invenção, a 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona da fórmula (III) é, de um modo preferido, feita reagir com anidrido acético em tetra-hidrofurano seco na 15 presença de 4-dimetilaminopiridina inferior a uma temperatura de 40 °C, após a reacção ter sido completada, a mistura reaccional é adicionada a água, quando o precipitado for suficientemente denso é filtrado, lavado até se libertar da solução mãe e seco. A 15a-acetoxi-androst-4-eno-3,7-diona é obtida com um rendimento de 88%. A reacção é fácil de efectuar, não existem problemas de segurança e aumento de escala. O composto 15a-acetoxilo obtido, pode ser utilizado no próximo passo reaccional, sem purificação.
Os derivados 15a-pivaloiloxilo - um novo composto da fórmula geral (IV), em que R é um grupo terc-butilo - pode ser preparado, de um modo semelhante, em piridina, utilizando 4-dimetilaminopiridina como um catalizador e o cloreto de pivaloilo como agente de acilação.
Os derivados 15a-aciloxilo da fórmula geral (IV) são depois dissolvidos em tetra-hidrofurano seco, a solução é arrefecida para 0 °C e, na presença do catalisador de ácido sulfúrico, é feita reagir, de um modo preferido, com ortoformiato de trimetilo ou trietilo. Quando a reacção está completa, é adicionada à solução piridina e o tetra-hidrofurano é removido por destilação utilizando uma técnica de substituição do solvente (para acetonitrilo), a suspensão é filtrada e a substância sólida é seca. O 15a-acetoxi-3-metoxi-androsta-3,5-dieno da fórmula (V) é obtido com um rendimento de 95%. É seguido o mesmo método quando é preparada a nova 15cx-pivaloiloxi-3-metoxi-andosta-3,5-dien-l7-ona e também a nova 15cx-pivaloiloxi-3-etoxi-androsta-3,5-dien-l7-ona da fórmula geral (IV). 16 A 15a-acetoxi-3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-ona da fórmula geral (V) é tratada com um reagente preparado in situ, a partir do iodeto de trimetilsulfoxónio e hidróxido de potássio num solvente, a mistura reaccional é agitada durante 6 horas, depois, é adicionada a água. 0 precipitado é removido por filtração, lavado para remover a solução mãe e seco. Finalmente, a 15β,16β-metileno-3-metoxi-androsta-3,5-dien-l7-ona obtida (um composto da fórmula geral (VII)) é cristalizada a partir do metanol. A 15β,163-metileno-3-etoxi-andosta-3,5-dien-l7-ona é preparada através do método descrito acima.
Os derivados "3-alcoxilo" da fórmula geral (VI), formados na reacção, são feitos reagir com 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano em tetra-hidrofurano seco na presença de litio a 0 °C. Quando a reacção está terminada, o litio é transformado em hidróxido de litio com uma mistura de metanol e água, o solvente é removido por destilação, o resíduo é misturado com água, o precipitado é filtrado, lavado para remover a solução mãe, seco e cristalizado a partir de metanol. 0 novo composto fórmula geral (VII) é obtido com um rendimento de 92%. 0 1,2-etanodiil-acetal do (17α)-15β,lββ-metileno-17-hidroxi-3-metoxi-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico, bem como o dietil-acetal de (17α)-15β, 1ββ-ιτ^ί1θηο-17-1ιίάηοχί-3-ιηθ1οχί- pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído da fórmula geral (VII) são também novos compostos e são preparados de um modo descrito acima.
Os referidos novos "acetais" da fórmula geral (VII) - dos quais o 1,2-etanodiil-acetal de (17α)-15β,16β-metileno-l7- 17 hidroxi-3-metoxi-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico é particularmente preferido - são dissolvidos numa mistura de acetona/água e feitos reagir com cloranilo a 25 °C. Quando a reacção está completa, o excesso do cloranilo é decomposto com pirossulfito de sódio e o composto alvo é extraído com diclorometano. A partir do extracto, é obtida uma substância oleosa, o 1,2-etanodiil-acetal de (17α)-15β,16β-metileno-17- hidroxi-3-oxo-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído cíclico da fórmula geral (VIII), que em metanol é ciclizado com ácido clorídrico concentrado, a 0 °C, proporcionando ο 15β,16β- metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[1.7^-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter metílico (ou, de um modo semelhante, o "éter propílico") da fórmula geral (IX).
Os referidos compostos da fórmula geral (IX) em dimetilsulfóxido sob atmosfera de azoto são feitos reagir com um reagente in situ preparado a partir de iodeto de trimetilsulfoxónio e hidróxido de potássio. Quando a reacção está terminada, a mistura reaccional é diluida com água, o precipitado obtido é filtrado, lavado até pH neutro e seco. 0 produto em bruto contendo um grupo metileno de configuração α/β nas posições 6,7 e um substituinte alcoxilo também de duas configurações diferentes no anel lactol, é isolado e é deixado sem purificação posterior.
Os derivados alcoxilo da fórmula geral (X) obtidos, são feitos reagir em acetona com reagente de Jones a 0-5 °C, o excesso de reagente é decomposto por isopropanol e a mistura é adicionada a água. A acetona e o isopropanol são removidos da solução aquosa por destilação, o resíduo é diluído com água e o precipitado é filtrado e seco para proporcionar o composto da fórmula geral (XI) . O produto em bruto é dissolvido em acetato 18 de etilo, a solução é clarificada com carbono activado, depois o absorvente é removido por filtração, o solvente é evaporado. 0 produto oleoso é inicialmente submetido a cromatografia normal (fase normal, pressão atmosférica) e, depois a HPLC para proporcionar os isómeros separados, 6β,7β- e 6α,7a-metileno, respectivamente.
Noutra forma de realização da invenção, o "3-oxo-pregna-4,6-dieno" da fórmula geral (VIII) pode ser convertido no derivado "bismetileno" da fórmula geral (X) de um modo tal que o "dieno" da fórmula geral (VIII) é primeiro tratado com um reagente preparado in situ a partir do iodeto de trimetilsulfoxónio e, depois, os substituintes presentes na posição 17 são ciclizados em meio acidico para proporcionar o composto bismetileno da fórmula geral (X). A separação do composto da fórmula geral (XI) nos isómeros 6β,7β- e 6α,7a-metileno é efectuada através de cromatografia em dois passos: um deles é efectuado à pressão atmosférica num modo de fase normal (pré-cromatografia) e o outro é um método de HPLC (cromatografia fina).
Na pré-cromatografia e na cromatografia fina, é utilizada silica gel como a fase estacionária e em operação em escala piloto, é utilizado como eluente uma mistura de éter diisopropilico/acetato de etilo/diclorometano na proporção de 57:33:10 v/v. À escala laboratorial é também aplicável uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo/acetona na proporção 64:18:18 v/v como eluente, resultando na mesma eficiência de separação. 19
Um resultado semelhante pode ser obtido quando é aplicada a mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo/acetonitrilo na proporção 55:35:10 v/v ou ciclo-hexano/éter terc-butilmetilico/acetona na proporção 50:30:20 v/v. A separação da mistura "β/α" por cromatografia é efectuada com um rendimento de 50,73%. A descrição da pré-cromatografia e cromatografia fina é proporcionada nos exemplos 21 e 22.
Pode ser efectuada uma purificação posterior do produto submetido a cromatografia através de cristalização a partir de um solvente seleccionado de metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo; uma mistura de solventes contendo água até 10% em vol., seleccionada da mistura de metanol/água, etanol/água, propanol/água, isopropanol/água; mistura de acetona/éter diisopropílico, contendo acetona até 50% em vol.; mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo, contendo acetato de etilo até 50% em vol.; mistura de diclorometano/éter diisopropílico, contendo diclorometano até 10% em vol.; e mistura diclorometano/hexano, contendo diclorometano até 10% em vol.
Está incluído um fluxograma que mostra o presente processo numa forma de fácil compreensão. O passo inventivo desta invenção é suportado pelas seguintes características: a) É proporcionado um processo à escala piloto para a síntese de drospirenona. As patentes publicadas e outras publicações científicas descrevem os processos laboratoriais. Este processo pode depois sofrer um aumento 20 de escala comparativamente ao tamanho dos lotes apresentado nos exemplos. b) Os materiais de partida utilizados neste processo, tal como a conhecida 15cx-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona, está rapidamente disponível como um produto industrial. c) Este processo consiste em 8 passos, enquanto os outros processos conhecidos na técnica consistem em, e. g. , 15, 12 e 10 passos, respectivamente. d) De acordo com esta invenção, os intermediários são obtidos com um bom rendimento, e. g., no Exemplo 1., foi obtido um rendimento de 88%, no Exemplo 3. 95%, no Exemplo 6. 76%, no Exemplo 8. 92%, no Exemplo 11-12. 74%, no Exemplo 15. 65%. e) A mistura obtida no último passo sintético é separada através de pré-cromatografia e cromatografia fina com um rendimento de 49,2% que é excelente comparativamente aos 16% apresentados na descrição da patente Alemã DE 2652761. f) Os intermediários obtidos neste processo são purificados através de métodos de cristalização simples. Nos outros processos (e. g., nos apresentados no documento DE 2652761) não só o produto final, como também os dois intermediários, são purificados por cromatografia. Neste processo, no caso dos intermediários divulgados nos exemplos 1, 3, 10 e 14, não foi necessária purificação. g) De acordo com a literatura técnica, a drospirenona foi preparada utilizando tetracloreto de carbono (um reagente 21 proibido), hidroperóxido de terc-butilo, hidreto de sódio, butillítio, perclorato de sódio e etilato de sódio. Estes reagentes são materiais perigosos, especialmente em aplicações industriais. A utilização do zinco requer dispositivos especiais para proporcionar a agitação intensiva necessária no caso das reacções heterogéneas. Este processo é livre de tais dificuldades ou semelhantes. h) A produção industrial exige intermediários que sejam fáceis de manusear, estáveis e fáceis de purificar. A estabilidade do 1,2-etanodiil-acetal de (17α)-15β,16p-metileno-17-hidroxi-3-metoxi-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico, um intermediários específico da síntese, é excelente, ao contrário de outros acetais mencionados, como aplicável na literatura técnica. i) No caso da preparação dos novos intermediários, não foi feito qualquer esforço para utilizar métodos mais fáceis e para alcançar melhores rendimentos em comparação com os descritos na literatura técnica. A 15a-acetoxi-androst-4-eno-3,17-diona é obtida, e. g., com um rendimento de 88% de um modo fácil de reproduzir e fácil de aumentar a escala, enquanto na descrição da patente US 5236912, é indicado um rendimento de 62% para este composto. j) Os intermediários e o produto final obtidos neste processo - particularmente em relação à estereoquímica e pureza - foram cuidadosamente analisados por espectroscopia de RMN, a quantidade de impurezas foi determinada por HPLC. Considerando os intermediários descritos na literatura técnica na maioria dos casos não existem tais dados. 22 k) Os produtos estrategicamente importantes e específicos desta síntese da requerente são novos. Além destes, vários compostos relativamente próximos são também novos. Os novos intermediários são descritos nos exemplos 2, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16 e 18. l) Foi estudada em detalhe a introdução do "metileno" no composto 15a-aciloxilo para obter um composto da fórmula geral (VI), de modo a determinar os parâmetros reaccionais exactos. Na referida reacção o iodeto de dimetil-[(3-metoxi-17-oxo-androsta-3,5-dieno-153-il)metilo]sulfónio (Via) foi identificado como intermediário que pode ser transformado no derivado "15β,16β-metileno" com controlo rigoroso da temperatura. O referido intermediário foi isolado, a sua estrutura foi identificada e, depois, foi transformado no composto 15,16 β — de acordo com o Exemplo 6. Pretende-se salientar que não se encontraram tais estudos na literatura técnica. A invenção é também ilustrada através dos seguintes Exemplos não limitativos.
Exemplo 1 5a-Acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona São suspensos 16,9 kg de 15a-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona em 54 L de tetra-hidrofurano seco, sob agitação vigorosa de azoto a borbulhar, à temperatura ambiente, depois são adicionadas, em sequência, 101,4 g de 4-dimetilaminopiridina e 8,45 L de anidrido acético, enquanto a temperatura é mantida 23
inferior a 40 °C. À medida que a reacção decorre, a mistura torna-se límpida. Após ter terminado a adição do anidrido acético, a mistura é agitada durante 30 minutos, depois, são adicionados, lentamente, 540 L de água e agitados durante mais 2 horas, até o precipitado formado se tornar denso, filtrado por centrifugação, lavado com porções de água até ficar neutro e seco para peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C. O composto do título obtido pode ser utilizado no próximo passo reaccional sem purificação posterior.
Rendimento: 16,9 kg (88%)
Pf.: 149-151 °C. Γαΐ25 L Jd = +176° (c=l%, etanol) . RMN de 1 Ή {Ϊ )00 MHz, CDCI3 (TMS), δ(ppm)}: 1 ,00 (3H :, s, 18-Me) ; 1, 05 (1H , rn, H-9) ; 1, ,22 (3H, d, 19-Me); 1,61 (1H, t , H-l4); 1,94 (1H, m, H-8) i; 2,02 & 3,17 (2H, dd & dd, 1 3-16) ; 2,05 (3H, s, o-co -CH3) ; 5, 24 (1H, m, H-15) ; 5,75 (1H, m, H· -4) . RMN de 13c {125 MHz , CDCI3 (TMS), δ(ppm)}: 15,2 (C— 18 ) ; 17,5 (C-l 9) ; 21,2 (-O-CO- CH3) ; 35 ,2 (C—8) ; 43,4 (C—16); 53,6 (C— 9); 53,8 (C- -14) , ; 71,6 (C—15) ; 124,1 (C— 4) ; 16 9,6 (C-5) ; 170,7 (-0- co-ch3) ; 199,0 (C -3); 214 , 3 (C-l7) . 24
Exemplo 2 15«-Pivaloiloxiandrost-4-eno-3,17-diona São dissolvidas 8 g (26,45 mmol) de 15a-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona em 40 mL de piridina sob azoto borbulhante e agitação vigorosa. À solução foram adicionadas 0,8 g (6,5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, depois foram adicionados, gota a gota, 8 mL (64,95 mmol) de cloreto de pivaloílo durante 8-10 minutos e a agitação continuou durante 20 horas quando a reacção terminou.
Durante o período de adição, a temperatura da mistura aumentou até aos 30-32 °C. Após a reacção ter sido completada, a solução é adicionada a 400 mL de água. O precipitado formado é filtrado, dissolvido em 150 mL de diclorometano e lavado primeiro com 55 mL de ácido clorídrico a 10% arrefecido para 5 °C, depois com 50 mL de água, 35 mL de solução de bicarbonato de sódio a 5% e, de novo, com água (3 x 50 mL) até ficar neutro. A solução de diclorometano é seca (sulfato de sódio), filtrada e o solvente é removido por destilação. O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna empacotada com 80 g de sílica gel, utilizando uma mistura de solventes de diclorometano/metanol de polaridade crescente como eluente. As fracções contendo o composto do título são combinadas, o eluente é removido por destilação e o resíduo é cristalizado a partir de hexano para proporcionar o composto do título (6,9 g; 60%).
Pf.: 148-150 °C ΓαΙ25 L jD = +159,1° (c=l%, etanol. 25 RMN de ΧΗ {500 MHz, CPC13 (TMS) , 5(ppm)}; 1,01 (3H, s, 18-Me); 1.06 (1H, m, H-9); 1,19 (9H, s, -O-CO-C (CH3) 3) ; 1,23 (3H, s, 19-Me); 1,63 (1H, m, H-14); 1,92 & 3,19 (2H, m & m, H-16); 1,94 (1H, m, H-8); 5,19 (1H, m, H-15); 5,75 (1H, m, H-4). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 15,3 (C-18); 17,5 (C-19); 27,0 (-O-CO-C (CH3) 3) ; 35,1 (C-8); 38,5 (-O-CO-C (CH3) 3) ; 43,5 (C—16); 53,6-(C-9); 53,9 (C-14); 71,6 (C-15); 124,1 (C-4); 169.6 (C—5) ; 178,1 (-O-CO-C (CH3) 3) ; 199,0 (C-3); 214,5 (C-17).
Exemplo 3 15a-Acetoxi-3-metoxiandrosta-3,5-dien-17-ona São dissolvidas 16,9 de 15a-acetoxiandrost-4-eno-3, 17-diona em 101 L de tetra-hidrofurano seco sob agitação vigorosa e borbulhamento de azoto, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é arrefecida para 0 °C e são adicionados 8,04 L de ortomormiato de trimetilo e, depois, são adicionados 1,7 L de tetra-hidrofurano contendo 1% em vol. de ácido sulfúrico. A mistura reaccional é agitada durante 5 horas a 0-2 °C, nesta altura são adicionados 5,4 L de piridina e a agitação é mantida durante 20 minutos. O tetra-hidrofurano é removido por destilação, enquanto é continuamente substituído por acetonitrilo e o volume é ajustado para 1/3 do volume original. O acetonitrilo contendo o composto do título como uma suspensão de cristal é arrefecido para 0 °C, filtrado por centrifugação, a solução mãe é removida por lavagem com acetonitrilo arrefecido para 0 °C e o produto é seco in vacuo para um peso constante à temperatura de 40 °C. 26
Rendimento: 16,7 kg (95%)
Pf.: 206-211°C.
[a]
25 D =-14° (c=l%, dioxano) . Í25 JD = -13,5° (c=0,5%, clorofórmio). , s, 18-Me); H-l4); 2,02 2,07 (3H, s, 5,20 (1H, m,
RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS) , δ (ppm) } : 0,99 (3H 1,00 (lHv, m, H-9) ; 1,13 (1H, m, H-9); 1,66 (1H, t, & 3,14 (2H, dd & dd, H-16); 2,05 (1H, m, H-8); -O-CO-CH3); 3,58 (3H, s, -O-CH3); 5,13 (1H, m, H-4); H-6); 5,26 (1H, m, H-15). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 15,0 (C-18); 19,0 (C—19) ; 21,2 (-O-CO-CH3) ; 31,6 (C-8); 43,4 (C-16); 48,0 (C-9); 54,3 (-O-CH3); 54,4 (C-l4); 72,2 (C-15); 98,3 (C-4); 117,4 (C-6); 140,5 (C-5); 155,4 (C-3); 170,8 (-O-CO-CH3); 214,9 (C-17).
Exemplo 4 15<x-Pivaloiloxi-3-metoxiandrosta-3-dien-17-ona
Começando com 2 g (5,17 mmol) de 15a-pivaloiloxiandrost-4-eno-3,17-diona, foram obtidas 1,53 g (73,8%) do composto do titulo, de um modo descrito no exemplo 3. Pf.: 217-222 °C. α ’5 +3,79° (c=l, clorofórmio). RMN de 1,00 (1H, m MHz CDCI3 (TMS), δ(ppm)}: 1,00 H-9); 1,14 (1H, m, H-9); (3H, s, 18-Me); 1,20 (9H, s, 27 {500 -0-C0-C(CH3)3) ; 1,68 (1H, t, H-l4) ; 1,93 & 3,17 (2H, m & m, H-16); 2,05 (1H, m,H-8); 3,57 (3H, s, -0-CH3) ; 5,12 (1H, m, H-4); 5,20 (1H, m, H-15); 5,21 1H, m, H-6). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS) , δ (ppm) } : 15,1 (C-18); 19,0 (C-19); 27,1 (-0-C0-C (CH3) 3) ; 31,5 (C-8); 38,5 (-O-CO-C (CH3) 3) ; 43,5 (C-16); 48,0 (C-9); 54,3 (-0-CH3) ; 54,4 (C-14); 72,2 (C-15); 98,3 (C—4); 117,3 (C-6); 140,5 (C-5); 155,4 (C-3); 178,2 (-0-C0-C(CH3)3) ; 215,1 (C-17).
Exemplo 5 15a-Acetoxi-3-etoxiandrosta-3,5-dien-17-ona
Começando com 22,5 g (65,32 mmol) de 5a-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona, o composto é preparado de acordo com o Exemplo 3, com a alteração de que em vez do ortofomiato de trimetilo, é utilizado o ortoformiato de trietilo. O composto do título é cristalizado a partir do acetonitrilo.
Rendimento: 21,8 g (89,7%)
Pf.: 183-187 °C. ία?5 1 Jd =-11,43° (c=l%, clorofórmio. RMN de {500 MHz CPC13 (TMS) δ(ppm)}: 0,98 (3H, s, 18-Me); 1,00 (3H, s, 19-Me); 1,13 (1H, m, H—9); 1,30 (3H, t, -0-CH2-CH3) ; 1,66 (1H, m, H-l4); 2,02 & 3,14 (2H, m & m, H-16); 2,05 (1H, m, H-8); 28 2,06 (3Η, s, -O-CO-CH3) ; 3,78 (2H, m, -0-CH2-CH3) ; 5,11 (1H, m, H-4); 5,17 (1H, m, H-6); 5,26 (1H, m, H-15). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS) , 5(ppm)}: 14,7 (-0-CH2-CH3) : 15,0 (C-18); 19,0 (C-19); 21,2 (-O-CO-CH3) ; 43,4 (C-16); 31,6 (C-8); 48.0 (C—9) ; 54.4 (C-14); 62,2 (-0-CH2-CH3) ; 72,2 (C-15); 98,8 (C-4); 117,0 (C-6); 140,7 (C-5); 154,6 (C-3); 170,8 (-0-C0-CH3) ; 215.0 (C-17).
Exemplo 6 15β,163-Metileno-3-metoxiandrosta-3,5-dien-17-ona São dissolvidos 12,96 kg de iodeto de trimetilsulfoxónio em 180 L de dimetilsulfóxido sob borbulhamento de azoto e agitação vigorosa e a 25-30 °C, são adicionados 5,51 kg de hidróxido de potássio à solução. A agitação é mantida durante 1 hora, depois são adicionados 16,22 kg de 15a-acetoxi-3-metoxiandrosta-3,5-dien-17-ona, a mistura reaccional é agitada, a 25-30 °C até a reacção estar completa (cerca de 6 horas) . A solução é adicionada lentamente a 900 L de água, o precipitado obtido é agitado durante 30 minutos até ficar denso, filtrado por centrifugação, lavado com porções de água até ficar neutro e seco in vacuo para um peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C e o composto do titulo em bruto é cristalizado a partir do metanol.
Rendimento: 10,76 kg (76%)
Pf.: 159-161 °C. 29
UF 1 ·“ = -177,6° (c=l, dioxano) . RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS) , δ (ppm) } : 1,00 (6H, s, 18-Me & 19-Me) ; 1,12 & 1.64 (2H, m & m, CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 1,15 (1H, m, H-9); 1,74 (1H, m, H-16); 1,97 (1H, m, H-15), 1,98 (1H, m, H-8); 2,00 (1H, m, H-14); 3,58 (3H, m, -0-CH3) ; 5,16 (1H, d, H-4); 5,29 (1H, m, H-6) . RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 17,1 (CP(15 β,16 β) (CH2)); 18,9 (C-19): 20,1 (C-18); 22,1 (C-15); 25,8 (C—16); 30,4 (C-8); 49,3 (C-9); 52,4 (C-14); 54,3 (-0-CH3) ; 98,4 (C-4); 117,3 (C-6); 141,5 (C-5); 155,5 (C-3); 216,5 (C-17). A partir da solução mãe da cristalização, pode ser isolado o intermediário da reacção, o iodeto de dimetil-[(3-metoxi-17-oxandrosta-3,5-dien-15p-il)metil]sulfoxónio.
Pf.: 179-181 °C. RMN de 1H {500 MHz, CPC13:DMSQ-d6 (TMS) 1:1. δ (ppm)}: 0,99 (3H, s, 18-Me) ; 1,01 (3H, s, H-19); 1,17 (1H, m, H-9); 1,84 (1H, m, H-14); 1,98 (1H, m, H-8); 2,60 & 2,70 (2H, dd & dd, H-16); 3,12 (1H, m, H-15); 3,54 (3H, s, -0-CH3) ; 3,89 & 3,91 (6H, s & s, -CH2-(S+0) (CH3)2) ; 4.30 & 4.42 (2H,d & dd, -CH2-(S+0) (CH3) 2) ; 5,13 (1H, m, H-4); 5,19 (1H, m, H-6). RMN de 13C {125 MHz, CPC13: DMSQ-dg (TMS) 1:1 (TMS), δ (ppm)}: 16,1 (C-18); 18,6 (C-19); 25,9 (C-15); 28,3 (C-8); 37,2 & 37,4 (-CH2-(S+0) (CH3)2) ; 42,3 (C-16) ; 48,3 (C-9); 52,7, 30 (-CH2-(S+0) (CH3)2) ) ; 53,7 (C-14); 54,0 (-O-CH3) ; 98,0 (C-4); 116,5 (C-6); 140,8 (C-5); 155,2 (C-3); 216,9 (C-17).
Este intermediário pode ser convertido na 15β,Ιδβ-metileno-3-memoxiandrosta-3,5-dien-l7-ona da seguinte forma: são dissolvidas 1,6 g de iodeto de trimet ilsulf oxónio em 22 mL de dimetilsulfóxido sob atmosfera de azoto, com agitação vigorosa, depois são adicionadas 0,68 g de hidróxido de potássio a 25-30 °C. A mistura reaccional é agitada durante mais uma hora, depois, são adicionadas 2 g (3,74 mmol) de iodeto de dimetil-[(3-metoxi-17-oxandrosta-3,5-dieno-15p- il)metil]sulfoxónio e a agitação é mantida a 25-30 °C até a reacção ter terminado (cerca de 4 horas). A solução é lentamente adicionada a 110 mL de água, agitada durante 30 minutos até o precipitado ficar denso, filtrado, lavado com porções de água até ficar neutro e seco in vacuo, para um peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C. 0 composto do titulo em bruto é cristalizado a partir do metanol.
Rendimento: 0,95 g (84,2%)
Os parâmetros físicos são os mesmos gue os apresentados acima.
Exemplo 6/a 15β,16p-Metileno-3-metoxiandrosta-3,5-dien-17-ona
Começando com 5 g (12,93 mmol) de 15a-pivaloiloxi-3-metoxiandrosta-3,5-dien-l7-ona, foram preparadas 2,6 g (65%) do composto do título, de um modo descrito no Exemplo 6. As 31 características físicas são as mesmas que as apresentadas no Exemplo 6.
Exemplo 7 15β,16p-Metileno-3-etoxiandrosta-3,5-dien-17-ona 3,5-dieno, bruto, de partir de s, 18-Me); -6β) (CH2) ) ; m, H-16); -14); 3,78 CH3) ; 17:1 -15); 25,8 O-CH2-CH3) ; 5 (C-17) .
Começando com 20 g de 15a-acetoxi-3-etoxiandrosta-foram obtidas 16,75 g (65%) do composto do título em um modo descrito no Exemplo 6, e é cristalizado a 200 mL de etanol contendo 0,2 mL de piridina. Rendimento: 12,98 g (74,5%)
Pf.: 159-162 °C. W (c=l dioxano). RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS) , δ (ppm) } ; 1,00 (3H, ; 1,01 (3H, d, 19-Me) ; 1,11 & 1,63 (2H, m & m, 0Ρ(15β,] 1,14 (1H, m, H-9) ; 1,31 (3H, t, -0-CH2-CH3) ; 1,74 (1H,
1,97 (1H, m, H-15); 1,98 (1H, m, H-8); 2,00 (1H, m, H (2H,m, -O-CH2-CH3) ; 5,14 (1H, d, H-4); 5,26 (1H, m, H-6). RMN de 13C {125 MHz, CDC13(TMS), δ (ppm) } ; 14,6 (-0-CH2-
(CP(15β,16β) (CH2) ) ; 18,9 (C-19): 20,0 (C-18); 22,1 (C (C-16); 30,4 (C-8); 49,3 (C-9); 52,4 (C-14) ; 62,2 (-« 98,9 (C-4); 117,0 (C-6); 141,7 (C-5); 154,7 (C-3); 216, 32
Exemplo 8 1,2-Etanodiilacetal de 17-hidroxi-15P,16P-metileno-3-metoxi-17ct-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico São dissolvidos 10,5 kg de 15β,16β-ιηΘΐ:ίΐΘηο-3-metoxiandrosta-3,5-dien-l7-ona em 147 L de tetra-hidrofurano seco, sob agitação vigorosa, em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente. A solução é arrefecida para 0 °C e são adicionados 1,89 kg de metal litio. À solução, foram adicionados 12,6 L de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano sob agitação intensiva e arrefecimento para uma temperatura de 10-20 °C. A agitação a 15-20 °C é continuada durante 5 horas, depois o excesso de litio é decomposto com 10 L de metanol e 100 de água para formar o hidróxido de litio. Após a decomposição completa, o metanol e o tetra-hidrofurano são removidos por destilação, e são adicionados 80 L de água ao resíduo. Quando o precipitado está suficientemente denso, é filtrado, lavado com porções de água até ficar neutro e é seco in vacuo, para peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C, para proporcionar 13,8 kg do composto do título em bruto que é cristalizado a partir do metanol.
Rendimento: 12,87 kg (92%)
Pf.: 164-166 °C. (c=l, dioxano) . RMN de 1500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }: 0,24 & 1,00 (2H, m & m, CP(15β,16β) (CH2) ) ; 0,95 (3H, s, 18-Me); 1,00 (3H, s, 19-Me); 1,06 33 (1H, m, H-9 ); 1. .19 (1H, , m, H- -15) ; 1,32 (1H, m, H-16) r 1,66 & 1, 75 (2H , m & m, H- -20) ; 1,69 ( 1H, m , H-14); 1,88 (Η—1, m, H-8) ; 1, 94 & 2 , 06 (2H, m & m, H-21) f 3,58 (3H, m, -O-CH3 ); 3, 87 & 4, 00 (4H, m & m, 2 x -0- -CH2-) ; 4,9 4 (1H, t, H-22); 5,15 (1H, m, H-4) ; 5,27 (1Η, m, H-6) . RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 7,4 (CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 16,0 (C—15): 18,9 (C-19); 19,4 (C-18); 23,0 (C-16); 28,4 (C-21); 30,9 (C-2 0); 31,3 (C-8); 49,0 (C-9); 53,2 (C-14); 54,3 (-0-CH3) ; 64, 96 & 64, 99(2 x -0-CH2-); 82,2 (C-17) ; 98,6 (C-4) ; 105,1 (C-22) ; 118,1 (C-6); 141,2 (C-5); 155,4 (C-3).
Exemplo 9 1,2-Etanodiilacetal de 17-hidroxi-15P,16P-metileno-3-etoxi-17a-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico
Começando com 10 g de 3-θίοχϊ-15β,16p-metilenoandrosta-3,5-dien-17-ona, é preparado o composto do título de acordo com o Exemplo 8, com a alteração de que após a reacção ter sido completada, o produto oleoso precipitado da solução aquosa é extraído com 100 mL de diclorometano, a camada orgânica é lavada com água até ficar neutra, seca (sulfato de sódio) e filtrada. A partir do filtrado, o diclorometano é removido por destilação e o resíduo é cristalizado a partir do metanol para proporcionar 11,02 g do composto do título.
Rendimento: 11,02 g (83%)
Pf.: 66-68 °C. 34
(c= 1 dioxano). RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }: 0,24 & 1,00 (2H, m & m, CP(15β,16β) (CH2) ) ; 0.95 (3H, s, 18-Me); 1,00 (3H, s, 19-Me); 1,06 (1H, m, H-9) ; 1,19 (1H, m, H-15); 1,30 (3H, t; -0-CH2-CH3) ; 1,33 (1H, m, H-16) ; 1,65 & 1,74 (2H, m & m, H-20); 1,69 (1H, m, H-14); 1,87 (H-l, m,H-8); 1,94 & 2,06 (2H, m & m, H-21) ; 3,78 (2H, m, -O-CH2-CH3) ; 3,87 & 4,00 (4H, m & m, 2 x -0-CH2-) ; 4,94 (1H, t, H-2 2) ; 5,13 (1H, m, H-4); 5,24 (1H, m, H-6). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 7,4 (CP (15 β, 16 β) (CH2) ) ; 14,7 (-O-CH2-CH3) ; 16,0 (C-15) : 18,9 (C-19); 19,3 (C-18); 23,0 (C—16); 28,4 (C-21); 30,9 (C-20); 31,3 (C-8); 49,0 (C-9); 53,2 (C-l4) ; 62,2 (-0-CH2-CH3) ; 64, 96 & 64, 99 (2 x -0-CH2-) ; 82,2 (C-l7) ; 99,1 (C-4); 105,1 (C-22); 117,8 (C-6); 141,4 (C-5) ; 154,5 (C—3) .
Exemplo 10 17-Hidroxi-15P,168-metileno-3-metoxi-17a-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído-dietil-acetal O composto do título é preparado a partir de 10 g de 15β,16β-metileno-3-metoxiandrosta-3,5-dien-l7-ona e 12 mL de dietilacetal de 3-cloropropionaldeído, de um modo descrito no Exemplo 9, com um rendimento de 10,17 g (77%).
Pf.: 46-48 °C. (c=l dioxano) . 35 RMN de XH {500 MHz, DMSQ-d6 (TMS) , δ (ppm) } ; 0,13 & 0,86 (2H, m & m, CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 0,84 (3H, s, 18-Me) ; 0,92 (3H, s, 19-Me); 0,99 (1H, m, H-9); 1,07 (1H, m, H-15) 1,11 (6H, t, -0-CH2-CH3) ; 1,17 (1H, m, H-16); 1,40 & 1,49 (2H, m & m, H-20); 1,59 (1H, m, H-14); 1,72 & 1,82 (2H, m & m, H-21); 1,78 (H-l, m, H-8); 3,43 & 3,57 (4H, m & m, -0-CH2-CH3) ; 3,49 (3H,m, -0-CH3) ; 4,12 (1H, s, -OH) ; 4, 45 (1H, t, H- -22) ; 5,14 (1H, m, H- - 4) ; 5, 20 (1H, m, H-6 ) . RMN de 13C {12 5 MHz, DMSO-de (TMS), δ(ppm)}: 7, . 3 (CP(15 β, 16 β ) (CHa) ) ; 15,27 (C-l 5): 15, 31 (2 x -0- -CH2-CH3) ; 18, . 5 (C-19) r 19, 3 (C-l8) ; 22,3 (C-l 6); 28, 1 (C-21); 30 ,9 (C— 8); 31, . 8 (C— 2 0) t 48, 4 (C— 9) ; 52, 7 (c-14; ); 53,9 (- -0-CH3) ; 60 ,2 & 60,4 (2 X -o-ch2 -CH3) ; : 80,5 (C- -17) ; 98,5 (C-4); 103,2 (C- -22) ; 117,6 (C -6) 1; 140, 4 (C -5) ;154,5 (C -3) .
Exemplo 11 1,2-Etanodiil-acetal de 17-hidroxi-15P,16fi-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído cíclico São dissolvidos 12,8 kg de 1,2-etanodiilacetal de 17-hidroxi-15β,16β-metileno-3-metoxi-l7a-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeido cíclico em 345 L de acetona sob agitação vigorosa em atmosfera de azoto à temperatura ambiente, depois foram adicionados 42 L de água e 8,4 kg de cloranilo à suspensão e a mistura reaccional foi agitada, a 25 °C. À solução obtida, são adicionados 400 L de solução de pirossulfito de sódio aquoso a 5%, a mistura é agitada durante 0,5 horas e a acetona é removida por destilação. O resíduo é extraído com 265 L de diclorometano, a camada orgânica é lavada, em sequência, com 60 L de solução de hidróxido de sódio aquosa a 10% e duas vezes com 50 L de água 36 (até ficar neutra). A solução de diclorometano é seca em sulfato de sódio, o agente de secagem é removido por filtração e o diclorometano é evaporado a partir do filtrado. Ao resíduo são adicionados 25 L de metanol e depois são removidos por destilação, proporcionando 12,2 kg de composto do título oleoso que pode ser utilizado no próximo passo reaccional sem purificação. 0 produto oleoso pode ser cristalizado a partir do isopropanol, proporcionando o produto com as seguintes características físicas:
Pf.: 142-144 °C. U25 L Jd (c=1%, clorofórmio) . RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }: 0,36 & 1,09 (2H, m & m, CP(15β,16β) (CH2) ) ; 1,01 (3H, s, 18-Me) ; 1,13 (3H, s, 19-Me); 1,25 (1H, m, H-9) ; 1,34 (1H, m, H-15); 1,40 (1H, m, H-16); 1,64 & l, 76 (2H, m & m, H-20); 1,84 (1H, m, H-14); 1,95 & 2,06 (2H, m & m, H-21) ; 2,43 (H-l, m, H-8); 3,87 & 3,99 (4H, m & m, 2 x -0-CH2-); 4,93 (1H, t, H-2 2) ; 5,69 (1H, m, H-4); 6,16 (1H, m, H-6); 6,37 (1H, m, H-7). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 7,9 (CP (15 β, 16 β ) (CH2) ) ; 15,5 (C—15): 16,3 (C-19); 19,3 (C-18); 23,3 (C-16); 28,3 (C-21); 30,8 (C—2 0) ; 37,0 (C-8); 50,5 (C-14; 51,4 (C-9); 64, 98 & 65,00 (2 x -O-CH2-); 81,9 (C-l 7) ; 104,9 (C-22); 123,8 (C-4); 128,1 (C-6) ; 141,0 (C-7); 163,8 (C-5); 199,5 (C-3). 37
Exemplo 12 15β,16&-metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ζ-ol éter metílico São dissolvidos 12,2 kg do produto oleoso obtido no Exemplo 11 em 76 L de metanol, arrefecidos para 0 °C e, sob arrefecimento continuo, são adicionados 30,5 L de ácido clorídrico concentrado a 0 °C. A mistura é agitada durante 1 hora, o precipitado formado é filtrado, lavado com porções de água até ficar livre do ácido e seco in vacuo para um peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C, para proporcionar 9,1 kg do composto do título que é cristalizado a partir do metanol. O rendimento acumulado dos Exemplos 11 e 12 é de 8,4 kg (74%)
Pf.: 142-144 °C.
[a]
25 D (c=0,5%, CHC13). RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }: 0,42 & 1,17 (2H, m & m, CP(15 β,16 β) (CH2) ) ; 1,04 (3H, s, 18-Me); 1,13 (3H, s, 19-Me); 1,20 (1H, m, H-16) ; 1,25 (1H, m, H-9); 1,36 (1H, m, H-15); 1,68 & 2,24 (2H, m & m, H-20); 1,74 (1H, m, H-14); 1,86 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 2,43 (H-l, m, H-8); 3,34 (3H, s, -0-CH3) ; 5,05 (1H, m, H-22); 5,69 (1H, m, H-4); 6,17 (1H, m, H-6); 6,39 (1H, m, H-7). RMN de 13C {125 MHz, CDCI3 (TMS), δ (ppm)}: 8,9 (CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 14,9 (C-15): 16,3 (C-19); 20,3 (C-18); 25,3 (C-16); 31,7 (C-20); 38 32,7 (C-21); 36,9 (C-8); 50,9 (C-14); 51,2 (C-9); 55,0 (-0-CH3) ; 94,5 (C-l7); 105,0 (C-22); 123,8 (C-4); 128,1 (C-6); 140,9 (C-7); 163,8 (C-5); 199,5 (C-3).
Exemplo 13 15β,16P-metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[17(β-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ζ-ol éter metílico (via reaccional 2)
Começando com 6,0 g de (17α)-15β,163-metileno-17-hidroxi-3-metoxi-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído-dietil-acetal, o composto é preparado de acordo com os Exemplos 11 e 12, com a alteração de que o 1,2-etanodiil-acetal de 17-hidroxi-15P,16β-metileno-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído cíclico obtido por oxidação com cloranilo do enol-etér, não é isolado na forma pura.
Rendimento: 3,20 g (65%)
Exemplo 14 15β, 16β-πΐ6·ί3-ΐ6ηο-3-οχο-αηάΓθ8ία-4,6-dieno-[17 (β—1' )espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propflico
Começando com 8,9 g de 1,2-etanodiil-acetal de 17-ϊιίάΓθχί-15β, 16β-metileno-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído cíclico, o método descrito no Exemplo 12, é seguido com alteração de que em vez do metanol, é utilizado o n-propanol e na fase de processamento o n-propanol é removido por destilação. O resíduo é extraído com 100 mL de diclorometano, a 39 fase orgânica é lavada até ficar neutra com 2 x 50 mL de água. A camada do diclorometano é seca em sulfato de sódio, o agente de secagem é removido por filtração, o solvente é removido do filtrado por destilação e o resíduo é submetido a cromatografia em 80 g de sílica gel e é eluído a partir da coluna com diclorometano. As fracções contendo o composto do título são combinadas, o eluente é removido por destilação para proporcionar 5,63 g (58%) do composto do título oleoso que é utilizado no passo seguinte sem cristalização. O produto é uma mistura de dois compostos numa proporção de 3:2 e difere na configuração do grupo propilo. RMN de {500 MHz, CDCI3 (TMS), 5(ppm) [maior/menor] } : 0, 41 & 1,17/0,38 & 1,15 (2H, m & m, CP (15 β, 16 β) (CH2) ) ; 0,91/0,94 (3H, t, -O-CH2-CH2-CH3) ; 1,03/1, 00 (3H, s, 18-Me) ; 1,131/1,127 (3H, s, 19-Me); 1,19/1,28 (1H, m, H-16); 1,24 (1H, m, H-9); 1,35 (1H, m, H-l5) ; 1,57/1,62 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH3) ; 1,67 & 2,25/1, 89 & 2,04 (2H, m & m, H-20); 1,74/1,67 (1H, m, H-14); 1,87 & 2,18/1,84 & 1,95 (2H, m & m, H-21); 2,42/2,39 (H-l, m, H-8); 3,33 & 3,65/3,38 & 3,73 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH3) ; 5,15/5,08 (1H, m, H-22); 5,69 (1H, m, H-4); 6,17 (1H, m, H-6); 6,39 (1H, m, H-7). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) [maior/menor]}: 8,9/9,4 (Cr (15β, 16β) (CH2) ) ; 10, 84/10,80 (-0-CH2-CH2-CH3) ; -14,9/15,1 (C-15) : 16,26/16,29 (C-19); 20,3/19,8 (C-18); 23,0/23,1 (-0-CH2-CH2-CH3) ; 25, 4/26,6 (C-16); 31,9/31,8 (C-20); 32, 7/32,9 (C-21) ; 36,94/36, 79 (C-8); 51,0/50,2 (C-14); 51,2/51,3 (C-9); 69,4/68, 7 (-0-CH2-CH2-CH3) ; 94,3/93,6 (C-17); 103, 7/103,0 (C-22); 123,75/123,74 (C-4); 128,13/128,08 (C-6); 140,97/141,06 (C-7); 163,83/163,82 (C-5); 199,45/199,41 (C-3). 40
Exemplo 15 6ξ,7ζ;15β,16P-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(3~ 1')espiro-5']-per-hidrofurano-2'ξ-οΐ éter metílico São suspensos 19,41 kg de iodeto de trimetilsulfoxónio em 162 L de dimetilsulfóxido seco sob azoto, com agitação vigorosa à temperatura ambiente, depois, são adicionados 4,94 kg de hidróxido de potássio e a agitação é mantida durante 1 hora. A este reagente preparado in situ, são adicionados 8,14 kg de 15β,16p-metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[17(3-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2' ξ-οΐ éter metílico e a mistura é agitada durante 20 horas, a 25 °C. A mistura é adicionada a 810 L de água e a mistura contendo o produto precipitado é agitada, durante 30 minutos, filtrada por centrifugação, lavada até ficar neutra com porções de água e seca in vacuo até um peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C. O produto obtido é uma mistura dos isómeros 6β,7β- e 6α,7α- do composto do título, em que a quantidade do isómero 6β,7β é de 65%.
Rendimento: 8,07 kg
Designação do RMN do isómero 6β,7β — mistura: RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }: 0,40 & 1,18 (2H, m & m, CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 0,87 & 1,21 (2H, m & m, CP (6β, 7β) (CH2) ) ; 0,97 (3H, s, 18-Me) ; 1,10 (3H, d, 19-Me) ; 1,10 (1H, m, H-9); 1,20 (1H, m, H-16) ; 1,42 (1H, m, H-15) ; 1,51 (1H, m, H-7); 1,62 (1H, m, H-6); 1,68 & 2,24 (2H, m & m, H-20); 1,76 (1H, m, H-8); 1,86 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 1,86 (1H, m, H-14); 3,335 (3H, s, -0-CH3); 5,05 (1H, m, H-2 2); 6,02 (1H, m, H-4). 41 RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } ; 8,9 (CP(15β,16β) (CH2) ) ; 15,5 (C-15) : 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6β,7β) (CH2) ) ; 19,1 (C-6); 20,1 (C-7); 20,2 (C-18); 25,1 (C-16); 31,7 (C-20); 32,69 (C-21); 34,7 (C—8) ; 51,9 (C—9) ; 53,1 (C-14) ; 54, 97 (-O-CH3) ; 94,5 (C-17); 104,91 (C-22); 125,7 (C-4); 172,0 (C-5); 198,0 (C-3).
Designação da RMN do isómero 6a,7a- na mistura: RMN de 1R {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm)}: 0,37 & 1,16 (2H, m & m, CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 0,58 & 0,92 (2H, m & m, CP (6β, 7β) (CH2) ) ; 0,79 (1H, m, H-9); 1,03 (3H, s, 18-Me) ; 1,15 (3H, d, 19-Me) ; 1,16 (1H, m, H-16); 1,36 (1H, m, H-15); 1,52 (1H, m, H-7,); 1,63 (1H, m, H-14); 1,68 & 2,24 (2H, m & m, H-20); 1,79 (1H, m, H-6); 1,86 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 2,22 (1H, m, H-8); 3,338 (3H, s, -O-CH3); 5,04 (1H, m, H-22); 5,96 (1H, m, H-4). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 8,66 (CP(15 β,16 β) (CH2) ) ; 8,69 (CP(6a,7a) (CH2) ) ; 14,9 (C-7); 15,2 (C-15); 15,8 (C-6); 17,2 (C-19); 20,6 (C-18); 25,0 (C-16); 30,7 (C— 8); 31,75 (C-20); 32,68 (C-21); 41,9 (C-9); 51,8 (C-14); 55,0 (-O-CH3); 94,7 (C-17); 104,86 (C-22); 126,6 (C-4); 172,5 (C-5); 198,1 (C-3).
Uma vez que o éter de metilo do anel lactol pode ter a configuração a- ou β- e, de um modo semelhante, o anel metileno nas posições 6,7 pode ter a organização a- ou β-, foram obtidos quatro isómeros que foram separados por HPLC preparativa.
Dados de RMN de 6β, 7β; 15β, 16β^ί3ΐηβΡί1βηο-3-οχο-3ηάΓθ8Ρ-4-eno-[17(β-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter metilico: 42 RMN de XH {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }; 0,40 & 1,18 (2H, m & m, CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 0,86 & 1,21 (2H, m & m, CP (6β, 7β) (CH2) ) ; 0,97 f s, 18 -Me ); 1,10 (3H, d, 19 -Me) ; 1,10 (1H, m, H- -9) ; 1,20 r m, H-16); 1,42 ( :iH, m, H -15) ; 1,51 (1H, m, H -7) r 1,62 (1H, H- -6) ; 1, 69 & 2,26 (2H, m & m, H-2 0); 1, 76 (1H, m, H -8) ; 1, 86 r m, H- 14) ; 1,87 & 2,20 (2H, m & m, H- -21) ; 3, 34 (3H , m, CH3) ; 5, 05 (1H, m, H-22); 6 , 02 (1H, m , H—4) . RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm)}: 8,9 (CP (15 β, 16 β) (CH2) ) ; 15,5 (C-15) : 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6β,7β) (CH2) ) ; 19,1 (C-6); 20,1 (C-7); 20,2 (C-18); 25,1 (C-16); 31,7 (C-20); 32,7 (C-21); 34,7 (C—8); 51,9 (C—9); 53,1 (C-14); 55,0 (-0-CH3) ; 94,5 (C-17); 104,9 (C-22); 125,7 (C-4); 171,9 (C-5); 198,0 (C-3).
Exemplo 16 1,2-etanodiilacetal de 17-hidroxi-6£,7£;15P,163-bismetileno-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21-carboxaldeído cíclico São agitadas 13,5 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 250 mL de dimetilsulfóxido sob azoto durante 5-10 minutos. A esta suspensão, são adicionadas 3,5 g de hidróxido de potássio e a agitação é mantida durante 1 hora (o hidróxido de potássio não é totalmente dissolvido). Ao reagente preparado, são adicionadas 5,0 g de 1,2-etanodiil-acetal de (17α)-15β,16p-metileno-17-hidroxi-3-oxo-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído cíclico e a agitação é mantida sob atmosfera de azoto (a mistura torna-se homogénea após 2-4 horas).
Depois, a reacção é monitorizada por HPLC. Após 20-24 horas, a mistura reaccional é lentamente adicionada a 2500 mL de água 43 arrefecida para 10-12 °C e é agitada, até o precipitado formado ser denso o suficiente para ser filtrado (cerca de 2 horas) . Os cristais são filtrados, lavados com água até ficarem neutros, secos in vacuo até peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C. São obtidas 4,33 g (83,7%) do composto do titulo em bruto que é uma mistura dos isómeros 6β,7β- e 6α, 7α-, com uma proporção de cerca de 1:3.
Designação da RMN do 6β, Ιβ-ίεόιηοΓΟ na mistura: RMN de {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }: 0,34 & 1,10 (2H, m & m, CP (15β 16β) (CH2) ) ; 0,86 & 1,20 (2H, m & m, CP (6β, 7β) (CH2) ) ; 0,93 (3H, s, 18-Me) ; 1,10 (3H, d, 19-Me) ; 1,10 (1H, m, H-9); 1,40 (1H, m, H-15); 1,40 (1H, m, H-16); 1,50 (1H, m, H-7); 1,61 (1H, m, H-6); 1,68 & 1,75 (2H, m & m, H-20); 1,76 (1H, m, H-8); 1,96 & 2,07 (2H, m & m, H-21); 1,97 (1H, m, H-14); 3,88 & 4,00 (4H, m & m, 2 x -0-CH2-); 4,95 (1H, m, H-22); 6,02 (1H, m, H-4). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 7,9 (CP (15 β, 16 β) (CH2) ) ; 16,1 (C-15) : 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6β,7β) (CH2) ) ; 19,0 (C-6); 19,2 (C-18); 20,2 (C-7); 23,04 (C-16); 28,34 (C-21); 30,88 (C-20); 34.8 (C-8); 52,1 (C-9); 52,6 (C-14); 64, 98 & 65,01 (2 x -0-CH2-) ; 81.8 (C-l7); 104,94 (C-22); 125,7 (C-4); 171,9 (C-5); 198,0 (C-3) .
Designação da RMN do isómero 6α,7a na mistura: RMN de ΧΗ {500 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm)}: 0,30 & 1,06 (2H, m & m, CP(15β,16β) (CH2) ) ; 0, 57 & 0,90 (2H, m & m, ΰΡ(6β, 7β) (CH2) ) ; 0,80 (1H, m, H-9); 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,15 (3H, d, 19-Me); 1,34 (1H, m, H-15); 1,35 (1H, m, H-16); 1,51 (1H, m, H-7); 1, 6 8 & 1,75 (2H, m & m, H-20); 1,73 (1H, m, H-14); 1,79 (1H, m,H-6); 44 1, 96 & 2,07 (2H,m & m, H-21) ; 2, 23 (1H, m, H-8); 3 , 88 & 4, 00 (4H, m & m, 2 x -O-CH2-) ; 4, 94 (1H, m, H-22); 5,95 (1H, m, H—4) . RMN de 13C {125 MHz, CDCI3 (TMS; >, δ (ppm) } : 7,6 (CP(15β, 16 β) (CH2) ); 8,7 (CP(6α,7α) (CH2) ) ; 15,0 (C-7); 15,77 (C-6); 15,84 (C-15); 17,2 (C-19); 19,5 (C-18); 22,94 (C-16); 28,33 (C-21); 30,7 (C-8); 30, 86 (C-20); 42,0 (C-9); 51,2 (C-14) ; 64, 97 & 65,0 (2 x - O-CH2-); 82,0 (C—17) ; 105, 00 (C-22); 126,6 (C-4); 172,4 (C-5); 198,06 (C-3).
Exemplo 17 6£,7ζ;15β,16p-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter metílico São dissolvidas 4 g do produto obtido no Exemplo 16 em metanol, a solução é arrefecida para 0 °C e são adicionados 10 mL de ácido clorídrico concentrado, a 0 °C, sob arrefecimento contínuo. Após agitação durante 1 hora, o precipitado formado é filtrado, lavado com porções de água até ficar livre do ácido, depois é seco in vacuo até peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C para proporcionar 2,9 g (78,3%) do composto do título em bruto com 58% de conteúdo de isómero 6β,7β-. 45
Exemplo 18 6ξ,7ξ;153,16B-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propílico São agitadas 10,2 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 92 mL de dimetilsulfóxido, seco sob azoto, durante 5-10 minutos. A esta suspensão, são adicionadas 2,6 g de hidróxido de potássio e a agitação é mantida durante 1 hora (a dissolução do hidróxido de potássio não é completa) . Ao reagente preparado, são adicionadas 4,6 g de 15β,163-metileno-3-oxo-androsta-4, 6-dieno-[ 17 ( β-1')espiro-5' ]-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propílico e a agitação é mantida sob atmosfera de azoto (a mistura reaccional torna-se homogénea após 2-4 horas). A reacção é monitorizada por HPLC. Após 20-24 horas, a mistura reaccional é lentamente adicionada a 1000 mL de água arrefecida para 10-12 °C. O precipitado formado é agitado durante 2 horas e quando suficientemente denso, os cristais são filtrados, lavados com água até ficarem neutros e secos in vacuo até peso constante a uma temperatura inferior a 40 °C, para proporcionar 4,4 g (92,8%) do composto do título em bruto.
Uma vez que o éter de propilo no anel lactol pode ter a configuração a- ou β- e, de um modo semelhante, o anel metileno nas posições 6,7 pode ter a organização a- ou β-, foram obtidos quatro isómeros que foram separados por HPLC preparativa.
Dados de RMN do 6β,7β;15β,16β^ί8Γηοίί1θηο-3-οχο-3ηάΓθ3ί-4-eno-[17(β-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propílico: 46 RMN de "h {50 0 MHz, CPC13 (TMS), δ(ppm) }: 0,39 & 1,18 (2H, m & m, CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 0,86 & 1,20 (2H, m & m, CP (6β, 7(3) (CH2) ) ; 0,90 (3H, t, -0-CH2-CH2-CH3) ; 0,95 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me) ; 1,10 (1H, m, H-9); 1,19 (1H, m, H-16); 1,41 (1H, m, H-15); 1,51 (1H, m, H-7); 1,56 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH3) ; 1,62 (1H, m, H-6); 1,69 & 2,27 (2H, m & m, H-20); 1,75 (1H, m, H-8); 1,86 (1H, m, H-14); 1,88 & 2,19 (2H, m & m, H-21); 3,33 & 3,64 (4H, m & m, -O-CH2-CH2-CH3); 5,15 (1H, m, H-22); 6,02 (1H, m, H-4). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), δ (ppm) } : 8,9 (CP(15 β,16 β) (CH2) ) ; 10,8 (-0-CH2-CH2-CH3) ; 15,4 (C-15): 17,6 (C-19); 18,9 (CP(6 β,7 β) (CH2) ) ; 19,1 (C-6); 20,1 (C-7); 20,2 (C-18); 23,0 (-0-CH2-CH2-CH3) ; 25,2 (C-16); 31,8 (C-20); 32,7 (C-21); 34,7 (C—8 ) ; 51,9 (C—9) ; 53,1 (C—14) ; 69,4 (-0-CH2-CH2-CH3) ; 94,3 (C—17); 103,7 (C-22); 125,7 (C-4); 172,0 (C-5); 198,0 (C-3).
Exemplo 19 γ-Lactona_do_ácido_17-hidroxi-3-oxo-6£, 7ζ; 15β, 16β- bismetileno-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico_(drospirenona_em bruto) São dissolvidos 8,00 kg de 6ξ,7ξ;15β,16β-]οί3ΐηΘΐ:ίΐΘηο-3-οχο-androst-4-eno-[17 ^-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2' ξ-οΐ éter metilico em 80 L de acetona, a solução é arrefecida para 0-2 °C e sob agitação vigorosa, são adicionados 24 L de reagente de Jones mantendo a temperatura a 0-5 °C. A agitação é mantida durante 1 hora a 0-5 °C, depois, o excesso de reagente de Jones é decomposto com 32 L de isopropanol à mesma temperatura. A mistura é agitada durante 30 minutos, depois são adicionados 47 180 L à mistura em acetona contendo uma porção heterogénea também. A acetona e o excesso de isopropanol são removidos por destilação sob pressão reduzida. A suspensão aquosa (o resíduo) é arrefecida para 25 °C e agitado até o precipitado ficar suficientemente denso para ser filtrado (1 hora). A substância cristalina é filtrada por centrifugação e lavada até ficar neutra com várias porções de água e seca in vacuo para peso constante. 0 produto em bruto (7,62 kg) em 80 L de acetato de etilo é clarificado com 0,76 kg de carbono activado, depois o carbono é removido por filtração e o filtrado é evaporado até à secura para proporcionar 6,15 kg do produto oleoso (conteúdo de drospirenona de 60%) que é purificado por cromatografia.
Exemplo 20 γ-Lactona_do_ácido_17-hidroxi-3-oxo-6£, 7ξ; 15β, 16β- bismetileno-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico_(drospirenona_em bruto) A partir de 3,0 g de 6ξ,7ξ;15β,16β-Μ5ΐτ^ί1βηο-3-οχο-androst-4-eno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propílico, foram preparadas 2,75 g do composto do título em bruto, de um modo descrito no Exemplo 19 e foram purificadas como descrito no Exemplo 19. 48
Exemplo 21
Pré-purificação de γ-lactona do ácido 17-hidroxi-3-oxo-6ζ,7ζ;15β,16P-bismetileno-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona) através de cromatoqxafia de baixa pressão a funcionar no modo de fase normal: A coluna (diâmetro: 32 cm; comprimento: 250 cm) foi empacotada com 90 kg de sílica gel (Merck Kieselgel, 40-60 pm de tamanho de partícula), utilizando o método da massa espessa. São dissolvidas 2,5 kg de drospirenona em bruto em 13,5 L de diclorometano e a solução, no modo de gravitação, é depositada no topo da cama de sílica gel, depois é lavada com mistura de eluente (éter diisopropílico/acetato de etilo/diclorometano na proporção 57:33:10 v/v), também no modo de gravitação. A coluna é cheia com o eluente, fechada e a eluição começa com um fluxo de 200 L/hora. Após 600 L de eluente terem descido, foram recolhidas fracções de 50 L (cerca de 20 fracções) e verificadas por TLC. Com base nos resultados de TLC, as fracções são formadas: uma que é "rica em isómero 6a,7a-", outra fracção que é "mista" e uma contendo a "drospirenona pré-purifiçada". Cada fracção é evaporada até à secura, os sólidos obtidos são cristalizados a partir de diclorometano/éter diisopropílico (10:90% v/v). A fracção "mista" -além do composto alvo (drospirenona) - contém o isómero 6a,7a- quase numa quantidade tal como está presente no material de partida. A "drospirenona pré-purifiçada" contém no máximo 2% do isómero 6α,7α-. A partir de 2,5 kg da drospirenona em bruto, são obtidos cerca de 1,1 kg da drospirenona "pré-purifiçada", enquanto a fracção "mista" pesa cerca de 0,6 kg. Esta última pode ser, de novo, submetida a operação de pré-cromatografia. 49 A quantidade total do produto "pré-purifiçado" é de 1353 g (54,6%). Recuperação da γ-lactona do ácido 17-hidroxi- 6α, 7a; 15β, 16β-όί3ΐηβόί1θηο-3-οχο-17α-ρΓθρη-4-θηο-21-θ3^οχί1ίοο (drospirenona, isómero 6a,7a-) 0 resíduo de evaporação obtido da fracção "rica em isómero 6a,7a-" é cristalizado, primeiro, a partir de acetona/éter diisopropílico (10:90% v/v), depois, a partir da mistura metanol/água e proporcionou a drospirenona pura, isómero 6α,7a.
Pf.: 202-203 °C. (c=0,5%, clorofórmio). UV: Xmáx: 259 nm, ε = 17811 (etanol). RMN de XH {500 MH z, CDC13 (TMS), δ (ppm) } : 0, 50 & 1, , 30 (2H, m & m, CP( 15β, 16 β ) (CH2) ); o ,57 & 0, 94 ( 2H , m & m, CP 1 (6a, 7a) (CH2) ) ; 0, 81 (1H , m, H -9) ; 1,06 (3H, s, 18- Me ); 1,16 (3H , d , ] L 9-Me); 1, 32 (1H , m, H- 16) ; 1,52 (1H, m, H-7; ); 1,53 (1H , m , H- -is: ); 1,72 (1H, m, H-l 4 ); 1,82 (1H, m, H- 6); 2,1 0 & 2,42 (2H, m & m, H-2 0); 2, 25 (1H , m, H- 8); 2, ,51 & 2,62 (2H, m & m, H-21); ! 5, 96 (1H , m, H- 4) , RMN de 13C {125 MHz, . CDCI3 (TMS) r δ (ppm) } : 8,6 » (CP(6 .a, 7a) (CH2) ); 9, 7 (CP (15 β,16β ) (CH2 )); i' 1,6 (C-l) : 15, 7 (C- 6) ; 16 ,4 (C-15); 17 , 1 (C- 19) ; 20 ,05 ( C-l 8) ; 24, 3 (C-16 ); 29,3 (C- 21) ; 3i 0,3 (C-8); 30 , 7 (c- 20) ; 41 ,9 (C -9) ; 50,6 (C-l4); 96,3 (C -17 ); 126 ,8 (C-4); 171 ,6 (C- 5) ; 176 ,6 (C- -22) ; 197, 9 (C-3) 50
Cromatografia fina por HPLC A coluna (diâmetro: 20 cm) é empacotada com 8 kg de sílica gel (UETIKON C-GEL C-490; tamanho de partícula: 15-35 pm) através do método de massa espessa (comprimento do adsorvente compactado: cerca de 60 cm) e condicionado com o eluente utilizado para pré-cromatografia. 80 g da drospirenona pré-purifiçada (conteúdo máx. do isómero 6a,7a- é de 2%) são dissolvidas em 600 mL de diclorometano e a solução é injectada na coluna. A eluição é efectuada com um fluxo de 80 L/hora e o eluente que sai da coluna é submetido a detecção por UV. A partir da quebra do composto, é recolhida uma pré-fracção (3,6 L) contendo uma mistura isomérica; depois a fracção da "cromatografia fina" é recolhida após detecção com UV (cerca de 20 L) . Ambas as fracções são evaporadas e os resíduos são cristalizados a partir de diclorometano/éter diisopropílico (10:90% v/v) . A pré-fracção proporcionou 20-25 g de substância cristalina (conteúdo máx. do isómero 6α,7a- de 2%), a fracção submetida a "cromatografia fina" proporciona 55-60 g de drospirenona (conteúdo máximo do isómero 6α,7a- de 0,1%). A pré-fracção foi colocada de novo em cromatografia fina; deste modo a quantidade de drospirenona é de 75 g (93,7%). A partir de 2,5 kg de produto em bruto, foram obtidas 1268 g (50,73%) de produto cristalino que foram dissolvidas em 12,5 L de isopropanol sob refluxo, depois arrefecidas para 0 °C, a substância cristalina foi filtrada, a solução mãe foi removida por lavagem com 500 mL de isopropanol, depois, foi seca para peso constante, proporcionando 1230 g (49,2%) de produto cristalino. 51 A cristalização pode também ser efectuada com o mesmo resultado a partir dos seguintes solventes: metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo, uma mistura de solventes contendo água até 10% em vol., seleccionada de metanol/água, etanol/água, propanol/água; isopropanol/água; mistura de acetona/éter diisopropílico contendo acetona até 50% em vol.; mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo contendo acetato de etilo até 50% em vol.; mistura de diclorometano/éter diisopropílico contendo diclorometano até 10% em vol.; e mistura de diclorometano/hexano contendo diclorometano até 10% em vol.;
Pf.: 201 °C. M? = -182° (c= 1, diclorometano). RMN de ^ {500 MHz, CPC13 (TMS) , 5(ppm)}: 0,53 & 1:33 (2H, m & m, CP (15β, 16β) (CH2) ) ; 0,87 & 1,22 (2H, m & m, CP (6β, 7β) (CH2) ) ; l, 00 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me); 1,12 (lH,m,H-9); 1,36 (1H, m, H-16); 1,50 (1H, m, H-7); 1,59 (1H, m, H-15); 1,64 (1H, m, H—6); 1,79 (1H, m, H-8); 1,95 (1H, m, H-14); 2,11 & 2,44 (2H, m & m, H-20); 2,53 & 2,64 (2H, m & m, H-21); 6,03 (1H ,m, H-4). RMN de 13C {125 MHz, CPC13 (TMS), 5(ppmH)}: 10,0 (CP(15β,16β) (CH2) ) ; 16,6 (C-15): 17,6 (C-19); 18,8 (CP(6 β,7 β(CH2) ) ; 19,0 (C-6); 19,73 (C-18); 19,75 (C-7); 24,6 (C—16) ; 29,3 (C-21); 30,7 (C-20); 34,3 (C-8); 51,7 (C-9); 51,9 (C—14); 96,1 (C-17); 125,9 (C-4); 171,1 (C-5); 176,5 (C-22); 197,8 (C-3) . A cromatografia pode também ser efectuada com as misturas que se seguem: mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo/acetona 52 da proporção 64:18:18 v/v, ciclo-hexano/acetato de etilo/acetonitrilo da proporção 55:35:10 v/v ou mistura ciclo-hexano/éter de terc-butilmetilo/acetona da proporção 50:30:20 v/v, embora seja utilizado o adsorvente apresentado acima.
Exemplo 22 y-Lactona_do_ácido_17-hidroxi-3-oxo-63, 7β; 15β, 16β- bismetileno-17a-pregn-4-eno-21-carboxílico São dissolvidas 8,00 g de 6β, 7β; 15β, 16β-όί3ΐηθΟί1θηο-3-oxoandrost-4-eno[17^-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2' ξ-οΐ éter metilico em 80 mL de acetona. A solução é arrefecida para 0-2 °C e sob agitação vigorosa são adicionados 24 mL de reagente de Jones enquanto a temperatura é mantida a 0-5 °C. A mistura é agitada durante 1 hora a 0-5 °C, depois o excesso de reagente de Jones é decomposto com 32 mL de isopropanol enquanto a temperatura é mantida ao mesmo nível. Após agitação durante 30 minutos, são adicionados 100 mL de água à solução de acetona contendo também alguma parte heterogénea, depois a acetona e o excesso de isopropanol são removidos por destilação sob pressão reduzida. O resíduo (uma suspensão aquosa) é arrefecido para 25 °C, agitado durante 1 hora até o precipitado se tornar denso e, depois, é filtrado por centrifugação. Os cristais obtidos são lavados até ficarem neutros com porções de água e secos in vacuo até peso constante. O produto em bruto (7,7 g) em 80 mL de acetato de etilo é clarificado com carbono activado (0,77 g) , filtrado e o filtrado é evaporado até à secura. O resíduo cristalino é recristalizado a partir de isopropanol para proporcionar 6,28 g (82%) do composto do título. 53
0 °C
Pf.: 201-202
Exemplo 23 γ-Lactona_do_ácido_17-hidroxi-3-oxo-6P, 7β; 15β, 16β- bismetileno-17a-pregn-4-eno-21-carboxilico A partir de 4 g de 6β, 7β; 15β, 16β-Μ3ΐη6^ΐ6ηο-3-οχο3ηάηο3^ 4-eno[17(β-l')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propílico e seguindo o método descrito no exemplo 20, são obtidas 2,71 g (76,6 %) do composto do titulo.
Lisboa, 18 de Junho de 2010 54
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- REIVINDICAÇÕES 1. Processo industrial para a preparação de γ-lactona do ácido 17-hidroxi-6β,7β;15β,16β-bismetileno-3-oxo-l7a-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I)a partir da 15a-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona conhecida de fórmula (III), caracterizada pela 15a-hidroxiandrost-4-eno-diona de fórmula (III) .(III) é esterificada no hidroxilo da posição 15 com um derivado reactivo do ácido alcanoCi-6 carboxilico para proporcionar uma 15a-aciloxiandrost-4-eno-3,17-diona da fórmula geral (IV) , 1- em que R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-5 átomos de carbono - o referido composto de fórmula geral (IV) é feito reagir, na presença de um catalisador acidico, com um trialquilortoformiato com 1-4 átomos de carbono nas porções alquilo, para proporcionar 15a-aciloxi-3-alcoxi-androsta-3,5-dien-l7-ona de fórmula geral (V),- em que R tem o mesmo significado como definido acima e R1 representa um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono - o referido composto da fórmula geral (V) é feito reagir com metilido de trimetilsulfoxónio, preparado in situ em dimetilsulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino, para proporcionar 15β, 16β-ηΐ6όίΐ6ηο-3-3ΐοοχί3ηάΓθ3ό3-3,5-dien-l 7-ona da fórmula geral (VI), 2 (VI) ο......Η - em que R1 tem o mesmo significado como definido acima, o referido composto da fórmula geral (VI) é feito reagir na presença de metal litio com 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano ou 2-(2-bromoetil)-dialcoxi-acetal com 1-4 átomo de carbono nas porções alcóxido, para proporcionar o 1,2-etanodiil-acetal 17-ϊιίάΓθχί-15β, 16β-ΐΓ^ί1οηο-3-η1οοχί-17θί-ρΓθρη3-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico ou o dialcoxiacetal 17-hidroxi-15β,lββ-metileno-3-alcoxi-17α-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído de fórmula geral (VII) OR3(VII) - em que R1 tem o mesmo significado que o definido acima e R2 e R3 representam um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono ou formam, em conjunto, um grupo 1,2-etileno o referido composto da fórmula geral (VII) é oxidado com cloranilo (2,3,5,6-tetracloro-2,5-ciclo-hexadieno-l,4-diona) 3 para formar o 1,2-etanodiil-acetal de 17-hidroxi-153,16β-metileno-3-oxo-l7o(-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeido cíclico ou dialcoxi-acetal de 17α-ϊιίάΓθχί-15β, 16p-metileno-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído, da fórmula geral (VIII) OR3(VIII) - em que R2 e R3 têm o mesmo significado como definido acima -o referido composto da fórmula geral (VIII) a) é ciclizado em meio acídico para formar ο 15β,16β-metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[17(3-l)espiro-5']-per-hidrofuran-2' ξ-οΐ éter alquilico da fórmula (IX)OR4 (IX) - em que R4 representa um metilo, etilo ou propilo e a ligação ~ representa a configuração α ou β - e o referido 4 composto da fórmula (IX) é feito reagir com metilido de trimetilsulfoxónio, preparado in situ em dimetilsulfóxido a partir de um sal de trimet ilsulf oxónio e um hidróxido de metal alcalino, ou b) é feito reagir com metilido de trimetilsulfoxónio preparado in situ em dimetilsulfóxido a partir de um sal de trimetilsulfoxónio e um hidróxido de metal alcalino para proporcionar um derivado de bismetileno da fórmula geral (IXa) OR3- em gue R2 e R3 têm o mesmo significado como definido acima e a ligação ~ representa uma configuração α ou β, - e o referido composto da fórmula geral (IXa) é ciclizado em meio acidico, depois a partir da mistura de 6ξ, 7ξ;15β, 16p-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17 (β — 1)espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter alquílico da fórmula geral (X), obtida no final em qualquer uma das sequências de passos alternativas acima 5 (X) οΗ em que R4 representa o grupo metilo, etilo ou propilo e a ligação ~ representa a configuração a- ou β-, o 6β, 7β-ί30ιηβηο é separado por cromatografia e é oxidado com reagente de Jones para proporcionar a drospirenona ou a mistura de 6ξ,7ξ;15β,16β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[ 17 ( β-l)espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter alquílico da fórmula geral (X) , obtida no final em qualquer das sequências de passos alternativas. - em que R4 representa o grupo metilo, etilo ou propilo e a ligação ~ representa a configuração α ou β, - é oxidada com reagente de Jones, para proporcionar 6ξ, 7ξ;15β,16β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17 ^-l)espiro-5']-per-hidrof uran-2'-ona (γ-lactona do ácido 17-hidroxi- 6ξ,7ξ;15β,16β-bismetileno-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21-carboxilico) da fórmula geral (XI) OO H 6 (XI) - em que a ligação ~ representa a configuração α ou β - e a partir desta mistura isomérica, é isolado o isómero 6β,7β- e, se desejado, a drospirenona da fórmula (I) obtida através de qualquer das seguintes vias de síntese, é purificada por cristalização
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela separação por cromatografia dos produtos isoméricos da fórmula geral (XI) - em que a ligação - representa a configuração a- ou β- - ser efectuada num adsorvente de sílica gel.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela separação por cromatografia dos produtos isoméricos da fórmula geral (XI) - em que a ligação - representa a configuração a- ou β- - ser efectuada em dois passos, i. e., num passo pré-cromatográfico e num passo de cromatografia fina.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela separação por cromatografia dos produtos isoméricos da fórmula geral (XI) - em que a ligação - representa a configuração a- ou β- - ser efectuada utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo/acetona na proporção de 7 64:18:18 v/v ou mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo/acetonitrilo na proporção de 55:35:10 v/v, ou mistura de ciclo-hexano/metilo/éter terc-butilico/acetona na proporção de 50:30:20 v/v, ou mistura de ciclo-hexano/acetona na proporção 73:27 v/v, ou éter diisopropilico/acetato de etilo/diclorometano na proporção 57:33:10 v/v, como eluente. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a drospirenona da fórmula (I) ser cristalizada a partir de metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo ou a partir de uma mistura de solventes contendo água até 10% em vol., seleccionada de metanol/água, etanol/água, propanol/água, isopropanol/água, mistura de acetona/éter contendo acetona até 50% em vol., mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo, contendo acetato de etilo até 50% em vol., mistura de diclorometano/éter diisopropílico contendo diclorometano até 10% em vol. e mistura de diclorometano/hexano, contendo diclorometano até 10% em vol. βξ, 7ξ; 15β, 16β-]οΪ3ΐηθόϊ1θηο-3-οχο-3ηάηο3ό-4-Θηο- [17 (β — 1)espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter alquílico de fórmula geral (X) - em que R4 significa um grupo metilo, etilo ou propilo e a ligação - representa a configuração a- ou β-, como intermediários para o processo de acordo com a invenção. (X)OR4 7. 15β,16p-metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[17(p-l)espiro- 5']-per-hidro-furan-2' ξ-οΐ éteres alquílicos - em que R4 significa o grupo propilo e a ligação - representa a configuração a- ou β-, como intermediários para o processo de acordo com a invenção.
- 8. Derivados bismetileno da fórmula geral (IXa), em que R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo 1,2-etileno e a ligação ~ representa uma configuração a- ou β-, como intermediários do processo de acordo com a invenção. 9(IXa)
- 9. Derivados acetal de 17-ϊιίάΓθχί-15β, 16β-ιηο1ί1οηο-3-οχο-17οί-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído de fórmula geral (VIII), em que R2 e R3 formam, em conjunto, um grupo 1,2-etileno, como intermediários para o processo de acordo com a invenção.(VIII)
- 10. Intermediários que se seguem, utilizados no processo de acordo com a invenção: 15a-pivaloiloxiandrost-4-eno-3,17-diona, 15a-pivaloiloxi-3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-ona, 15a-acetoxi-3-etoxi-andosta-3,5-dien-17-ona, dimetil-[(3-metoxi-l7-oxo-androsta-3,5-άίοη-15β-ί1)metil]-sulfoxónio-iodeto, 10 17-hidroxi-15P,16p-metileno-3 1.2- etanodiil-acetal de metoxi-17a-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico, 1.2- etanodiil-acetal de 17-ϊιίά:τοχί-15β, Ιδβ-ιηείίΙεηο-Ο-είοχί 17a-pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído cíclico, dietilacetal de 17-ϊιίάηοχί-15β, Ιδβ-ιηείίΙεηο-Ο-ιηείοχί-ΙΙοί pregna-3,5-dieno-21-carboxaldeído, 1.2- etanodiil-acetal de 17-ϊιίάηοχί-15β, Ιδβ-ιηείίΙεηο-Ο-οχο 17a-pregna-4,6-dieno-21-carboxaldeído cíclico, 15β,16 β-metileno-3-oxo-androsta-4,6-dieno-[17^-l')espiro- 5 ' ]-per-hidrofuran-2' ξ-οΐ éter propílico, 6 ξ,7 ξ;15β,16 β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2' ξ-οΐ éter metílico, 6 ξ, 7 ξ; 15β, 16β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propílico, 6 β,7β;15β,16 β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter metílico. 6 β,7β;15β,16 β-bismetileno-3-oxo-androst-4-eno-[17(β-1')espiro-5']-per-hidrofuran-2'ξ-οΐ éter propílico, 1.2- etanodiil-acetal de 17-1ηίάηοχί-6ξ, 7ξ; 15β, 16β bismetileno-3-οχο-17a-pregn-4-eno-21-carboxaldeído cíclico. Lisboa, 18 de Junho de 2010 11
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