PT1604991E - Potenciador do efeito antitumoral e agente antitumoral - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"POTENÇIADOR DO EFEITO ANTITUMORAL E AGENTE ANTITUMORAL" CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um potenciador do efeito antitumoral e a um agente'antitumoral. - TÉCNICA ANTERIOR ·..·’" A investigação e o desenvolvimento de agentes antitumorais têm prosseguido activamente. Dó ponto de vista clinico, utilizam-se diversos -agentes antitumorais eficazes no tratamento.de tumores malignos.: .

Per exemplo, tegafur é un fármaco que é ac.tivado in vivo 'libertando uma forma activa, isto é, o 5-fluorouracilo (era .'seguida denominado; "5-FU") , e é conhecido como um. agente: antitumoral. melhorado que exibe' menos' toxicidade· 'e efeitos 'secundários do que o próprio ò-FU. Além disso, uma associação terapêutica de. tegafur; e de uracilo é conhecida por exercer maior efeito antiturr.oral do que.o tegafur individualmente. Em particular,, uma.' associação terapêutica que apresenta uma proporção; molar entre o tegafur e o uracilo de 1 para 4 encontra-se disponível,no' comércio sob a forma, de cápsulas e de grânulos (designação· comercial:' UFT, fabricada por Taiho Pharmaceutical Co.., Ltd. ) . Comparada com tegafur utilizado individualmente, essa associação terapêutica exibe de um modo significativo efeito antitumoral intensificado devido ao facto do uracilo,^ que não exibe qualquer efeito antitumoral, inibir a desactivação do 5-FU. que é prontámerite metabolizado e dcsactivado in vivo. 2 0 Pedido de Patente de' invenção', japonesa N° 2557303 revela que o efeito antitumoral de uni· agente antitumoral que contém uma associação terapêutica de tegafur e de uracilo pode ser acentuadamente maia eficaz· ("potentiated"} sem aumedto da toxicidade quando se utiliza .em associação com o ácido, folínico ou um seu sal. A Patente de invenção, internacional W09Q/07334 refere . que a utilização de ácido oxónicc ou de um seu sal em associação .com 5-FU ou um derivado de 5-FU pode ' inibir o desenvolvimento da inflamação 'eventualmente induzida pelo 5--FU cu pelo derivado do 5-FU. ;;'Λ.: -1 0 Pedido de Patente de' invenção, japonesa N° .2614164 divulga um potenciador do efe.itb antitumoral que contém como componentes.' .activos'.· o: 2,.4-di-hidròxi-5fcloròpiridina (gimeracilo) e o ácido oxónico ou um seu sal que pode reforçar o efeito antitumoral do tegafur · ao mesmo·, tempo que inibe .os efeitos secundários. Divulga .também um agente antitumoral de 3 elementos, contendo tegafur, gimeracilo, e ácido oxónico ou um seu sal como·:.componentes, activos. Em . particular, , encontra-se disponível no comércio sob· a forma de. cápsulas- (designação· comercial: TS-1, fabricada por. Taiho Phármaceutical Co.,: T,td.) uma associação terapêutica que contém . tegafur, gimeracilo, e oteracilo potássico. em uma proporção molar.de 1:0,4:1.. Esse agente antitumoral apresenta um efeito antitumoral reforçado devido à actividade do gimeracilo, que èxibe um efeito inibitório da degradação do 5-FU aproximadamènte 200 .vezes maior do que. o do uracilo. Além disso, o ácido oxónico- é os seus sais inibem especificamente o aumento da toxicidade gastrintestinal que está. provavelmente associada à potenciação do efeito 3 antitumoral quando, se utilizam tegafur e gimeraciio em associação, reforçando dessa forma o efeito terapêutico..

No entanto, devido ao estado actual do tratamento do cancro, há necessidade de desenvolver um agente farmacêutico com um muito maior, efeito antitumoral a fim de inibir totalmente ' o, crescimento tumoral para assim, prolongar a sobrevivência dos doentes.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO .,'"·· Devido ao estado da arte.descrito antes, concluiu-se com êxito a presente invenção. 0 principal objectivo da presente invenção consiste em preparar um novo potenciádor do efeito antitumoral que pode . reforçar o efeito antitumoral de um-agente' antitumoral que contém tegafur,; gimeraciio, e ácido cxónico ou um seu sal sem agravar os efeitos Secundários; e um novo agenre antitumoral çom elevado efeito antitumoral que contém .um· potenciádor do efeito antitumoral. : Para atingir o objectivo acima mencionado, os inventores organizaram" uma vasta - pesquisa tendo descoberto,. como consequência, . quea Utilização de ácido folinico, ou de um' seu sal aceitável sob o ponro de vista farmacológico', compostos dos quais nenhum por si próprio exibe, qualquer efeito antitumoral,- em associação - com um agente, antitumoral com. 3 elementos contendo. tegafur,. gimeraciio, e oteracilo potássico, . pode intensificar, de um' modo acentuado o efeito antitumoral· do agente antitumoral sem agravar muito a toxicidade;. Com base nesse achado conc.luiu-se com êxito a presente invenção. 4

Era particular, a , presente .· invenção apresenta potenciadores do efeito antitumoral, agentes antitumorais, processos para o tratamento do cancro, e processos para reforçar o efeito 'antitumoral, . etc., como descrito seguidamer.te. . 1. Ura . potenciador dc efeito ..antitumoral para intensificar a actividade antitumoral de um agente antitumoral que compreende . tegafur em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gimeracilo em uma ; quantidade. capaz ' de intensificar o. efeito antitumoral, e oteracilo potássico em uma quantidade capaz de.inibir o efeito secundário, compreendendo o potenciador de. efeito antitumoral pelo menos ura elemento escolhido nc grupo constituído por ácido, folínicc e 'seus sais aceitáveis .sob- o ponto de vista' farmacológico em' uma quantidade · capaz de intensificar o efeito antitumoral. 2. Um potenciador do efeito antitumoral de acordo com o item 1. , ém que' o agente antitumoral compreende tegafur, gimeracilo, e oreracilo potássico em uma proporção- molar' entre tegafur:gimeracilo:oteracilo potássico de 1:0,4:1. 3. Um agente antitumoral" ' que compreende, ·' como componentes activos, tegafur era uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gimeracilo em uma. quantidade capaz de intensificar o efeito antitumoral, oteracilo potássico em uma quantidade capaz de inibir o efeito, secundário, e pelo menos um elemento escolhido.no. grupo constituido- por ácido folinico e , os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico em uma quantidade capaz de reforçar o efeito antitumoral. 5 4. Um agente antitumoral de acordo com o item 3., em que c agente antitumoral se apresenta sob a forma de uma preparação farmacêutica que compreende duas ou mais preparações independentes contendo cada uma. delas um dos componentes activos que consistem em tegafur, gimeracilo, oteracilo potássico, e pelo menos um elemento escolhido no grupo, constituído por- ácido folínico e os seus sais aceitáveis sob o. ponto de vista farmacológico, ou dois ou mais dos componentes activos em uma qualquer associação,: ou sob a forma de uma preparação farmacêutica .que consiste em uma preparação individual que contém a totalidade- dos componentes activos..·, 5c Um agente antitumoral .de acordo com o item 3., em que a quantidade dos- componentes activos; é tal que., por cada mole de tegafur, o gimeracilo se apresenta em uma quantidade entre 0,1 e 5 moles, o oteracilo potássico se apresenta em uma quantidade entre 0,1 e 5 moles., e o elemento, pelo menos um, escolhido no grupo constituído por ácido folínico e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, se apresenta em- uma quantidade entre 0,0.1 e 10 moles. 6. Um agente antitumoral de acordo, com o item 5., em que os componentes activos estão presentes em uma proporção molar de . tegafur:gimeracilo:oteracilo porássicó:o elemento, pelo.menos um, escolhido no grupo constituído por ácido.folínico e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacológico de 1:0,4:1:0,01 a 10: 7. Um agente antitumoral de acordo com.o item 3., em que o agente antitumoral se encontra sob a forma de uma preparação farmacêutica que consiste em uma preparação 6 sob a forma de uma. associação que compreende 3 componentes, isto é, tegafur, gimeracilo e oteracilo potássico., como componentes activos, e uma.' preparação farmacêutica que inclui o elemento, pelo menos um, escolhido no grupo·constituído por ácido folínico e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, como componente activo. 8. Um Kit que compreende uma associação de composições farmacêuticas para o tratamento do cancro em um mamífero-que consiste em: . , (ah uma composição antitumorai que inclui tegafur em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico,, gimeracilo em uma quantidade .capaz de intensificar o , efeito antitumoral,. e oteracilo potássico em uma quantidade capaz de inibir os efeitos secundários, e : . (b) uma composição que inclui pelo menos um elemento escolhido no .grupo constituído por ácido folínico e seus·,, sais aceitáveis sob c ponto de 'vista farmacológico em uma quantidade ,'capaz de intensificar o'efeito antitumoral da composição.antitumoral 9. " Utilização de· pelo menos um elemento' escolhido no grupo constituído por ácido ..folínico ê seus sais aceitáveis sob o ponto de vista .farmacológico para fabricar' um· potenciador do efeito, antitumoral para intensificar o efeito antitumoraí de um agente antitumoral que compreende tegafur em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gimeracilo em 7 uma quantidade capaz de intensificar o efeito . antitumoral, e oteracilo potássico em uma .quantidade' capaz de inibir o efeito secundário. 10. Utilização' de pelo menos um elemento escolhido no grupo ' constituído por ácido folínico e seus sais aceitáveis sob o ponto de . vista farmacológico' para fabricar um agente ' antitumoral com ,efeito antitumoral. reforçado que compreende tegafur em . uma quantidade. eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gimeracilo em uma , quantidade capaz de' intensificar o .efeito . antitumoral.,. . e oteracilo potássico, em uma, quantidade capaz de· inibir o efeito secundário,.

Um potenciador do efeito antitumoral de acordo com a presente invenção contém como componente activo pelo menos um elemento escolhido· nó grupo constituído por ácido folínico e os seus sais' aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico;' Dèvido à administração desse potenciador do efeito antitumoral, o efeito antitumoral de um agente antitumoral que contenha 3 elementos como: componentes activos, isto é, tegafur, gimeracilo e oteracilo potássico, pode intensificar-se significativamente. . 0' ácido folínico utilizado como um componente activo do potenciador do efeito antitumoral é um composto conhecido que se tem utilizado como agente redutor .da toxicidade de antagonistas do ácido fólico. Por si próprio o ácido folínico não exibe efeito antitumoral. Há dois isõmeros ópticos do ácido folínico, isto é, o isómero d e o isómero 1. Na' presente,invenção utilizam-se o isómero de o isómero 1 bem como uma mistura do:isómero d e do isómero 1. Em particular, prefere-se..utilizar o isómero 1 ou uma mistura do isómero d e do isómero 1. Um exemplo de um sal do ácido folínico 8 aceitável sob o ponto de vista farmacológico é o sal de cálcio.

Tegafur [5-fluoro-l- (2-tetra-hidrofuril) -2,4- (1Ή, 3H).-pi-rimidinadiona], um componente activó do agente antitumoral, é um composto conhecido, apresentando-se como um fármaco activado in vivo que liberta uma forma activa, isto é, o 5--FU. 0 Tegafur pode produzir-se de acordo com processos conhecidos, por exemplo, o.processo· descrito na Publicação da Patente de invenção japonesa examinada com o N° 1974-10510. 0 gimeracilo· (2,, 4—di-hidroxi-5-cloropiridina'·) é igualmente um composto conhecido, e embora não exiba por si mesmo qualquer actividade antitumoral, pode potenciar acentuadamente o efeito antit.umorál inibindo in vivo a desactivação metabólica do 5-MJ. C oteracilo potássico (1,2, 3,4-t.etra-hidró-2, 4-dioxo-l, -3,5-triazina-6-carboxilato de monopotássio) é também um composto conhecido. Apesar desse composto não exibir por si' próprio" qualquer actividade antitumoral, a maior parte do mesmo dispersa-se no tracto' gastrintestinal inibindo a activáção do 5-FU naquele local, prevenindo, dessa forma a toxicidade gastrintestinal induzida pelo 5-FCJ. A respeito do agente antitumoral que contém 3 elementos, isto é, tegafur, gimeracilo, e oteracilo potássico, como componentes - activos, a quantidade .de cada um desses componentes activos pode situar-se entre os limites descritos em relação às associações terapêuticas conhecidas, por exemplo, as descritas na Publicação da patente de invenção japonesa K° 2614164. Na generalidade é tal que, por mole de tegafur, o gimeracilo utiliza-se em uma quantidade entre aproximadamente. 0,1 e aproximadamente 5 moles e 9 preferivelmente aproximadamente 0,1 e aproximadamente 1,5 moles, e o" oteracilo potássico entre aproximadaíuente 0,1 e aproximadamente 5 moles e preferivelmente aproximadamente 0,2 e aproximadamente 2 moles. Uma proporção molar especialmente preferida' dos 3 componentes, é tegafur:gimeracilo:oteracilo potássico .igual a 1:0,4:1.

Um agente antitumoral. contendo '3 componentes, isto é, tegafur, gimeracilo e· oteracilo potássico, como componentes activos pode obter-se '.sob a forma de umá preparação farmacêutica que engloba .. duas o.u mais preparações farmacêuticas independentes contendo cada uma' das quais um. dos. componentes activos ou dois ou mais dos componentes activos sob a. forma de uma qualquer associação, ou sob uma forma de preparação farmacêutica , que consiste em. uma preparação, farmacêutica individual que contem todps esses componentes activos. Em qualquer caso, esses 1 agentes antitumorais preparam-se como composições farmacêuticas de acordo . com processos convencionais utilizando veículos farmacêuticos apropriados. Os veículos -utilizáveis na presente invenção são os .que geralmente . se utilizam relativamente aos. fármacos conhecidos,: por exemplo, excipientes, aglutinantes, desagreçar.tes, " lubrificantes, corantes, intensificadores do paladar, ' intensificadores do aroma, tensioactivos,: etc.. .

Quando se utiliza, como descrito antes, um agente antitumoral sob a forma de uma preparação farmacêutica, que engloba duas. ou mais preparações farmacêuticàs individuais, cada preparação farmacêutica ·.' pode admínístrar-se simultaneamente, ou o agente farmacêutico pode administrar-se a qualquer hora, . antes ou depois da' administração da(s) outra(s) preparação(ões) .' farmacêutiça (s). Preferivelmente, 10 admiiiistram-se ' todas , as ..preparações farmacêuticas simultaneamente,, 'ou .administra-se uma preparação farmacêutica no intervalo de 4.horas, e mais preferivelmente no intervalo de '2· .horas, antes ou depois da administração da.(s) outra (s) preparação(ões) farmacêutica(s) . '

Dm potencíador do efeito antitumoral. que consiste .em pelo' menos um -elemento escolhido no grupo constituído por ácido folínico e .seus sais-"aceitáveis sob .o ponto de vista farmacológico como .c . componente activo de acordo .com a presente invenção pode preparar-se de / um modo independente sob diferentes .tipos' de formas de dosagem unitárias. Nesse caso, prepara-se c potonciador de efeito antitumoral sob a forma de" preparações .farmacêuticas de acordo com . processos convencionais utilizando veículos, farmacêuticos.-Neste caso os veículos utilizáveis- são , .os λ .habitualmente ' considerados para fármacos ' conhecidos, por . exemplo, excipientes, aglutinantes, desagreçantes, lubrificantes, corantes,. . inténsificadores : do.· paladar, intensificadores do aroma, tensioactivos, etc .. Um potenciador ' do efeito antitumoral preparado sob tipos diferentes de formas de dosagem unitárias. pode administrar-se simultaneamente com ' o ou separado do agente antitumoral contendo 3 elementos, isto é, tegafur, .gimeracilo, e oteracilo potássico.' como componentes activos, que se pode preparar também sob tipos diferentes de uma forma de dosagem unitária. Ou seja, o .potenciador- do efeito antitumoral de acordo com a .' presente invenção pode administrar-se a qualquer hora antes ou- depois da ou simultaneamente com a administração dg agente antitumoral que contém 3 elementos, isto é, tegafur, gimeracilo e oteracilo potássico., como componentes activos. . Preferivelmente, o potenciador .do.. efeito antitumoral administra-se simultaneamente com. ou em um intervalo de. 4. horas antes ou 11 após a administração do agente antitumoral, e ma is preferivelmente em um intervalo de 2.horas, antes ou após a administração dos agentes antitumorais.

Quando o potenciador do efeito'antitumoral de acordo com a presente invenção se administra simultaneamente com a, ou antes ou depois da administração do.agente antitumoral citado antes que contém 3 elementos, isto é, tegafur, gimeraçilò e oteracilo potássico, como componentes activos, o mesmo potenciador . do efeito antitumoral ; administra-se preferivelmente em uma quantidade tal que a quantidade do elemento, pelo menos um, escolhido no grupe constituído por ácido folínico e seus sais aceitáveis. sob o ponto de vista farmacológico, por mole de tegafur, está. entre os limites de apròximadament.e 0,01 . até . . aproximadamente, 10 moles, preferivelmente aprox.i madamente 0,05 até aproximadamente 5 moles, e mais preferivelmente, aproximadamente 0,1 até aproximadamente 2 moles. .... : ·. .

De acordo com a presente invenção, pode· preparar-se um; agente antitumoral. que contém um potenciador do efeito' antitumoral, em que pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por ácido folínico e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico,' isto é, um componente a crivo do. potenciador:do.efeito antitumoral citado antes, apresenta-se concomitantemente : com o .· agente antitumoral que., contém. 3. elementos, isto é,· tegafur, gimeracilo e oteracilo potássico, como componentes activos ; Nesse casò,. o agente antitumoral pode apresentar-se .sob uma forma, de preparação farmacêutica associada ; que compreende, uma. preparação farmacêutica individual, .contendo todos os componentes' activos,' isto é, tegafur, gimeracilo e oteracilo potássico, e pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por ácido, folínico ' e 12 seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico.; ou sob uma forma de preparação farmacêutica que: compreende, duas ou mais preparações individuais cada uma.das quais contém um dos componentes activos ou dois ou mais dos componentes activos·' sob a- forma de uma qualquer associação. Em particular, 0 agente antitumoral apresenta-se preferivelmente sob a forma, de uma preparação farmacêutica individual que compreende uma preparação sob. a forma de uma associação contendo 3 elementos, isto é, tegafur, gimeracilo e oteracilo potássico, ...como componentes activos e uma preparação: farmacêutica'que contém pelo menos' um elemento"escolhido no grupo con:sti.tuido.: por ácido folinico e seus sais acéitávèis sob o ponto de vista farmacológico como o componente activc. : .0 agente antitumoral" .mencionado .antes, que' contém pelo menos um e 1 emento escolhido no grupo, constituído por ácido, folinico e seus sais aceitáveis sob . o' -ponto de . vista farmacológico pode preparar-se sob qualquer forma de administração' de dosagem unitária. De acordo .com processos conhecidos o mesmo .. pode preparar-se sob a forma de uma preparação, . farmacêutica utilizando- veículos:. farmacêuticos apropriados.. Os veículos utilizáveis na presente .invenção são os' considerados até ' agora para fármacos.' conhecidos, por exemplo,. -excipientes', aglutinantes:, . : desagregantes, lubrificantes, corantes., , intensificadores do paladar, intensificadores de aromas, tensioactivos, etc.:. A 'respeito do agente antitumoral, as quantidades dos componentes não são limitadas. Normalmente, por mole de tegafur o gimeracilo apresenta-se em uma quantidade próxima de 0,1 até-aproximadamente 5 moles e preferivelmente próxima de' 0,1 até aproximadamente 1,5 moles, o oteracilo potássico apresenta-se em ..aproximadamente 0,1 até aproximadamente 5 13 moles e preferivelmente aproximadamente 0,2 até aproximadamente 2 moles,.e pelo menos o elemento já escolhido no grupo constituído por., ácido folínico" e seus . sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico encontra-se em aproximadamente 0,Cl até aproximadamente 10 moles, preferivelmente -aproximadamente .0,05 até aproximadamente 5 moles e mais preferivelmente aproximadamente 0,1 ; até aproximadamente 2 moles. Em particular, a proporção molar preferida para os componentes tegafur:gimeracilo:oteracilo potássico.:o elemento, pelo menos um, escolhido no grupo constituído por ácido folínico e seus sais aceitáveis sob o ponto' de vista farmacológico é igual a aproximadamente 1: 0.,.4 :1: 0, 01. ' a 1 10, mais : preferivelmente;··: aproximadamente 1:0,4:1:0,05 ' a 5, e de. preferência· especialmente cerca de' 1: 0,4 :1:0,1. .a .2 . .Quando, o agente antitumoral se apresenta sob a forna de uma preparação farmacêutica individual "em que uma' preparação farmacêutica sob a forma de uma associação que contém 3 elementos, isto é, tegafur,. gimeracilo e oteracilo potássico, como componentes e uma preparação farmacêutica que contém, pelo. menos um elemento escolhido no grupo constituído por ácido folínico e seus sais aceitáveis . .sob o ponto de ' vista farmacológico como o componente activo se 'apresentam individualmente, como descrito antes, o agente antitumoral contém preferivelmente a preparação' farmacêutica sob a forma de uma associação contendo tegafur, gimeracilo, ' e oteracilo potássico em uma proporção molar1 de 1:0,4:1, e a preparação farmacêutica que contém o elemento/, pelo menos um, escolhido no grupo constituído' por ácido folínico e; seus sais aceitáveis sob . o ponto de vista farmacológico em uma quantidade de aproximadamente 0,01 até aproximadamente 10 moles, preferivelmente aproximadamente .0,05 até aproximadamente 5 moles, e mais preferivelmente 14 aproximadamente 0,1 até aproximadamente 2 moles,, por mole de tegafur.

De acordo com a presente invenção, o potenciador do efeito antitumoral e o agente sob a forma de uma associação que contém tegafur/. giir.eracilo, e oteracilo : potássico descritos antes são apropriados' para um kit constituído por uma associação de composições farmacêuticas e destinado ad tratamento do cancro em mamíferos que compreende: (a) uma composição antitumoral que inclui tegaiur em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gi-meracilo em uma quantidade capaz de intensificar o eíei- ' to antitumoral, e oteracilo potássico em ..uma .quantidade capaz de inibir o efeito secundário, e (b) . .uma composição que inclui .pelo. menos'um elemento es- ' .colhido no grupe constituído por. ácido folínico e seus sais acoitáveis sob o ponte de vista farmacológico em uma quantidade capaz c.e intensificar o efeito .antitumoral da- composição.; antitumoral. As' composições '.·. contidas em un tal kit, podem-·, apresentar-se sob quaisquer', formas ·' de preparação farmacêuticas conhecidas. Essas composições acondicionam-se ncrmalmerte em quaisque’- recipientes comunmente utilizados de acordo com a sua forma de preparação farmacêutica.

Um tal kit é apropriado para, por exemplo,, um kit para o tratamento do cancro' de.·., mamíferos (incluindo o homem) que contenha pelo menos os' 4 co;r.por.entes: .(i) tegafur em uma quantidade eficaz-sob o ponto de vista, terapêutico., (ii.) gimeracilo em uma quantidade capaz de intensificar o efeito antitumoral, 15 oteracilo potássico em uma quantidade capaz de inibir o· efeito secundário, fazendo todos, estes componentes.parte; de uma composição antitumoral, e pelo menos um elemento, escolhido no· grupo constituído' por ácido '.folinico. e seus·, sais aceitáveis sob o "ponto de vista farmacológico em uma quantidade capaz de intensificar o efeito antitumoral da composição antitumoral, e que contenha igualmente pelo menos 2 recipientes para acondicionar esses componentes, nos quais o tegafur e o elemento, pelo menos um, escolhido no grupo constituído por ácido:folinico e seus sais aceitáveis' sob· o ponto de vista farmacológico se acondicionam cn recipientes individuais.

As formas de .' dosagem.·, unitárias , convenientes para a administração do potenciador dc efeito.'; antitumoral e do agente antitumoral de / acordo 1com . a .presente, invenção para tratar tumores malignos de mamíferos·,, incluindo o homem, não. .são limitadas,', e podem escolher-se de acordo com o propósito do tratamento. Exemplos· específicos são injectáveis, supositórios, soluções oftálmicas, pomadas, aerossoles, e formas parentéricas similares;. e comprimidos :ou .cápsulas (tàblets or- pills)> comprimidos -revestidos, pós, grânulos, cápsulas, fluidos, ..· suspensões, : emulsões,; e: formas orais similares., O potenciador do efeito antitumoral e o agente antitumoral podem fabricar-se nessas formas posológicas de acordo com processos já conhecidos nesse, campo técnico da invenção.

Na preparação . de agentes orais sólidos, como comprimidos, pós, e grânulos, por exemplo, os produtos seguintes podem utilizar-se como veículos: lactose, sacarose, cloreto de , sódio, glucose, ureia, amido de milho, carbonato de. cálcio, caulino, celulose cristalina, ácido silíciç.o, 16 metilcelulose, glicerol, alginato dê sódio, goma-arábica, e excipientes . similares; xaropes simples1,, glucose liquida, amido de milho liquido., soluções de gelatina, . álcool, pólivinílico, éter.:· polivinílico, . polivinilpirfolidona, carboximetilcelulose, gomalaca, metilcelulose, .étilcelulose, água, etanol, fosfato· de potássio, e aglutinantes . similares; amido de milho, seco, alginato de sócio, açar . em pó, "laminaran" em pó ·· (polissacárido proveniente· da- Laminaria j.aponica Aresch) , carbonato de hidrogénio e sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácidos gordos com poli(oxietileno)-sor-bitano, sulfato'de laurilo e sódio, monoglicéridos do ácido esteárico, . amido de milho, ' -lactose'.,· e desagregantes similares;. . sacarose, ácido, esteárico, ‘ manteiga de cacau,, óleos' hidrogenedos, e inibidores da desagregação similares;, sais' de amónio quaternário, sulfato de laurilo· e sódio, e intensifiçadoreS: dá' absorção similares;' glicerol·/. amido de milho, e , humectantes; similares;' amido· de milho," lactose,' caulino/ bentonite,.ácido silicico coloidal,. e adsorventes similares; talco purificado, sais do ácido esteárico, ácido bórico, em'/pó." polietilenoglicol,, e lubrificantes similares,' etc.; Além' disso, 1 se necessário, podem preparar-sé comprimidos com. um revestimento convencional, : por exemplo, como comprimidos revestidos . .com açúcar, comprimidos .revestidos! com gelatina, comprimidos com revestimento entérico comprimidos revestidos com uma película, comprimidos de camada dupla, comprimidos de múltiplas camadas e similares.

Na preparação, de comprimidos ou de cápsulas (pills) podem utilizar-se como' veículos glucose, lactose, amido de milho, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulino, talco, e excipientes similares; goma-arábica em pó, 17 tragacanta em pó, gelatina e aglutinantes . similares; laminaran, agar, e desagregant.es similares.; 'etc..··..

As cápsulas podem preparar-se misturando o: potenciador do efeito antitumoral ou o agente que contém tegafur, gimeracilo e oteracilo pctássic-o sob a forma de uma associação bem como o potenciador com os vários veículos mencionados antes e acondicionando a mistura em cápsulas de gelatina dura, cápsulas moles ou similares.

Na preparação de supositórios podem utilizar-se como veículos, pclietilenoglicol, manteiga de cacau, lanolina/ álcoois- superiores, -ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicéridos serni-sinr éticos Witépsol - - ; (márca . registada,

Dynamite Nobe.l Tnc. ) . utilizar-se como

Na preparação de injectáveis podem veículos água,. '· álcool etílico,, rnacrogol, ' propilenoglicol, álcool iso-estearílico etoxilado, álcool.' iso-estearílico polioxilado, ésteres de ácidos gordos;, com polioxietileno sorbitanc, e -diluentes similarés; citrato de sódio, . acetato de sódio, fosfato de sódio, e reguladores de pH è: tampões similares; pirossulfito de. sódio; EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico., e estábilizantes similares; etc. . Nesses casos, pode urilizar-se na preparação farmacêutica NaCl, glucose, ou gliçerol em quantidades suficientes para preparar uma solução isotónica. Além disso, podem utilizar-se dissolventes auxiliares convencionais,- agentes :anestésicos, anestésicos tópicos, etc.. Em associação com esses veículos podem preparar-se, de acordo com processos convencionais, injectáveis para administração subcutânea, intramuscular, e endovenosa 18

As preparações liquidas podem assumir a forma de suspensões com origem aquosa ou oleosa, soluções, xaropes, ou elixires, e podem preparar-se de acordo com processos, convencionais que utilizam aditivos já empregues.

No fabrico de preparações farmacêuticas sob a forma de pomadas como pastas, cremes e geles, por exemplo, : podem utilizar-se como diluentes vaselina. sólida de cor branca,' parafina, glicerina, derivados de celulose, polietilenogiicol, silicio, bentpnite, etc.. A quantidade do.: elemento, pelo menos, ura, escolhido rio grupo constituído por. ácido folinico e seus sais aceitáveis . sob o ponto de vista farmacológico, que é um elemento activo do. potenciador do . efeito-.antitumoral de .acordo com a presente invenção, e as. quantidades de tegafux., gimeracilo, oteracilo pctássico, e. do elemento, pelo menos um, escolhido no grupo constituído por ácido fclinico é.seus. sais aceitáveis sob o ponto de .'.vista farmacológico, que .são.'componentes activos do agente- antitumoral de acordo com a presente, invenção, variam de acordo com a forma de dosagem, a' via de administração, o esquema', de ; dosagem, etc. , não estão. limitadas, e conséquentemente . podem . escolher-se .' convenientemente. : 'Na. generalidade prefere-se que os 'componentes activos contribuam para aprcximadamente 1. até aproximadamente 7 0 % em peso . da : preparação, farmacêutica..

As vias de 7. administração do potenciador do efeito antitumoral e do agente-antitumoral de acordo com. a presente .invenção não estão limitadas : e,. incluem, . por exemplo, a administração entérica, a administração oral, a. administração rectal, a : ' administração.; intra-oral,-' a 'àdministração transdérmica, etc. . Essas’ podem estabelecer-se de acordo com 19 a. forma da preparação farmacêutica, a. idade, o. sexo, e o estado do doente, e Outros factores. Por exemplo,: comprimidos ou cápsulas . . (tablets or pills or capsules) , soluções, suspensões, emulsões,· grânulos, e similares àdministram-se por via oral; supositórios, administram-se por via intra-rec-tal; e pomadas-utilizam-se na pele, nas membranas das mucosas da boca, etc.. A . dosagem.· de cada componente accivo de acorde com a. presente invenção pode escolher-se de um modo apropriado de acordo com c processo de administração, a idade·, o sexo e outras ..informações, respeitantes .ão ' doente,;' ao' grau. da doença, etc. ·. Na administração.·.gral;, é preferível" utilizar, os limites seguintes como. um critério, . rudimentar: a quantidade de tegafur é aproxima damente 0,1 até.' aproximadamente. 100' mg/Kg/dia,, preferivelmente aproximadamente 0,5 .· até aproximadamente 30 mg/Kg/dia, . e mais preferivelmente aproximadamente 0,8 . até ." aproximadamente 20 mg/Kg/dia; - a quantidade1 de gimeracilo é aproximadamente 0,05 até ..aproximadamente 100 mg/Kg/dia, . preferivelmente aproximadamente 0,1 até' aproximadamente. 50 mg/Kg/dia, e mais preferivelmente, aproximadamente 0,2 até 'aproximadamente 5 mg/Kg/dia;' a .quantidade'·" de oteracilo' pctássi.co é aproximadamente 0,1. até aproximadamente 100· mg/Kg/dia, preferivelmente .aproximadamente 0,5' até aproximadamente 40 mg/Kg/dia,' e mais preferivelmente' aproximadamente 0,7 até aproximadamente 20 mg/Kg/dia; e. a quantidade do elemento, pelo menos um, escolhido no grupo constituído por ácido folínico e' seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, calculada como a·quantidade de .ácido' folínico, é aproximadamente :0,05 até aproximadamente 1000 mg/Kg/dia, preferivelmente . aproximadamente 0,1 até· aproximadamente -.100' 20 mg/Kg/dia, e rtiais preferivelmente aproximadamente 0,2 até aproximadamente 10 mg/Kg/dia. O potenciador do efeito antitumoral e o agente antitumoral de acordo com . a presente invenção .· podem administrar-se em uma dose única ou em 2 a 4 doses divididas por dia. Quando sob a forma de uma solução/ injectável para., por exemplo, administração endovenosa, o potenciador do efeito antitumoral e o agente antitumoral, que se necessário; podem ser diluídos com soro fisiológico ou uma solução de glucose injectável, podem administrar-.se gradualmente a um adulto durante .5 minutos ou mais, normalmente em uma quantidade 'equivalente a aproximadamente 0,5. ; até aproximadamente 50 mg/Kg/dia de tegafur. Quando sob a forma de um supositório, o potenciador do efeito .· antitumoral e o agente antitumoral administram-sea um adulto uma ou doas vezes por cia a um intervalo de 6 a 12 . horas geralmentè em uma 'quantidade equivalente ; a aproximadamente 0,5 até aproximadamente ,10.0 mg/Kg/dia de tegafur. mediante inserção no recto. / . ', : 1

Os tipos de tumores malignos, tratáveis mediante a administração de uma preparação farmacêutica de acordo com a presente, invenção não ' estão . limitados, desdeque como' a - ..forma. activô, isto, é, o 5-f luorouracilo', combata . os; mesmos;··' por exemplo,/cancros da cabeça e dg nariz, cancro do estômago, cancro do cólon/cancro rectal (car.cro do. intestino grosso) , cancro do fígado, cancro da bexiga/cancro biliar, cancro pancreático, cancro dos pulmões, cancro, da mama, cancro da vesícula,, cancro, da . próstata, cancro uterino, cancrò' da faringe,, cancro do esófago,, cancro renal, cancro cvãrico, etc. . Em particular,, é expectável um efeito impressionante em relação ao cancro do cólon/cancro rectal (Cancro do intestino 21 grosso), cancro da mama, cancro esofágico,., cancro do estômago, cancros da cabeça 'e do pescoço, e cancro dos pulmões.

De acordo com á presente invenção, o efeito antitumoral de um agente antitumoral que contem 3 elementos, isto é, tegafur, gimeracilo e oteracilo potássico, como componentes activos pode ser significativamente reforçado sem aumentar consideravelmente. á toxicidade,· como a toxicidade gastrintestinal, devido à utilização de uma composição que contém pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por ácidcj, foiinico e seus sais aceitáveis sob o ponto de . vista farmacológico como potenciador do. efeito antitumoral. 0 Melhor ;Modo· De Realizar ,A Presente Invenção - ·. Seguidamente apresentam-se . Exemplos para. esclarecer detalhadamente a presente invenção. ·

Exemplo 1

Porvia.subcutânea, implantou-se nos dorsos de murganhos machos..' nus' BAL3/c-nu/nu um fragmento cúbico avaliado em aproximadamente. .2 . mm de diâmetro de uma linha de células de cancro do cólon, humano KM20C. Quando o volume médio do tumor eixo maior (mm) x eixo; menor (mm)2]" atingiu aproximadamente; 200 mm3, dividiram-se os murganhos em grupos. . ' As preparações seguintes, cada uma delas dissolvida ou suspensa em uma solução de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) a 0,5%, administraram-se aos murganhos por via oral, uma vez por dia, em quantidades como as apresentadas no Quadro 1 durante . 9 dias consecutivos a partir do · dia posterior ao 22 agrupamento: folinato de cálcio; uma associação terapêutica de tegàfur/gimeraçilo/oteracilo potássico .(rácio molar de tegafur:gimeracilo:oteracilo potássico=l:Q,4:1); uma associação terapêutica que contém a associação terapêutica de tegafur/gimeraeilo/oteracilo potássico descrita antés e folinãto .de cálcio;. uma associação d terapêutica de tegafur/uracilo (rácio molar de tegafur:uracilo =1:4); e uma associação terapêutica que contém a associação terapêutica tegafur: uracilo descrita antes e folinato de cálcio

Para obter o' volume tumoral relativo, calculou-se o rácio do volume tumoral 10 dias após o agrupamento face ao volúmé tumoral . após o agrupamento. . O. rácio da inibição do. crescimento tumoral . (%) determinou-se utilizando os volumes tumorais relativos dos grupos aos quais se administrou um férmaco e do grupo de controlo. ; A. alteração do peso corporal calculou-se subtraindo o peso corporal dos. murganhos 10 dias após o início . da administração do peso corporal . dos murganhos depois do agrupamento,. utilizando-se como c parâmetro de toxicidade da preparação farmacêutica relativo: á ' todo' o . corpo. Os resultados assim obtidos estão apresentados no Quadro 1. Embora na experiência se tenha utilizado folinato de cálcio, a dosagem apresentada no Quadro é a calculada sob a forma de ácido folínico.; 23

Quadro 1 Fármaco Dosagem (mg/Kg/dia) Dosagem do ácido folinico (mg/Kg/dia) Volume tumoral relativo (Média ± SD) Taxa de inibição do 1 desenvolvimento tumoral. (%) alteração -.do peso corporal ' ' :g) Nenhum o . 0 233 ..-0,5 Nenhum ..... 0 20,0 ..' 2,24 5,1 -0,8 Tegafur + gimeracilo + oteracilo potássico- 8,3 +. 2,4 + 3,1 0. 1,76* 26,1 -!,7 . Tegafur + . gimeracilo + oteracilo potássico 8,3 + 2,4 + 8,1 20,0 1,35.*# ' 43/3 , /.-3,.1 Tegafur ,+ uracilo · 2 0,0 + 44, B 0 . ' 1,91*. , 1/7 ' Tegafur + uracilo. 20, 0 .+ /44,3.., - 20,0 '1,8.3*-.. 22,3 . -2,6 * :p<0,05, comparado com o grupo . de controlo (o grupo a que não se- administrou qualquer fármaco) #: p<0,05, comparado com ó grupo a que. se. administrou apenas tégafur/gimeracilo/oteracilo potássico . .. .'.·-,. . '

Exemplo 2 . :1,/.

Por via subcutânea, implantou-se nos dorsos de murganhos machos C57BL/Õ :./ um fragmento cúbico '·. avaliado en aproximadamente 2 mm de diâmetro;de uma linha de células de cancro do cólon7: humano . Cólon .381 Quando. o volume médio do tumor [= eixo : maior. (mm)· x eixo menor (mm).2} atingiu aproximadamente 150 mm3,'dividiram-se cs murganhos em grupos.

As preparações seguintes, cada. uma delas dissolvida ou. suspensa em uma: solução de hidroxipropilmetilcelúlose (HPMC) a 0,5%, administraram-se aos murganhos por via oral, uma vez por dia, em quantidades como · as apresentadas no Quadro 2 . dprante 9 dias consecutivos a partir do dia posterior ao agrupamento: folinatò de cálcio; .uma associação terapêutica de tegafur/gimeracilo/oteracilo. potássico (rácio molar . de tegafur:gimeraciloioteraeilo potássico=l:0,4:1); uma. 24 associação terapêutica que contém a associação terapêutica de tegafur/gimeracilo/oteracilo. potássico descrita antes e folinato de cálcio; . .uma associação terapêutica de tegafur/uracilo (rácio molar de cegafurruracilo =1:4); e·uma-associação.' terapêutica' que· contêm a. associação terapêutica tegafur:uracilo descrita antes e folinato de cálcio..

Para obter' o volume.tumoral relativo calculou-se o rácio do volume.tumoral 12. dias. após o agrupamento face ao volume tumoral após c agrupamento. 0 . rácio da inibição do crescimento tumoral-, '(%) : det.erminòu-se utilizando os volumes tumorais relativos dos grupos aos quais se' administrou .um fármaco e do grupo de controlo. ‘ A alteração .. do . peso , corporal calculou-se , subtraindo o peso corporal dos murganhos. 10 dias após o início da administração . d,o . peso corporal dos murganhos depois do. agrupamento, utilizando-se como o parâmetro de toxicidade da preparação farmacêutica : relativo, a todo o. . corpo. Os resultados assim obtidos estão apresenuados nc Quadro 2·., Embora na experiência se tenha utilizado folinato d.e cálcio, a dosagem apresentada no Quadro é a calculada' sob' a forma de ácido folinico.

Quadro 2 Fármaco Dosagem (mg/Kg/dia) Dosagem do ácido folinico (mg/Kg/dia) Volume relativo tumorãl (Média ± SD) Taxa de inibição do de s envolviment o tumoral (%) Alteração do peso , corporal (g) Henhum 0 0 9,49 0,4 Nenhum 0 40,0 8,78 ' 7,5-- . 0,7.. Tegafur + ' gimeracilo + oteracilo ' potássico 8, 7 + 2, 5 + 8,5 . -'.-/ o 1,52* 84,0 0,9 Tegafur + gimeracilo + oteracilo -.potássico ’ 8,7 + 2r5 + '8,5 „40,0 0,86*# ./ 91,0. 0,7 . Tegafur + uracilo 15,1+-33,8/ ·, --0..- 2,60* 72,6 0,7. Tegafur + ..... uracilo 15,1+33,8 o o .- :2, 34-*# 75,3 . 0,6 *:p<0,05, comparado com o grupo, de controlo (o grupo a que não se administrou qualquer fármaco) ' . , " .· . ' / - . V - #: p<0,05, comparado com os grupos a que se administraram ou tegafur/gimeracilo/oteraciio potássico ou tegafur/uracilc -/ - . .

Como. é evidente nos Quadros 1 . e 2, comparada com a utilização, da preparação farmacêutica individual que contém uma -associação de vtegafur/gimeracilo/oteraciio potássico a utilização de uma associação terapêutica-' de tegafur/gimeracilo/oteraciio·potássico : em mistura . com folinato de cálcio pode intensificar'-. significativamente a actividade' antiturnoral sobretudo sem agravar- a toxicidade comparada. Além disso, esse efeito urrzitumoral reforçado é realmente muito maior do que o proveniente da utilização de uma associação terapêutica de .tegafur/uraòilo. em associação com folinato'de cálcio,

Exemplo 3

Por via subcutânea, implantou-se nos dorsos.de murganhos machos nus . BALB/cA-nu: um fragmento cúbico avaliado em aproximadamente 2 mm de diâmetro de uma linha de.células de 26 cancro do cólon humano KM20C. Quando o volume médio do tumor [= eixo maior ' (mm) x eixo menor (irn)2] . atingiu aproximadamente 200 mm3, dividiram-se os murganhos em grupos.

Uma associação terapêutica contendo uma mistura dos .fármacos tegafur/gimeracilo/oteracilo potássico. (rácio molar de tegafur:gimeracilo:oteracilo potássico = 1:0,4:1) e folinato de cálcio, dissolvida ou suspensa' em uma solução dè hidroxipropilmetilcelulose. (HPMC)a 0,5% administrou-se aós murganhos por via oral uma vez;por diâ em quantidades1 como as apresentadas no; Quadro. 3. durante 14 dias consecutivas a partir do dia posterior ao agrupamento..

Para obter, o volume, tumoral relativo calculou-se o rácio do volume tumoral 15 dias. após o agrupamento face ao. volume tumoral após. o agrupartentõ.. O rácio da inibição do: crescimento tumoral .' (%) determinou-se. utilizando os volumies tumor a is ..relativos dos grupos 'aos quais se ; administrou um fármaco. e do grupo de controlo. A alteração do peso corporal calculou-se subtraindo o . peso' corporal dos murganhos 15 dias após ' . o" inicio . da 'administração do peso corporal dos murganhos depois ·, do agrupamento,· utilizando-se corto o parâmetro de toxicidade da preparação .farmacêutica relativo ; a .todo c corpo. Os resultados assim obtidos estão apresentados no Quadro 3. Embora na experiência se tenha utilizado . .folinato de .cálcio,, a. dosagem' apresentada no Quadro' é a calculada sob a forma de ácido folinico. 27

Quadro 3 Fármaco Dosagem (mg/Kg/dia) Dosagem do ácido folínico (mg/Kg/diá) Volume relativo tumoral (Média ± SD) Taxa de inibição do desenvolvimento tumoral (%)' Alteração do peso corporal • (g) Nenhum 0 0 4,75 ± 0,69 -0,3 . Nenhum .0 20,0 . 4,50. ± 1,25 5,4 -0,6 Tegafur/ gimeracilo/ oteracilo potássico 5,7 + 1,7+ 5,6 0 , 3,48 ± 0,35* . 26,9 -1,8 Tegafur/. gimeracilo/ oteracilo . potássico ..3/7+ 1,7 + 5,6 ' , 2,5 331 ±.0,38* ./.30,5 -1,1 . Tegafur/ gimeracilo/ oteracilo ' potássico 5,7. + 1,7 + 5,6 ;/. 5,o 2, S5 ± 0, 30*# .. 40,0 -2,3 - Tegafur/.' gimeracilo/,. oteracilo potássico' 5,7 + 1,7 + 5,6 O _· 0 1 1 . 2,61 ± 0,28*#' . 45,0 -2,2 Tegafur/ : gimeracilo/ oteracilo potássico 5,7 + 1,7 + .5, 6 20,0- 2,55 ± 0,25*#. 46,4; ;. -1.,8 *:p<0,01, comparado com o grupo de controlo (ò grupo’ a que. não se administrou'.qualquer fármaco) . : ' · ·· ·"."’··· '

#: p<0,0l, comparado com o grupo a que se administrou apenas tegafur/gimeracilo/òteraciló. pOtáSSÍCO

Os resultados da investigação relacionada com o efeito da dose do folinato de .cálcio na intensificação do efeito antitumoral da associação terapêutica tegafur/ gimefacilo/oteracilo potássico utilizando a linha de células de cancro dc cólon humano KM20C mostram- alguma intensificação: mesmo na dose de 2,5 mg/Kg/dia, e uma nítida intensif icação na dcse de 5 mg/Kg/dia.

Seguidamente apresentam-se os exemplos de formulação do potenciador do efeito antitumoral e do agente antitumoral de acordo com a presente invenção. 28

Exemplo de formulação 1 Ácido folinico 100 mg Lactose 170· mg Celulose cristalina 77 mg Estearato de magnésio 3 mg Quantidade por cápsula 350 mg

As: cápsulas prepararam-se de acordo com . um processo convencional que utiliza ' a formulação apresentada anteriormente.

Exemplo de formulação 2

Folinato de. cálcio . 20C mg

Lactose · . 34C mg

Amido de milho / 450 mg , / Eidrcxipropiimerilcelulose 1Q mg

Grânulo 1000 mg . /.Os .grânulos prepararam-se de .acordo com um processo .convencional . que utiliza a formulação: . apresentada .anteriormente.. . 1

Exemplo de formulação 3

Folinato. de. cálcio ·...' 500 mg

Lactose ,240 mg . Amido de milho/ \ ’ ?. 5 C rr.g

Hidroxipropilmetilcelulose i0 mg ró '/ 10 0 0 mg

Os . pós prepararam-se' de acordo com um processo convencional que utiliza a formulação / apresentada anteriormente. 29

Exemplo de formulação 4 Ácido fòlínico. 50 mg lactose .90 mg

Celulose cristalina 30 mg

Estearato.de magnésio 2 mg

Talco 3 mg

Hidroxipropilmetilcelulose 10 mg

Quantidade por comprimido 185 mg

Os comprimidos prepararam-se de . acordo com umi processo convencional que utiliza a formulação apresentada antericrmente.

Exemplo de formulação 5. Fclinato de cálcio Água déstiláda para . ... Ínjectáv.eis' - · 2C0 mg ’

Quantidade apropriada

Quanuidade por ampola. 5 ml

As soluções injectáveis. prepararam-sè . de acordo com um processo convencional utilizando a; formulação apresentada ante r i o rment e.

Exemplo de formulação 6 ' Tegafur . ' 50 mg

Gimeracilo 14,5 mg

Oteracilc. potássico . . 49 mg Ácido folínico . . 2,5.0 mg lactose 280 mg • Amido de milho : ' . 298 ng

Hidroxipropilmetilcelulose 10 mg

Quantidade por invólucro ·., 951.,5 ng ("wrapper"), 30 30 um processo apresentada - Os grânulos prepararam-se de· acordo com convencional utilizando. a formulação anteriormente.

Exemplo-de formulação 7

Tegafur 25 mg Gimeracilo . 7 , 25 mg Oteracilo potássi.co .·. , 24 ,5 mg .Ácido folínico 75 mg Lactose 51 mg Celulose cristalina 2:8· mg Estearato de magnésio '5' mg. Quantidade por cápsula 215, 75 mg um processo apresentada " As cápsulas prepararam-se de acordocom convencional utilizando.''·' a .formulação.'· ., anteriormente. ·.'

Exemplo de formulação 8 , ; ; ‘

Tegafur 20 mg Gimeracilo 5,8 mg Oteracilo potá.ssico 19, 6 mg Ácido folinicó. · .·; 51 mg Lactose . .1 1. 1 51 mg Celulose cristalina ... 15 mg Estearato de magnésio .3 mg Amido de milho .14 mg Hidroxipropilmetilcelulose 10 mg. Quantidade por comprimido 190,4 mg um processo apresentada

Os comprimidos prepararam-se de acordo com convencional utilizando a formulação anteriormente. 31

Exemplo de formulação 9

Teçafur K> o o mg Gimeracilo 58 mg Oteracilo potássico . 196 mg Ácido folinico ·.. 512 mg Witepsol W-35 1034 mg

Quantidade por supositório 2:000 mg um .processo apresentada

Os: supositórios prepararam-se de acordo com convencional , utilizando a formulação anteriornontc.

Lisboa, 115 d.é Outiibro:.de 2 008

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1., Potenciador do. efeito antitumoral. para intensificar a actividade antitumoral de ''.um agente antitumorãi que .compreende tegafur em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gimeracilo em uma quantidade capaz de intensificar, o efeito- antitumoral, e oteracilo potássico em uma.quantidade capaz de inibir o efeito secundário, compreendendo o potenciador' dc efeito antitumoral pelo menos um elemento escolhido'no grupo constituído por ácido folínico e os seus sais aceitáveis sob o -ponto de vista farmacológico em Uma quantidade capaz de- intensificar o efeito antitumoral. 2.. . Potenciador do efeito antitumoral de acorde com a reivindicação l·.,. em que o agente antitumoral compreende ;tegafur, gimeracilo, e ' oteracilo'potássico em uma proporção molar entre . ·· tegafur:gimeracilo:oteracilo · potássico de 1:0,4:1.

2 ote.raòilo potássico, e pelo .menos um elemento ' escolhido no' grupo ' constituído por ' ácido folínico e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacológico, ou dois ou mais dos componentes' âctivos em uma qualquer associação, ou sob a. forma de uma preparação farmacêutica què consiste em uma . preparação ' individual que contém a . totalidade dos componentes activos.

3. Agente antitumoral que compreende, como componentes activos, : tegafur em uma qíiantidadé eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gimeracilo em uma quantidade capaz de intensificar o efeito antitumoral, oteracilo potássico em uma quantidade capaz de. inibir o efeito secundário, e pelo menos um elemento escolhido no grupo constituído por ácido folínico1 e os seus sais aceitáveis sob o.ponto de vista.farmacológico em uma quantidade capaz de. reforçar o efeito antitumoral.

4. Agente antitumoral de acordo com a reivindicação 3., em que esse agente antitumoral sê apresenta sob a forma, de uma preparação farmacêutica que compreende duas ou mais preparações independentes contendo cada uma delas um dos componentes áctivos que consistem em tegafur, gimeracilo,

5. Agente antitumoral de acòrdo ' com a, reivindicação 3. ou 4., em que a quantidade dos cpmponentes activos é tal . que, per cada mole de tegafur, o gimeracilo se apresenta- em uma quantidade entre '0,1 e 5 moles, o oteracilo potássico . se apresenta em uma quantidade entre 0,1 e .5 moles, . e o elemento, pelo menos um, escolhido no grupo constituído por ácido folínico eós seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico se apresenta, em -uma-quantidade entre 0,01 é 10 moles .

6. Agente antitumoral de acorde com a, reivindicação 5., em que os componentes activos' .estão, .presentes em uma· proporção molar de tegafur:gimeracilo:oceracilo sob a' forma de um sal potássico:o elemento, pelo - menos· .um, escolhido . no grupo constituído por ácido folínico. e os seus sais aceitáveis'sob o ponto, de vista farmacológico igual a 1:0,4:1:0,01 a 1.0.

7. ' Agente, antitumoral. de acordo com a reivindicação 3., encontrando-se esse agente antitumoral sob a' forma de uma preparação.:farmacêutica que consiste èm uma preparação sob a forma de. uma associação que compreende 3 componentes, isto é, tegafur,. gimeracilo. e. oteracilo potássico, .como componentes, activos, e de uma preparação farmacêutica que inclui o elemento, peio menos um, escolhido na grupo constituído por 3 ácido folínico e os. seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, como componente activo. '.

8. Kit que "compreende uma associação de composições farmacêuticas para c tratamento dc cancro em um mamífero que-consiste em: : ' 1,' ' .. (a) uma composição anticumoral que inclui, tegafur em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, gi-. meracilc em uma quantidade capaz de intensificar o efei-to antitunoral, e oteracilo potássico em uma. quantidade i capaz de inibir o efeito' secundário, e .: '(b) ..uma composição que inclui pelo menos um elemento escolhido no grupo..constituído por ácido folínico eos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico’ em uma quantidade, capaz de 'intensificardefeito, antitu-,imoral da composição; antitunoral.

9. Utilização de peio menos um elemento escolhido no grupo constituído por ácido folínico o ponto de.vista farmacológico e os para seus sais’, aceitáveis sob fabricar um pptenciador do efeito antitumoral para intensificar o efeito antitumoral de um agente antitumoral que 'compreende tegafur. em uma quantidade eficaz’ sob o .ponto de vista terapêutico, gimeracilo em uma quantidade capaz de intensificar o efeito antitumoral, e oteracilo potássico em uma.quantidade capaz de Inibir, o efeito secundário.

10. Utilização de ' pelo menos um elemento.· escolhido, no grupo constituído por' á.cido folínico e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de. vista farmacológico· para' fabricar um agente antitumoral com efeito antitumoral reforçado que compreende tegafur em, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, . .. gimeracilo em uma quantidade capaz de intensificar o efeito antitumoral, e oteracilo potássfco uma quantidade capaz de inibir o efeito secundário. Lisboa,: 15 de Outubro de 2008