PT1765376E - Composições tópicas e sua utilização para o tratamento de estados relacionados com o epitélio - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES TÓPICAS E SUA UTILIZAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE ESTADOS RELACIONADOS COM O EPITÉLIO

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio de prioridade do Pedido Provisório U.S. N° 60/579 093 de 12 de Junho de 2004. Este pedido também reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório de Patente U.S. N° 60/652 921 de 14 de

Fevereiro de 2005. Todas as revelações do Pedido Provisório de Patente U.S. N° 60/597 093 e Pedido Provisório de Patente U.S. N° 60/652 921 são aqui incorporadas a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições tópicas farmacêuticas, cosméticas e cosmecêuticas contendo compostos inibidores de poliisoprenil-proteína e métodos úteis na promoção de epitélio saudável e do tratamento de estados relacionados com o epitélio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Muitos estados ou distúrbios da pele ou membranas mucosas resultam de inflamação causada por, inter alia bactérias, fungos, vírus, parasitas, distúrbios autoimunitárias, alergénios, estados ambientais, tais como temperaturas extremas, feridas, hormonas e/ou agentes malignos. Deste modo, a inflamação pode estar associada a 1 ΕΡ1765376Β1 vários estados subjacentes variando desde a pele seca a infeções e a cancro, assim como ser sintomático de distúrbios inflamatórios tais como dermatite. A inflamação é frequentemente caracterizada por uma forte infiltração de leucócitos no sítio da inflamação, particularmente neutrófilos (células polimorfonucleares). Estas células promovem lesões do tecido através da libertação de substâncias tóxicas na parede vascular ou em tecido não lesionado. A infiltração de neutrófilos resulta de cascatas de amplificação da comunicação célula-célula envolvendo proteínas de transdução de sinal tais como proteínas G que pode facilitar regulação intracelular e comunicação intercelular através da interação com uma vasta gama de diferentes proteínas transdutoras reguladoras de recetor tais como recetores ligados a membranas. Para que estas interações ocorram, muitas das proteínas de transdução de sinal, incluindo virtualmente todas as proteínas G, devem ser primeiro modificadas pela adição pós-tradução de uma unidade C15 de farnesilo ou C20 de polisoprenóide geranilgeranilo numa ligação tioéter a um resíduo de cisteína localizado ou próximo do terminal carboxilo numa denominada caixa CAAX box ou sequência relacionada contendo cisteína. As cisteínas poliisoprenóides carboxilo terminais que resultam destas modificações são sujeitas a metilesterificação através de uma poliisoprenilo-S-cisteinilo metiltransferase específica dependente de S-adenosilmetionina associada a membrana. Os compostos que podem inibir estas reações enzimáticas ou alterar de outra forma as interações entre as proteínas de transdução de 2 ΕΡ1765376Β1 sinal poliisopreniladas, tais como proteínas G e as alvos reguladores de proteína com os quais estes interagem, ou outras proteínas de sinalização intracelular, podem ser utilizadas para mitigar respostas de leucócitos e, teoricamente, para tratar estados inflamatórios relacionados. (ver e.g. Volker et al., Methods Enzymol., 1995,250, 216-225). O documento WO 2004/087064 descreve um método para o tratamento de neoplasia, incluindo cancro e outras doenças e estados em humanos e mamíferos. Mais particularmente, proporciona um método para a utilização de análogos de prenilcisteína para o tratamento de neoplasia, crescimento de células hiperproliferativas incluindo psoríase, restenose após cirurgia cardiovascular, hiperplasia, incluindo hiperplasia renal, doenças inflamatórias crónicas incluindo reumatoide e osteoartrite, entre outras. O documento US5043268 descreve uma classe de compostos específica assim como substratos e/ou inibidores especificamente para enzimas metiltransferases de prenilcisteína que catalisam a transferência de metilo da S-adenosilmetionina para o terminal C de proteínas e péptidos com resíduos de cisteína prenilados no seu terminal C. Os compostos, assim como os substratos, são descritos como sendo particularmente adequados para utilização em ensaios para detetar qualitativamente ou quantitativamente as enzimas metiltransferases de farnesilcisteína.

Um desses compostos é N-acetilfarnesilo-cisteína (AFC). Foi demonstrado que a AFC inibia a metiltransferase de poliisoprenóides associada a membrana e bloqueava algumas respostas de neutrófilos, macrófago, e de plaquetas in vitro. Infelizmente, a AFC requer concentrações elevadas para ser eficaz e espera-se que resulte em efeitos 3 ΕΡ1765376Β1 sistémicos generalizados e efeitos colaterais múltiplos uma vez que interfere com um mecanismo de regulação central da célula, caracteristicas que parecem impedir a sua utilização in vivo. No entanto, dadao que estes compostos inibidores têm o potencial de ser altamente eficazes, existe uma necessidade na técnica de composições contendo estes compostos que podem atuar como um antídoto seguro e eficaz para os estados de pele e membranas mucosas. A invenção proporciona uma composição tópica compreendendo: pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas, em que o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas compreende um composto de Fórmula 1; R3—S—CHj—CH—R* NH—COR1 ou os seus sais f armaceuticamente aceitáveis e seus ésteres, em que R1 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 é --COX; em que X é --0H, --OCH3, --NH2, —NHR4, — N (R4)2 ou halogénio; R3 é um alquilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono ou um alquenilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono; e 4 ΕΡ1765376Β1 R4 é um alquilo de 1 a 25 átomos de carbono; e um veículo; em que a referida composição tópica é na forma de um pó, um óleo, um creme, um gel, ou uma ligadura, e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade pelo menos de um composto inibidor de poliisoprenilproteínas que é eficaz para inibir inflamação quando aplicada topicamente.

Noutra forma de realização, é aqui proporcionada uma composição tópica compreendendo pelo menos um composto inibidor poliisoprenilo-proteína selecionado a partir do grupo consistindo em S-farnesilocisteina, N-acetil-S-geranilcisteína, N-acetil-S-farnesilocisteína ("AFC"), também referido como N-acetil-S-trans, trans-famesil-L-cisteína, N-acetil-S-geranilgeranilcisteina ("AGGC"), ácido S-farnesilo-2-mercaptoetanossulfónico, ácido S- farnesiltioacético, ácido S-farnesilmercaptossuccinico, S-farnesiltiotriazole, ácido S-farnesiltiossalicílico ("FTS"), ácido S-farnesiltiossuccínico, ácido 2-cloro-5- farnesilaminobenzóico, ácido 2-farnesiltionicotinico ("FTN"), 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido S- farnesilo-metiltiossalicílico e suas combinações; e um veículo; em que a referida composição tópica está na forma de um pó, um óleo, um creme, a gel, ou uma ligadura, e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade de pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas que é eficaz para inibir inflamação quando aplicado topicamente. 5 ΕΡ1765376Β1

Numa outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição tópica compreendendo N-acetil-S-farnesil-cisteina; e um veiculo; em que a referida composição tópica está na forma de um pó, um óleo, um creme, um gel, ou uma ligadura, e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade de pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas que é eficaz para inibir inflamação quando aplicado topicamente.

Numa outra forma de realização, é aqui proporcionada uma composição para utilização como um medicamento para aplicação tópica num mamífero, incluindo um humano, para o tratamento ou prevenção de um estado associado com inflamação no mamífero.

Numa forma de realização, a invenção proporciona um método de preparação de uma composição tópica, o método compreendendo a mistura de pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas e um veículo para formar um pó, um óleo, um creme, um gel, ou uma ligadura, em que o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas compreende um composto de Fórmula 1 R3—S—CH2—CH—R* NH—COR* ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres em que R1 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 é —COX; em que X é —OH, —OCH3, —NH2, NHR4,-N(R4)2 ou halogénio; R3 é um alquilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono ou um alquenilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono; e R4 é um alquilo de 6 ΕΡ1765376Β1 1 a 25 átomos de carbono; e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade de o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas que é eficaz para inibir inflamação quando aplicada topicamente.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Fiqura 1. Indução de edema por TPA

Figura 2. AFC, isolado, não causa edema na orelha do murganho.

Figura 3. AFC inibe edema induzido por TPA

Figura 4. Tratamento por AFC produz uma inibição dependente da dose de MPO induzida por TPA

Figura 5. Histologia da inibição por AFC da infiltração de neutrófilos

Figura 6. AFC inibe infiltração de neutrófilos induzida por TPA

Figura 7. Inibição por AFC de MPO induzido por atividade de TPA em diferentes tempos de aplicação

Figura 8A. AFC não afeta MPO induzido por atividade de TPA no veiculo contralateral da orelha tratada.

Figura 8B. Dexametasona atua para aumentar a inibição de MPO induzida por atividade de TPA no veiculo contralateral da orelha tratada 7 ΕΡ1765376Β1

Figura 8C. Indometacina atua para aumentar a inibição de MPO induzida por atividade de TPA no veiculo contralateral da orelha tratada.

Figura 9. AFC inibe MPO induzida por AA.

Figura 10. AFC reduz eritema induzido por TPA

Figura 11. Inibição de dermatite de contato num voluntário

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, os inventores reconheceram que as composições da invenção contendo os compostos inibidores de poliisoprenil-proteina tais como AFC podem ser utilizados eficazmente nas aplicações tópicas para promoverem epitélios saudáveis ou para tratar distúrbios relacionados com o epitélio. Estas composições da invenção não exibem efeitos sistémicos quando topicamente aplicadas. Estas composições da invenção são úteis para, inter alia, as suas propriedades de amaciador, humidificação e de detergente, para tratamento de estados cosméticos e/ou para promover geralmente a pele saudável. As composições da presente invenção podem ser empregues de forma útil em composições cosméticas, cosmecêuticas e de cuidado geral com a pele assim como em composições farmacêuticas. A frase "epitélios" ou "epitelial" ou "tecidos epiteliais" como utilizada ao longo da especificação e das reivindicações significa que inclui pele e membranas mucosas. Deste modo, a presente invenção oferece composições 8 ΕΡ1765376Β1 úteis para o tratamento de um estado da pele ou a membranas mucosas, tais como, mas não limitadas a, à de um nariz, um boca, um olho, uma orelha, uma vagina e um reto. 0 termo "tópico" refere-se à administração de uma composição da invenção a, ou imediatamente a seguir, o ponto de aplicação. A frase "aplicar topicamente" descreve a aplicação em uma ou mais superfícies(s) incluindo superfícies epiteliais. "Aplicar topicamente" refere-se à aplicação direta à área da superfície a ser afetada. A composição pode ser aplicada vertendo, gotejando, ou aspergindo, se for um líquido; esfregando em, se for um unguento, loção, creme, gel, ou semelhantes; pulverizando, se for um pó; aspergindo, se for uma composição líquida ou aerossol; ou através de qualquer meio apropriado.

Numa forma de realização, a composição da invenção é uma composição farmacêutica. Como aqui utilizado, uma "composição farmacêutica" refere-se a uma composição que é empregue para prevenir, reduzir em intensidade, curar ou de outro modo tratar um estado ou doença alvo.

Tal como aqui utilizado uma "composição cosmética' refere-se a uma composição que se destina a ser esfregada, vertida, esguichada, ou aspergida em, introduzida em, ou de outro modo aplicada a um indivíduo ou a uma sua parte para limpeza, embelezamento, promoção de atração, ou alteração da aparência, ou um artigo pretendido para utilização como um componente de qualquer destes artigos, exceto que este termo não inclui sabão. 9 ΕΡ1765376Β1

Tal como aqui utilizado o termo "composição cosmecêutica" refere-se a uma composição que é empregue como uma composição cosmética e como uma composição farmacêutica.

Noutra forma de realização, a composição inclui um ou mais compostos inibidores de poliisoprenil-proteína e um veiculo.

Tal como aqui utilizado "composto inibidor de poliisoprenilproteínas" refere-se a um composto que pode inibir ou reduzir a atividade de uma proteina poliisoprenilada tais como uma proteina G. Como aqui utilizado uma "proteina G" refere-se a proteínas G heterotriméricas que se associam com recetores da superfamília dos sete domínios transmembranares e são envolvidos na transdução de sinal e as pequenas proteínas de transdução de sinal de ligação a GTP que atua para regular os processos celulares, incluindo mas não se limitando a organização de citoesqueleto, secreção e qualquer outra proteína que é sujeita a poliisoprenilação, tais como, mas não se limitando a, arrestina e proteínas laminares nucleares.

Sem estar limitado pela teoria, os compostos conhecidos na técnica para inibir ou reduzir a atividade de transdução de sinal de proteína G atua por, inter alia, tornar eficaz a capacidade de uma proteína G para se ligar a uma proteína alvo interatuante reguladora que está frequentemente, embora nem sempre, localizada numa membrana celular. De modo a interagir com estas proteínas alvo reguladoras, as proteínas G e proteínas poliisopreniladas relacionadas sofrem várias modificações pós-tradução incluindo a ligação covalente de 10 ΕΡ1765376Β1 uma unidade farnesilo ou geranilgeranilo numa ligação tioéter ao resíduo de cisteínas localizadas na ou na proximidade íntima do seu terminal carboxilo e metilesterificação dos resíduos terminais farnesil- ou geranilgeranil-S-cisteínilo expostos.

Os agonistas inflamatórios estimulam a metilesterificação de resíduos poliisoprenil-S-cisteinilo de algumas proteínas G (Volker et al., Methods Enzymol., 1995, 250, 216-225) . Os agentes que inibem estareação de metilesterificação inibem as respostas inflamatórias mediadas pela proteína G. Consequentemente, crê-se que os inibidores da metiltransferase de poliisoprenil-S-cisteína carboxilo pode servir como agentes anti-inflamatórios (Volker et al., Methods Enzymol., 1995,250,216-225).

Outros mecanismos preferidos para a inibição da proteína G são discutidos Volker, C., Miller, R.A., McCleary, W.R., Rao, A., Poenie, M., Backer, J.M., e Stock, J.B. (1991), Effects of farnesilcistein analogs on protein carboxyl metilation and signal transduction. J. Biol. Chem. 266, 21515-21522 .

Exemplos não limitantes de compostos inibidores de poliisoprenil-proteína para utilização na composição da presente invenção são descritos na Patente US 5 043 268 de 27de agosto de 1992 de Jeffry B. Stock; Patente U.S. 5 202 456, de 13de abril de 1993 de Robert R. Rando; Patente U.S. 5 705 528 de 6 de Janeiro de 1998 de Yoel Kloog; Patente U.S. 6 096 740 de 1 de agosto de 2000 de Mechoulam, et al. ; Patente U.S. 5 521 215 de 28 de Maio de 1996 de Mechoulam; Patente U.S. 5 284 867 de 8 fevereiro de 1994 de Mechoulam; 11 ΕΡ1765376Β1

Patente U.S. 6 482 086 de Kloog de 8 de out. de 2002; Pedido de Patente U.S. 2003/0203942A1 publicado em 30 de out. de 2003; Patente U.S. N° 6 372 793 de 6 de abril de 2002 de Nazarius S. Lamango e J. Invest. Dermatol. 2003 Jan; 120(1):109-15 de Halaschek-Wiener, et al. Outros compostos incluem canabinóides tais como Δ-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol; certos ácidos gordos insaturados tais como ácidos linoleicos e ácidos gordos ómega-3. Poliisoprenilo-proteinas adicionais úteis podem ser encontradas em Volker, C.R.. 1995. Carboxyl Methylation at C-terminal S- prenylcystein residues. Tese Ph.D. Princeton University, Princeton, NJ. Deve ser entendido que análogos destes compostos que apresentam esta atividade inibidora são também úteis, uma vez que são compostos possuindo diferentes características estruturais das descritas.

Numa forma de realização, os compostos preferidos incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes apresentados na Patente U.S. 5 043,268 representada pela Fórmula (I) acima.

Tal como aqui utilizado o termo a "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais que são geralmente preparados por reação de uma base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequados ou por reação de um ácido uma base adequados base orgânica ou inorgânica, em que um grupo básico ou um grupo acidico está presente no composto da composição da invenção.

Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado, opcionalmente substituído com alquilo inferior ou substituintes 12 ΕΡ1765376Β1 cicloalquilo, com múltiplos graus de substituição permitidos. Tal como aqui utilizado, "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto aliciclico que possui opcionalmente um ou mais graus de insaturação, possuindo de três a doze átomos de carbono, opcionalmente substituído com azoto, oxigénio, ou enxofre. "Cicloalquilo" inclui como exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo, e semelhantes. 0 termo "cadeia de alquilo linear ou ramificada" como utilizado para R3 denota grupos incluindo decilo, undecilo, dodedecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, heneicosilo, decosilo, tricosilo, tetracosilo, pentacosilo, e os seus isómeros ramificados. 0 termo "cadeia de alquenilo linear ou ramificada" refere-se a uma unidade hidrocarboneto possuindo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, que pode ser opcionalmente substituída com uma dupla ligação azoto-carbono (incluindo alquenilo poliinsaturado). Alquenilo, tal como aqui utilizado para R3, denota grupos incluindo decenilo, undecenilo, dodecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, eicosenilo, heneicosenilo, docosenilo, tricosenilo, tetracosenilo, pentacosenilo, os seus isómeros de cadeia ramificada, e alquenos poliinsaturados incluindo octadec-9,12-dienilo, octadec-9,12,15-trienilo, e eicos-5,8,11,14-tetraenilo.

Numa forma de realização preferida, R2 é -COOH. Quando R2 é -COOH, são desejados metal alcalino, metal alcalino terroso, amónio, e seus sais de amónio substituídos. 13 ΕΡ1765376Β1

Numa outra forma de realização preferida, R1 é metilo. Ainda numa outra forma de realização preferida, R3 é farnesilo.

De um modo ainda mais preferido, R1 é metilo, R2 é COOH, e R3 é farnesilo.

Ainda numa outra forma de realização preferida, R1 é metilo, X é -OCH3, e R3 é farnesilo.

Atendendo às unidades farnesilo e geranilgeranilo, o hidrogénio pode ser geralmente substituído por flúor, e um grupo metilo pode ser geralmente substituído por um bromo. De acordo com o exposto, o "grupo farnesilo substituído" significa uma unidade farnesilo em que um ou mais hidrogénios foram substituídos por flúor ou um ou mais grupos metilo foram substituídos por um bromo, e "grupo geranilgeranilo substituído" significa uma unidade geranilgeranilo em que um ou mais hidrogénios foram substituídos por flúor ou um ou mais grupos metilo foram substituídos por bromo. Adicionalmente, as ligações duplas C=C nos grupos farnesilo ou geranilgeranilo podem ser substituído por ligações simples com a adição concorrente de hidrogénios e/ou halogénios aos carbonos participantes.

Numa forma de realização preferida, os compostos para utilização na composição da invenção são S-farnesilocisteína, N-acetil-S-geranilcisteina, N-acetil-S- farnesilocisteína ("AFC"), também referido como N-acetil-S-trans, trans-famesil-L-cisteina, N-acetil-S- geranilgeranilcisteína ("AGGC") , ácido S-farnesilo-2- mercaptoetanesulfónico, ácido S-farnesiltioacético, ácido S- 14 ΕΡ1765376Β1 farnesilmercaptossuccínico, S-farnesiltiotriazole, ácido S-farnesiltiossalicílico ("FTS"), ácido S- farnesiltiosuccínico, 2- cloro-5-farnesiloaminobenzóico, ácido 2-farnesilo-tionicotinico ("FTN"), 5-fluoro-FTS, 5- cloro-FTS, 4-cloro- FTS, ácido S-farnesilo- metiltiossalicilico ou suas combinações.

Numa forma de realização mais preferida, as composições da invenção contêm um ou mais de farnesilocisteína, N-acetilgeranilcisteína, N-acetilfamesilcisteína ("AFC"), N-acetilgeranilgeranilcisteína ("AGGC"), farnesilo-2-ácido mercaptoetanossulfónico, ácido farnesiltioacético, ácido farnesilmercaptossuccínico, farnesiltiotriazole, ácido farnesiltiossuccínico, ácido farnesiltiossalicílico ("FTS"), ácido 2-cloro-5-farnesilaminobenzóico, ácido farnesiltionicotinico ("FTN"), 5-fluoro-FTS, 5-cloro- FTS, 4-cloro-FTS, e ácido S-farnesilmetiltiossalicílico.

Numa outra forma de realização preferida, AGGC e AFC são utilizadas em combinação.

Numa forma de realização mais preferida, o AFC é utilizado na composição da invenção.

Noutra forma de realização, dois ou mais compostos inibidores de poliisoprenil-proteínas são utilizadas na composição da invenção para obter um efeito farmacêutico específico ou efeito cosmético.

Numa forma de realização, os compostos inibidores de poliisoprenil-proteína evitam a metilação pós-tradução do carboxilo. 15 ΕΡ1765376Β1

Noutra forma de realização da presente invenção, os compostos inibidores de poliisoprenil-proteína atuam através da inibição da metiltransferase da poliisoprenil-cisteina.

Noutra forma de realização, o composto inibidor de poliisoprenilproteínas está contido num extrato botânico. Os extratos botânicos podem ser ensaiados para a atividade inibidora de poliisoprenil-proteína utilizando os métodos descritos na secção de exemplos a seguir. Como aqui utilizado um "extrato botânico" refere-se a uma parte fresca ou processada (e.g. limpa, congelada, seca, fatiada, liquefeita) de uma única espécie de planta ou uma alga fresca ou processada ou fungo macroscópico.

Noutra forma de realização, o composto inibidor de poliisoprenilproteínas é contido num extrato bacteriano. Extratos bacterianos podem do mesmo modo ser ensaiados para atividade inibidora de poliisoprenilproteínas de acordo com os métodos aqui descritos.

Noutro aspeto da presente invenção, a composição da presente invenção inclui um veículo. Como aqui utilizado "veículo" descreve um material que não anula a atividade biológica e as propriedades do composto inibidor de poliisoprenilproteínas da composição da presente invenção. Os veículos devem ser de pureza suficientemente elevada e de toxicidade suficientemente baixa para os tornar adequados para administração ao mamífero a ser tratado. 0 veículo pode ser inerte, ou pode possuir benefícios farmacêuticos, benefícios cosméticos ou ambos. 16 ΕΡ1765376Β1

Alguns exemplos representativos não limitantes de veículos incluem agentes humidificantes ou de humedecimento, agentes de ajuste de pH, um agente desodorizante, fragâncias, agentes amaciadores de cabelo, agentes quelantes, conservantes, emulsificantes, espessantes, agentes de solubilização, melhoradores de penetração, anti-irritantes, corantes e tensioativos.

Tal como aqui utilizado um "agente humectante" é uma substância que adiciona ou restaura a humidade da pele. Os exemplos representativos de agentes de humedecimento ou humectantes que são utilizáveis na presente invenção incluem, sem limitação, guanidina, ácido glicólico e sais de glicolato (e.g. sal de amónio e sal de alquilo de amónio quaternário), aloe vera em qualquer das suas várias formas (e.g., gel de aloe vera), alantoína, urazole, álcoois hidroxílicos tais como sorbitol, glicerol, hexanotriol, propilenoglicol, butilenoglicol, hexilenoglicol e semelhantes, polietilenoglicóis, açúcares e amidos, derivados de açúcar e amidos (e.g., glucose alcoxilada), ácido hialurónico, monoetanolamida lactamida, monoetanolamida acetamida e qualquer sua combinação.

Como é amplamente reconhecido na técnica, uma vez que o pH da pele é 5,5, as composições para aplicação tópica na pele (para evitar irritação) deve, de um modo preferido, ter um valor de pH entre 4,0 e 7,0, de um modo preferido entre 5,0 e 6,0, de um modo mais preferido cerca de 5,5 ou substancialmente 5,5. Assim, uma composição de ajuste de pH é tipicamente adicionada para trazer o pH da composição para o valor desejado. As composições da presente invenção são, de um modo preferido, formuladas para ter um valor de pH que 17 ΕΡ1765376Β1 varia entre cerca de 4,0 e cerca de 7,0, de um modo mais preferido entre cerca de 5,0 e cerca de 6,0.

Os agentes de ajuste de pH adequados incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, um ou mais ácidos adipicos, glicinas, ácidos cítricos, hidróxidos de cálcio, aluminometassilicatos de magnésio, tampões ou qualquer das suas combinações.

Tal como aqui utilizado "agente desodorizante" refere-se a uma substância para inibir ou mascarar a transpiração ou outros odores corporais. Exemplos representativos dos agentes desodorizantes que são utilizáveis no contexto da presente invenção incluem, sem limitação, compostos de amónio quaternários tais como brometo de cetiltrimetilamónio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzetónio, cloreto de diisobutilfenoxietoxietildimetilbenzilamónio, N-laurilsarcosina de sódio, N-palmitilsarcosina de sódio, lauroilsarcosina, N-miristoilglicina, N-laurilsarcosina de potássio, estearilo, cloreto de trimetilamónio, cloro-hidroxilactato de sódio e alumínio, cloreto de tricetilmetilamónio, éter 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilo, diaminoalquilamidas tais como L-lisina hexadecilamida, sais de citrato e metais pesados, salicilato, e piroctose, especialmente sais de zinco, e seus ácidos, sais de piritiona e metais pesados, especialmente piritiona de zinco e fenolsulfato de zinco. Outros agentes desodorizantes incluem, sem limitação, materiais de absorção de odor tais como sais de carbonato e bicarbonato, e.g. como os carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino, carbonatos e bicarbonatos de amónio e tetraalquiloamónio, especialmente 18 ΕΡ1765376Β1 os sais de sódio e potássio, ou qualquer combinação do acima. Os agentes antitranspirantes podem ser incorporados nas composições da presente invenção numa forma solubilizada ou uma particulada e incluem, por exemplo, sais ou complexos adstringentes de alumínio ou zircónio.

Tal como aqui utilizado "fragância" refere-se a uma substância que possui um aroma agradável. As fragâncias adequadas incluem, mas não estão limitadas a, óleo de eucalipto, cânfora sintética, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo-da-índia, lavanda, camomila e semelhantes.

Os agentes amaciadores de cabelo adequados que podem ser utilizadas no contexto da presente invenção incluem, por exemplo, um ou mais colagénios, tensioativos catiónicos, silicones modificados, proteínas, queratinas, polióis de dimeticona, compostos de amónio quaternários, compostos de amónio quaternários halogenados, ácidos carboxílicos alcoxilados, álcoois alcoxilados, amidas alcoxiladas, derivados de sorbitano, ésteres, éteres poliméricos, ésteres de glicerilo, ou qualquer das suas combinações.

Os agentes quelantes são opcionalmente adicionados às composições da presente invenção de modo a melhorar o conservante ou sistema conservante. Os agentes quelantes preferidos são agentes suaves, tais como, por exemplo, ácido etilenodiaminetetraacético (EDTA), derivados de EDTA, ou qualquer combinação destes.

Os conservantes adequados para utilização nas composições da presente composição incluem, sem limitação, um ou mais alcanóis, EDTA dissódio (tetraacetato de 19 ΕΡ1765376Β1 etilenodiamina), sais de EDTA, conjugados de EDTA ácidos gordos, isotiazolinona, parabenos tais como metilparabeno e propilparabeno, propilenoglicóis, sorbatos, derivados de ureia tais como diazolindinilureia, ou qualquer das suas combinações. "Emulsificantes", tal como aqui utilizado, promovem a formação e estabilização de uma emulsão. Os emulsificantes adequados podem ser materiais naturais, sólidos finamente divididos, ou materiais sintéticos. Os agentes emulsificantes naturais podem ser derivados de fontes animais ou vegetais. Os das fontes animais incluem gelatina, gema do ovo, caseína, gordura da lã, ou colesterol. Os das fontes vegetais incluem acácia, tragacanto, musgo irlandês, ou pectina. As fontes vegetais, especificamente de derivados de celulose incluem metilcelulose e carboximetilcelulose para aumentar a viscosidade. Os emulsificantes finamente divididos incluem bentonite, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ou trissilicato de magnésio. Os agentes sintéticos incluem agentes aniónicos, catiónicos ou não iónicos. Particularmente úteis são laurilsulfato de sódio, cloreto de benzalcónio ou monostearato de polietilenoglicol 400, ou qualquer das suas combinações. "Espessantes", tal como aqui utilizado, referem-se aos agentes que tornam a composição da presente invenção densa ou viscosa em consistência. Os espessantes adequados que podem ser utilizados no contexto da presente invenção incluem, por exemplo, polímeros solúveis em água não iónicos tais como hidroxietilcelulose (comercialmente disponíveis sob a Marca comercial NatrosolR™ 250 ou 350), polímeros catiónicos solúveis em água tais como Polyquat 37 20 ΕΡ1765376Β1 (comercialmente disponíveis sob a Marca comercial Trademark SynthalenR™ CN) , álcoois gordos, ácidos gordos, polímeros aniónicos, e seus sais alcalinos e suas misturas.

Tal como aqui utilizado "agentes de solubilização" são as substâncias que permitem que os solutos se dissolvam. Os exemplos representativos de agentes de solubilização que são utilizáveis no contexto da presente invenção incluem, sem limitação, solubilizantes formadores de complexos tais como ácido cítrico, etilenediaminatetraacetato, metafosfato de sódio, ácido succínico, ureia, ciclodextrina, polivinilpirrolidona, orto-benzoato de dietilamónio, e solubilizantes formadores de micelas tais como TWEEN® e extensores, e.g., TWEEN 80®. Outros solubilizantes que são utilizáveis para as composições da presente invenção são, por exemplo, éster de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, éteres de polioxietileno e n-alquilo, n-óxidos de n-alquilamina, polioxâmeros, solventes orgânicos, tais como acetona, fosfolípidos e ciclodextrinas.

Um "melhorador de penetração" é um agente conhecido por acelerar a distribuição de uma substância através da pele. Os melhoradores de penetração adequados utilizáveis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), alantoína, urazole, N,N-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido (CIOMSO), monolaurato de polietilenoglicol (PEGML), propilenoglicol (PG), monolaurato de propilenoglicol (PGML), monolaurato de glicerol (GML), lecitina, as azacicloheptan-2-onas 1-substituídas, particularmente 1-n-dodecilciclazaciclo-heptan-2-ona (disponível da marca comercial AzoneR™ de Whitby Research Incorporated, Richmond, 21 ΕΡ1765376Β1

Va.), álcoois, e semelhantes. 0 melhorador de permeação pode também ser um óleo vegetal. Estes óleos incluem, por óleo de milho.

Os espessantes adicionais, melhoradores de penetração e outros adjuvantes podem geralmente ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, edições 18a ou 19a, publicadas por Mack Publishing Company of Easton, Pensilvânia.

Tal como aqui utilizado, um "anti-irritante" é um agente que previne ou reduz sofrimento, aspereza, ou inflamação de uma parte corporal. Os anti-irritantes adequados que podem ser utilizados no contexto da presente invenção incluem, por exemplo, agentes anti-inflamatórios esteroides e não esteroides ou outros materiais tais como aloe vera, camomila, alfa-bisabolol, extrato de cola nítida, extrato de chá verde, óleo da árvore do chá, extrato licórico, alantoína, cafeína ou outras xantinas, ácido glicirrízico e seus derivados.

Os anti-irritantes presentemente conhecidos podem ser divididos em anti-irritantes solúveis em água e anti-irritantes insolúveis em água. Os exemplos representativos destas composições são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 5 482 710.

Os corantes podem também ser utilizados nas composições da invenção. Os corantes incluem pigmentos ou corantes ou uma sua combinação como o benefício cosmético requere. Os pigmentos preferidos incluem, mas não estão limitadas a, óxidos de ferro, e óxidos de titânio. Os corantes adequados 22 ΕΡ1765376Β1 incluem corantes aprovados pela FD&C, corantes aprovados pela D&C, e os aprovados para utilização na Europa e Japão. Ver Marmion, D. M., Handbook of US Colorants for Food, Drugs, Cosmetics, and Medicai Devices, 3a ed, 1991. "Tensioativos", tal como aqui utilizado, são substâncias ativas à superfície, tais como um detergente. Os tensioativos adequados para utilização com as composições da invenção incluem, mas não estão limitadas a, sarcosinatos, glutamatos, alquilsulfatos de sódio, alquilsulfatos de amónio, alquiléter sulfato de sódio, alquiléter sulfato de amónio, lauriléter n-sulfatos de amónio, lauriléter n-sulfatos de sódio, isotionatos, gliceriléter sulfonatos, sulf ossuccinatos e suas combinações. De um modo mais preferido, os tensioativos aniónicos são selecionados a partir do grupo consistindo em lauroilsarcosinato de sódio, lauroilglutamato monossódico, alquilsulfatos de sódio, alquilsulfatos de amónio, alquiléter sulfatos de sódio, alquiléter sulfatos de amónio, e suas combinações.

Noutra forma de realização, as composições da invenção são incorporadas num veículo que pode estar na forma de um desinfetante bucal, lavagem, spray oral, suspensão, gel dental, e semelhantes. Os veículos orais típicos conhecidos na técnica podem ser utilizadas na presente invenção. Os veículos farmacêuticos e/ou cosméticos preferidos são água, etanol, e misturas etanol-água. As misturas etanol-água são geralmente empregues numa proporção em peso desde cerca de 1:1 a cerca de 20:1, de um modo preferido desde cerca de 3:1 a cerca de 20:1, e de um modo mais preferido desde cerca de 3:1 a cerca de 10:1, respetivamente. O valor de pH do veículo oral é geralmente desde cerca de 4 a cerca de 7, e, 23 ΕΡ1765376Β1 de um modo preferido desde cerca de 5 a cerca de 6,5. Um veículo tópico oral possuindo um valor de pH abaixo de cerca de 4 é geralmente irritante para a cavidade oral e um veículo oral possuindo um valor de pH superior a cerca de 7 resulta geralmente numa sensação desagradável na boca.

As composições tópicas orais da invenção podem também conter aditivos convencionais normalmente empregues nestes produtos. Os aditivos convencionais incluem um composto que fornece flúor, um agente adoçante, um agente de coloração, um humectante, um agente de ajuste de pH, e um emulsificante, desde que os aditivos não interfiram com as propriedades terapêuticas ou cosmeticamente benéficas das composições da invenção.

Os agentes de coloração, humectantes, agentes de ajuste de pH e emulsificantes apresentados acima como úteis nas composições não tópicas orais da invenção podem ser utilizados na composição oral da invenção.

Os compostos que proporcionam flúor podem ser completamente ou levemente solúveis em água e são caracterizados pela sua capacidade para libertar iões fluoreto ou iões contendo fluoreto em água e pela sua ausência de reação com outros componentes na composição. Os compostos típicos que proporcionam flúor são sais fluoreto inorgânicos tais como metal alcalino solúvel em água, metal alcalino terroso, e sais de metais pesados, por exemplo, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto de estanho, fluoreto estanhoso, fluoreto de bário, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amónio, fluorozirconato de sódio, 24 ΕΡ1765376Β1 monofluorofosfato de sódio, mono- e difluorofosfatos de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorinado. Os fluoretos de metal alcalino, fluoreto de estanho e monofluorofosfatos, tais como fluoreto de sódio e estanho, monofluorofosfato de sódio e suas misturas, são preferidos. A quantidade do composto que proporciona flúor presente nas presentes composições tópicas orais da invenção depende do tipo de composto que proporciona o flúor empreque, a solubilidade do composto de flúor, e a natureza da composição oral final da invenção. A quantidade do composto que proporciona flúor utilizado deve ser uma quantidade não tóxica. Em geral, o composto que proporciona flúor quando utilizado estará presente numa quantidade até cerca de 1%, de um modo preferido desde cerca de 0,001% a cerca de 0,1%, e de um modo mais preferido desde cerca de 0,001% a cerca de 0,05%, em peso da composição oral tópica da invenção.

Quando se utilizam os agentes adoçantes (adoçantes), estes adoçantes bem conhecidos na técnica, incluindo os adoçantes naturais e artificiais, podem ser empregues. O agente adoçante utilizado pode ser selecionado a partir de uma vasta gama de materiais incluindo agentes adoçantes solúveis em água, agentes adoçantes solúveis em água artificial, agentes adoçantes solúveis em água derivados de agentes adoçantes solúveis em água que ocorrem naturalmente, agentes adoçantes com base em dipéptidos, e agentes adoçantes com base em proteína, incluindo suas misturas.

Numa forma de realização preferida, um veículo farmaceuticamente aceitável é incluído na composição. Tal como aqui utilizado "um veículo farmaceuticamente aceitável" 25 ΕΡ1765376Β1 é qualquer veículo substancialmente não tóxico convencionalmente utilizável para administração tópica de farmacêuticos em que o composto inibidor de poliisoprenilproteínas permanecerá estável e biodisponível quando aplicado diretamente na pele ou superfícies mucosas.

Noutra forma de realização preferida, as composições da presente invenção incluem um veículo cosmeticamente aceitável. Tal como aqui utilizado a frase "veículo cosmeticamente aceitável" refere-se a um veículo substancialmente não tóxico, convencionalmente utilizável para a administração tópica de cosméticos, em que os compostos inibidores de poliisoprenil-proteína permanecem estáveis e biodisponíveis. Deve entender-se que o veículo cosmeticamente aceitável e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são de natureza semelhante, se não frequentemente idênticos.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, geleia de petróleo (Vaseline™) , petróleo, óleo mineral, óleo vegetal, óleo animal, ceras orgânicas e inorgânicas, tais como cera microcristalina, parafina e ozocerite, polímeros naturais, tais como xantanos, gelatina, celulose, colagénio, amido, ou goma-arábica, álcoois, polióis, e semelhantes. Também são incluídos os veículos descritos daqui em diante.

Noutra forma de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável da composição da presente invenção inclui um veículo de libertação sustentada ou de libertação retardada. 0 veículo pode ser qualquer material capaz de suster ou atrasar a libertação do composto inibidor de 26 ΕΡ1765376Β1 poliisoprenilproteínas para proporcionar uma mais eficiente administração resultando numa dosagem menos frequente e/ou diminuída do composto inibidor de poliisoprenilproteínas, facilidade de manipulação, e efeitos estendidos ou retardados dos estados relacionados com o epitélio. Os exemplos não limitantes destes veículos incluem lipossomas, microesponjas, microsferas, ou microcápsulas de polímeros naturais e sintéticos e semelhantes. Os lipossomas que podem melhorar a distribuição localizada dos compostos da composição da invenção nas camadas da pele, podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilaminas ou fosfatidilcolinas. 0 veículo cosmeticamente aceitável adequado são descritos no CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8a edição, editado por Wenninger and Canterbery, (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C., 2000). Também incluído são os veículos descritos daqui em diante.

Noutra forma de realização, as composições da presente invenção podem ainda incluir um ou mais ingredientes ativos compatíveis adicionais que são pretendidos para provir a composição com outros farmacêuticos, por um composto inibidor de poliisoprenilproteínas da composição da invenção. "Compatível" como aqui utilizado significa que os componentes de uma tal composição são capazes de ser combinados uns com os outros de uma maneira tal que não existe interação que possa substancialmente reduzir a eficácia da composição sob condições de utilização normais. 27 ΕΡ1765376Β1

Numa forma de realização, o composto inibidor de poliisoprenilproteínas das composições da invenção é um ingrediente ativo.

Tal como aqui utilizado, a frase "ingrediente ativo adicional" refere-se a um agente, para além de um composto inibidor poliisoprenilo-proteína da composição da invenção, que exerce uma atividade farmacológica, dermatológica ou qualquer outro beneficio. Deve ser entendido que "outra atividade benéfica" pode ser uma que é apenas percebida como tal pelo indivíduo utilizando as composições da invenção.

Noutra forma de realização, o composto inibidor de poliisoprenilproteínas da composição da invenção é um novo excipiente. Como aqui utilizado um "novo excipiente" significa qualquer ingrediente ativo que é intencionalmente adicionado à composição da presente invenção e não é pretendido exercer efeitos terapêuticos na dosagem pretendida, embora possa atuar para melhorar a distribuição do produto. Um novo excipiente não é completamente qualificado pelos dados de segurança que existem com respeito ao nível de exposição normalmente proposto, duração da exposição ou via de administração. As características adicionais dos novos excipientes podem ser encontradas no Guidance for Industry Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients publicado pelo US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, em maio de 2005.

As composições de acordo com a presente invenção, que incluem ainda um ou mais ingredientes ativos adicionais, podem deste modo ser ainda eficientemente utilizado, em 28 ΕΡ1765376Β1 adição à sua utilização como um tratamento para um estado relacionado com o epitélio, no tratamento de qualquer estado médico, cosmético e/ou cosmecêutico em que a aplicação do ingrediente ativo adicional é benéfico.

Os ingredientes ativos adicionais preferidos de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, um ou mais, em qualquer combinação, de um agente protetor, um emoliente, um adstringente, um irritante, um queratolítico, um agente de proteção solar, um agente de bronzeamento, um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente antiprotozoário, um agente antiacne, um agente anestésico, um agente anti-inflamatório esteroide, um agente anti-inflamatório não esteroide, um agente antiprurido, um agente antioxidante, um agente quimioterapêutico, um agente anti-histamínico, uma vitamina, uma hormona, um agente anticaspa, um agente antirrugas, um agente anti-atrofia da pele, um agente esclerosante, um agente de limpeza, um agente cáustico e um agente de hipopigmentação.

No sentido farmacológico mais amplo, um "protetor" é qualquer agente que isole a superfície da pele exposta ou outra membrana a partir de estímulos dolorosos ou irritantes. Os protetores, tais como aqui descritos, podem tomar a forma de pós, adsorventes, agentes protetores mecânicos, e emplastros. Os pós são materiais relativamente inertes e insolúveis que são utilizados para cobrir e proteger superfícies epiteliais, úlceras e feridas. Normalmente, estas substâncias são pós finamente subdivididas que absorvem humidade e podem atuar como um desidratante dessecante. A absorção da humidade da pele diminui a fricção e também desencoraja certo crescimento 29 ΕΡ1765376Β1 bacteriano. Alguns dos materiais utilizados como adsorventes protetores incluem bentonite, sais insolúveis de bismuto, ácido bórico, carbonato de cálcio, (precipitado), celulose, amido de milho, estearato de magnésio, talco, dióxido de titânio, óxido de zinco, e estearato de zinco.

Os protetores também podem ser administrados na pele para formar um aderente, filme continuo que pode ser flexível ou semirrígido dependendo dos materiais e as formulações assim como a maneira em que estes são aplicados. Este material pode servir vários propósitos incluindo proporcionar a oclusão do ambiente externo, proporcionando apoio químico, e servindo como veículos para outros medicamentos. Os protetores mecânicos são geralmente colódios ou emplastros. Exemplos de protetores incluem gel de hidróxido de alumínio, colódio, dimeticona, gaze com vaselina, filme de gelatina absorvível, esponja de gelatina absorvível, gelatina de zinco, caolino, lanolina, lanolina anidro, óleo mineral, emulsão de óleo mineral, óleo mineral leve, azeite, óleo de amendoim, petrolatum, silicones, hidrocolóides e semelhantes.

De um modo preferido, os protetores incluídos na composição da invenção são demulcentes. Os demulcentes são agentes protetores empregues primariamente para aliviar irritação, particularmente membranas mucosas ou tecidos com desgaste. São frequentemente aplicados na superfície numa preparação viscosa, aderente que cobre a área rapidamente e pode ser medicada. Várias substâncias químicas possuem propriedades demulcentes. Estas substâncias incluem os alginatos, mucilagens, gomas, dextrinas, amidos, certos açúcares, e glicóis poli-hídricos poliméricos. Outros 30 ΕΡ1765376Β1 incluem acácia, agar, benzoína, carbómero, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, propilenoglicol, alginato de sódio, tragacanto, hidrogéis e semelhantes. "Emolientes" são geralmente materiais suaves, gordos ou oleaginosos que podem ser aplicados localmente, particularmente na pele. Os emolientes aumentam o conteúdo em humidade nos tecidos, tornando deste modo a pele mais macia e mais maleável. 0 conteúdo de humidade aumentado na pele pode ser conseguido evitando a perda de água com uma barreira oclusiva imiscivel em água, aumentando a capacidade de manutenção da água na pele com humectantes, ou alterando a descamação da camada mais externa da pele, o estrato córneo. Os emolientes úteis incluem lanolina, espermacete, óleo mineral, parafina, petrolatum, unguento branco, petróleo branco, unguento amarelo. Também estão incluídos óleos vegetais, ceras, álcool cetílico, glicerina, petrolatum hidrofílico, miristato de isopropilo, álcool miristílico, e álcool oleílico. "Adstringentes" são geralmente precipitantes de proteína, localmente aplicados, que têm uma baixa penetrabilidade em célula tal que a ação é essencialmente limitada à superfície da célula e espaços intersticiais. A ação adstringente é acompanhada por contração e enrugamento do tecido e por branqueamento. Os adstringentes são utilizados terapeuticamente para parar hemorragias por coagulação do sangue, para promover a cicatrização, para endurecer a pele ou para diminuir a sudorese. Os principais componentes dos adstringentes são sais de alumínio, zinco, manganésio, ferro ou bismuto. 31 ΕΡ1765376Β1

Um "irritante" é uma material que atua localmente na pele para induzir, com base na concentração de irritante, hiperemia, inflamação, e dessecação. Os agentes irritantes incluem, mas não estão limitados a, álcool, bebidas alcoólicas aromáticas de amónia, tintura de benzoina, pimentão cânfora, e extratos de alcatrão de carvão. De um modo preferido, o irritante é um rubefaciente. Tal como aqui utilizado "rubefacientes" são agentes que induzem hiperemia, em que hiperemia significa uma quantidade aumentada de sangue numa parte do corpo ou órgão. A rubefação, que é induzida por rubefacientes, resulta da circulação aumentada numa área lesionada e é acompanhada por uma sensação de conforto, calor, prurido e hiperestesia. "Queratolíticos" (agentes de descamação) atuam para remover as camadas externas do estrato da córnea. Isto é particularmente útil em áreas hiperqueratóticas. Os queratolíticos incluem peróxido de benzoilo, fluorouracilo, resorcinol, ácido salicílico, tretinoína, e semelhantes.

Os exemplos representativos de agentes de proteção solar utilizáveis no contexto da presente invenção incluem, sem limitação, ácido p-aminobenzóico e seus sais e derivados destes (ésteres de etilo, isobutilo, glicerilo; ácido p-dimetilaminobenzóico) ; antranilatos (i.e., o-amino-benzoatos; ésteres de metilo, mentilo, fenilo, benzilo, feniletilo, linalilo, terpinilo, e ciclo-hexenilo); salicilatos (ésteres de amilo, fenilo, octilo, benzilo, mentilo, glicerilo, e dipropilenoglicol) ; derivados de ácido cinâmico (ésteres de mentilo e benzilo, a-fenilcinamonitrilo; piruvato de butilcinamoilo) ; derivados de ácido di-hidroxicinâmico (umbeliferona, 32 ΕΡ1765376Β1 metilumbeliferona, metilaceto-umbeliferona) ; derivados de ácido tri-hidroxicinâmico (esculetina, metilesculetina, dafnetina, e os glucósidos, esculina e dafnina); hidrocarbonetos (difenilbutadieno, stilbeno); dibenzilacetona e benzilacetofenona; naftolsulfonatos (sais de sódio de ácidos 2-naftol-3,6-disulfónico e 2-naftol-6,8-disulfónico); ácido di-hidroxinaftóico e seus sais; o- e p-hidroxibifenildisulfonatos; derivados de coumarina (7-hidroxi, 7-metil, 3-fenil); diazoles (2-acetil-3-bromoindazole, fenilbenzoxazole, metilnaftoxazole, vários arilbenzotiazoles); sais de quinino (bissulfato, sulfato, cloreto, oleato, e tanato); derivados de quinolina (sais de 8-hidroxiquinolina, 2-fenilquinolina); benzofenonas substituídas com hidroxilo ou metoxilo; ácidos úricos e violúricos; ácido tânico e seus derivados (e.g., hexaetiléter); éter de (butilcarbotol) e(6-propilpiperonilo); hidroquinona; benzofenonas (oxibenzeno, sulisobenzona, dioxibenzona, benzoresorcinol, 2,2',4,4'-tetrahidroxi-benzof enona, 2,2'-di-hidroxi-4,4''-dimetoxibenzofenona, octabenzona; 4-isopropildibenzoilmetano; butilmetoxidibenzoilmetano; etocrileno; octocrileno; [3-(4'-metilbenziliden boman-2-onae) e 4-isopropil-di-benzoilmetano, e qualquer combinação destes.

Os exemplos representativos de agentes de bronzeamento artificial utilizáveis na presente invenção incluem, sem limitação, di-hidroxiacetona, gliceraldeído, índoles e seus derivados. Os agentes de bronzeamento artificial podem ser utilizados em combinação com os agentes de proteção solar. 33 ΕΡ1765376Β1 0 termo "agente antibiótico" tal como aqui utilizado significa qualquer de um grupo de substâncias químicas possuindo a capacidade para inibir o crescimento de, ou para destruir as bactérias, e outros microrganismos, utilizadas principalmente no tratamento de doenças inoficiosas. Os exemplos de agentes antibióticos incluem, mas não estão limitados a, Penicilina G; Meticilina; Nafcilina; Oxacilina; Cloxacilina; Dicloxacilina; Ampicilina; Amoxicilina; Ticarcilina; Carbenicilina; Mezlocilina; Azlocilina; Piperacilina; Imipenem; Aztreonam; Cefalotina; Cefaclor; Cefoxitina; Cefuroxime; Cefonicid; Cefmetazole; Cefotetan; Cefprozil; Loracarbef; Cefetamet; Cefoperazone; Cefotaxime; Ceftizoxime; Ceftriaxona; Ceftazidime; Cefepime; Cefixime; Cefpodoxime; Cefsulodin; Fleroxacina; Ácido nalidíxico; Norfloxacina; Ciprofloxacina; Ofloxacina; Enoxacina; Lomefloxacina; Cinoxacina; Doxiciclina; Minociclina; Tetraciclina; Amikacina; Gentamicina; Canamicina; Netilmicina; Tobramicina; Estreptomicina; Azitromicina; Claritromicina; Eritromicina; Estolato de Eritromicina; sucinato de Eritromicina e etilo; gluco-heptonato de Eritromicina; lactobionato de Eritromicina; estearato de Eritromicina; Vancomicina; Teicoplanina; Cloranfenicol; Clindamicina; Trimetoprim; Sulfametoxazole; Nitrofurantoína; Rifampina; Mupirocina; Metronidazole; Cefalexina; Roxitromicina; Co-amoxiclavuanato; combinações de Piperacilina e Tazobactam; e seus vários sais, ácidos, bases, e outros derivados. Os agentes antibióticos anti-bacterianos incluem, mas não estão limitados a, penicilinas, cefalosporinas, carbacefems, cefamicinas, carbapenems, monobactamas, aminoglicósidos, glicopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos, e fluoroquinolonas. 34 ΕΡ1765376Β1 0 termo "agente antifúngico" tal como aqui utilizado significa qualquer de um grupo de substâncias químicas possuindo a capacidade para inibir o crescimento de ou para destruir fungos. Os agentes antifúngicos incluem, mas não estão limitadas a Amfotericina B, Candicidina, Dermostatina, Filipina, Fungicromina, Hachimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina, Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina, Azaserina, Griseofulvina, Oligomicinas, Neomicina, Pirrolnitrina, Siccanina, Tubercidina, Viridina, Butenafina, Naftifina, Terbinafina, Bifonazole, Butoconazole, Clordantoína, Clormidazole, Cloconazole, Clotrimazole, Econazole, Enilconazole, Fenticonazole, Flutrimazole, Isoconazole, Ketoconazole, Lanoconazole, Miconazole, Omoconazole, Oxiconazole, Sertaconazole, Sulconazole, Tioconazole, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Fluconawle, Itraconazole, Saperconazole, Terconazole, Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Propionato de Cálcio, Clorfenesina, Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinaato, Diamtazole, Exalamida, Flucitosina, Haletazole, Hexetidina, Loflucarbano, Nifuratel, Iodeto de

Potássio, Ácido Propiónico, Piritiona, Salicilanilida, Propionato de Sódio, Sulbentina, Tenonitrozole, Triacetina, Ujotion, Ácido Undecilénico, e Propionato de Zinco. 0 termo "agente antiviral" tal como aqui utilizado significa qualquer de um grupo de substâncias químicas possuindo a capacidade para inibir a replicação de ou para destruir vírus utilizados principalmente no tratamento de doenças virais. Os agentes antivirais incluem, mas não estão limitados a, Aciclovir, Cidofovir, Citarabina, Dideoxiadenosina, Didanosina, Edoxudina, Famciclovir, 35 ΕΡ1765376Β1

Floxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, Inosina Pranobex, Lamivudina, MADU, Penciclovir, Sorivudina, Stavudina, Trifluridine, Valaciclovir, Vidarabine, Zalcitabina, Zidovudina, Acemanano, Acetil-leucina, Amantadina, Amidinomicina, Delavirdina, Foscamet, Indinavir, Interferão-oí, Interferão-β, Interferão-γ, Ketoxal, Lisozima, Metisazona, Moroxidina, Nevirapina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Ritonavir2, Saquinavir, Stailimicina, Statolon, Tromantadina, Zidovudina (AZT) e Ácido Xenazóico. 0 termo "agente anti-protozoários" tal como aqui utilizado significa qualquer de um grupo de substâncias químicas possuindo a capacidade para inibir o crescimento de ou para destruir protozoários utilizados principalmente no tratamento de doenças protozoárias. Os exemplos de agentes antiprotozoários, sem limitação incluem pirimetamina (Daraprim®) sulfadiazina, e Leucovorina.

Os agentes antiacne adequados da presente invenção incluem, sem limitação, queratolíticos, tais como ácido salicílico, enxofre, ácido glicólico, pirúvico, resorcinol, e N-acetilcisteína; e retinoides tais como ácido retinóico e seus derivados (e.g., ésteres, cis e trans,). "Agentes anestésicos" refere-se a agentes que resultam numa redução ou perda de sensação. Os exemplos não limitativos de fármacos anestésicos que são adequados para utilização no contexto da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lidocaína, bupivacaína, clorprocaína, dibucaína, etidocaína, mepivacaína, 36 ΕΡ1765376Β1 tetracaína, diclonina, hexilcaína, procaína, cocaína, quetamina, pramoxina e fenol. "Agente anti-inflamatório esteroide", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer um de vários compostos contendo um sistema de 4 anéis de 17-carbonos e inclui os esteróis, várias hormonas (como esteroides anabólicos), e glicósidos. Exemplos representativos de fármacos anti-inf lamatórios esteroides incluem, sem limitação, corticosteróides tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfametildexametasona, dexametasonafosfato, dipropionatos de beclometasona, valerato de clobetasol, desonide, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclorolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona acetonida, fluocinonida, butilésteres de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonide, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, fluradrenolona acetonida, medrisona, ancinafel, ancinafide, betametasona e o equilíbrio dos seus ésteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, 37 ΕΡ1765376Β1 dipropionato de beclometasona, triamcinolona, e suas misturas. "Agentes anti-inflamatórios não esteroides" referem-se a um grandee grupo de agentes que são tipo aspirina na sua ação, incluindo ibuprofeno (Advil)®, naproxeno de sódio (Aleve)®, e acetaminofeno (Tylenol)®. Os exemplos adicionais de agentes anti-inflamatórios não esteroides que são utilizáveis no contexto da presente invenção incluem, sem limitação, oxicams, tais como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam, e CP-14,304; disalcide, benorilato, trilisato, safaprin, solprin, diflunisal, e fendosal; derivados de ácido acético, tais como diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetina, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepirac, clindanac, oxepinac, felbinac, e cetorolac; fenamatos, tais como ácidos mefenâmicos, meclofenâmicos, flufenâmicos, niflúmicos, e tolfenâmicos; derivados de ácido propiónico, tais como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indopropfeno, pranoprofeno, alminoprofeno, fenilbutazona, pirprofeno, carprofeno, oxaprozin, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, e tiaprofenico; pirazoles, tais como oxifenbutazona, feprazona, azapropazona, e trimetazona. As misturas destes agentes anti-inflamatórios não esteroides podem também ser empregues, assim como os sais dermatologicamente aceitáveis e ésteres destes agentes. Por exemplo, etofenamate, um derivado de ácido flufenâmico, é particularmente útil para aplicação tópica. "Agente antiprurido" tal como aqui utilizado, refere-se às substâncias que reduzem, eliminam ou evitam o prurido. Os 38 ΕΡ1765376Β1 agentes antiprurido adequados incluem, sem limitação, sais farmaceuticamente aceitáveis de metdilazine e trimeprazine. "Um agente anti-oxidante" tal como aqui utilizado refere-se a uma substância que inibe oxidação ou reações promovidas por oxigénio ou peróxidos. Os exemplos não limitativos antioxidantes que são utilizáveis no contexto da presente invenção incluem ácido ascórbico (vitamina C) e seus sais, ésteres de ascorbilo e ácidos gordos, derivados de ácido ascórbico (e.g., ascorbilfosfato de magnésio, ascorbilfosfato de sódio, ascorbilsorbato), tocoferol (vitamina E) , sorbato de tocoferol, acetato de tocoferol, outros ésteres de tocoferol, ácidos hidroxibenzóicos butilados e seus sais, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (comercialmente disponível sob o nome comercial TroloxR), ácido gálico e seus ésteres de alquilo, especialmente gaiato de propilo, ácido úrico e seus sais e ésteres de alquilo, ácido sórbico e seus sais, ácido lipóico, aminas (e.g., N,N-dietil-hidroxilamina, amino-guanidina), compostos sulfidrilo (e.g., glutationa), ácido di-hidroxifumárico e seus sais, pidolato de glicina, pilolato de arginina, ácido nordi-hidroguaiarético, bioflavonóides, curcumina, lisina, metionina, prolina, superóxido dismutase, silimarina, extratos de chá, pele de uva/extratos de semente, melanina, e extratos de rosmaninho. " refere-se a reagentes ou controlo de uma doença, agentes quimioterapêuticos presente invenção incluem idarrubicina, amrubicina, mitoxantrona, etopósido, "Agente quimioterapêutico químicos úteis no tratamento Exemplos não-limitantes de utilizáveis no contexto da daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, 39 ΕΡ1765376Β1 tenipósido, vinblastina, vincristina, mitomicina C, 5-FU, paclitaxel, docetaxel, actinomicina D, colchicina, topotecano, irinotecano, gencitabina ciclosporina, verapamil, valspodor, probenecid, MK571, GF120918, LY335979, biricodar, terfenadina, quinidina, pervileína A e XR9576. "Agente anti-histamina" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer um de vários compostos que contrariam histamina no corpo e que são utilizados para tratamento de reações alérgicas (tais como febre dos fenos) e sintomas de constipação. Exemplos não-limitantes de anti-histaminas utilizáveis no contexto da presente invenção incluem clorfeniramina, bromfeniramina, dexclorfeniramina, tripolidina, clemastina, difenidramina, prometazina, piperazinas, piperidinas, astemizole, loratadina e terfenadina. "Vitamina", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer uma de várias substâncias orgânicas essenciais em quantidades diminutas para a nutrição da maioria dos animais atuam especialmente como coenzimas e precursores de coenzimas na regulação de processos metabólicos. Exemplos não-limitantes de vitaminas utilizáveis no contexto da presente invenção incluem vitamina A e os seus análogos e derivados: retinol, retinal, retinilo palmitato, ácido retinóico, tretinoina, iso-tretinoina (conhecido coletivamente como retinóides), vitamina E (tocoferol e seus derivados), vitamina C (ácido L-ascórbico e seus ésteres e outros derivados), vitamina B3 (niacinamida e seus derivados), ácidos alfa hidroxilo (tais como ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, 40 ΕΡ1765376Β1 ácido cítrico, etc.) e ácidos beta hidroxilo (tais como ácido salicílico e semelhantes) . "Hormona", tal como aqui utilizado, refere-se a substâncias naturais produzidos por órgãos do corpo que viajam pelo sangue para desencadear a atividade noutros locais ou seus análogos sintéticos. Hormonas adequadas para utilização no contexto da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, calciferol (Vitamina D3) e seus produtos, androgénios, estrogénios e progesteronas. "Agentes anticaspa", tal como aqui utilizado, referem-se a agentes que reduzem, eliminam ou previnem que se forme uma descamação da epiderme na pele, especialmente do couro cabeludo, que se liberta em pequenas escamas brancas ou acinzentadas. Ingredientes anti-caspa exemplares utilizáveis no contexto da presente invenção incluem, sem limitação, piritiona de zinco, óleo de xisto e seus derivados tais como óleo de xisto sulfonado, sulfureto de selénio, enxofre; ácido salicílico, alcatrão de carvão, povidona-iodo, imidazoles tais como cetoconazole, diclorofenilo imidazolodioxalan, clotrimazole, itraconazole, miconazole, climbazole, tioconazole, sulconazole, butoconazole, fluconazole, miconazolenitrito e quaisquer estereoisómeros possíveis e seus derivados tais como antralina, piroctona olamina (Octopirox), sulfureto de selénio, e ciclopiroxolamina, e suas misturas. "Ativos anti-atrofia da pele" refere-se a substâncias eficazes na reposição ou rejuvenescimento da camada epidérmica através da promoção ou manutenção do processo natural de descamação. Exemplos de ativos anti rugas e anti 41 ΕΡ1765376Β1 atrofia da pele que podem ser utilizadas no contexto da presente invenção incluem ácido retinóico e seus pró-fármacos e seus derivados (e.g., cis e trans) e análogos; ácido salicilico e seus derivados, aminoácidos D e L contendo enxofre e seus derivados e sais, particularmente derivados N-acetil, um exemplo preferido do qual é N-acetil L-cisteína; tióis, e.g. etanotiol; ácidos alfa-hidroxilo, e.g. ácido glicólico, e ácido láctico; ácido fitico, ácido lipóico; ácido lisofosfatidico, e agentes de descasque de pele (e.g., fenol e semelhantes). Agentes esclerosantes ou esclerosantes podem ser também empregues. Um "esclerosante" refere-se a um agente utilizado como um irritante químico injetado numa veia na escleroterapia. Os mais comuns são sódio de morruato, sulfato de tetradecilo de sódio, lauret 9 e oleato de etanolamina.

Agentes de limpeza que podem ser utilizados na presente invenção incluem um agente de limpeza à base de tensioativo, exemplos dos quais foram aqui listados acima: Também podem ser empregues outros agentes de limpezas com base em não tensioativos, conhecidos dos especialistas na técnica. "Agente cáusticos" refere-se a substâncias capazes de destruir ou corroer o tecido epitelial por ação química. Podem ser utilizados agentes cáusticos para remover células mortas da pele. Por exemplo, ácidos beta-hidroxilo, ácidos naturalmente derivados com um forte efeito cerolítico, são úteis para o problema da pele, acne ou descamação. "Agentes de hipopigmentação" refere-se a substâncias capazes de despigmentar a pele. Agentes adequados de hipopigmentação incluem hidroquinonas, mequinol, e vários 42 ΕΡ1765376Β1 inibidores de protease incluindo inibidores de protease serinica, soja ativa e ácido retinóico.

As composições tópicas da presente invenção podem ser aplicadas localmente na pele ou mucosa e podem estar em qualquer forma incluindo soluções, óleos, cremes, unguentos, géis, loções, champô, leites, agentes de limpeza, hidratantes, sprays, emplastro para a pele.

Noutra forma de realização, um composto inibidor de poliisoprenil-proteinas, veiculo e, opcionalmente, ingredientes ativos adicionais são formados numa composição compreendendo uma solução, emulsão ou suspensão em gel.

Nalgumas formas de realização, um composto inibidor de poliisoprenil-proteinas, um agente farmacêutico ou veiculo cosmético e, opcionalmente, um ou mais ingredientes ativos adicionais estão na forma de uma solução. Uma solução pode ser preparada por mistura de um soluto ou substância dissolvida (tal como um composto inibidor de poliisoprenil-proteinas da invenção e, opcionalmente, um ou mais ingredientes ativo(s)) uniformemente através de um veiculo solvente tal como água ou solventes orgânicos, tais como os álcoois (e.g. etanol ou isopropanol, acetona).

Numa outra forma de realização preferida, uma composição da invenção compreendendo um composto inibidor de poliisoprenil-proteinas, um veiculo e outro, podem ser dispersados ingredientes opcionais numa emulsão. Uma emulsão é um sistema de duas fases preparadas por combinação de dois veículos líquidos imiscíveis, um dos quais é desembolsado uniformemente na totalidade sobre o outro e consiste em 43 ΕΡ1765376Β1 glóbulos que possuem diâmetros iguais a, ou superiores a, àqueles das maiores partículas coloidais. 0 tamanho do glóbulo é crítico e deve ser tal que o sistema alcance a máxima estabilidade. Normalmente, a separação das duas fases não ocorrerá a menos que uma terceira substância, um agente emulsificante, seja incorporada. Deste modo, uma emulsão básica contém pelo menos três componentes, os dois veículos líquidos imiscíveis e o agente emulsificante, assim como o composto inibidor de poliisoprenil-proteínas. A maioria das emulsões incorpora uma fase aquosa numa fase não-aquosa (ou vice versa). No entanto, é possível preparar emulsões que são basicamente não-aquosas, por exemplo, tensioativos aniónicos e catiónicos do sistema imiscível não-aquoso de glicerina e azeite.

Veículos agentes emulsificantes úteis na presente invenção são aqui descritos acima.

Quando a composição da invenção é uma emulsão que inclui AFC, veículos baseados em não-lípidos são preferidos devido à natureza lipofílica do composto.

Ainda noutra forma de realização, os inibidores das composições da invenção podem ser misturados com uma suspensão em gel, (um veículo semissólido) ou veículo sólido para formar uma pasta, pó, unguento, creme, loção, hidrogel ou semelhantes.

Por exemplo, podem ser preparados unguentos que estão na forma de suspensão em gel. Estes são preparações semissólidas destinadas a aplicação externa ao epitélio. De um modo geral, as bases de unguento são categorizadas em 44 ΕΡ1765376Β1 bases de hidrocarboneto (oleaginosa), que podem utilizar petróleo branco como uma base; bases de adsorção (anidra), que pode utilizar petróleo hidrofílico ou lanolina anidra; bases de emulsão (água e tipo de óleo); bases de emulsão (tipo óleo e água) ; e bases solúveis em água, que frequentemente utilizam polietilenoglicol como uma base de unguento.

Composições adicionais da presente invenção utilizando compostos inibidores de poliisoprenil-proteína e veículos podem ser rapidamente preparadas utilizando tecnologia que é conhecida na técnica, tal como a descrita em Remington' s Pharmaceutical Sciences, edições 18a ou 19a, publicado por Mack Publishing Company of Easton, Pensilvânia.

De um modo preferido, as composições da presente invenção incluem cerca de 0,01% a cerca de 50% p/p de um composto inibidor de poliisoprenilproteínas. Numa forma de realização mais preferida, a quantidade do composto inibidor de poliisoprenilproteínas é cerca de 0,1% a cerca de 20% p/p. Numa forma de realização ainda mais preferida, a quantidade do composto inibidor de poliisoprenilproteínas presentes na composição da invenção é, de um modo preferido, não superior a cerca de 10% p/p. Numa forma de realização, ainda mais preferida, a quantidade do composto inibidor de poliisoprenilproteínas é inferior a cerca de 5% p/p.

De acordo com outro aspeto da presente invenção, proporciona-se um método de preparação das novas composições aqui descritas acima. O processo inclui geralmente uma mistura de pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilo-proteína, tal como aqui descrito acima, e o 45 ΕΡ1765376Β1 veículo farmaceuticamente, cosmeticamente ou cosmeceuticamente aceitável. Nos casos em que os ingredientes ativos adicionais, como detalhado acima, estão presentes nas composições, o processo inclui uma mistura destes ingredientes juntamente com os ingredientes ativos e o veículo. A técnica de mistura utilizada no processo da presente invenção pode envolver qualquer uma das técnicas conhecidas para formular composições tópicas. Uma variedade de técnicas de formulação exemplares que são utilizáveis no processo da presente invenção é descrita, por exemplo, em Harry's Cosmeticology, Seventh Edition, Editado por J B Wilkinson e RJ Moore, Longmann Scientific & Technical, 1982.

As composições de acordo com um aspeto da presente invenção podem ser utilizadas num método de tratamento de um estado médico, cosmético e/ou cosmecêutico associado a tecidos epiteliais. 0 método é realizado aplicando topicamente numa superfície uma quantidade farmaceuticamente, cosmeticamente ou cosmeceuticamente eficaz da composição da presente invenção como descrito acima.

Como aqui utilizados, os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz" "quantidade cosmeticamente eficaz" ou "quantidade cosmeceuticamente eficaz" referem-se à quantidade de qualquer uma das composições da invenção que resultam num efeito terapêutico ou benéfico após a sua administração a um indivíduo. 0 efeito farmacêutico, cosmecêutico ou cosmético pode ser curar, minimizar, prevenir ou melhorar uma doença ou distúrbio, melhorando o aspeto físico e estético (e.g., hidratação da pele), ou pode existir qualquer outro efeito farmacêutico, cosmecêutico ou 46 ΕΡ1765376Β1 cosmético benéfico. A concentração da substância é selecionada de modo a exercer o seu efeito farmacêutico, cosmecêutico ou cosmético, mas suficientemente baixa para evitar efeitos colaterais significativos dentro do âmbito e do julgamento do especialista na técnica. A quantidade eficaz da composição pode variar com o tecido epitelial particular a ser tratado, a idade e estado fisico do indivíduo biológico a ser tratado, a gravidade do estado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante, o composto específico, composição, ou outro ingrediente ativo empregue, o veículo particular utilizado, e fatores semelhantes.

Um especialista pode determinar uma quantidade farmaceuticamente eficaz das composições da invenção através da determinação da dose unitária. Tal como aqui utilizado, uma "dose unitária" refere-se à quantidade de composição da invenção necessária para produzir uma resposta de 50% do efeito máximo (i.e. ED50). A dose unitária pode ser avaliada extrapolando a partir das curvas de resposta à dose derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelos animais.

As composições da presente invenção são, de um modo preferido, aplicadas topicamente como necessário. As composições da invenção podem ser aplicadas topicamente entre uma e quatro vezes por dia, de um modo mais preferido duas vezes por dia (e.g., uma vez de manhã e uma vez à tarde) . A aplicação tópica das composições da presente invenção é, de um modo preferido, realizada durante um período de tempo que varia entre 1 e 30 dias, de um modo mais preferido durante um período de tempo de cerca de 47 ΕΡ1765376Β1 catorze dias. Alguns estados podem necessitar de aplicação tópica durante um período indeterminado de tempo.

As composições da invenção podem ser administradas topicamente à superfície epitelial de um indivíduo. Exemplos não limitantes de superfícies epiteliais nos quais as composições da presente invenção podem ser aplicadas topicamente incluem o aspeto lateral dos antebraços, o aspeto lateral das pernas, cotovelos, pés, costas da mão, costas, couro cabeludo, face, nádegas, o canal da orelha e quaisquer outras superfícies da pele, e quaisquer membranas mucosas aqui descritas. A aplicação tópica também inclui aplicar as composições da invenção oralmente à gengiva. A superfície pode ser uma superfície de ferida. Em feridas crónicas, a aplicação tópica pode incluir aplicar as composições da invenção a uma superfície não epitelial tal como a derme. A superfície da ferida pode ser uma superfície de ferida aberta. Tal como aqui utilizado uma "ferida aberta" é um trauma físico em que a pele é lacerada, cortada ou perfurada. Tal como aqui utilizado, "um corte" é uma lesão que resulta numa quebra ou abertura na pele, "uma laceração" é um corte denteado, irregular, e "uma perfuração" é uma ferida produzida por um objeto pontiagudo (como um prego, faca, ou dente aguçado).

Em alternativa, as composições podem ser administradas ao estado epitelial como um componente de, por exemplo, uma ligadura, adesivo, ou penso transdérmico. Nestes casos, as composições podem ser um componente integral da ligadura, adesivo, ou penso transdérmico e são então aplicadas à superfície epitelial. 48 ΕΡ1765376Β1 AS composições da invenção podem ser aplicadas ao interior de uma luva de látex. Quando a pele toca no interior da luva de látex, a composição da invenção é aplicada na pele. As composições da invenção acuam para prevenir a inflamação da pele provocada, pelo menos em parte, ficando incluídas na luva.

Tal como aqui utilizado o termo "tratar" inclui anular, substancialmente inibir, lentamente ou reversamente a progressão de um estado, substancialmente melhorar os sintomas clínicos ou estéticos de um estado, substancialmente prevenir o aspeto dos sintomas clínicos ou estéticos de um estado, protegendo de estímulos prejudiciais ou incómodos ou geralmente promovendo tecido epiteliais saudáveis. 0 termo "estado" inclui uma variedade de estados relacionados com a pele ou membranas mucosas. Este termo pretende incluir distúrbios ou doenças, a promoção de epitélio saudável; pele seca; e inflamação causada por qualquer mecanismo ou distúrbio subjacente.

Tal como aqui utilizado "promoção de pele saudável" ou "promover pele saudável", refere-se a proporcionar sensações de frescura ou calmantes, ou reduzindo o inchaço, ou promovendo o aspeto de rugas ou inchaço reduzido. Esta frase também se refere à perceção do indivíduo da sua pele como parecendo saudável ou possuindo a perceção de bem-estar ou juventude.

As composições da invenção podem ser aplicadas à superfície de tecido epitelial para proteger a superfície de 49 ΕΡ1765376Β1 exposição a fatores ambientais. Esses fatores incluem, mas não estão limitados a, radiação UV, vento, climas quentes extremos ou climas frios extremos.

As composições da invenção podem ser aplicadas para prevenir as rugas. As composições da invenção podem ser aplicadas para prevenir o fotoenvelhecimento. A composição da invenção pode ser administrada para prevenir a vermelhidão ou o inchaço, tal como ocorre nas assaduras.

As composições da presente invenção podem ser utilizadas para prevenir a pele seca. As composições da invenção podem ser administradas para hidratar e proteger a pele do estado de secura.

As composições da invenção também podem ser administradas para tratar um distúrbio da pele que já está presente, tal como pele seca gretada. As composições da invenção podem ser administradas para tratar a pele irritada, tal como ocorre com as assaduras.

As composições da invenção podem ser aplicadas para tratar inflamação. Tal como aqui utilizado "inflamação" refere-se a uma resposta à infeção e lesão em que as células envolvidas na desintoxicação e reparação são mobilizadas para o local comprometido pelos mediadores inflamatórios. Deste modo, a resposta do corpo pode incluir edema, vasodilatação, febre e dor. Quando a inflamação é localizada na pele e na mucosa, ocorre eritema (vermelhidão) ocorre e pode ser tratada pelas composições desta invenção. 50 ΕΡ1765376Β1 A inflamação pode resultar de uma vasta variedade de estados não limitantes. Estes estados incluem, mas não estão limitadas a: a) dermatite, incluindo, mas não limitada a, dermatite atópica, medicamentosa, dermatite de contato, seborreica, dermatite numular, dermatite crónica das mãos e dos pés, estase exfoliativa generalizada, e arranhões localizados; b) acne, incluindo, mas não limitado a, acne vulgar, acne nodulocistico, acne fulminans, acne esteroide, acne keloidalis nuchae, cloracne, pioderma facial, e quistos; c) foliculite, incluindo, mas limitado a, foliculite do couro cabeludo, foliculite de piscinas de spa, foliculite oleosa, foliculite pitirosporum, e foliculite gram negativa; d) pseudofoliculite barbae; e) frieiras; f) miliária (brotoeja); g) rosácea incluindo, mas não limitado a, tinea rosácea, rosácea esteroide e dermatite perioral; h) eczema e psoríase; i) infeções bacterianas incluindo, mas não limitado a, doenças de estafilococos, sindrome da pele escaldada de estafilococos, erisipelas, foliculite, furúnculos, carbúnculos, infeções ungueais, e ertrasma; j) intervenções cirúrgicas; k) crodermatite enteropática; 1) doença de Sweet; m) amiloidose incluindo, mas não limitado a, amiloidose de líquen e amiloidose macular; n) urticária, incluindo, mas não limitado a, urticária generalizada aguda e urticária generalizada crónica e urticária física; o) eritema annulare centrifugum e eritema anular, incluindo, mas não limitada a, eritema perstans, eritema gyratum perstans, eritema gyratum repens e eritema figuratum pertans; p) sindrome de bachet incluindo, mas não limitado a, uveíte, eritema nodosum, resposta a biotina, dermatoses, pioderma gangrenoso, eritema multiforme, úlceras aftosas, queilite granulomatosa, dermite herpetiforme, dermatomiosite, incluindo DM juvenil e DM amiopática, 51 ΕΡ1765376Β1 fascite eosinofílica; q) picadas de insetos e mordidas e picadas de animais, incluindo, mas não limitado a, erupção do banhista de mar, dermatite de algas, comichão de nadadores, envenenamento com peixes escombrideos, sarna, urticária popular, e migrans de larva cutânea; r) infeções fúngicas incluindo, mas não limitado a, infeções dermofiticas, tinea corporis, tinea pedis, tinea unguium, tinea capitis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea barbae, pé de atleta, e comichão de proteção da virilha; s) infeções de leveduras incluindo, mas não limitado a, candidíase, tal como candida albicans, candida oral (sapinhos), paroníquia de candida, e; t) parasitas incluindo, mas não limitados a, sarna, pediculose incluindo pediculose capitis, pediculose corporis, e pediculose pubis; e v) infeções virais incluindo, mas não limitadas a: herpes, incluindo lesões simplex e zoster, lesões de varicela, rubéola (sarampo) e rubéola (sarampo alemão); w) vasodilatação, incluindo, mas não limitado a, sindrome de reye e cicatrização de feridas; x) trauma de pele estalada; y) estados autoimunes, incluindo, mas não limitado a, lupus eritematoso cutâneo; z) doença bolhosa, incluindo, mas não limitado a, femphigus; aa) reações adversas a drogas; bb) estados de uma hiper-reatividade imunitária incluindo, mas não limitados a, erupção à luz polimórfica, fotossensibilidade, dermografismo, e eritema multiforme; cc) cancro; dd) queimaduras; ee) feridas; ff) quistos, gg) hidradinite supurativa hh) celulite.

Embora as composições discutidas acima não tratem necessariamente o estado de doença subjacente que pode dar origem aos estados inflamados, as composições da invenção são úteis para diminuir ou aliviar a inflamação da pele. 52 ΕΡ1765376Β1

Adicionalmente, as composições podem ser utilizadas em cremes anorretais e supositórios para tratar estados tais como a prurido, proctite, fissuras anais, e hemorroidas.

As composições terapêuticas tópicas podem ser ainda utilizadas em preparações oftalmológicas para tratar inflamação tais como aquelas que resultam de úlceras da córnea, radialqueratotomia, transplantes da córnea, epiqueratofaquia e outras feridas induzidas cirurgicamente no olho.

As composições da invenção também podem ser utilizadas oralmente na forma de um desinfetante oral ou spray para proteger e acelerar a cura do tecido oral lesionado, tais como feridas na boca, queimaduras ou gengivite. A presente invenção descritos aqui descrita acima possui utilizada humana e veterinária. 0 termo "indivíduo", tal como aqui utilizado, inclui animais de origem aviária, reptílica ou de mamífero. De um modo preferido, os indivíduos são mamíferos. De um modo ainda mais preferido, os indivíduos são humanos.

Quando se proporciona um intervalo de valores entende-se que cada valor interveniente, até a um décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto refira claramente de outro modo, entre o limite superior e inferior desse intervalo e qualquer outro valor referido ou interveniente em que o intervalo referido está contemplado nesta invenção. Os limites superior e inferior destes intervalos menores que podem estar incluídos independentemente nos intervalos menores estão também englobados na invenção, sujeitos a 53 ΕΡ1765376Β1 qualquer limite especificamente excluído no intervalo referido. Quando o intervalo referido inclui um ou ambos os limites, os intervalos que excluem qualquer um ou ambos estes limites incluídos estão também incluídos na invenção.

Salvo se definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado como é normalmente entendido por alguém com experiência regular na técnica á qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles aqui descritos também possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para revelar e descrever os métodos e/ou materiais em relação com quais as publicações são citados.

Deve notar-se que, tal como aqui utilizado e nas reivindicações anexas, as formas singular "um", "e", e "o" incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente de outro modo. Todos os temos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado.

As publicações aqui discutidas são proporcionadas apenas para a sua descrição anterior à data de submissão do presente pedido. Nada aqui deve ser encarado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de antecipar essa publicação, em virtude da invenção anterior. Para além disso, as datas de publicação proporcionadas podem ser diferentes das datas da presente publicação, o que pode necessitar de ser confirmado independentemente. 54 ΕΡ1765376Β1

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são apresentados de modo a proporcionar aos peritos normais na técnica uma revelação e descrição completas sobre como fazer e utilizar a presente invenção, e não pretendem limitar o âmbito daquilo que os inventores encaram como a sua invenção nem pretendem representar que as experiências abaixo são a totalidade ou as únicas experiências realizadas. Foram feitos esforços para garantir a precisão em relação aos números utilizados (e.g. quantidades, temperatura, etc.) mas devem ser contabilizados alguns erros e desvios experimentais. Salvo indicado de outro modo, partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular médio, temperatura é em graus Centígrados, e a pressão é a pressão atmosférica ou próxima desta. A inflamação dérmica resulta em edema, eritema e fragilidade. A inflamação dérmica possui a vantagem de ser rapidamente induzida, facilmente observada e rapidamente medida. Adicionalmente, existem vários fatores envolvidos na indução de uma resposta inflamatória. Os queratinócitos da epiderme, que respondem diretamente a uma irritação devido à sua localização superficial, também, libertam mediadores inflamatórios. Estes mediadores podem atuar diretamente (1) para atrair células inflamatórias para o endotélio das vênulas dérmicas ou (2) para guiar as células inflamatórias através da derme para o local da inflamação após terem passado através do endotélio vascular. Alternativamente, estes mediadores podem atuar diretamente ou indiretamente sobre o endotélio vascular da derme para provocar um derrame conduzindo a um edema e/ou à atração e adesão de células 55 ΕΡ1765376Β1 inflamatórias em circulação. Deste modo, existem múltiplas respostas de sinalização mediadas por proteína G e outras poliisoprenilo-proteínas entre queratinócitos e células de resposta inflamatória, que pode proporcionar múltiplos alvos potenciais em que AFC pode atuar para reduzir a inflamação. A via de distribuição tópica possui a vantagem principal de fornecer acesso quase direto de AFC ao sítio da inflamação. Isto evita problemas farmacocinéticos, tais como diluição de fármaco, catabolismo principal de fármacos no órgão, e ligação a componentes do soro.

Exemplo 1. Composto AFC inibidor de Poliisoprenil-proteína num veículo acetona suprime o edema estimulado por TPA no modelo de orelha de murino para a irritação de contato aguda

Para avaliar os efeitos da composição AFC da invenção para reduzir o edema no modelo de orelha de murganho, foi utilizado um modelo de inflamação dérmica estabelecido. (Ver Carlson, R.P., et al., Modulation of edema in mouse ear by ciclooxygenase e lipoxygenase inhibitors and other pharmacologic agents. Agents Actions, 1985. 17(2): p. 197-204; Kuehl, F.A., Jr., et al., Role of prostaglandin endoperoxide PGG2 in inflammatory processes. Nature, 1977. 265(5590): p. 170-3; Trancik RJ, L.N., Evaluation of topic nonsteroidal anti-inflammatory agents, em Models in Dermatology, L. Maibach, Editor. 1985, Karger. p. 35-42; e Tramposch, K.M., Skin Inflammation, in In Vivo Models of Inflammation, M.L. Morgan DW, Editor. 1999, Birkhauser Verlag. p. 179-204).

Os agentes convencionais para iniciar inflamação são o éster de forbol, acetato de tetradecanoilforbol, (TPA) e 56 ΕΡ1765376Β1 ácido araquidónico (AA) . 0 TPA produz uma maior e mais prolongada resposta de infiltração de neutrófilos do que o AA (Ver Rao, T.S., et al., Comparative evaluation of arachidonic acid (AA)- and tetradecanoylphorbol acetate (TPA)-induced dermal inflammation. Inflammation, 1993. 17(6): p. 723-41.) a inflamação induzida por TPA é o agente preferido e foi utilizada para este exemplo. A. Curva de resposta a dose para o irritante. 0 intervalo de resposta a dose para TPA, um composto conhecido por induzir edema, foi determinado. 0 TPA produz um aumento no edema (inchaço da orelha) que atinge um máximo às 6 h.

Concentrações crescentes de TPA dissolvido em acetona foram aplicadas com o auxilio de uma micropipeta na orelha direita de cada um dos cinco murganhos Swiss Webster machos, de 6-8 semanas de idade, utilizados nesta análise. Dez microlitros foram espalhados uniformemente nas superfícies interiores e externas utilizando a ponta da pipeta. Os murganhos foram depois devolvidos às suas gaiolas. A orelha contralateral foi tratada apenas com acetona. Após 5,5 horas, os murganhos foram sacrificados e perfurações de 6 mm tiradas de cada orelha e pesadas, a resposta de edema foi expressa como uma percentagem do aumento do peso na orelha tratada sobre o da orelha não tratada. A curva de resposta a dose, assim como um valor ED50, foi determinado utilizando o método de Lichtfield (Lichtfield JT W.F., A simplified method of evaluating dose-effect experiments, Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1948, 96: P. 99- 57 113) . ΕΡ1765376Β1

Como observado na figura 1, o aumento no peso da orelha depende da dose de TPA desde 0,25 a 1,75 pg/20 pL, atingindo um aumento máximo de aproximadamente 150% da orelha tratada com acetona. Esta experiência identificou doses entre 1,5 -2, 0 pg/20 pL como as adequadas para utilização na estimulação de edema em testes futuros de agentes anti-inflamatórios. B. Composto AFC inibidor de poliisoprenil-proteína num veículo acetona, não é, por si, vim irritante.

Um intervalo de 5 mg a 32 mg de AFC, um composto inibidor poliisoprenilo-proteína, foi misturado com 20 pL de acetona para produzir uma composição AFC da invenção. Cada concentração foi aplicada com o auxilio de uma micropipeta na orelha direita de cada um dos seis murganhos de modo que 10 pL de cada uma das concentrações das composições AFC da invenção foram aplicadas a uma superfície interior da orelha e 10 pL foram aplicados a uma superfície externa da orelha direita. As composições AFC da invenção foram espalhadas uniformemente com uma ponta de pipeta. Cada orelha contralateral foi tratada com apenas acetona da mesma maneira. Os murganhos foram depois devolvidos às suas gaiolas. Após 5,5 horas, os murganhos foram sacrificados e as perfurações de 6 mm foram retiradas de cada orelha e pesadas. A resposta ao edema foi expressa como um aumento na percentagem no peso da orelha tratada sobre o das orelhas não tratadas (acetona, veículo apenas).

Como apresentado na FIG. 2, a AFC em acetona apenas não produziu efeito da resposta ao edema. As composições AFC da invenção não produziram efeito no peso da biópsia de 58 ΕΡ1765376Β1 perfuração da orelha numa dose até 32 mg/20 pL. A AFC não induziu edema só por si em doses 60 vezes superiores às doses possuindo eficácia contra edema induzido quimicamente. Esta resposta sugere um perfil de segurança para AFC. C. Resultado da composição da AFC da invenção no edema induzido por TPA.

De modo a avaliar os efeitos da composição da invenção no edema induzido por TPA, 2 pg de TPA em 20 pL de acetona foi aplicada com o auxilio de uma micropipeta em ambas as orelhas de cada um dos 6 murganhos. Os murganhos foram devolvidos às suas gaiolas. Quinze minutos depois, concentrações crescentes de AFC em 10 pL de acetona foram aplicadas às superfícies interiores e exteriores das orelhas direitas como descritos acima. 20 pL de um veiculo acetona foi aplicada de modo semelhante à orelha esquerda de cada murganho como um controlo negativo interno. Após tratamento, os murganhos foram devolvidos às suas gaiolas durante 5,5 horas. Os murganhos foram sacrificados por deslocação cervical. As orelhas foram imediatamente removidos na sua base e uma perfuração de biópsia de 6 mm de diâmetro foi retirada do centro de cada orelha. A perfuração da orelha foi pesada numa balança analítica para as medições do edema como descrito acima. A capacidade das várias concentrações de AFC para inibirem o edema induzido por TPA foi avaliada por determinação da diferença em peso entre a orelha tratada com AFC e a orelha tratada com apenas acetona (veiculo) sobre o aumento do peso da perfuração da orelha induzido por TPA. 59 ΕΡ1765376Β1

Quando a AFC é testada neste ensaio de inflamação aguda na orelha de murganho, a AFC reduz a inflamação aguda induzida quimicamente significativamente. A composição da invenção reduziu o aumento de peso da orelha induzida por TPA numa forma dependente da dose (figura 3) . A composição da invenção resultou num máximo de 80% de redução no edema. A ED50 da composição AFC da invenção foi aproximadamente 0,44 mg/20 pL para edema induzido por inibição por TPA.

Exemplo 2. AFC inibe infiltração de neutrófilos induzida por TPA em murganhos. A. TPA induz infiltração de neutrófilos em murganhos.

Os irritantes de contato agudos tais como TPA podem também induzir infiltração dérmica de neutrófilos. Isto pode ser ou não independente da redução de edema, como: 1) a resposta máxima de neutrófilo é retardada relativamente à resposta máxima do edema; 2) alguns irritantes induzirão edema independente de infiltração de neutrófilos; e 3) alguns dos agentes anti-inflamatórios conhecidos reduzem uma, mas não a outra. (Ver Rao, T.S., et al., Comparative evaluation of arachidonic acid (AA)-and tetradecanoylphorbol acetate (TPA)-induced dermal inf lammation. Inflanunation, 1993. 17(6): p. 723-41.) Pensou-se em determinar se a AFC topicamente aplicada podia afetar a infiltração de neutrófilos em resposta a irritação aguda tópica produzida por TPA.

Ensaio de Infiltração de Neutrófilos: murganhos machos Swiss Webster (n = 6) foram tratados com 1 mg/20 pL de TPA como descritos acima de modo a avaliar se existe ou não a 60 ΕΡ1765376Β1 infiltração de neutrófilos induzida por TPA. A acetona foi utilizada como um controlo. 0 TPA foi administrado como descrito acima Os murganhos foram devolvidos às suas gaiolas durante 24 h para permitir a infiltração de neutrófilos, depois sacrificados por deslocação cervical. As orelhas foram imediatamente removidas por biópsia de perfuração, e as perfurações foram fixadas para análise histológica subsequente e ensaio enzimático por MPO.

Ensaio de MPO: Este ensaio mede a mieloperoxidase, ("MPO") que é empacotada nos grânulos primários de granulócitos maduros incluindo o neutrófilo. Deste modo, a quantidade de MPO na orelha é proporcional ao número de neutrófilos infiltrados. A atividade da enzima MPO das orelhas foi ensaiada utilizando a técnica detalhada por Griffiths e colaboradores (1988). Para conduzir o ensaio, cada orelha foi homogeneizada em 1,0 mL de tampão de brometo de cetiltrimetilamónio durante 5 seg utilizando uma misturadora de tecidos Pro 200 (Pro Scientific, Inc., Oxford, CT) na marcação 5. Estas amostras foram depois centrifugadas durante 5 minutos a 15 000 rpm numa microcentrifuga

Eppendorf 5415. Aliquotas em triplicado de 20 microlitros de sobrenadante foram adicionadas a 200 microlitros da mistura de reação (1,25 mL de 1 M de Fosfato de Potássio, 4,175 mg de cloridrato de odianisidina e 5 pL de peróxido a 1% num volume final de 25 mL) . A absorvência a 450 nm foi depois medida à temperatura ambiente em três intervalos de 60 segundos utilizando Bio-Kinetics Reader EL 312E (Bio-Tek Instruments). A atividade, que foi determinada por um ensaio de Bradford do homogenado (BioRad Protein Assay, BioRad 61 ΕΡ1765376Β1

Laboratories, Inc. Hercules, CA) foi expressa como unidades de MPO por mg de tecido +/-erro padrão.

Ensaio de Contagem de Neutrófilo: perfurações de orelha tamponadas em 10% de formalina em PBS à temperatura ambiente durante um mínimo de 24 h foram seccionadas e coradas com Hematoxilina & Eosina ("H&E"). O número de neutrófilos, identificado pelos seus núcleos multilobulares, em 6 campos aleatórios ampliados lOOx distribuídos ao longo do comprimento da orelha foram manualmente contados. Os resultados são expressos como o número médio por campo para cada orelha. B. AFC inibe infiltração de neutrófilos induzida por TPA.

As composições AFC da invenção foram utilizadas também para avaliar a eficácia na redução de infiltração de neutrófilos dérmica. (Ver Rao, T.S., et al. , Comparative evaluation of arachidonic acid (AA)- and tetradecanoylphorbol acetate (TPA)-induced dermal inflamation. Inflammation, 1993. 17(6): p. 723-4 para uma discussão com vista à relação entre edema e infiltração de neutrófilos e o efeito dos agentes anti-inflamatórios conhecidos nestas variáveis).

Dois microgramas de TPA em 20 pL de acetona foram aplicados em ambas as orelhas de cada murganho para induzir infiltração de neutrófilos. Após 15 minutos, concentrações variadas de AFC em acetona foram aplicadas à orelha direita de cada murganho. Após 24 horas, os murganhos foram sacrificados. As orelhas foram removidas e a eficácia da AFC 62 ΕΡ1765376Β1 na infiltração de neutrófilos foi avaliada através de um ensaio de MPO e análise histológica.

1. Análise MPO

Os resultados mostraram que AFC atua para reduzir a infiltração de neutrófilos numa maneira dependente da dose quando a infiltração de neutrófilos é medida por uma análise de MPO. Quando a AFC foi testada no Ensaio de Infiltração de Neutrófilos, verificou-se não possuir atividade de inflamação própria. Os dados indicam que a AFC produz mais de 80% de inibição na atividade de MPO induzida por TPA e tinha uma ED50 de 0,065 mg/20 pL (figura 4). 2. Contagem de Neutrófilos:

Esta análise histológica demonstrou a eficácia da AFC na supressão de infiltração de neutrófilos dérmica em resposta a irritação de contato aguda. Como observado na FIG. 5, a presença de neutrófilos na orelha tratada apenas com TPA foi claramente observada 24 horas após tratamento. Essencialmente não foram observados neutrófilos nas orelhas que não foram expostas a TPA. Nas orelhas pré-tratadas com TPA e depois tratadas com o veículo ou AFC, os números de neutrófilos foram comparáveis entre a orelha tratada com o veículo mais TPA e as orelhas tratadas com TPA isolado. Uma redução substancial de neutrófilos pode ser observada na orelha tratada com AFC.

Após contagem de neutrófilos, (FIG. 6) 1,0 mg/20 pL de AFC produziu uma redução estatisticamente significativa de 80% em neutrófilos dérmicos produzidos em resposta a 63 ΕΡ1765376Β1 irritação de contato aguda por TPA. (A significância estatística foi calculada utilizando um teste t de pares de Student). C. O efeito da AFC nos neutrófilos é dependente do tempo A eficácia do tratamento por AFC por várias vezes antes e depois da aplicação TPA foi avaliada utilizando MPO como uma medida de infiltração de neutrófilos. Neste exemplo, ambas as orelhas de seis murganhos foram tratados com uma dose de 1 pg/20 pL de TPA em acetona. A orelha direita foi depois tratada com 1 mg/20 pL de composição AFC da invenção em várias alturas antes e depois da aplicação de TPA, enquanto tratam simultaneamente a orelha contralateral com acetona.

Os resultados mostram a eficácia do tratamento por AFC antes de, simultaneamente com, ou após a exposição da pele a TPA (Fig. 7) . Existiu uma resposta gradual na atividade de MPO com o tempo em que a AFC foi aplicada após a aplicação de TPA, a dexametasona esteroide mostra uma dependência do tempo semelhante. Deste modo, pode ser antecipado que a AFC atua como esteroides na redução dos estados inflamatórios estabelecidos.

Estes resultados apoiam uma vasta gama de possíveis aplicações cosméticas e farmacêuticas para AFC. 64 ΕΡ1765376Β1

Exemplo 3. A composição AFC da invenção não exibe efeitos sistémicos. 0 efeito da AFC na indução por TPA de atividade MPO de neutrófilos foi comparado com dois outros agentes que representam diferentes classes de anti-inflamatórias normalmente utilizadas que inibem a inflamação por mecanismos diferentes de AFC. Estes incluem dexametasona, um esteroide, e indometasona, um fármaco anti-inflamatório não esteroide, que se dirige cicloxigenases. A ação da AFC neste modelo foi, deste modo, comparado com a da dexametasona e indometasona. Cada um destes agentes foram testados utilizando os mesmos protocolos utilizados para testar AFC.

Como apresentado nas Figuras 8B e 8C, quando a concentração de dexametasona e indometasona é aumentada, o veiculo da orelha contralateral tratada mostra o aumento da inibição de MPO atividade, refletora da inibição de infiltração de neutrófilos. Isto é evidente que a dexametasoma e indometasona topicamente aplicadas entram na circulação e exercem um efeito sistémico com o aumento de doses locais eficazes. Com AFC, não é observado o efeito na orelha tratada com veiculo (figura 8A) . A AFC topicamente aplicada, mesmo nas suas doses locais mais eficazes não entram na circulação e, deste modo, não tem efeito sistémico no modelo de murganho. 65 ΕΡ1765376Β1

Exemplo 4. Efeito de uma composição de AFC e acetona no edema induzido no ácido aracadónico e infiltração de neutrófilos induzida por ácido aracadónico 0 ácido aracadónico ("AA"), outro agente padrão que é rotineiramente utilizado como um irritante de contato no modelo de orelha de murganho para ensaiar a eficácia dos agentes anti-inflamatórios esteroides e não esteroides, é o precursor metabólico para vários produtos de lipoxigenase e ciclooxigenase. 0 seu mecanismo de ação e, deste modo, as vias de sinalização que ativam, diferem dos ativados por TPA topicamente aplicado. 0 AA produz um edema mais rapidamente que TPA que tem um pico à 1 h após aplicação. Existe uma infiltração de neutrófilos histologicamente observável minima na resposta ao AA, mas um aumento na MPO pode ser detetado. A experiência mostrou que a eficácia contra inflamação ativada por ciclooxigenase neste modelo é menos previsível em eficácia contra as doenças inflamatórias humanas do que em eficácia contra inflamação ativada por TPA. 0 efeito das composições da invenção em inflamação induzida por ácido araquidónico (AA) foi ensaiado utilizando os mesmos protocolos como acima, mas com as seguintes modificações. 0 AA foi aplicado e ambas as orelhas a 4 mg/40 mL de acetona. As orelhas foram recolhidas à 1 h para medir o edema, o tempo máximo de resposta, e às 5 h para infiltração de neutrófilos inflamatórias como medido por um ensaio MPO. A composição AFC da invenção, preparada como descrito acima, é menos eficaz na redução da infiltração de 66 ΕΡ1765376Β1 granulocitose induzida por AA do que TPA. Tem 50% da atividade de TPA e uma ED50 10 vezes maior (figura 9).

Exemplo 5. Composição AFC da invenção reduz visivelmente o eritema induzido por TPA.

Para este exemplo, ambas as orelhas de um murganho foram tratadas com uma dose de 1 pg/20 yL de TPA em acetona. Após 1 hora, a orelha direita foi tratada com 1 mg/20 pL da composição AFC da invenção e a orelha esquerda foi tratada com acetona apenas. A foto foi tirada 23 horas mais tarde utilizando uma câmara digital Nikon D70. Observou-se um efeito da composição AFC da invenção no eritema induzido por TPA (figura 10).

Exemplo 6. Composições AFC da invenção reduzem a inflamação em humanos quando pré-aplicados.

Um irritante foi aplicado ao meio da parte superior das costas de um indivíduo humano utilizando 0,2 mL de uma solução de SDS a 20% e um emplastro de Câmara Hill-Top com almofada de Webril. O AFC, a uma concentração de 140 mM em formulação aquosa, foi pré-aplicada às áreas de emplastro la e lb (figura 11). Os emplastros la e 2a foram removidos após 2 horas, enquanto os emplastros lb e 2b foram removidos após 2 horas e 30 minutos. Níveis elevados de irritação foram visíveis nos sítios dos emplastros 2a e 2b. O sítio la mostrou a pele normal enquanto lb mostra uma resposta suave. Estes resultados mostram que a composição da invenção pode reduzir ou evitar inflamação quando a pele humana é exposta a um irritante. 67 ΕΡ1765376Β1

Exemplo 7. 0 efeito da AFC na irritação crónica em murganhos. A eficácia das composições da invenção contra a irritação crónica estabelecida é ensaiada utilizando uma modificação da técnica de Stanley PL et al., Murganho skin inflammation induced by multiple topic application 12-0-tetradeconoyphorbol-13-acetate. Skin Pharmacol. 1991, 4: p 262-271. (1991) . Ambas as orelhas de cada murganho são tratadas com TPA em acetona, como acima, numa série de 5 aplicações nas manhãs dos dias 0, 2, 4, 7, e 9. A orelha tratada recebe as composições da invenção contendo AFC e acetona, em séries de três aplicações em par, de modo gue é aplicada com 6 horas de diferença nos dias 7, 8 e 9. As punções das orelhas são tomadas na tarde do décimo dia e preparadas, como acima, para o ensaio do edema e a infiltração de neutrófilos. A infiltração de granulócitos total é ensaiada por medição de atividade de MPO. A infiltração de macrófago é determinada imunocitologicamente utilizando o anticorpo MOMA-2. A hidrocortisona, que é conhecida por reduzir a granulação e infiltração de edema inflamatório e infiltração de micrófago, é utilizada como um controlo positivo. Os resultados mostram que o AFC em acetona reduz o edema crónico e o número de neutrófilos em murganhos.

Exemplo 8. O efeito da composição AFC da invenção na hipersensibilidade do tipo retardada 0 modelo de orelha de murganho, descrito acima, é modificado para ensaiar o efeito de agentes anti-inflamatórios num modelo de inflamação com base imunitária 68 ΕΡ1765376Β1 (Ver Tramposch, K.M., Skin Inflamation, in In Vivo Models of Inflamation, M.L. Morgan DW, Editor. 1999, Birkhauser Verlag. p. 179-20 e Chapman, J.R., Z. Rubeno, e G.M. Butchko, Histology of and quantitative assays for oxazolone-induced allergic contact dermatitis in mice. Am J Dermatopathol, 1986. 8(2): p. 130-8). Neste modelo, uma dose sensibilizadora de dinitrofluorobenzeno ("DNFB") 1-3% em acetona é aplicada topicamente de acordo com uma modificação do método por Back et al. (Ver Back, O. e T. Egelrud, Topical glucocorticoids and suppression of contact sensitivity. A murganho bioassay of anti-inflammatory effects. Br J Dermatol, 1985. 112(5): p. 539-45 e Bailey, S.C., et al., A novel contact hypersensitivity model for rank-ordering formulated corticosteroids. Inflamm Res, 1995. 44 Suppl 2: p. SI62-3) nas barrigas depiladas de murganhos para estimular uma resposta imunitária. Os murganhos são expostos no dia 5 com 40 pL de 0,5-1% de DNFB em cada orelha. 0 composto AFC da invenção é aplicada a 0,5 hora antes ou 15 min depois da exposição a uma orelha e o veículo é aplicado à outra orelha. As orelhas são ensaiadas para edema ou infiltração de neutrófilos 5 horas depois. A dexametasona é utilizada como um controlo positivo. Cinco dias depois, as orelhas são expostas topicamente com uma dose de DNFB insuficiente para produzir irritação por contato. Simultaneamente, os estudos de infiltração de células são iniciados. Inicialmente, existem mais neutrófilos do que macrófagos. Às 48-72 horas, os macrófagos tornam-se população predominante. Não é observada nenhuma resposta inflamatória. A composição AFC da invenção é, deste modo, eficaz na redução de edema e infiltração de neutrófilos.

Lisboa, 19 de Junho de 2013 69

Claims (43)

1. ΕΡ1765376Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição tópica compreendendo: pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas, em que o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteína compreende um composto de Fórmula 1; R3— l NH—COR1 ou os seus sais f armaceut icamente aceitáveis e seus ésteres, em que R1 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 é -COX; em que X é -OH, -OCH3, -NH2, -NHR4, -N (R4) 2 ou halogénio; R3 é um alquilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono ou um alquenilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono; e R4 é um alquilo de 1 a 25 átomos de carbono; e a veiculo; em que a referida composição tópica está na forma de um pó, um óleo, um creme, um gel, ou uma ligadura, e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade de pelo menos um composto inibidor de 1 ΕΡ1765376Β1 poliisoprenil-proteínas que é eficaz para inibir a inflamação quando aplicado topicamente.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metilo.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que R e COOH. ~ 3 >
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que R e farnesilo.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metilo, R2 é COOH, e R3 é farnesilo.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metilo, X é -OCH3, e R3 é farnesilo.
7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é COOH e os sais f armaceut icamente aceitáveis são sais selecionados a partir do grupo consistindo num sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso, um sal de amónio e um sal de amónio substituído.
8. 8. Composição tópica compreendendo pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas selecionado a partir do grupo consistindo em S-farnesilocisteína, N-acetil-S-geranilcisteína, N-acetil-S-farnesilocisteína ("AFC"), também referido como N-acetil-S-trans, trans-farnesilo-L-cisteína, N-acetil-S-geranilgeranilcisteína ("AGGC"), ácido S-famesil-2-mercaptoetanesulfónico, ácido S- farnesiltioacético, ácido S-farnesilmercaptossuccínico, S-farnesiltiotriazole, ácido S-farnesiltiossalicílico ("FTS"), 2 ΕΡ1765376Β1 ácido S-farnesiltiosuccínico, ácido 2-cloro-5- farnesilaminobenzóico, ácido 2-farnesilo-tionicotinico ("FTN"), 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido S-farnesil-metiltiossalicilico e suas combinações; e um veiculo; em que a referida composição tópica está na forma de um pó, um óleo, um creme, um gel, ou uma ligadura, e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade de pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas que é eficaz para inibir a inflamação quando aplicada topicamente.
9. 9. Composição tópica compreendendo N-acetil-S-farnesil-cisteína; e um veículo; em que a referida composição tópica está na forma de um pó, um óleo, um creme, um gel, ou uma ligadura, e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade de pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas que é eficaz para inibir a inflamação quando aplicada topicamente
10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas é pelo menos um de N-acetil-S-farnesil-cisteína e N-acetil-S-geranil-geranilcisteína.
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 9, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é um veículo de libertação retardada. 3 ΕΡ1765376Β1
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que o veiculo de libertação retardada é um veículo selecionado a partir do grupo consistindo num lipossoma, uma microesponja, uma microsfera e uma microcápsula.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 9, compreendendo ainda um segundo ingrediente ativo.
14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 13 em que o ingrediente ativo é pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo consistindo num agente protetor, um emoliente, um adstringente, um irritante, um agente queratolítico, um agente de proteção solar, um agente de bronzeamento, um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente antiprotozoário, um agente antiacne, um agente anestésico, um agente anti-inflamatório esteroide, um agente anti-inflamatório não esteroide, um agente antiprurido, um agente anti-oxidante, um agente quimioterapêutico, um agente anti-histamínico, uma vitamina, uma hormona, um agente anticaspa, um agente anti-rugas, um agente anti-atrofia da pele, um agente esclerozante, um agente de limpeza, um agente cáustico e um agente de hipopigmentação.
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o protetor é um agente protetor selecionado a partir do grupo consistindo num adsorvente, um demulcente e um dessecante.
16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o irritante é um rubefaciente. 4 ΕΡ1765376Β1
17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 8 ou reivindicação 9 para utilização como um medicamento para aplicação tópica a um mamífero, incluindo um humano, para o tratamento ou prevenção de um estado associado com inflamação no mamífero.
18. 18. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que o veículo é pelo menos um agente selecionado a partir do grupo consistindo essencialmente de um agente humectante, um agente de ajuste de pH, um agente desodorizante, um espessante, um agente solubilizante, um melhorador da penetração, um anti-irritante, um corante e um tensioativo.
19. 19. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que o veículo é um veículo f armaceut icamente aceitável.
20. 20. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é um veículo de libertação retardada selecionado a partir do grupo consistindo num lipossoma, uma microsponja, uma microsfera, e uma microcápsula.
21. 21. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que a composição compreende ainda um ingrediente ativo adicional selecionado a partir do grupo consistindo num agente protetor, um emoliente, um adstringente, um irritante, um agente queratolítico, um agente de proteção solar, um agente de bronzeamento, um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente antiprotozoário, um agente antiacne, um agente anestésico, um agente anti-inflamatório esteroide, um agente anti- 5 ΕΡ1765376Β1 inflamatório não esteroide, um agente antiprurido, um agente antioxidante, um agente guimioterapêutico, um agente anti-histamina, uma vitamina, uma hormona, um agente anticaspa, um agente anti-rugas, um agente anti-atrofia da pele, um agente esclerosante, um agente de limpeza, um agente cáustico e um agente de hipopigmentação.
22. 22. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17, em gue o composto inibidor de poliisoprenilproteínas é pelo menos um de N-acetilfarnesil-cisteina e acetil-geranil-geranilcisteina.
23. 23. Composição para a utilização da reivindicação 17, em que pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas é selecionado a partir do grupo consistindo em S-farnesilcisteina, N-acetil-S-geranilcisteina, N-acetil-Sfarnesilcisteína ("AFC"), também referido como Nacetil-S-trans, trans-famesil-L-cisteina, N-acetil-S-geranilgeranilcisteína ("AGGC"), ácido S-farnesilo-2-mercaptoetanossulfónico, ácido S-farnesiltioacético, ácido S-farnesilmercaptossuccinico, S-farnesiltiotriazole, ácido S-farnesiltiossalicílico ("FTS"), ácido S-farnesiltiosuccinico, ácido 2-cloro-5-farnesilaminobenzóico, ácido 2-farnesil-tionicotinico ("FTN"), 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido S-farnesil-metiltiossalicilico e suas combinações.
24. 24. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que o medicamento é para aplicação numa superfície epitelial. 6 ΕΡ1765376Β1
25. 25. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que o medicamento é para aplicação a membranas mucosas.
26. 26. Método de preparação de uma composição tópica, compreendendo o método a mistura de pelo menos um composto inibidor poliisoprenilproteína e um veículo para formar um pó, um óleo, um creme, um gel, ou uma ligadura, em que o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas compreende um composto de Fórmula 1 R3—S—CHs—CH R2 I NH—COR1 ou os seus sais f armaceut icamente aceitáveis e seus ésteres em que R1 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 é -COX; em que X é -OH, -OCH3, -NH2, NHR4, -N(R4)2 ou halogénio; R3 é um alquilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono ou um alquenilo de cadeia linear ou ramificada de 10 a 25 átomos de carbono; e R4 é um alquilo de 1 a 25 átomos de carbono; ou em que o inibidor de poliisoprenilproteína é um composto de reivindicação 8 e em que a composição tópica é formulada para distribuir uma quantidade do pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteína que é eficaz para inibir a inflamação quando aplicada topicamente.
27. 27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas é N-acetil-S-farnesil-cisteína. 7 ΕΡ1765376Β1
28. 28. Método de acordo com a reivindicação26, em que o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas é uma N-acetil-S-geranil-geranilcisteína.
29. 29. Método da reivindicação 26, em que o pelo menos um composto inibidor de poliisoprenilproteínas é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido S-farnesil-2-mercaptoetanossulfónico, ácido S-farnesiltioacético, ácido S-farnesilmercaptossuccínico, S-farnesiltiotriazole, ácido S-farnesiltiossalicílico ("FTS"), ácido S-farnesiltiosuccínico, ácido 2-cloro-5-farnesilaminobenzóico, ácido 2-farnesilo-tionicotínico ("FTN"), 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido S-farnesil-metiltiossalicílico e suas combinações.
30. 30. Composição da reivindicação 1 ou reivindicação 9, compreendendo ainda um agente selecionado a partir do grupo consistindo num retinóide, um ácido alfa-hidroxilo, um ácido beta-hidroxilo, um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente de proteção solar, um agente anti-inflamatório esteroide, óxido de titânio, óxido de zinco, peróxido de benzoilo, fluorouracilo, resorcinol, ácido salicílico, ou suas misturas.
31. 31. Composição da reivindicação 30, em que o referido retinóide é pelo menos um de vitamina A, retinol, retinal, palmitato de retinilo, ácido retinóico, tretinoína ou iso-tretinoína ou uma sua mistura.
32. 32. Composição da reivindicação 30, em que o referido ácido alfa-hidroxilo é pelo menos um de ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico ou ácido cítrico ou uma mistura destes. 8 ΕΡ1765376Β1
33. 33. Composição tópica das reivindicações 1 ou 9 ou da utilização de acordo com a reivindicação 17 ou o método da reivindicação 26, em que N-acetil-S-farnesil-cisteína ou o composto inibidor de poliisoprenilo-proteína está presente numa concentração de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso.
34. 34. Composição tópica das reivindicações 1 ou 9 ou a utilização de acordo com a reivindicação 17 ou o método da reivindicação 26, em que o composto inibidor de poliisoprenilproteínas ou N-acetil-S-farnesil-cisteína está presente numa concentração de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso.
35. 35. Composição tópica das reivindicações 1 ou 9 ou a utilização de acordo com a reivindicação 17 ou o método da reivindicação 26, em que o composto inibidor de poliisoprenilproteínas ou N-acetil-S-farnesil-cisteína estão presentes numa concentração inferior a 10% em peso.
36. 36. Composição tópica das reivindicações 1 ou 9 ou a utilização de acordo com a reivindicação 17 ou o método da reivindicação 26, em que o composto inibidor de poliisoprenilproteínas ou N-acetil-S-farnesil-cisteína está presente numa concentração inferior a 5% em peso.
37. 37. Composição tópica da reivindicação 1 ou reivindicação 9, em que a composição tópica compreende ácido hialurónico.
38. 38. Composição tópica da reivindicação 1 ou da reivindicação 9, em que a composição tópica compreende glicerina.
39. 39. Composição tópica da reivindicação 1 ou da reivindicação 9, em que a composição tópica compreende pelo menos um agente humectante. 9 ΕΡ1765376Β1
40. 40. Composição tópica da reivindicação 39, em que o agente humectante é selecionado a partir do grupo consistindo em guanidina, ácido glicólico, sais de glicolato, aloe vera, alantoina, urazole, álcoois hidroxilicos, propilenoglicol, butilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicóis, açúcares, amidos, glucose alcoxilada, ácido hialurónico, monoetanolamida lactamida, monoetanolamida acetamida, e suas combinações.
41. 41. Composição tópica da reivindicaçãol ou da reivindicação 9, em que a composição tópica possui um pH entre 4 e 7.
42. 42. Composição tópica da reivindicação 40, em que o álcool poli-hidroxílico é selecionado a partir do grupo consistindo em sorbitol, glicerol, e hexanetriol.
43. 43. Composição tópica da reivindicação 40, em que o sal glicolato é selecionado a partir do grupo consistindo em sal de amónio e sal de alquilo de amónio quarternário. Lisboa, 19 de Junho de 2013 10