PT1592658E

PT1592658E - Síntese em larga escala de modulador selectivo de receptor de androgénio

Info

Publication number: PT1592658E
Application number: PT47014964T
Authority: PT
Inventors: Mitchell S Steiner; James Dalton; Duane D Miller; Kiwon Chung
Original assignee: Univ Tennessee Res Foundation
Priority date: 2003-01-13
Filing date: 2004-01-12
Publication date: 2013-06-25
Also published as: IL169581A0; US7968721B2; EP2457892A1; CY1114156T1; CN1826313B; JP4603528B2; AU2004204800B2; AU2004204800A2; US20040260092A1; CA2513242C; CA2513242A1; CN1826313A; TW201139345A; AU2004204800A1; HK1082724A1; JP2006516033A; EP1592658B1; EP1592658A2; DK1592658T3; WO2004062612A3

Description

ΡΕ1592658 1

DESCRIÇÃO

"SÍNTESE EM LARGA ESCALA DE MODULADOR SELECTIVO DE RECEPTOR DE ANDROGÉNIO"

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a um processo sintético para a preparação de uma nova classe de agentes alvejantes do receptor de androgénio (ARTA), que demonstra actividade androgénica e anabólica de um ligando não este-roide para o receptor de androgénio. Os agentes definem uma nova subclasse de compostos, que são moduladores selectivos do receptor de androgénio (SARM), úteis para a) contra-cepção masculina; b) tratamento de uma série de estados relacionados com hormonas, por exemplo estados relacionados com o Declínio do Androgénio Masculino no Envelhecimento (ADAM), por exemplo fadiga, depressão, diminuição da libido, disfunção sexual, disfunção eréctil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, anemia, obesidade, sarco-penia, osteopenia, osteoporose, e alterações do temperamento e do conhecimento; c) tratamento de estados associados ao Declínio Androgénico Feminino (ADIF), tal como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações do comportamento e do conhecimento, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade e endometriose; d) tratamento e/ou 2 ΡΕ1592658 prevenção de perda muscular crónica; e) diminuição da incidência de, parar, ou provocar a recessão do cancro da próstata; f) substituição de androgénio oral; G) evitar e/ou tratar estados de olhos secos; h) tratamento e/ou prevenção da hiperplasia benigna da próstata (BPH); i) indução de apoptose em células de cancro; j) tratamento e/ou prevenção de cancros nos órgãos sexuais femininos, tais como cancro da mama, cancro uterino e cancro do ovário; e/ou em outras áreas clinicas, terapêuticas e/ou de diagnóstico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 receptor de androgénio ("AR") é uma proteína transcricional reguladora activada por um ligando, que media a indução do desenvolvimento sexual masculino e a sua função, através da sua actividade com androgénios endógenos. Os androgénios são habitualmente denominados hormonas sexuais masculinas. As hormonas androgénicas são esteróides, que são produzidos no corpo pelos testículos e pelo córtex das glândulas supra-renais ou que se podem sintetizar no laboratório. Os esteróides androgénicos desempenham papéis importantes em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e a manutenção das caracterís-ticas sexuais masculinas tais como a massa muscular e óssea, o crescimento da próstata, a espermatogénese, e o perfil do cabelo masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23: 857-75 (1994)). Incluem-se nos androgénios esteróides endógenos a testosterona e a di- 3 ΡΕ1592658 hidrotestosterona ("DHT"). A Testosterona é o principal esteróide segregado pelos testículos e é o principal androgénio circulante existente no plasma dos indivíduos do sexo masculino. A testosterona é transformada em DHT pelo enzima 5-alfa-redutase, em muitos tecidos periféricos. Pensa-se assim que a DHT serve como mediador intracelular para a maior parte das actuações androgénicas (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9: 208-18 (1995)). Incluem-se nos outros esteroides androgénicos os ésteres da testosterona, tais como os ésteres cipionato, o propionato, o fenilpropionato, o ciclopentilpropionato, o isocaproato, o enantato, e o decanoato, e outros androgénios sintéticos tais como a 7-metil-nortestosterona ("MENT') bem como o seu éster acetato (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25: 199-205 (1993) ("Sundaram")) . Uma vez que a AR está envolvida no desenvolvimento e na função sexual masculina, a AR é um alvo lógico para se levar a cabo uma contracepção masculina ou outras formas de terapia de substituição hormonal. O crescimento da população mundial e a consciência do planeamento familiar têm estimulado muita investigação em contracepção. A contracepção é um assunto dificil em quaisquer circunstâncias. Ela está eivada de estigmas culturais e sociais, tem implicações religiosas, e, quae de certeza, preocupações significativas de saúde. Esta situação é ainda por cima exacerbada quando o é focado na contracepção masculina. Apesar da disponibilidade de dispo- 4 ΡΕ1592658 sitivos contraceptivos adequados, historicamente, a sociedade tem considerado as mulheres como as responsáveis pelas decisões contraceptivas e pelas suas consequências. Embora as preocupações acerca das doenças sexualmente transmitidas tenham tornado os homens mais conscientes da necessidade de se desenvolverem hábitos sexuais seguros e responsáveis, recai ainda amiúde sobre as mulheres a tarefa da escolha dos contraceptivos. As mulheres têm diversas escolhas, desde dispositivos mecânicos temporários tais como esponjas e diafragmas até dispositivos químicos temporários tais como espermicidas. As mulheres também têm à sua disposição opções mais permanentes, tais como dispositivos físicos incluindo IUD e tampas cervicais, bem como tratamentos químicos mais permanentes tais como pílulas de controlo de natalidade e implantes subcutâneos. No entanto, até à data, as únicas opções disponíveis para homens incluem a utilização de preservativos e a vasectomia. A utilização de preservativos, não é no entanto escolhida por muitos homens por causa da menor sensibilidade sexual, da interrupção da espontaneidade sexual, e da possibilidade significativa de gravidez devida a furos ou a uma utilização defeituosa. As vasectomias também não são favoritas. Caso estivessem disponíveis métodos mais convenientes de controlo de natalidade para homens, em especial métodos de longo prazo que não necessitem de actividades de preparação imediatamente antes de um acto sexual, esses métodos poderiam aumentar de modo significativo a probabilidade de os homens aumentarem a sua parcela de responsabilidade na contracepção. 5 ΡΕ1592658 A administração dos esteroides sexuais masculinos (por exemplo, testosterona a e os seus derivados) tem demonstrado ser prometedora a este respeito devido às propriedades combinadas de supressão de gonadotropina e de substituição de androgénio que estes compostos apresentam (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Leveis: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive", Fertility and Sterility 28: 1320-28 (1977)). A administração crónica de doses elevadas de testosterona consegue abolir por completo a produção de esperma (azoospermia) ou diminuir essa produção até um teor muito pequeno (oligospermia). O grau de supressão espermatogénica necessário para produzir infertilidade não é conhecido com precisão. No entanto, uma publicação recente da Organização Mundial da Saúde mostrava que injecções intramusculares semanais de enantato de testosterona originava uma azoospermia ou uma oligospermia severa (isto é, menos de 3 milhões de espermatócitos por mL) e infertilidade em 98 % dos homens a que se administrava a terapia (World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65: 821-29 (1996)).

Foram desenvolvidos diversos ésteres de 6 ΡΕ1592658 testosterona que são absorvidos mais devagar após injecção intramuscular e que portanto originam um maior efeito androgénico. 0 enantato de testosterona é o mais utilizado destes ésteres. Enquanto o enantato de testosterona tem sido valioso em termos de se estabelecer a viabilidade de se utilizarem agentes hormonais para a contracepção masculina, ele apresenta diversos inconvenientes, incluindo a necessidade de injecções semanais e a presença de picos suprafisiológicos nos teores em testosterona imediatamente após a injecção intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65: 626-36 (1996) ) .

Os ligandos esteróides que se ligam à AR e actuam como androgénios (por exemplo o enantato de testosterona) ou como antiandrogénios (por exemplo o acetato de cipro-terona) já são conhecidos há muitos anos e são medicinalmente utilizados (Wu 1988). Embora os antiandrogénicos não esteróides estejam a ser utilizados em medicina para o cancro da próstata dependente de hormonas, ainda não foram descritos androgénicos não esteróides. Por esta razão, a investigação em androgénicos úteis na contracepção masculina e na substituição hormonal tem-se focado apenas em compostos esteroidais. 0 cancro da próstata é um dos cancros com maior frequência em homens nos Estados Unidos, sendo diagnosticados anualmente centenas de milhar de casos novos. 7 ΡΕ1592658

Infelizmente, mais do que sessenta por cento dos casos de cancro da próstata diagnosticados de novo já estão patologicamente avançados, sem cura e com um prognóstico mau. Uma via para resolver este problema é detectar mais cedo o cancro da próstata através de programas de despiste e deste modo diminuir o número de pacientes com cancro da próstata avançado. Outra estratégia, no entanto, é desenvolver fármacos para evitar o cancro da próstata. Um terço de todos os homens com 50 anos de idade apresentam uma forma latente de cancro da próstata que pode ser activada à forma clinica de cancro da próstata com risco de morte. Demonstrou-se que a frequência dos tumores prostá-ticos aumenta substancialmente a cada década de idade, a partir dos 50 (5,3-14 %) até aos 90 (40-80 %). O número de pessoas com cancro da próstata latente é o mesmo em todas as culturas, grupos étnicos, e raças, no entanto a frequência do cancro clinicamente agressivo é marcadamente diferente. Isto sugere que os factores ambientais podem desempenhar um papel na activação do cancro da próstata latente. Deste modo, o desenvolvimento de estratégias de tratamento e de prevenção contra o cancro da próstata pode vir a ter o maior impacto tanto do ponto de vista medicinal como económico.

A "BPH (hiperplasia benigna da próstata)" é um aumento de dimensão não maligno da glândula próstata, e é a anormalidade não maligna mais habitual que se encontra em todos os órgãos internos sendo também a causa principal de morbilidade do individuo adulto do sexo masculino. A BPH ΡΕ1592658 ocorre em mais do que 75 % dos homens com mais de 50 anos de idade, atingindo uma frequência de 88 % na nona década de idade. A BPH frequentemente origina um aperto progressivo da parte da uretra que atravessa a próstata (uretra prostática). Isto faz com que os pacientes sintam uma urgência frequente em urinar por causa de um esvaziamento incompleto da bexiga, e urgência de micção. A obstrução do fluxo urinário também pode levar a uma falta geral de controlo sobre a micção, incluindo uma dificuldade no inicio da micção, bem como uma dificuldade em evitar o fluxo urinário por causa da incapacidade de esvaziar a urina da bexiga, um estado conhecido como incontinência urinária de transbordamento, que pode levar a uma obstrução urinária e a uma falha urinária. A osteoporose é uma doença sistémica do esqueleto, caracterizada por uma pequena massa óssea e por uma deterioração do tecido ósseo, com o consequente aumento da fragilidade óssea e da susceptibilidade à fractura. Nos E.U.A., este estado afecta mais do que 25 milhões de pessoas e provoca mais do que 1,3 milhões de fracturas ao ano, incluindo 500.000 fracturas da espinha, 250.000 da anca e 240.000 do pulso. A consequência mais grave da osteoporose são as fracturas da anca, com a morte de 5-20 % dos pacientes adentro de um ano, e ficando incapacitados mais do que 50 % dos sobreviventes. As pessoas de idade apresentam o maior risco de osteoporose, e prevê-se portanto que este problema aumente significativamente à medida que a população envelhece. Prevê-se que a incidência 9 ΡΕ1592658 de fracturas no mundo aumente três vezes durante os próximos 60 anos, e num estudo estimou-se que haverá 4,5 milhões de fracturas da anca ao ano em 2050.

As mulheres têm maior risco de osteoporose do que os homens. Nas mulheres existe uma aceleração forte da perda óssea durante os cinco anos que se sequem à menopausa. Outros factores que aumentam o risco incluem fumar, abuso do álcool, um estilo de vida sedentário e um consumo pequeno de cálcio. No entanto, a osteoporose também ocorre frequentemente nos indivíduos do sexo masculino. Está bem estabelecido que a densidade mineral óssea diminui com a idade nos homens. As quantidades menores de conteúdo mineral nos ossos e da sua densidade correlacionam-se com uma menor resistência dos ossos, e predispõem à fractura. Os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos pleio-trópicos das hormonas sexuais nos tecidos não reprodutores só começam aqora a ser compreendidos, mas é claro que as concentrações fisiológicas de androgénicos e estrogénicos desempenham um papel importante na manutenção da homeostase óssea ao longo de todo o ciclo vital. Consequentemente, quando ocorre privação de androgénicos ou estrogénicos existe um aumento resultante na taxa de remodelação óssea que desequilibra o conjunto da ressorçao e da formação ósseas a favor da ressorçao, contribuindo para uma perda global de massa óssea. Nos indivíduos do sexo masculino, o declínio natural das hormonas sexuais na maturidade (declínio directo dos androgénios bem como menores teores em estrogénios derivado de aromatização periférica dos 10 ΡΕ1592658 androgénios) está associado à fragilização dos ossos. Este efeito também é observado nos indivíduos do sexo masculino que foram castrados. O declínio dos androgénios no indivíduo do sexo masculino quando envelhece (ADAM) refere-se a uma diminuição progressiva da produção de androgénios, comum nos indivíduos de meia-idade do sexo masculino. A síndrome caracteriza-se por alterações nos domínios físico e intelectual que se correlacionam com e que podem ser corrigidos por, uma manipulação do meio androgénico. A ADAM é caracterizada bioquimicamente por uma diminuição não apenas dos androgénios no soro, mas também de outras hormonas, tais como a hormona de crescimento, a melatonina e a desidroepiandrosterona. Incluem-se nas manifestações clínicas a fadiga, a depressão, uma libido diminuída, disfunção sexual, disfunção eréctil, hipogonadismo, osteo-porose, perda de cabelo, obesidade, sarcopenia, osteopenia, anemia, e alterações na disposição e do conhecimento. A Deficiência de Androgénios em Indivíduos do Sexo Feminino (ADIF) refere-se a uma série de estados relacionados com hormonas comum nos indivíduos do sexo feminino a partir da meia-idade. A síndrome caracteriza-se por disfunção sexual, uma diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações do conhecimento e da disposição, anemia, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, e endometriose. Além disto, os cancros dos órgãos sexuais femininos tais como o 11 ΡΕ1592658 cancro da mama, o cancro uterino e o cancro do ovário estão relacionados com hormonas. A perda muscular refere-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo e degeneração dos músculos, incluindo os músculos esqueletais ou voluntários, que controlam o movimento, os músculos cardíacos, que controlam o coração (cardiomiopáticos), e os músculos lisos. A perda muscular crónica é um estado crónico (isto é, que persiste ao longo de um longo período de tempo) caracterizado por uma perda progressiva de massa muscular, um enfraquecimento e uma degeneração do músculo. A perda de massa muscular que ocorre durante esta desperdição muscular pode ser caracterizada por uma quebra ou degradação da proteína muscular. A degradação proteica ocorre por causa de uma taxa anormalmente elevada de degradação proteica, uma taxa anormalmente baixa de síntese proteica, ou uma combinação de ambas. A degradação proteica, quer provocada por um grau elevado de degradação proteica, quer por um grau baixo de síntese proteica, leva a uma diminuição da massa muscular e à desperdição muscular. A desperdição muscular está associada a patologias, doenças ou estados crónicos, neurológicos, genéticos ou infecciosos. Nestes se incluem as distrofias musculares tais como a Distrofia Muscular de Duchenne e a Distrofia Miotónica; as Atrofias Musculares tais como a Atrofia Muscular Pós Poliomielite (PPMA); as caquexias tais como a Caquexia Cardíaca, a Caquexia da SIDA e a Caquexia do Cancro, a malnutrição, a Lepra, a Diabetes, a Doença Renal, 12 ΡΕ1592658 a Doença Crónica Obstrutiva Pulmonar (COPD), O Cancro, os últimos estádios da Falha Renal, o Enfisema, a Osteomalacia, Infecções por HIV, SIDA, e Cardiomiopatia, Além disto, podem estar ligadas outras circunstâncias e estados à desperdição muscular, provocando-a. Nestas se incluem dores lombares, idade avançada, lesões do sistema nervoso central (SCN), lesões dos nervos periféricos, lesões da medula espinal, lesões quimicas, danos no sistema nervoso central (SCN), danos nos nervos periféricos, danos na medula espinal, danos quimicos, queimadeiras, descondicionamento por falta de uso que ocorre quando se imobiliza um membro, hospitalização de longo termo devida a uma doença ou lesão, e alcoolismo. A desperdição muscular, quando não for atacada, pode ter consequências sérias para a saúde. Por exemplo, as alterações que ocorrem durante a desperdição muscular podem levar a um estado fisico enfraquecido que afecta negativamente a saúde do indivíduo, resultando numa maior susceptibilidade à infecção, num estado de fraco desempenho e de susceptibilidade a lesões. São urgentemente necessárias novas vias inovadoras tanto ao nível da ciência de base como ao nível clínico, de desenvolvimento de compostos que sejam úteis para a) contracepção masculina; b) tratamento de uma série de estados relacionados com hormonas, por exemplo estados relacionados com o Declínio do Androgénio Masculino no Envelhecimento (ADAM), por exemplo fadiga, depressão, diminuição da libido, disfunção sexual, disfunção eréctil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, anemia, obesi- 13 ΡΕ1592658 dade, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, e alterações do temperamento e do conhecimento; c) tratamento de estados associados ao Declínio Androgénico Feminino (ADIF), tal como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações do comportamento e do conhecimento, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade e endometriose; d) tratamento e/ou prevenção de perda muscular crónica; e) diminuição da incidência de, parar, ou provocar a recessão do cancro da próstata; f) substituição de androgénio oral; G) evitar e/ou tratar estados de olhos secos; h) tratamento e/ou prevenção da hiperplasia benigna da próstata (BPH); i) indução de apoptose em células de cancro; j) tratamento e/ou prevenção de cancros nos órgãos sexuais femininos, tais como cancro da mama, cancro uterino e cancro do ovário; e/ou noutras áreas clínicas, terapêuticas e/ou de diagnóstico.

Tucker et al., (J. Med. Chem. (1988), 31, 885- 887; e J. Med. Chem. (1988), 31, 954-959) descreveram a síntese e a resolução de 4'-ciano-3-[(4 — fluorofenil)sulfo-nil)[-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionamida (bicalutamida), um antiandrogénio não esteróide útil no tratamento de cancro da próstata avançado. Tucker (patente dos Estados Unidos N°. 4.636.505) descreve compostos de N-(fenilo substituído)-3-alquil-, aril- e heteroaril-sul-fonil-2-hidroxi-2-alquil- e haloalquil-propanamida, métodos para a sua preparação, e a sua utilidade no tratamento de doença prostática maligna ou benigna, ou de estados de doença dependentes de androgénios. Kirkovsky et al., (J. 14 ΡΕ1592658

Med. Chem. (2000), 43, 581-590) descreveram a síntese de ligandos de afinidade não esteroidais que são análogos da bicalutamida contendo grupos electrofílicos no anel aromático. B. Miller et ai., (Patentes dos Estados Unidos Nos. 6.160.011 e 6.071.957) descreveram compostos agonistas não esteroidais, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica hormonal de indivíduos do sexo masculino e no tratamento do cancro da próstata. Todas estas referências ensinam métodos de preparação de compostos agonistas não esteroidais contendo uma ligação tio, sulfóxido ou sulfona. Além disto, os processos descritos nestas referências não são adequados para preparação em grande escala, uma vez que em um ou mais passos resultam misturas de produtos, e que portanto estão envolvidos processos de purificação dos quais em última análise se obtêm rendimentos menores. O WO 02/16.310 descreve uma nova subclasse de compostos que são moduladores eficazes de androgénio selectivos para tecidos (SARM), que são úteis em terapia oral de substituição de testosterona, na contracepção masculina, mantendo o desejo sexual em mulheres, tratando o cancro da próstata e permitindo obter imagens do cancro da próstata. Estes compostos têm actividade in vivo androgénica e anabólica, de um ligando não esteroidal do receptor de androgénio. Estes documento também descreve uma nova classe de compostos agonistas não esteroides, e composições que contêm os compostos moduladores selectivos do receptor de androgénio ou os compostos agonistas não esteroides. 15 ΡΕ1592658

Existe na técnica uma necessidade de se desenvolverem métodos sintéticos para a síntese de compostos agonistas não esteróides, que se possam utilizar para a síntese em grande escala, e que proporcionem produtos com elevado grau de pureza com rendimento elevado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa concretização, na invenção presente, a invenção presente diz respeito a um processo sintético para a preparação de uma nova classe de agentes alvejantes do receptor de androgénio (ARTA), que demonstre a actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroide para o receptor de androgénio. Os agentes definem uma nova subclasse de compostos, que são moduladores selectivos de receptor de androgénio (SARM) úteis para a) contracepção masculina; b) tratamento de uma série de estados relacionados com hormonas, por exemplo estados relacionados com o Declínio do Androgénio Masculino no Envelhecimento (ADAM) , por exemplo fadiga, depressão, diminuição da libido, disfunção sexual, disfunção eréctil, hipogonadismo, osteopo-rose, perda de cabelo, anemia, obesidade, sarcopenia, oste-openia, osteoporose, e alterações do temperamento e do conhecimento; c) tratamento de estados associados ao Declínio Androgénico Feminino (ADIF), tal como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações do comportamento e do conhecimento, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade e endometriose; d) tratamento e/ou prevenção de perda 16 ΡΕ1592658 muscular crónica; e) diminuição da incidência de, parar, ou provocar a recessão do cancro da próstata; f) substituição de androgénio oral; G) evitar e/ou tratar estados de olhos secos; h) tratamento e/ou prevenção da hiperplasia benigna da próstata (BPH); i) indução de apoptose em células de cancro; j) tratamento e/ou prevenção de cancros nos órgãos sexuais femininos, tais como cancro da mama, cancro uterino e cancro do ovário; e/ou noutras áreas clinicas, terapêuticas e/ou de diagnóstico. 0 processo da invenção presente é apropriado para uma preparação em grande escala, uma vez que todos os passos originam compostos altamente puros, evitando deste modo processos de purificação complicados que em última análise diminuem o rendimento. Portanto a invenção presente proporciona métodos para a síntese de compostos agonistas não esteroides, que se podem utilizar para a produção em escala industrial, dos quais resultam compostos muito puros com rendimentos elevados.

Numa concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de receptor de androgénio (SARM) representado pela estrutura da fórmula I:

Q

I ΡΕ1592658 17 na qual, X seja 0; T seja OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR; Z seja N02, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; Y seja CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 ou Sn(R)3; Q seja alquilo, halogéneo, CF3, CN C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCFs, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R, SR; ou Q em conjunto com o anel benzénico ao qual se encontra ligado seja um sistema anelar fundido representado pelas estruturas A, B ou C:

R se j a alquilo, haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, CH2F, chf2, cf3, CF2CF3, arilo, fenilo, halogéneo, alcenilo ou OH; em que 0 alquilo referido seja em Ci-Ci2 e com cadeia linear ou ramificada, e

Ri seja CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; incluindo este processo os passos de: se acoplar uma amida com a fórmula II: ΡΕ1592658 18 Ζ Υ

L Ο em que Ζ, Υ Ri e Τ sejam tal como se definiram acima e L seja um grupo de saída, com um composto com a fórmula III:

111 na qual Q e X sejam tal como se definiram acima, produzindo-se deste modo o composto com a fórmula I; e purificando-se o composto com a fórmula I combinando uma solução alcoólica que inclua o composto I com água, de modo a cristalizar o composto referido.

Numa concretização, leva-se a cabo o passo de acoplamento na presença de uma base. Noutra concretização, o grupo de saída L é Br.

Numa concretização, o álcool é etanol. Noutra concretização, o passo de purificação inclui cristalizar-se 19 ΡΕ1592658 o composto com a fórmula I a partir da mistura de etanol e água. Noutra concretização, o passo de cristalização inclui misturar-se uma solução etanólica incluindo o composto I com água, de modo a cristalizar o composto com a fórmula I. Noutra concretização, o processo também inclui o passo de se separar o composto com a fórmula I por filtração.

Numa concretização, prepara-se a amida com a fórmula II: a) transformando-se um composto cíclico com a fórmula IX na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e Ti seja 0 ou NH, num composto com a fórmula VIII na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e T2 seja OH ou NH2;

VIII b) fazer-se reagir uma amina com a fórmula VII:

Y

VII ΡΕ1592658 20 na qual Z e Y sejam tal como se definiram acima, com o ácido carboxilico com a fórmula VIII na presença de um reagente de acoplamento, para se produzir uma amida com a fórmula IIA; e

c) se transformar opcionalmente T2 em T.

Numa concretização, leva-se a cabo o passo (a) na presença de HBr.

Além disto, noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo do receptor de androgénio (SARM) representado pela estrutura com a fórmula I:

na qual X seja O; T seja OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR; Z seja N02, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; ΡΕ1592658 21 Y seja CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 ou Sn(R)3; Q seja alquilo, halogéneo, CF3, CN C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCHs, NHCOCFs, nhcor, nhconhr, nhcoor, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R ou SR; ou Q em conjunto com o anel benzénico ao qual se encontra ligado seja um sistema anelar fundido representados pelas estruturas A, B ou C:

O A R seja alquilo, haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halogéneo, alcenilo ou OH; em que o referido alquilo seja em C1-C12 com cadeia linear ou ramificada, e

Ri seja CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; incluindo o processo os passos de: a) se transformar um composto cíclico com a fórmula IX na qual Ri seja tal como se definiu acima, L seja um grupo de saída, e Τχ seja 0 ou NH, num composto com a fórmula VIII na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e T2 seja OH ou NH2; ΡΕ1592658 22

b) se faça reagir uma amina com a fórmula VII:

na qual Z e Y sejam tal como se definiram acima, com o ácido carboxilico com a fórmula VIII na presença de um reagente de acoplamento, para se produzir uma amida com a fórmula IIA;

c) se transforme opcionalmente T2 em T para se gerar um composto com a fórmula II;

6

II ΡΕ1592658 23 d) se acople a amida com a fórmula II com um composto com a fórmula III:

HX

III na qual Q e X sejam tal como se definiram acima, obtendo-se deste modo o composto com a fórmula I; e e) se purifique o composto obtido com a fórmula I combinando uma solução etanólica incluindo o composto I com água, de modo a cristalizar o composto referido.

Numa concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I na qual T seja OH. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I na qual Ri seja CH3. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I na qual Z seja N02. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I na qual Z seja CN. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de 24 ΡΕ1592658 androgénio com a fórmula I na qual Y seja CF3. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I na qual Q seja NHCOCH3. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I na qual Q seja F.

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula IV:

rv

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula (1):

3 25 ΡΕ1592658

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula (2)

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula (3):

NMCOCHj

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para se preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula (4):

26 ΡΕ1592658

Noutra concretização, o processo também inclui o passo de se transformar o composto modulador selectivo de receptor de androgénio (SARM) num seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal ou em qualquer combinação destes. Noutra concretização, o composto SARM apresenta in vivo uma actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroide do receptor de androgénio.

Os novos compostos moduladores selectivos do receptor de androgénio da invenção presente, quer por si sós, quer integrando uma composição farmacêutica, são úteis para a) contracepção masculina; b) tratamento de uma série de estados relacionados com hormonas, por exemplo estados relacionados com o Declinio do Androgénio Masculino no Envelhecimento (ADAM), por exemplo fadiga, depressão, diminuição da libido, disfunção sexual, disfunção eréctil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, anemia, obesidade, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, e alterações do temperamento e do conhecimento; c) tratamento de estados associados ao Declinio Androgénico Feminino (ADIF), tal como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações do comportamento e do conhecimento, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade e endometriose; d) tratamento e/ou prevenção de perda muscular crónica; e) diminuição da 27 ΡΕ1592658 incidência de, parar, ou provocar a recessão do cancro da próstata; f) substituição de androgénio oral; G) evitar e/ou tratar estados de olhos secos; h) tratamento e/ou prevenção da hiperplasia benigna da próstata (BPH); i) indução de apoptose em células de cancro; j) tratamento e/ou prevenção de cancros nos órgãos sexuais femininos, tais como cancro da mama, cancro uterino e cancro do ovário; e/ou noutras áreas clinicas, terapêuticas e/ou de diagnóstico.

Os compostos moduladores selectivos do receptor de androgénio da invenção presente proporcionam um avanço significativo em relação aso tratamento com androgénios esteroides porque se demonstrou que os compostos moduladores selectivos do receptor de androgénio da invenção presente apresentam in vivo uma actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroide do receptor de androgénio. Deste modo, os compostos moduladores selectivos do receptor de androgénio apresentam uma actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroide para o receptor de androgénio e não serão acompanhados por efeitos colaterais de monta, nem necessitarão de modos de administração inconvenientes, nem terão custos elevados, e ainda manifestarão as vantagens de biodis-ponibilidade oral, isenção de reactividade cruzada com outros receptores de esteroides, e vidas médias biológicas longas. 28 ΡΕ1592658

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Numa concretização, a invenção presente proporciona um processo sintético para a preparação de uma nova classe de agentes alvejantes do receptor de androgénio (ARTA), que demonstram a actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroide para o receptor de androgénio. Os agentes definem uma nova subclasse de compostos que são moduladores selectivos do receptor de androgénio (SARM) que são úteis para a) contracepção masculina; b) tratamento de uma série de estados relacionados com hormonas, por exemplo estados relacionados com o Declínio do Androgénio Masculino no Envelhecimento (ADAM), por exemplo fadiga, depressão, diminuição da libido, disfunção sexual, disfunção eréctil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, anemia, obesidade, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, e alterações do temperamento e do conhecimento; c) tratamento de estados associados ao Declínio Androgénico Feminino (ADIF), tal como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações do comportamento e do conhecimento, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade e endometriose; d) tratamento e/ou prevenção de perda muscular crónica; e) diminuição da incidência de, parar, ou provocar a recessão do cancro da próstata; f) substituição de androgénio oral; G) evitar e/ou tratar estados de olhos secos; h) tratamento e/ou prevenção da hiperplasia benigna da próstata (BPH); i) indução de apoptose em células de cancro; j) tratamento e/ou prevenção de cancros nos órgãos sexuais femininos, 29 ΡΕ1592658 tais como cancro da mama, cancro uterino e cancro do ovário; e/ou noutras áreas clinicas, terapêuticas e/ou de diagnóstico.

No Pedido co-pendente nos Estados Unidos com o Número de Série 10/277.108, atribuído às Requerentes da invenção presente, as requerentes descrevem um processo para preparar compostos moduladores selectivos do receptor de androgénio (SARM). No processo descrito, purifica-se o produto SARM utilizando hexano a titulo de solvente para purificação. No entanto, sabe-se que o hexano é neurotóxico, uma vez que é rapidamente metabolizado a 2,5-hexanodiona. Deste modo, quaisquer solventes residuais que permaneçam após a sintese poderiam resultar numa toxicidade indesejável aquando da administração do composto SARM.

Tal como se demonstra neste documento, as requerentes verificaram de forma surpreendente e inesperada que quando se leva a cabo o passo de purificação dos compostos SARM na presença de um solvente orgânico não tóxico e de água, tal como em etanol e água, por exemplo por recristalização a partir de uma mistura de etanol e água, se ontem um produto muito puro com uma excelente estabilidade dos cristais, com rendimentos elevados. Além disto, a utilização de um solvente orgânico não tóxico e água para a purificação é segura e barata, e evita quaisquer perigos biológicos que possam provir da utilização de solventes orgânicos tóxicos tais como o hexano. Numa concretização, o solvente orgânico não tóxico é o etanol. 30 ΡΕ1592658

Deste modo, numa concretização, a invenção presente proporciona um processo sintético para preparar os compostos SARM descritos neste documento, que envolve um passo de purificação que inclui a cristalização do produto SARM utilizando uma mistura de um solvente orgânico não tóxico e água. Numa concretização, o solvente orgânico não tóxico é o etanol. Numa concretização especifica, o passo de cristalização inclui misturar-se uma solução etanólica que inclua o composto SARM com água, de modo a cristalizar o composto SARM. Numa concretização adicional, o processo também inclui o passo de separar o composto SARM por filtração. O processo da invenção presente é adequado para uma preparação em larga escala, uma vez que todos os passos proporcionam compostos com pureza elevada, evitando-se deste modo procedimentos complicados de purificação que em última análise diminuem o rendimento. Portanto a invenção presente proporciona métodos para a síntese de compostos agonistas não esteroides, que pode ser utilizado para uma síntese industrial em grande escala, e que proporcionam produtos muito puros com rendimento elevado. Além disto, os métodos descritos pela invenção presente utilizam reagentes seguros, ambientalmente adequados e baratos nos passos de purificação, evitando deste modo problemas toxicológicos indesejáveis que podem despontar aquando da utilização de reagentes tóxicos, ambientalmente problemáticos ou biologicamente instáveis. 31 ΡΕ1592658

Deve ser aparente a um indivíduo com conhecimentos da técnica que qualquer solvente orgânico não tóxico será adequado nos métodos da invenção presente, por exemplo álcoois tais como o metanol ou o etanol, compostos aromáticos tais como o tolueno e o xileno, DMSO, THF, acetato de etilo, éter metil-t-butílico, heptano, ciclo-hexano e ouros semelhantes. Além disto, qualquer combinação destes solventes é adequada para utilização nos métodos da invenção presente, tais como acetato de etilo/heptano, tetra-hidrofurano (THF)/Heptano, acetato de etilo/éter metil-t-butílico (MTBE), THF/MTBE e outras semelhantes.

Numa concretização, o solvente orgânico não tóxico é o etanol. É adequado qualquer grau de pureza de etanol. Numa concretização, o etanol é etanol puro. Noutra concretização, o etanol é uma solução em etanol que contém desnaturantes, tais como tolueno, metanol e outros semelhantes. Por exemplo, um grau de pureza de etanol é etanol contendo o desnaturante tolueno (a 5 %) , metanol (a 5%, 10 %), isopropanol (a 5 %), acetato de etilo (a 1 %, 4 %), acetona (a 7 %), gasolina ou qualquer combinação destes desnaturantes.

Portanto, numa concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de receptor de androgénio (SARM) representado pela estrutura com a fórmula I: ΡΕ1592658 32

na qual X seja 0; T seja OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR; Z seja N02, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; Y seja CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 ou Sn(R)3; Q seja alquilo, halogéneo, CF3, CN C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R ou SR; ou Q em conjunto com o anel benzénico ao qual se encontra ligado seja um sistema anelar fundido representados pelas estruturas A, B ou C:

R seja alquilo, haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halogéneo, alcenilo ou OH; em que o referido alquilo seja em C1-C12 com cadeia linear ou ramificada, e

Ri seja CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; incluindo o processo os passos de: ΡΕ1592658 33 a) se transformar um composto cíclico com a fórmula IX na qual Ri seja tal como se definiu acima, L seja um grupo de saída, e Ti seja 0 ou NH, num composto com a fórmula VIII na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e T2 seja OH ou NH2 ;

b) se fazer reagir uma amina com a fórmula VII:

Y vn na qual Z e Y sejam tal como se definiram acima, com o ácido carboxílico com a fórmula VIII na presença de um reagente de acoplamento, para se produzir uma amida com a fórmula IIA;

IIA ΡΕ1592658 34 c) se transformar opcionalmente T2 em T para se gerar um composto com a fórmula II;

d) se acoplar a amida com a fórmula II com um composto com a fórmula III:

na qual Q e X sejam tal como se definiram acima, obtendo-se deste modo o composto com a fórmula I; e e) se purificar o composto obtido com a fórmula I combinando uma solução etanólica incluindo o composto I com água, de modo a cristalizar o composto referido.

Numa concretização, o álcool é etanol. Noutra concretização, o passo de purificação inclui cristalizar-se o composto com a fórmula I a partir da mistura de etanol e 35 ΡΕ1592658 água. Noutra concretização, o passo de cristalização inclui misturar-se uma solução em etanol incluindo o composto I com água, de modo a cristalizar o composto com a fórmula I. Noutra concretização, o processo também inclui o passo de se separar o composto com a fórmula I por filtração.

Numa concretização, prepara-se a amida com a

fórmula II a) transformando-se um composto cíclico com a fórmula IX na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e Ti seja 0 ou NH, num composto com a fórmula VIII na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e T2 seja OH ou NH2;

b) fazer-se reagir uma amina com a fórmula VII:

VII na qual Z e Y sejam tal como se definiram acima ΡΕ1592658 36 com o ácido carboxílico com a fórmula VIII na presença de um reagente de acoplamento, para se produzir uma amida com a fórmula IIA; e

c) se transformar opcionalmente T2 em T.

Numa concretização, leva-se a cabo o passo (a) na presença de HBr.

na qual X se j a 0; T se j a OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR; z se j a no2, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; ΡΕ1592658 37 Y seja CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 ou Sn(R)3; Q seja alquilo, halogéneo, CF3, CN C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, nhcoch3, nhcocf3, NHCOR, nhconhr, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ou SR; ou Q em conjunto com o anel benzénico ao qual se encontra ligado seja um sistema anelar fundido representados pelas estruturas A, B ou C:

Ri seja CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; incluindo o processo os passos de: a) se transformar um composto ciclico com a fórmula IX na qual R3 seja tal como se definiu acima, L seja um grupo de saída, e T3 seja 0 ou NH, num composto com a fórmula VIII na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e T2 seja OH ou NH2; ΡΕ1592658 38

b) se faça reagir uma amina com a fórmula VII:

ΡΕ1592658 39 d) se acople a amida com a fórmula II com um composto com a fórmula III:

na qual Q e X sejam tal como se definiram acima, obtendo-se deste modo o composto com a fórmula I; e e) se purifique o composto obtido com a fórmula I combinando uma solução etanólica incluindo o composto I com água, de modo a cristalizar o composto referido. É compreensível por parte de um indivíduo com conhecimentos da técnica que quando Ti no composto IX for 0 ou NH, T2 no composto VIII é OH ou NH2, respectivamente. Portanto, no caso em que T é OR, NHCOCH3 ou NHCOCHR, a reacção também envolverá a transformação de T2 nestas espécies. Deste modo, quando T no composto I é OR, a reacção envolverá mais um passo de transformação do OH em OR por uma reacção com, por exemplo, um halogeneto de alquilo R-X. Quando T no composto I for NHCOR, NHCOCH3, a reacção envolverá mais um passo em que se transforma NH2 em NHCOR ou em NHCOCH3, por uma reacção com, por exemplo, o correspondente cloreto de acilo C1C0R ou C1C0CH3. 40 ΡΕ1592658

Um indivíduo com conhecimentos da técnica entenderá que quantidade de água e de etanol a utilizar pode ser optimizada para se obter o maior rendimento possível em produto SARM cristalizado, e/ou o produto SARM com a maior estabilidade e qualidade cristalina. Por exemplo, descreve-se neste documento que a razão entre etanol e água pode ser de 20:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 15:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 10:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 8:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 5:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 3:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 2:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 1:1. Descreve-se neste documento que a razão entre água e etanol pode ser de 20:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 15:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 10:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 8:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 5:1. Descreve-se neste documento que a razão pode ser de 3:1. Descreve-se neste documento que pode ser de 2:1.

Além disto, a ordem pela qual se misturam o etanol e a água pode ser optimizada para se obter o máximo rendimento e/ou qualidade do composto SARM. Por exemplo, numa concretização, pode verter-se uma solução em etanol que inclua o SARM sobre água, ou pode adicionar-se lentamente a água. Noutra concretização, pode adicionar-se 41 ΡΕ1592658 água lentamente, em alíquotas ou numa alíquota a uma solução etanólica que inclua o composto SARM.

Além disto, podem variar-se outros parâmetros tais como o período de tempo de cristalização, a temperatura, etc., para se obterem resultados óptimos. Por exemplo, a temperatura de cristalização pode ser de 0°C, (-)10-0°C, 0-5°C, 5°-10°C, 10°C-20°C, ou à temperatura ambiente (20-25°C). Os períodos de cristalização podem variar entre minutos e horas ou dias, consoante as condições especificas que se utilizarem.

Numa concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I em que T seja OH. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I em que Ri seja CH3. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I em que Z seja N02. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I em que Z seja CN. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I em que Y seja CF3. Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I em que Q seja NHCOCH3. Noutra 42 ΡΕ1592658 concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula I em que Q seja F.

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula IV:

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula (1): £SÍ

MHCOCSj

CO

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio representa do pela estrutura com a fórmula (2):

43 ΡΕ1592658

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula (3):

P)

Noutra concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula (4):

Descreve-se neste documento um processo para preparar um composto modulador selectivo de androgénio representado pela estrutura com a fórmula XV:

Numa concretização, leva se a cabo o acoplamento dos compostos II e III na presença de uma base. Pode 44 ΡΕ1592658 utilizar-se qualquer base adequada que desprotone o hidrogénio da espécie -XH (por exemplo, uma espécie fenol em que X seja 0) e permita o acoplamento. São exemplos não limitativos de bases os carbonatos tais como os carbonatos de metais alcalinos, por exemplo carbonato de sódio (Na2CC>3) , carbonato de potássio (K2C03) e carbonato de césio (CS2CO3) ; os bicarbonatos tais como os bicarbonatos de metais alcalinos, por exemplo bicarbonato de sódio (NaHC03) , bicarbonato de potássio (KHCO3) , os hidretos de metais alcalinos, tais como o hidreto de sódio (NaH), o hidreto de potássio (KH) e o hidreto de litio (LiH), e outros semelhantes.

Define-se o grupo de saida neste documento como qualquer grupo removível habitualmente considerado para reacções químicas, tal como será do conhecimento de um especialista da técnica. São grupos de saída adequados os halogéneos, por exemplo F, Cl, Br e I; os ésteres alquilsulfonato (-0S02R) em que R seja um grupo alquilo, por exemplo metanossulfonato (mesilato) , trifluorometanos-sulfonato, etanossulfonato, 2,2,2-trifluoroetanossulfonato, perfluorobutanossulfonato; os ésteres arilsulfonato (-0S02Ar) em que Ar seja um grupo arilo, por exemplo p-toluoilsulfonato (tosilato), benzenossulfonata que pose ser não substituído ou substituído com metilo, cloro, bromo, nitro e outros semelhantes; N03, N02, ou sulfato, sulfito, fosfato, fosfito, carboxilato, iminoéster, N2 ou carbamato.

Leva-se a cano convenientemente a reacção num 45 ΡΕ1592658 solvente ou diluente inerte adequado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter dietílico, aminas aromáticas tais como a piridina; hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos tais como o benzeno, o tolueno, e o xileno; sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilformamida (DMF), e dimetilacetamida (DMAC). Leva-se a cabo adequadamente a reacção a uma temperatura na gama de, por exemplo, -20 a 120°C, por exemplo à temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima dela. O reagente de acoplamento é um reagente capaz de transformar o grupo ácido carboxilico de VIII num seu derivado reactivo, permitindo deste modo o acoplamento com a amina (VII) para se formar uma ligação amida. Um derivado reactivo adequado de um ácido carboxilico é, por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto de acilo formado por reacção do ácido com um cloreto inorgânico, por exemplo cloreto de tionilo; um anidrido misto, por exemplo um anidrido formado pela reacção do ácido com um cloroformato tal como cloroformato de isobutilo; um éster activo, por exemplo um éster formado pela reacção do ácido com um fenol tal como o pentafluorofenol, com um éster tal como o trifluoroacetato de pentafluorofenilo ou com um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol ou N-hidroxibenzotriazole; uma azida de acilo, por exemplo uma azida formada pela reacção do ácido com uma azida tal como azida de difenilfosforilo; um cianeto de acilo, por exemplo um cianeto formado pela reacção do ácido com um cianeto tal como cianeto de difenilfosforilo; ou o produto da reacção 46 ΡΕ1592658 do ácido com uma carbodi-imida, tal como a diciclo-hexilcarbodi-imida.

Leva-se a cano convenientemente a reacção num solvente ou diluente adequado inerte tal como se descreveu acima neste documento, adequadamente na presença de uma base tal como a trietilamina, e a uma temperatura adentro da qama que se descreveu acima.

Além disto, descreve-se neste documento um processo para preparar um composto modulador selectivo do receptor de androgénio (SARM) possuindo actividades in vivo, androgénica e anabólica, de um ligando não esteróide para o receptor de androgénio, sendo o composto representado pela estrutura com a fórmula X:

na qual z se j a N02, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; Y se j a cf3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Q se j a alquilo, halogéneo, CF3, CN C(R)3, Sn (R) 3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R, SR; ou Q em conjunto com o anel benzénico ao qual está ΡΕ1592658 47 ligado forme um sistema anelar fundido representado pelas estruturas A, B ou C:

R seja alquilo, haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halogéneo, alcenilo ou OH; incluindo o processo os passos de:

a) se preparar um ácido carboxílico com a fórmula XII pela abertura de anel de um composto cíclico com a fórmula XI

na qual L seja tal como se definiu acima; b) se fazer reagir uma amina com a fórmula VII: ΡΕ1592658 48

na qual Z e Y sejam tal como se definiram acima, com o ácido carboxilico com a fórmula XII na presença de um reagente de acoplamento, para se obter uma amida com a fórmula XIII

c) se acoplar a amida com a fórmula XIII com um fenol com a fórmula XIV:

na qual Q seja tal como se definiu acima; e se purificar o composto com a fórmula X utilizando uma mistura de etanol e água. Numa concretização, o passo (a) é levado a cabo na presença de HBr.

De acordo com esta descrição especifica, leva-se a cabo o processo de acordo com o seguinte protótipo de esquema sintético (exemplificado para Q = acetamido): 49 ΡΕ1592658

Numa concretização, o composto SARM apresenta in vivo uma actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteróide para o receptor de androgénio.

Define-se o substituinte R neste documento como sendo um alquilo, haloalquilo, di-haloalquilo, tri-halo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halogéneo, alcenilo, ou hidroxilo (OH).

Um grupo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos com cadeias linear, ramificada e ciclica. Numa concretização, o grupo alquilo tem 1-12 carbonos. Noutra concretização, o grupo alquilo tem 1-7 carbonos. Noutra concretização, o grupo alquilo tem 1-6 carbonos. Noutra concretização, o grupo alquilo tem 1-4 carbonos. 0 grupo alquilo pode ser não substituído ou ser v com um ou mais grupos selecionados de entre halogéneo, hidroxilo, alcoxilo, carbonilo, amido, alquilamido, dial-quilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carbo-xilo, tio e tioalquilo.

Um grupo "haloalquilo" refere-se a um grupo 50 ΡΕ1592658 alquilo tal como se definiu acima, que seja substituído com um ou mais átomos de halogéneo, por exemplo com F, Cl, Br ou I.

Um grupo "arilo" refere-se a um grupo aromático contendo pelo menos um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático, que pode ser não substituído ou ser substituído com um ou mais grupos selecionados de entre halogéneo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, carbo-nilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, al-quilamino, dialquilamino, carboxilo ou tio ou tioalquilo. São exemplos não limitativos de anéis arilo, fenilo, naftilo, piranilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, e outros semelhantes.

Um grupo "hidroxilo" refere-se a um grupo OH. Um grupo "alcenilo" refere-se a um grupo contendo pelo menos uma ligação dupla entre carbono e carbono. Um grupo halo refere-se a F, Cl, Br ou I.

Um grupo "arilalquilo" refere-se a um alquilo ligado a um arilo, em que alquilo e arilo sejam tal como se definiram acima. Um exemplo de um grupo aralquilo é um grupo benzilo.

Noutra concretização, o processo também inclui o passo de se transformar o composto modulador selectivo de receptor de androgénio (SARM) num seu análogo, derivado, 51 ΡΕ1592658 isómero, metabolito, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal ou qualquer combinação destes, deste modo, numa concretização, a invenção presente proporciona um processo para preparar um análogo de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I). Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um isómero de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I) . Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um metabolito de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I) . Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um derivado de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I). Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I) . Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um produto farmacêutico de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I) . Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um N-óxido de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I). Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um polimorfo de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I) . Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um cristal de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I) . Noutra 52 ΡΕ1592658 concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar um hidrato de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I). Noutra concretização, esta invenção proporciona um processo para preparar uma combinação de quaisquer de entre um análogo, um derivado, um isómero, um metabolito, um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um produto farmacêutico, um hidrato, um N-óxido, um polimorfo e/ou um cristal de um composto modulador selectivo de androgénio com a fórmula (I).

Descreve-se neste documento um análogo do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um isómero do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um metabolito do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um derivado do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um produto farmacêutico do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um N-óxido do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um hidrato do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se 53 ΡΕ1592658 neste documento um polimorfo do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento um cristal do composto com a fórmula I, preparado de acordo com o processo da invenção presente. Descreve-se neste documento uma combinação quaisquer de entre um análogo, um derivado, um isómero, um metabolito, um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um produto farmacêutico, um hidrato, um N-óxido, um polimorfo e/ou um cristal do composto com a fórmula I, preparados pelo processo da invenção presente.

Tal como se define neste documento, o termo "isómero" inclui, mas não se limita a, isómeros ópticos e análogos, isómeros estruturais e análogos, isómeros conformacionais e análogos, e outros semelhantes.

Descreve-se neste documento a utilização de diversos isómeros ópticos dos compostos SARM. Os entendidos na técnica compreenderão que os compostos SARM descritos neste documento contêm pelo menos um centro quiral. Portanto, os compostos SARM utilizados nos métodos descritos neste documento podem existir, e ser isolados, sob formas opticamente activas ou racémicas. Alguns compostos também podem exibir polimorfismo. Deve entender-se que a invenção presente inclui quaisquer formas, racémica, opticamente activa, polimórfica, ou estereoisomérica, ou misturas destas, formas estas que possuam propriedades úteis nos métodos tais como se descrevem neste documento. Numa concretização, os compostos SARM são os isómeros (R) 54 ΡΕ1592658 puros. Noutra concretização, os compostos SARM são os isómeros (S) puros. Noutra concretização, os compostos SARM são uma mistura dos isómeros (R) e (S) . Noutra concretização, os compostos SARM são uma mistura racémica incluindo quantidades iguais dos isómeros (R) e (S) . Sabe-se bem na técnica como preparar formas opticamente activas (por exemplo, por resolução da forma racémica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de matérias-primas opticamente activas, por síntese quiral, ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral). A invenção inclui sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos substituídos com amino, com ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, ácido cítrico e ácido clorídrico. A invenção também inclui N-óxidos dos substituintes amino dos compostos descritos neste documento. Também se podem preparar sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos fenólicos por tratamento com bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio. Alem disto, podem preparar-se ésteres dos compostos fenólicos com ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ésteres de ácido acético e de ácido benzóico.

Esta invenção também inclui derivados dos compostos SARM. 0 termo "derivados" inclui mas não se limita a derivados éter, a derivados ácido, a derivados amida, a derivados éster e outros semelhantes. Além disto, esta invenção também inclui hidratos dos compostos SARM. 0 termo "hidrato" inclui mas não se limita ao hemihidrato, ao 55 ΡΕ1592658 monohidrato, ao di-hidrato, ao tri-hidrato e a outros semelhantes.

Esta invenção também inclui metabolitos dos compostos SARM. 0 termo "metabolito" significa qualquer substância produzida a partir doutra substância pelo metabolismo ou por um processo metabólico.

Esta invenção também inclui produtos farmacêuticos dos compostos SARM. 0 termo "produto farmacêutico" significa uma composição adequada para utilização farmacêutica (composição farmacêutica), tal como se define neste documento.

Descrevem-se neste documento pro-fármacos dos compostos SARM. 0 termo "pro-fármaco" significa uma substância que pode ser transformada in vivo num agente biologicamente activo, por reacções tais como hidrólise, esterificação, desesterificação, activação, formação de sal e outras semelhantes.

Esta invenção também inclui cristais dos compostos SARM. Além disto, esta invenção proporciona polimorfos dos compostos SARM. 0 termo "cristal" significa uma substância no estado cristalino. 0 termo "polimorfo" refere-se a um estado cristalino especifico de uma substância, possuindo propriedades físicas específicas, tais como o perfil de difracção de raios-X, o espectro no IV, o ponto de fusão, e outras semelhantes. 56 ΡΕ1592658

Actividade Biológica dos Compostos Moduladores selectivos de Androgénio

Os processos proporcionados neste documento são úteis na preparação de uma nova subclasse de compostos que são moduladores selectivos do receptor de androgénio (SARM). Diversos SARM apropriadamente substituidos apesen-tam actividades androgénica e anabólica in vivo inesperadas para um ligando não esteróide do receptor de androgénio. Além disto, os compostos apropriadamente substituidos são eficazes para tratar o cancro da próstata e são úteis na imagiologia do cancro da próstata.

Tal como se contemplam neste documento, os compostos SARM adequadamente substituidos da invenção presente são úteis para a) contracepção masculina; b) tratamento de uma série de estados relacionados com hormonas, por exemplo estados relacionados com o Declínio do Androgénio Masculino no Envelhecimento (ADAM), por exemplo fadiga, depressão, diminuição da libido, disfunção sexual, disfunção eréctil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelo, anemia, obesidade, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, e alterações do temperamento e do conhecimento; c) tratamento de estados associados ao Declínio Androgénico Feminino (ADIF), tal como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações do comportamento e do conhecimento, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade 57 ΡΕ1592658 e endometriose; d) tratamento e/ou prevenção de perda muscular crónica; e) diminuição da incidência de, parar, ou provocar a recessão do cancro da próstata; f) substituição de androgénio oral; G) evitar e/ou tratar estados de olhos secos; h) tratamento e/ou prevenção da hiperplasia benigna da próstata (BPH); i) indução de apoptose em células de cancro; j) tratamento e/ou prevenção de cancros nos órgãos sexuais femininos, tais como cancro da mama, cancro uterino e cancro do ovário; e/ou noutras áreas clinicas, terapêuticas e/ou de diagnóstico.

Tal como se utiliza neste documento, os re-ceptores para moléculas extracelulares de sinalização são colectivamente denominados "receptores celulares de sinalização". Muitos sinalizadores de recepção em células são proteínas transmembranares numa superfície de uma célula; quando se ligam a uma molécula de sinalização extracelular (isto é, um ligando), elas tornam-se activadas de modo a gerar uma cascata de sinais intracelulares que altera o comportamento da célula. Em contraste, em alguns casos, os receptores estão dentro da célula e o ligando de sinalização tem que entrar na célula para os activar; estas moléculas de sinalização têm portanto que ser suficientemente pequenas e hidrofóbicas para difundir através da membrana plasmática da célula. Tal como se utiliza neste documento, estes receptores são colectivamente designados como "receptores intracelulares de sinalização da célula".

As hormonas esteróides são um exemplo de pequenas 58 ΡΕ1592658 moléculas hidrofóbicas que difundem directamente através da membrana plasmática das células alvo e se ligam a receptores de sinalização intracelulares das células. Estes receptores estão estruturalmente interrelacionados e constituem a superfamilia dos receptores intracelulares (ou a superfamilia dos receptores de hormonas esteróides). Incluem-se nos receptores de hormonas esteróides os receptores de progesterona, os receptores de estrogénio, os receptores de androgénio, os receptores glucocorticoides do tipo 0, e os receptores mineralocorticóides. A invenção presente diz respeito em especial aos receptores de androgénio.

Para além da ligação de ligandos aos receptores, podem bloquear-se os receptores para evitar a ligação dos ligandos. Quando uma substância se liga a um receptor, a estrutura tridimensional da substância ajusta-se a um espaço criado na estrutura tridimensional do receptor, numa configuração de bola e encaixe.

Quanto melhor a bola se encaixar no encaixe, mais fortemente ficará ligada. Denomina-se este fenómeno afinidade. Se a afinidade de uma substância for maior do que a da hormona original, ela competirá com a hormona ligando-se ,ais frequentemente ao local de ligação. Uma vez ligada, poderão ser enviados sinais através do receptor para as células, provocando uma resposta de um determinado tipo por parte da célula. Isto denomina-se activação. Na activação, o receptor activado regula directamente a 59 ΡΕ1592658 transcrição de genes específicos. Mas a substância e o receptor podem possuir determinados atributos, para além da sua afinidade, para activar a célula. Podem formar-se ligações químicas entre átomos da substância e os átomos dos receptores. Em alguns casos, isto leva a uma alteração na configuração do receptor, que basta para se iniciar o processo de activação (denominado transdução do sinal). Em resultado, podem fabricar-se substâncias que se ligam a receptores e os activam (denominadas agonistas de receptores) ou os inactivam (denominadas antagonistas de receptores). São descritos exemplos de agonistas não esteróides no Pedido internacional de PCT Número PCT/US98/11.020, com data de entrada internacional de 28 de maio de 1998.

Numa concretização, a invenção presente diz respeito a processos para preparar compostos moduladores selectivos de receptor de androgénio que são compostos agonistas. Deste modo, numa concretização, os compostos SARM da invenção presente são úteis quando se ligam a e activam receptores de hormonas esteróides. Numa concretização, o composto agonista da invenção presente é um agonista que se liga ao receptor de androgénio. Noutra concretização, o composto tem uma afinidade elevada para o receptor de androgénio. Noutra concretização, o composto agonista também tem actividade anabólica. Noutra concretização, a invenção presente proporciona compostos moduladores selectivos de androgénio que apresentam a actividade agonista e a actividade anabólica de um composto não esteróide para o receptor de androgénio. 60 ΡΕ1592658

Numa concretização, a invenção presente diz respeito a processos para preparar compostos moduladores selectivos de receptor de androgénio que são compostos antagonistas, deste modo, numa concretização, os compostos SARM da invenção presente são úteis para se ligarem a e para inactivarem receptores de hormonas esteróides. Numa concretização, o composto antagonista da invenção presente é um antagonista que se liga ao receptor de androgénio. Noutra concretização, o composto tem uma afinidade elevada para o receptor de androgénio. Noutra concretização, o composto antagonista também tem actividade anabólica. Noutra concretização, os compostos SARM ligam-se irreversivelmente ao receptor de androgénio. Noutra concretização, os compostos SARM são agentes alquilantes.

Noutra concretização ainda, os compostos SARM da invenção presente podem ser classificados como agonis-tas/antagonistas parciais do AR. Os SARM são agonistas do AR em alguns tecidos, e provocam aumento da transcrição dos genes que respondem a AR (por exemplo o efeito anabólico no músculo). Noutros tecidos, estes compostos servem como inibidores no AR para evitar efeitos agonistas dos androgénios nativos.

Um indivíduo com conhecimentos da técnica está familiarizado com ensaios para determinar se os compostos da invenção presente são agonistas ou antagonistas do AR. Por exemplo, pode determinar-se uma actividade agonista do 61 ΡΕ1592658 AR monitorizando a capacidade dos compostos SARM para manter e/ou estimular o crescimento de tecido contendo AR tal como o da próstata e das vesiculas seminais, tal como se pode avaliar através do peso. Pode determinar-se a actividade antagonista do AR monitorizando a capacidade dos compostos SARM para inibir o crescimento dos tecidos contendo AR.

Os compostos da invenção presente ligam-se, quer reversivel, quer irreversivelmente a um receptor. Numa concretização, o receptor de androgénio é um receptor de androgénio de um mamifero. Noutra concretização, o receptor de androgénio é um receptor de androgénio de um ser humano. Numa concretização, os compostos SARM ligam-se reversivel-mente ao receptor de androgénio de um mamifero, por exemplo um ser humano. A ligação reversivel de um composto a um receptor significa que o composto se pode libertar do receptor, depois de se ter ligado a ele.

Noutra concretização, os compostos SARM ligam-se irreversivelmente ao receptor de androgénio de um mamifero, por exemplo um ser humano. Deste modo, numa concretização, os compostos da invenção presente podem conter um grupo funcional (por exemplo um marcador de afinidade) que permita a alquilação do receptor de androgénio (isto é, a formação de uma ligação covalente). Deste modo, neste caso, os compostos são agentes de alquilação que se ligam irreversivelmente ao receptor e, portanto, não podem ser substituídos por um esteróide, tal como os ligandos 62 ΡΕ1592658 endógenos DHT e testosterona. Um "agente alquilante" é definido neste documento como um agente que alquila (forma uma ligação covalente) com uma componente celular, tal como o ADN, o ARN ou uma proteina. é um produto químico altamente reactivo que introduz grupos alquilo em moléculas biologicamente activas e deste modo evita o seu funcionamento habitual. A espécie alquilante é um grupo electrófilo que interactua com espécies nucleófilas nas componentes celulares.

Descreve-se neste documento um método para ligar os compostos SARM da invenção presente a um receptor de androgénio proporcionando um contacto do receptor com um composto SARM e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, em condições que sejam eficazes para fazer com que o composto modulador selectivo do receptor de androgénio se ligue ao receptor de androgénio. A ligação dos compostos moduladores selectivos de receptor de androgénio ao receptor de androgénio proporciona aos compostos da invenção presente uma utilidade como contraceptivos masculinos e em diversas terapias hormonais. Os compostos agonistas ligam-se a e activam o receptor de androgénio. os compostos antagonistas ligam-se e inactivam o receptor de androgénio. A ligação dos compostos agonistas ou antagonistas pode tanto ser reversível como irreversível . 63 ΡΕ1592658

Descreve-se neste documento um método que suprime a espermatogénese num sujeito, por contacto de um receptor de androgénio do sujeito com um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, meta-bolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade que seja eficaz para ligar o composto modulador selectivo do receptor de androgénio ao receptor de androgénio e suprimir a espermatogénese .

Descreve-se neste documento para contracepção num sujeito do sexo masculino, incluindo o passo de se administrar ao sujeito um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade que seja eficaz para suprimir a produção de esperma no sujeito, efectuando deste modo uma contracepção no sujeito.

Descreve-se neste documento um método para terapia hormonal num paciente (isto é, num que sofra de um estado dependente do androgénio) que inclui fazer-se contactar um receptor de androgénio de um paciente com um compostos SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz 64 ΡΕ1592658 para que se ligue o composto modulador selectivo do receptor de androgénio ao receptor de androgénio, alterando-se o estado dependente de androgénio.

Descreve-se neste documento um método de terapia de substituição hormonal num paciente (isto é, um que sofra de um estado dependente de androgénio), o qual inclui proporcionar-se um contacto do receptor de androgénio de um paciente com um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade que seja eficaz para ligar o composto modulador selectivo de receptor de androgénio ao receptor de androgénio e levar a cabo uma alteração de um estado dependente de androgénio.

Descreve-se neste documento um método para tratar um sujeito sofrendo de um estado relacionado com hormonas, que inclui administrar-se ao sujeito um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para ligar o composto SARM ao receptor de androgénio e levar a cabo uma alteração do estado dependente de androgénio.

Os estados dependentes de androgénio que podem ser tratados de acordo com a descrição presente incluem 65 ΡΕ1592658 aqueles estados que estão associados ao envelhecimento, tais como o hipoqonadismo, a sarcopenia, a eritropoiese, a osteoporose, e quaisquer outros estados que se venha a determinar serem dependentes de um baixo teor em androgénio (por exemplo, testosterona).

Descreve-se neste documento um método para tratar um sujeito sofrendo de cancro da próstata, que inclui o passo de se administrar ao sujeito um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para tratar o cancro da próstata no sujeito.

Descreve-se neste documento um método para evitar o cancro da próstata num sujeito, que inclui o passo de se administrar ao sujeito um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para evitar o cancro da próstata no sujeito.

Descreve-se neste documento um método para atrasar a progressão do cancro da próstata num sujeito sofrendo de cancro da próstata, que inclui o passo de se administrar ao sujeito um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, 66 ΡΕ1592658 metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para atrasar a progressão do cancro da próstata no sujeito.

Descreve-se neste documento um método para evitar uma recaida do cancro da próstata num sujeito sofrendo de cancro da próstata, que inclui o passo de se administrar ao sujeito um composto SARM da invenção presente e/ou um seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal activo do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato ou N-óxido, ou com uma qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para evitar uma recaida do cancro da próstata no sujeito.

Tal como se define neste documento, "fazer contactar" significa que o composto SARM da invenção é introduzido numa amostra contendo o enzima num tubo de ensaio, frasco, cultura de tecido, chip, conjunto, placa, microplaca, capilar, ou outros semelhantes, e se incuba a uma temperatura e durante um periodo de tempo suficiente para permitir a ligação do SARM ao enzima. Os métodos para fazer contactar as amostras com o SARM ou outras componentes especificas de ligação são conhecidos dos especialistas na técnica e podem ser seleccionados dependendo do tipo de protocolo de ensaio que se pretende utilizar. Os métodos de incubação também são padrão e conhecidos dos especialistas da técnica. 67 ΡΕ1592658

Tal como se utiliza neste documento, o termo "contactar" significa que o composto SARM da invenção presente é introduzido num sujeito quando recebe tratamento, e que se permite ao composto SARM chegar ao contacto com o receptor de androgénio in vivo.

Tal como se utiliza neste documento, o termo "tratar" inclui tratamento para evitar e também para a remissão da patologia. Tal como se utilizam neste documento, os termos "diminuir", "suprimir" e "inibir" possuem os seus significados habituais de reduzir ou diminuir. Tal como se utiliza neste documento, o termo "progressão" significa o aumento do âmbito ou da severidade, o avanço, o crescimento ou tornar-se pior. Tal como se utiliza neste documento, o termo "recaída" significa que uma se volta a manifestar após uma remissão. 0 termo "libido", tal como se utiliza neste documento, significa desejo sexual. 0 termo "eréctil", tal como se utiliza neste documento, significa capaz de estar erecto. Um tecido com uma função eréctil é a de um tecido que seja capaz de estar fortemente dilatado e tornado rígido através da distensão dos numerosos vasos sanguíneos que contém. "Hipogonadismo" é um estado resultante de ou caracterizado por actividade funcional anormalmente diminuída das gónadas, com atraso no crescimento e no desen- 68 ΡΕ1592658 volvimento sexual. "Osteopenia" refere-se a uma diminuição da calcificação ou da densidade óssea. Este é um termo que inclui todos os sistemas esqueletais nos quais se observe um estado como este. "Osteoporose" refere-se a uma perda de espessura dos ossos com diminuição da massa óssea devido a uma diminuição do cálcio e da proteína ósseos. A osteoporose predispões uma pessoa para fracturas, que amiúde cicatrizam devagar e mal. Uma osteoporose não monitorizada pode levar a alterações da postura, a uma anormalidade física, e a uma mobilidade diminuída. "Conhecimento" refere-se ao processo de saber, especificamente ao processo de se tornar consciente de, saber, pensar, aprender e julgar. 0 conhecimento relaciona-se com os domínios da psicologia, da linguística, da ciência computacional, da neurociência, da matemática, da etologia e da filosofia. 0 termo "disposição" refere-se a um temperamento ou estado mental. Tal como se contemplam neste documento, alterações significa qualquer alteração positiva ou negativa, do conhecimento e/ou da disposição. 0 termo "depressão" refere-se a uma doença que envolve o corpo, a disposição e os pensamentos, que afecta a maneira de comer e de dormir de uma pessoa, bem como a maneira de a pessoa sentir sobre si própria, e de pensar sobre coisas. Os sinais e os sintomas da depressão incluem uma perda de interesse por actividades, uma perda de 69 ΡΕ1592658 apetite ou comer demais, uma perda da expressão emocional, uma disposição esvaziada, sentimentos de desespero, pessimismo, culpa ou falta de esperança, uma retirada social, fadiga, perturbações do sono, dificuldade de concentração, em memorizar, ou de tomar decisões, inquietação, irritabilidade, cefaleias, perturbações digestivas ou dor crónica. 0 termo "perda de cabelo", medicinalmente conhecido como alopecia, refere-se a calvície sob a forma muito comum de perfil de calvície em indivíduos do sexo masculino. A calvície inicia-se tipicamente com perdas de cabelo em partes do escalpo e por vezes progride até uma calvície completa e mesmo até à perda do pelo no corpo. A perda de cabelo afecta tanto os indivíduos do sexo masculino, como do sexo feminino. "Anemia" refere-se ao estado em que existe um número inferior ao normal de células vermelhas no sangue, ou em que existe menos quantidade de hemoglobina no sangue que a normal. A capacidade do sangue para transportar oxigénio resulta portanto diminuída. As pessoas que sofram de anemia podem facilmente sentir-se cansadas e com fadiga, parecer pálidas, desenvolver palpitações e falta de ar. A anemia é devida a quatro factores de base: a) hemorragia (perdas de sangue); b) hemólise (destruição excessiva de células vermelhas do sangue); c) subprodução de células vermelhas do sangue; e d) hemoglobina normal insuficiente. Existem muitas formas de anemia, incluindo a anemia aplásica, o envenenamento com benzeno, a anemia de Fanconi, 70 ΡΕ1592658 a doença hemolítica do recém-nascido, a esferocitose hereditária, anemia por deficiência em ferro, osteoporose, anemia perniciosa, doença de células falciformes, talas-semia, sindrome mielodisplásica, e uma série de doenças da medula óssea. Tal como se contempla neste documento, os compostos SARM da invenção presente são úteis para evitar e/ou tratar qualquer uma ou mais das formas de anemia listadas acima. "Obesidade" refere-se ao estado de se pesar bem mais do que o peso normal. Tradicionalmente, uma pessoa é considerada obesa quando tiver mais do que 20 por cento do seu peso ideal. A obesidade foi mais precisamente definida pelo National Institute of Health (NIH) sob a forma de um índice de Massa Corporal (BMI) maior ou igual a 30. A obesidade é amiúde multifactorial, baseada em factores tanto genéticos como comportamentais. O excesso de peso devido à obesidade é um contributor significativo para problemas de saúde. Aumenta o risco de se desenvolverem diversas doenças, incluindo: diabetes de Tipo 2 (com inicio em adultos); tensão sanguínea elevada (hipertensão); apoplexia (acidente cerebrovascular ou CVA); ataques de coração (enfarte do miocárdio ou MI); falha cardíaca (falha cardíaca congestiva); cancro (determinadas formas, tais como cancro da próstata e cancro do cólon e do recto); pedras na vesícula e doenças da vesícula (colecistite); gota e artrite gotosa; osteoartrite (artrite degenerativa) dos joelhos, ancas, e da região lombar da espinha; apneia do sono (falha em respirar normalmente durante o sono, 71 ΡΕ1592658 dimi9nuindo o oxigénio do sangue); e sindrome de Pickwick (obesidade, face vermelha, subventilação e tonturas). Tal como se contempla neste documento, o termo "obesidade" inclui qualquer um dos estados e das doenças listados acima e relacionados com a obesidade. Deste modo os compostos SARM da invenção presente são úteis para evitar e/ou para tratar a obesidade e qualquer uma ou mais dos estados e doenças listados acima e relacionados com a obesidade. 0 "cancro da próstata" é um dos cancros com maior frequência de ocorrência nos homens, nos Estados Unidos, sendo diagnosticados anualmente centenas de milhar de novos casos. Observa-se que mais de sessenta por cento dos casos diagnosticados de cancro da próstata estão patologicamente avançados, sem cura e com um prognóstico muito reservado. Um terço de todos os homens com mais de 50 anos de idade possui uma forma latente de cancro da próstata que pode ser activada à forma cinica de cancro da próstata, com risco de morte. Demonstrou-se que a frequência da forma latente do cancro da próstata aumenta substancialmente a cada década de vida, a partir dos 50 anos (5,3-14 %) até aos 90 (40-80 %) . O número de pessoas com a forma latente do cancro da próstata é constante através das diversas culturas, grupos étnicos, e raças, mas a frequência do cancro clinicamente agressivo apresenta diferenças marcadas. Isto sugere que factores ambientais podem desempenhar um papel na activação do cancro latente da próstata.

Descreve-se neste documento que os compostos SARM 72 ΡΕ1592658 da invenção presente podem ser administrados a titulo de único ingrediente activo. No entanto, também se incluem no âmbito da especificação presente métodos de terapia hormonal, para o tratamento do cancro da próstata, para atrasar a progressão do cancro da próstata, e para evitar e/ou tratar a ocorrência do cancro da próstata, que incluem administrar os compostos SARM em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Nestes agentes incluem-se, sem que eles se limitem a estes: análogos de LHRH, antiandrogénios reversíveis, antiestrogénios, fármacos anti cancro, inibi-dores de 5-alfa redutase, inibidores de aromatase, proges-tinas, agentes actuando através de outros receptores de hormonas nucleares, moduladores selectivos de receptor de estrogénio (SERM), progesterona, estrogénio, inibidores de PDE5, apomorfina, bisfosfonato, e um ou mais SARM adicionais, por exemplo outro SARM com uma actividade agonista do AR.

Deste modo, descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um análogo de LHRH. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um antiandrogénio reversível. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um antiestrogénio. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas 73 ΡΕ1592658 incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um fármaco contra o cancro. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um inibidor de 5-alfa redutase. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um inibidor de aromatase. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com uma progestina. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um agente que actua através de outros receptores de hormona nucleares. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com moduladores selectivos de receptor de estrogénio (SERM). Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com proges-terona. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com estrogénio. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com inibidores de PDE5. Descrevem-se neste documento composi- - 74 - ΡΕ1592658 ções e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com apomorfina. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um bisfosfonato. Descrevem-se neste documento composições e composições farmacêuticas incluindo um composto modulador selectivo do receptor de androgénio, em combinação com um ou mais SARM adicionais.

Composições Farmacêuticas

Os compostos SARM preparados de acordo com a invenção presente podem ser incorporados em composições farmacêuticas. Tal como se utiliza neste documento, "composição farmacêutica" significa uma "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" do ingrediente activo, isto é, do composto SARM, em conjunto com um veiculo ou diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico. Uma "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico", tal como se utiliza neste documento, refere-se à quantidade que proporciona um efeito terapêutico para um determinado estado e sob um determinado regime de administração.

Tal como se utiliza neste documento, o termo "administrando" refere-se a proporcionar a um sujeito o contacto com um composto SARM da invenção presente. Tal como se utiliza neste documento, pode conseguir-se uma administração in vitro, isto é num tubo de ensaio, ou in 75 ΡΕ1592658 vivo, isto é em células ou tecidos de organismos vivos, por exemplo seres humanos. Descreve-se neste documento a administração de compostos da invenção presente a um sujeito.

Podem administrar-se as composições farmacêuticas contendo o agente SARM a um sujeito por qualquer dos métodos conhecidos de um indivíduo com conhecimentos da técnica, tais como as vias oral, parenteral, no cancro, transmucosal, transdérmica, intramuscular, endovenosa, in-tradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular, intracranial, intravaginal, por inalação ou intratumoral.

Descreve-se neste documento que as composi9çÕes farmacêuticas podem ser administradas por via oral, e são portanto formuladas sob forma adequada para administração por via oral, isto é sob a forma de preparações sólidas ou liquidas. Incluem-se nas formulações orais sólidas adequadas comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, pastilhas, pós, e outras semelhantes. Incluem-se nas formulações orais liquidas adequadas soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e outras semelhantes. Descreve-se neste documento que os compostos SARM podem ser formulados numa cápsula. De acordo com esta informação, as composições da invenção presente incluem além do composto SARM activo e do veiculo ou diluente inerte, uma cápsula em gelatina dura.

Além disto, descreve-se neste documento que as composições farmacêuticas podem ser administradas por 76 ΡΕ1592658 injecção endovenosa, intra-arterial, ou intramuscular de uma preparação líquida. Incluem-se nas formulações liquidas adequadas soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e outras semelhantes. Descreve-se neste documento que se podem administrar as composições farmacêuticas por via endovenosa, e que elas são portanto formuladas sob uma forma adequada para administração endovenosa. Descreve-se neste documento que as composições farmacêuticas podem ser administradas por via intra-arterial, e são portanto formuladas sob uma forma adequada para administração intra-arterial. Descreve-se neste documento que as composições farmacêuticas podem ser administradas por via intramuscular, e são portanto formuladas sob uma forma adequada para administração intramuscular.

Além disto, descreve-se neste documento que se podem administrar as composições farmacêuticas por via tópica sobre superfícies corporais, e elas são portanto formuladas sob uma forma adequada para a administração tópica. Incluem-se nas formulações tópicas adequadas os geles, unguentos, cremes, loções, gotas e outras semelhantes. Para administração tópica, os agentes SARM ou os seus derivados fisiologicamente tolerados tais como sais, ésteres, N-óxidos, e outros semelhantes são preparados e aplicados como soluções, suspensões, ou emulsões num diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um veículo farmacêutico.

Além disto, descreve-se neste documento que se 77 ΡΕ1592658 podem administrar as composições farmacêuticas sob a forma de supositórios, por exemplo de supositórios rectais ou de supositórios uretrais. Além disto, descreve-se neste documento que se podem administrar as composições farmacêuticas por implantação subcutânea de uma pastilha. Descreve-se neste documento que a pastilha proporciona uma libertação controlada do agente SARM ao longo de um período de tempo. Descreve-se neste documento que se podem administrar as composições farmacêuticas por via intra-vaginal.

Descreve-se neste documento que se podem administrar as composições farmacêuticas numa vesícula, em especial num lipossoma (vejam-se Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer, Lopez-Berestein e Fidler (editores), Liss, New York, págs. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., págs. 317-327; veja-se ibid., em geral).

Tal como se utiliza neste documento, os "veículos ou diluentes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" são bem conhecidos dos especialistas na técnica. O veículo ou diluente pode ser um veículo ou diluente para formulações sólidas, veículo ou diluente líquido para formulações líquidas, ou misturas destes.

Os veículos ou diluentes sólidos incluem, mas não se limitam a, uma goma, um amido (por exemplo amido de milho, amido previamente gelatinizado) , um açúcar (por 78 ΡΕ1592658 dextrose), um material microcristalina) , um de metilo)) , carbonato ou misturas destes. exemplo, lactose, manitol, sacarose, celulósico (por exemplo celulose acrilato (por exemplo poli(acrilato de cálcio, óxido de magnésio, talco,

Para formulações liquidas, os veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas, ou óleos. São exemplos de solventes não aquosos o propilenoglicol, o polietilenoglicol, e os ésteres orgânicos injectáveis tais como o oleato de etilo. Incluem-se nos veículos aquosos a água, as soluções alcoólicas/aquosas, as ciclodextrinas, as emulsões ou suspensões, incluindo soro salino e meios tamponizados. São exemplos de óleos os provenientes do petróleo, animais, vegetais, ou com origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, azeite, óleo de girassol, e óleo de fígado de pescado.

Os veículos parenterais (para injecção subcutânea, endovenosa, intra-arterial, ou intramuscular) incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, solução de Ringer lactada e óleos não voláteis. Incluem-se nos veículos endovenosos os que substituem líquido e nutrientes perdidos, os que substituem electrólitos tais como os baseados na dextrose de Ringer, e outros semelhantes. São exemplos os líquidos estéreis, tais como água e óleos, com ou sem a adição de um tensioactivo e de outros adjuvantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Em, geral, água, soro salino, solução 79 ΡΕ1592658 aquosa de dextrose e soluções de açúcares semelhantes, e glicóis tais como propilenoglicol ou polietilenoglicóis são veículos líquidos preferidos, em especial para soluções injectáveis. São exemplos de óleos os do petróleo, os com origem animal, vegetal, ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, azeite, óleo de girassol, e óleo de fígado de pescado.

Além disto, as composições também podem incluir aglomerantes (por exemplo goma-arábica, amido de milho, gelatina, carbómero, etilcelulose, goma de guar, hidroxipro-pilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona), agentes desintegrantes (por exemplo amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silício, croscarmelose sódica, crospovidona, goma de guar, amidoglicolato de sódio), tampões (por exemplo, Tris-HCl, de acetato, de fosfato) com diversos valores de pH e de força iónica, aditivos tais como albumina ou gelatina para evitar a absorção de superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácidos biliares), inibidores de protease, tensioactivos (por exemplo lauril-sulfato de sódio), incrementadores da permeação, agentes solubilizantes (por exemplo, cremofor, glicerol, polietile-noglicerol, cloreto de benzalcónio, benzoato de benzilo, ciclodextrinas, ésteres de sorbitano, ácidos esteáricos), anti-oxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfi-to de sódio, hidroxianisole butilado), estabilizadores (por exemplo hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), agentes de aumento da viscosidade (por exemplo carbómero, 80 ΡΕ1592658 dióxido de silício coloidal, etilcelulose, goma de guar), edulcorantes (por exemplo aspartame, ácido cítrico), conservantes (por exemplo, Thimerosal, álcool benzílico, parabenos), lubrificantes (por exemplo ácido esteárico, estearato de magnésio, polietilenoglicol, laurilsulfato de sódio), adjuvantes do caudal (por exemplo dióxido de silício coloidal), plastificantes (por exemplo ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por exemplo carbómero, hidroxipropilcelulose, laurilsulfato de sódio), revestimentos poliméricos (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes de revestimento e formadores de películas (por exemplo etilcelulose, acrilatos, polimeta-crilatos), e/ou adjuvantes.

Descreve-se neste documento que as composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser composições com libertação controlada, isto é composições nas quais o composto SARM seja libertado ao longo de um período de tempo após a administração. As composições com libertação controlada ou prolongada incluem formulação em depósitos lipofílicos (por exemplo ácidos gordos, ceras, óleos). Descreve-se neste documento que a composição pode ser uma composição para libertação imediata, isto é, uma composição na qual a totalidade do composto SARM é libertada imediatamente após a administração.

Descreve-se neste documento que a composição farmacêutica pode ser veiculada num sistema assegurando uma libertação controlada. Por exemplo, o agente pode ser 81 ΡΕ1592658 administrado utilizando uma difusão endovenosa, uma bomba osmótica implantável, um pacho transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Numa concretização, pode usar-se uma bomba (vejam-se Langer, acima; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et ai., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et ai., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989). Descreve-se neste documento que se podem utilizar materiais poliméricos. Descreve-se neste documento que se pode colocar um sistema de libertação controlada na proximidade do alvo terapêutico, isto é, o cérebro, sendo assim necessária apenas uma fracção da dose sistémica (veja-se, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, acima, vol. 2, págs. 115-138 (1984). São descritos outros sistemas de libertação controlada na revisão por Langer (Science 249: 1527-1533 (1990).

As composições também podem incluir a incorporação do material activo em ou sobre preparações em partículas, de compostos poliméricos tais como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., ou sobre lipossomas, microemulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócitos, ou esferoplastos). Estas composições influenciarão o estado físico, a solubilidade, a estabilidade, a taxa de libertação in vivo, e a taxa de remoção in vivo.

Também se incluem na invenção composições em sistemas de partículas revestidas com polímeros (por exemplo poloxâmeros ou poloxaminas) e o composto acoplado a 82 ΡΕ1592658 anticorpos dirigidos contra receptores específicos de tecidos, ligandos ou antigénios, ou acoplado a ligandos de receptores específicos de tecidos.

Descrevem-se neste documento compostos modificados através da ligação covalente de polímeros solúveis em água, tais como polietilenoglicol, copolimeros do polieti-lenoglicol com polipropilenoglicol, carboximetilcelulose, dextrana, poli (álcool vinilico) , polivinilpirrolidona ou poliprolina. Sabe-se que os compostos modificados exibem meias vidas substancialmente mais longas no sangue após a sua injecção endovenosa do que os correspondentes compostos não modificados (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; e Katre et al., 1987). Tais modificações também podem aumentar a solubilidade do composto em solução aquosa, eliminar a agregação, aumentar a estabilidade física e química do composto, e diminuir fortemente a imunogeni-cidade e a reactividade do composto. Em resultado, pode conseguir-se a actividade biológica in vivo que se pretendia, através da administração, menos frequente, de tais espécies de adição polímero-composto ou em doses menores do que a do composto não modificado. A preparação de composições farmacêuticas que contêm uma componente activa é bem compreendida na técnica, por exemplo utilizando processos de mistura, granulação, ou de formação de comprimidos. Amiúde mistura-se o ingrediente terapêutico activo com excipientes que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e compatíveis com o ingrediente 83 ΡΕ1592658 activo. Para uma administração por via oral, misturam-se os agentes SARM ou os seus derivados fisiologicamente tolerados tais como sais, ésteres, N-óxidos, e outros semelhantes, com os aditivos habituais para estas finalidades, tais como veículos, estabilizantes, ou diluentes inertes, e transformam-se pelos métodos habituais em formas adequadas para administração, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas em gelatina duras ou moles, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Para administração parenteral, transformam-se os agentes SARM ou os seus derivados fisiologicamente tolerados tais como sais, ésteres, N-óxidos, e outros semelhantes numa solução, suspensão, ou emulsão, caso tal se pretenda com adição das substâncias habituais e adequadas para estes propósitos, por exemplo, solubilizantes ou outros.

Pode formular-se uma componente activa na composição tal como formas salinas neutralizadas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem os sais de adição a ácidos (formados a partir dos grupos amino livres da molécula do polipéptido do anticorpo), que são formados a partir de ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como o acético, o oxálico, o tartárico, o mandélico, e outros semelhantes. Os sais formados a partir do grupo carboxilo livre também podem ser derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, sódio, potássio, amónio, cálcio, ou de hidróxidos férricos, e as referidas bases orgânicas são 84 ΡΕ1592658 isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histi-dina, procaína, e outras semelhantes.

Para utilização em medicina, os sais do SARM serão sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Podem no entanto ser úteis outros sais na preparação dos compostos de acordo com a invenção, ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos desta invenção os sais de adição a ácidos que podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico.

Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar mais por completo as concretizações preferidas da invenção. Não se deve no entanto considerar, que eles limitem o âmbito largo da invenção.

SECÇÃO DE PORMENORES EXPERIMENTAIS EXEMPLO 1: SÍNTESE DO COMPOSTO (1)

Sintetizou-se o composto (1) tal como se descreve adiante, e se representa no Esquema 1. ΡΕ1592658 85 $

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SSsespEfef Ácido (2R)-l-metacriloilpirrolidin-2-carboxílico (R-129). Dissolveu-se D-Prolina (R-128, 14,93 g, 0,13 mol) em 71 mL de NaOH 2 N e arrefeceu-se num banho de gelo; diluiu-se a solução alcalina resultante com acetona (71 mL) . Adicionaram-se em simultâneo ao longo de 40 minutos, uma solução em acetona (71 mL) de cloreto de metacriloilo 127 (13,56 g, 0,13 mol) e uma solução 2 N de NaOH (71 mL), à solução aquosa de D-prolina no banho de gelo. Manteve-se a mistura a 10-11°C durante a adição do cloreto de metacriloilo. Depois de se agitar (3 h, temperatura ambiente), evaporou-se a mistura em vazio a uma temperatura de 35-45°C para remover a acetona. Lavou-se a solução resultante com éter dietilico e acidificou-se a pH 2 com HC1 concentrado. Saturou-se a mistura ácida com NaCl e extraiu-se com EtOAc (100 mL x 3) . Secou-se o conjunto dos extractos sobre 86 ΡΕ1592658

Na2S04, filtrou-se através de Celite, e evaporou-se em vazio para se obter o produto em bruto sob a forma de um óleo incolor. Uma recristalização do óleo a partir de éter etílico e de benzeno e hexanos proporcionou 16,2 g (68 %) do compostos sob a forma de cristais incolores: p.f. 102-103°C (literatura [214], p.f. 102,5-103, 5 °C) ; o espectro de RMN deste composto demonstrava a existência de dois rotâmeros do composto em título. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,28 (s) e 5,15 (s) para o primeiro rotâmero, 5,15 (s) e 5,03 (s) para o segundo rotâmero (no total 2H para o conjunto de rotâmeros, CH2 vinílico) , 4,48-4,44 para o primeiro rotâmero, 4,24-4,20 (m) para o segundo rotâmero (no total 1H para o conjunto de rotâmeros , CH no centro quiral), 3,57 -3,38 (m, 2H, CH2), 2,27-2,12 (1H, CH) , 1,97- 1,72 (m, 6H, ch2, CH, Me); RMN de 13C (75 MHz, DMSO-de) δ para o rotâmero principal 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5: para o rotâmero secundário 174,0, 170,0, 141, 6, 115,2, 60,3, 45, 9, 31,0, 22,3, 19, 7; IV (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=0) , 1647 (CO, COOH) , 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [a] D26 +80,8° (c = 1, MeOH) ; Análise Calculado para C9H13N03: C 59, 00, H 7,15, N 7,65. Determinado: C 59,13, H 7,19, N 7,61. (3R,8aR)-3-Bromometil-3-metil-tetra-hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona (R, R-130). Adicionou-se gota a gota uma solução de NBS (23,5g, 0,132 mol) em 100 mL de DMF a uma solução agitada do composto R-129 (16,1 g, 88 mmol) em 70 mL de DMF, sob árgon, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 3 dias. 87 ΡΕ1592658

Removeu-se o solvente em vazio, e precipitou um sólido amarelo. Suspendeu-se o sólido em água, agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtrou-se, e secou-se para se obterem 18,6 (81 %) (menos peso depois de se secar ~ 34 %) do composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo: p.f. 152-154°C (literatura [214], p.f. 107-109°C para o isómero S); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-dô) δ 4,69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, CH no centro quiral) , 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa) , 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHb) , 3, 53-3,24 (m, 4H, CH2) , 2,30-2,20 (m, 1H, CH) , 2,04-1,72 (m, 3H, CH2 e CH) , 1,56 (s, 2H, Me) ; RMN de 13C (75 MHz DMSO-de) δ 167,3, 163, 1, 83, 9, 57,2, 45,4, 37,8, 29, 0 22,9, 21,6; IV (KBr) 3474, 1745 (C=0) , 1687 (C=0), 1448 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm"1; [a] D26+124,5° (c = 1,3, clorofórmio); Análise Calculado para CgH^BrNCt: C 41,24, H 4,61, N 5,34. Determinado: C 41,46, H 4,64, N 5,32 . Ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanóico (R-131). Aqueceu-se ao refluxo uma mistura da bromolactona R-130 (18,5 g, 71 mmol) em 300 mL de HBr a 24 %, durante 1 h. Diluiu-se a solução resultante com salmoura (200 mL), e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL x 4) . Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução saturada de NaHCCU (100 mL x 4) . Acidificou-se a fase aquosa com HC1 concentrado até pH = 1, e então extraiu-se com acetato de etilo (100 mL x 4). Secou-se o conjunto das soluções orgânicas sobre Na2S04, filtrou-se através de Celite, e evaporou-se à secura em vazio. Uma recristalização a partir ΡΕ1592658 de tolueno proporcionou 10,2 g (86 %) do composto pretendido sob a forma de cristais incolores: p.f. 107-109°C (literatura [214] p.f. 109-113°C para o isómero S) ; RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHa) , 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHb) , 1,35 (s, 3H, Me) IV (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=0), 1449 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm S· [a] d26+10,5° (c = 2, 6 MeOH); Análise Calculado para C4H7Br03: C 26,25, H 3,86

Determinado: C 26,28, H 3,75. N—[4—Nitro—3—(trifluorometil)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-132). Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (8,6 g, 72 mmol) , sob árgon, a uma solução do bromoácido R-131 (11,0 g, 60 mmol) em 70 mL de DMA a entre -5 e -10°C. Agitou-se a mistura resultante durante 2 h nas mesmas condições. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 4-nitro-3-trifluorometil-anilina (12,4 g, 60 mmol) em 80 mL de DMA, e agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente.

Removeu-se o solvente num evaporador rotativo utilizando uma bomba de óleo de alto vácuo; diluiu-se o residuo com uma solução saturada de NaHCC>3, e extraiu-se com éter dietilico (100 mL x 3) . Secou-se o conjunto dos extractos sobre Na2S04, filtrou-se através de Celite, e purificou-se por cromatografia rápida sobre silicagel, utilizando cloreto de metileno como eluente para se obterem 18,0 g (80 %) do composto pretendido: p.f. 98-100°C (Rf=0,2, silicagel, CH2C12) ; RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H, NH) , 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH) , 8,34 (dd, J = 9, 0 89 ΡΕ1592658

Hz, J = 2,1 Hz, 1H, ArH) , 8,18 (d, J = 9, 0 Hz, 1H, ArH) , 6, 37 (s, 1H, OH) , 3,82 (d, J = 10,' 4 Hz, 1H, ( CHHa) , 3, 58 (d, J = 10,4 Hz , 1H, CHHb), 1,4 8 (s, 3H, Me) ; RMN de 13C (75 MHz, DMSO-de ) δ 1' 73,6 (C=0) , 143,0, 127; r 2, 123,2, 122, 6 (q, J =33,0 Hz) , 122 ,0 (q, J = 271,5 Hz) , 118, 3 (q v J = 6, 0 Hz) , 74,4, 41,4, 2 4,9; IV (KBr) 3344 (OH) , 1680 (C= =0) , 1599 , 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cm-1; MS (ESI): m/z

370,8 (M)+; Análise: Calculado para CnHioBrN204: C 35, 60, H 2,72, N 7,55. Determinado: C 35,68, H 2,72, N 7,49. N—[4—nitro—3—trifluorometil)fenil]-(2S)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (S-147).

Preparou-se o composto em título a partir do composto R-132 (0,37 g, 1,0 mmol) , 4-acetamidofenol (0,23 g, 1,5 mmol) K2CO3 (0,28 g, 2,0 mmol), e cloreto de benziltributilamónio a 10 % a título de catalisador de transferência de fase, em 20 mL metiletilcetona aquecida ao refluxo de um dia para o outro sob árgon. Seguiu-se o decurso da reacção por CCF, filtrou-se a mistura resultante através de Celite, e concentrou-se à secura em vazio. Uma purificação por cromatografia rápida em coluna sobre silicagel (hexanos-acetato de etilo, a 3:1) proporcionou 0,38 g (86 %) (Rf = 0,18 com hexanos-acetato de etilo, a 3:1) do composto pretendido, sob a forma de um pó amarelo-claro: p.f. 70-74°C; pode recristalizar-se o sólido a partir de acetato de etilo e hexano' ) ; RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 10, 62 (s 1H, NH) , 9,75 (s, 1H, NH) , 8,56 (d, J =1,9 Hz, 1H, ArH) 8,36 (dd, J = 9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH), 7,45-7,42 (m, 2H, ArH), 6,85-6,82 (m, 2H, 90 ΡΕ1592658

ArH) , 6,25 (s, 1H, OH), 4,17 (d, J = 9, 5 Hz, 1H, CHHa) , 3,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H, CHHb) , 1,98 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 3H, Me); RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 174,6 (C=0) , 167,7, 154,2, 143,3, 141,6, 132,8, 127,4, 123,0, 122,7 (q, J = 33,0 Hz), 122,1 (q, J = 271,5 Hz), 120,1, 118,3 (q, J = 6,0 Hz), 114, 6, 74, 9, 73, 8, 23, 8, 23, 0; IV (KBr) 3364 (OH), 1668 (C=0), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150 1046 cm'1; MS (ESI): m/z 464,1 (M+Na)+; Análise:

Calculado para C19H18F3N3O6: C 51,71, H 4,11, N 9,52. Determinado: C 52,33, H 4,40, N 9,01. A síntese dos diversos análogos etéreos do composto (1) recorre a um intermediário comum que é o passo reaccional final. Utilizam-se intermediários bromados que permitem a diversos compostos fenólicos substituir o brometo para se obter o produto éter que se pretende. Transformou-se a bromohidrina num epóxido e abriu-se o epóxido para se obter o produto éter pretendido.

Determinaram-se os pontos de fusão num aparelho de ponto de fusão em capilar, da Thomas-Hoover, e eles são não corrigidos. Registaram-se os espectros de infravermelho num FT-IR System 2000 da Perkin Elmer. Determinaram-se as rotações ópticas num Polarímetro Automático Autopol® III (Rudolph Research, Modelo III-589-10, Fairfield, New Jersey). Obtiveram-se os espectros de ressonância magnética de protão e de carbono-13 num espectrómetro Bruker AX 300 (a 300 e a 75 MHz, respectivamente para 1R e para 13C) . Reportam-se os valores dos desvios químicos em partes por 91 ΡΕ1592658 milhão (δ) em relação ao tetrametilsilano (TMS) . Os dados espectrais eram consistentes com as estruturas atribuídas. Determinaram-se os espectros de massa num Bruker-HP Esquire LC System. Obtiveram-se análise elementares na Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA), e os valores determinados eram conformes a menos de 0,4 % com os valores teóricos. Levou-se a cabo cromatografia em camada fina (CCF) em rotina, sobre silicagel em placas em alumínio (silicagel 60 F 254, 20 x 20 cm, da Aldrich Chemical Company Inc.,

Milwaukee, WI). A cromatografia rápida foi levada a cabo sobre silicagel (Merck, de grau 60, 230-400 mesh, 60) .

Secou-se o tetra-hidrofurano (THF) por destilação sobre sódio metálico. Secaram-se o acetonitrilo (MeCN) e o cloreto de metileno (CH2CI2) por destilação sobre P205. EXEMPLO 2

SÍNTESE DO COMPOSTO (1) EM LARGA ESCALA O composto (1), (3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2- hidroxi-2-metil-IV- [3-trifluorometil-4-nitro-fenil)-proprio-namida) é um membro da família da oxolutamida, de agonistas de receptor de androgénio, e é um modulador selectivo de receptor de androgénio não esteróide (SARM), Ele liga-se ao receptor de androgénio in vitro com uma afinidade elevada (Ki = 7,5 ± 0,5 nM). In vivo ele actua como agonista parcial no receptor de androgénio, do que resultam um forte efeito anabólico e um fraco efeito androgénico. O composto (1) não possui nenhumas outras actividades endócrinas conhecidas. ΡΕ1592658 92

MHGOCHa

Sintetizou-se o composto (2) seguindo os seguintes passos sintéticos:

Passo 1 - Síntese de ácido (2R)-1-metacriloilpir-rolidin-2-carboxílico (R-129)

5104,54 155,¾

Esquema 2

Um reactor com 72 L munido de um agitador

mecânico e de uma entrada para atmosfera inerte foi montado sobre um banho de arrefecimento. Colocou-se o reactor sob árgon e carregou-se com 5.000 g (43,4 moles) de D-prolina [ ICN, lote N° 7150E, >99%], 11,9 L de NaOH 4 N, e 12 L de acetona. Arrefeceu-se a mistura até 5°C sobre um banho de gelo. Preparou-se uma solução de 4548,8 g (43,5 moles) de cloreto de metacriloilo [Aldrich, lote N° 12706HO, 98+ %] em 12,0 L de acetona. Adicionaram-se a solução de cloreto de metacriloilo e 11,9 L de NaOH 4 N em simultâneo à mistura reaccional no reactor de 72 L. Durante a adição, manteve-se a temperatura inferior a 10 °C e manteve-se o pH da mistura reaccional maior ou igual a 10. Manteve-se o pH 93 ΡΕ1592658 adicionando a NaOH 4 N mais devagar ou mais depressa, consoante o pH da solução. 0 periodo de tempo da adição foi de cerca de 2 horas e 40 minutos. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente.

Removeu-se a acetona num evaporador rotativo, e extraiu-se a mistura aquosa com éter metil-t-butílico (28,0 L). Acidificou-se então a mistura com HC1 concentrado (6568,1 g) até a um pH inferior a 2. Isolou-se o produto por extracção com cloreto de metileno (3 x 20 L) . Concentrou-se o conjunto dos extractos num evaporador rotativo. Adicionou-se éter metil-t-butílico (10 L) e concentrou-se no evaporador rotativo para se trocar de solvente. Adicionou-se mais éter metil-t-butílico (10 L) para precipitar o produto. Carregou-se gelo no banho do evaporador rotativo e deixou-se cristalizar o produto. Separou-se o produto cristalino e isolou-se por filtração. O peso, após secagem numa estufa de vazio a 50°C, era de 4422,2 g (rendimento de 55,6 %) .

Passo 2 - Síntese de (3R,8R)-3-Bromometil-3-me-til-tetra-hidropirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-1, 4-diona (R,R-

Esquema 3 130) 94 ΡΕ1592658

Montou-se num reactor com 50 L um agitador mecânico, uma entrada para atmosfera inerte, e proporcionou-se-lhe capacidade de arrefecimento. Admitiu-se ao reactor uma atmosfera de árgon e carregou-se com 4410,0 g (24,1 moles) de R-129 e 8,8 L de DMF. Em seguida adicionou-se lentamente ao longo de 2 horas e 7 minutos, NBS (6409,6 g, 36,0 moles). Agitou-se a mistura reaccional durante pelo menos 8 horas. Adicionou-se água (20,0 L) para precipitar o produto. Deixou-se o produto sob agitação durante pelo menos 4 horas para cristalizar. Separou-se e isolou-se o produto cristalino por filtração. O peso de produto após secagem numa estufa de vácuo a 50°C era de 5532,1 g (rendimento de 87,7 %).

Passo 3 - Síntese de ácido (2R)-3-bromo-2-hidro-xi-2-metilpropanóico (R-131)

RSSSKSS: SSS-'

Esquema 4

Muniu-se um reactor de 50 L com um agitador mecânico, uma entrada para atmosfera inerte, e capacidade de aquecimento. Colocou-se o reactor sob uma atmosfera de árgon e carregou-se com 5472,3 g (20,8 moles) de R,R-130 e 14,175 L de água desionizada, bem como 14.118,4 g de HBr a 48 %. Aqueceu-se a mistura reaccional a 102°C durante 6 horas, e deixou-se arrefecer até 31°C. Adicionou-se 95 ΡΕ1592658 salmoura (20 L) à mistura reaccional e extraiu-se o produto com 6 x 20,4 L de éter metil-t-butílico. Misturaram-se as fases orgânicas e concentrou-se no evaporador rotativo. Carregou-se tolueno (4,0 L) no evaporador rotativo. Secou-se o produto por destilação do tolueno. Concentrou-se e mistura no evaporador rotativo. Recristalizou-se o produto a partir de tolueno (45,0 L) aquecendo a 100°C para dissolver o produto. Arrefeceu-se o reactor sobre gelo e deixou-se cristalizar. Separou-se o produto cristalino por filtração e lavou-se com tolueno (3,4 L) . 0 peso após secagem numa estufa de secagem a 50 °C era de 3107,0 g (rendimento de 81,3 %).

Passo 4 - Síntese de N-[4-nitro-3-(trifluoro- metil)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-132)

Esquema 5

Muniu-se um reactor de 50 L com um agitador mecânico, uma entrada para uma atmosfera inerte, e com capacidade de arrefecimento. Colocou-se o reactor sob uma atmosfera de árgon e carregou-se com 2961,5 g (16,2 moles) de R-131 e 9,0 L de THF. Arrefeceu-se o reactor sobre gelo até menos de 5°C. Adicionou-se lentamente cloreto de 96 ΡΕ1592658 tionilo (1200 mL, 16,4 moles) dissolvido em 6,0 L de THF, através de um tubo de carga do reactor. Manteve-se a temperatura do recipiente reaccional menor ou igual a 10°C. O periodo de tempo da adição foi de 1 hora e 10 minutos. Deixou-se a mistura reaccional agitar durante mais 2 horas e 50 minutos. Em seguida adicionaram-se ao longo de um periodo de tempo de 3 horas e 5 minutos uma solução de 2359,4 g (11,4 moles) de 4-nitro-3-trifluorometilanilinea (Aldrich, a 98 %) e 3,83 L de trietilamina em 6,0 L de THF. Manteve-se a temperatura da mistura reaccional menor ou igual a 10°C. Removeu-se o banho de gelo, e deixou-se agitar a mistura reaccional durante mais 30 minutos. Utilizou-se uma manta de aquecimento para aquecer a mistura reaccional a 50°C durante 15 horas e 10 minutos. Completada a reacção tal como comprovado por CCF, arrefeceu-se a mistura reaccional a menos de 30°C e adicionaram-se-lhe 7,5 L de água desionizada. Removeu-se a fase aquosa e fez-se uma segunda lavagem com água (7,5 L). Lavou-se então a fase orgânica por três vezes com uma solução aquosa a 10 % de bicarbonato (8,1 L) até o pH ser maior do que 7.

Removeu-se o solvente num evaporador rotativo.

Adicionou-se tolueno (3,0 L) que depois se removeu no evaporador rotativo para secar o produto em bruto. Dissolveu-se o produto em 2,0 L de tolueno a 65°C. Ao arrefecer, o produto cristalizou. Separou-se e isolou-se o produto cristalino por filtração, lavou-se o bolo molhado com 1,0 L de tolueno. O peso após secagem numa estufa de vácuo a 50°C foi de 3751,0 g (rendimento de 70,3 %). ΡΕ1592658 97

Passo 5 - Síntese do Composto 1

CsOda W

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Esquema 6

Muniu-se um reactor de 22 L com um agitador mecânico, uma entrada para uma atmosfera inerte, e capacidade de arrefecimento. Colocou-se o reactor em atmosfera de árgon e carregou-se com 1002,8 g (2,70 moles) de R-132, 4,0 L de THF, e 454,2 g (3,00 moles) de 4-acetamidofenol (Aldrich, a 98 %) . Enquanto se agitava, carregaram-se então no reactor 1769,9 g de carbonato de césio (Aldrich, a 99 %) . Aqueceu-se o reactor ao refluxo durante pelo menos 8 horas, monitorizando-se o decurso da reacção por CCF [silicagel, diclorometano/hexano a 3:1, o epóxido tem Rf=0,5]. Completada a reacção, deixou-se arrefecer o reactor até à temperatura ambiente.

Adicionou-se água para dissolver o carbonate e adicionou-se acetato de etilo para adjuvar a separação das fases. Separou-se a fase aquosa que se descartou. Lavou-se 98 ΡΕ1592658 a fase orgânica com mais uma porção de água. Transferiu-se a fase orgânica para um evaporador rotativo e removeu-se o solvente. Trocou-se o solvente para etanol carregando etanol no vaso do evaporador rotativo e removendo parte do etanol para se remover todo o acetato de etilo. Adicionou-se a solução etanólica a água para se precipitar o produto. Separou-se o produto em bruto por filtração e lavou-se com água. Transferiu-se o produto de novo para o evaporador rotativo para a sua cristalização. Carregou-se acetato de etilo no balão do evaporador rotativo de modo a permutar o solvente para acetato de etilo. Removeu-se o acetato de etilo em vazio, o que secou o produto. Adicionou-se uma quantidade minima de acetato de etilo para dissolver o produto a 60°C. Adicionou-se éter metil-t-butílico para se cristalizar o produto. Depois de arrefecer, separou-se o produto por filtração e lavou-se com éter metil-t-butilico. Voltou a colocar-se o bolo de filtração molhado no evaporador rotativo e adicionou-se etanol. Uma permuta do solvente para etanol removeu os residuos de éter metil-t-butilico. Filtrando a solução em etanol por sobre água recristallzou o produto. Depois de se agitar, separou-se o produto por filtração e lavou-se com água. O peso depois de se secar numa estufa de vácuo a 50°C era de 52 %. 0 processo descrito neste documento, no Exemplo 2, proporciona uma melhoria em relação aos métodos anteriores (tais como os métodos descritos acima neste documento no Exemplo). As melhorias no Passo 1 incluem especificamente a utilização do éter metil-t-butilico para extrair o produto, em vez de acetato de etilo. Além disto, 99 ΡΕ1592658 o produto é cristalizado a partir de éter metil-t-butílico em vez de a partir de éter dietilico. As melhorias no Passo 2 incluem diminuir a quantidade de DMF. Além disto, a adição de água à DMF precipita o produto que pode então ser separado por filtração. As melhorias no passo 3 incluem diminuir-se a quantidade de água na reacção, e a cristalização do produto a partir de tolueno. Além disto, utiliza-se o éter metil-t-butílico para a extracção, uma vez que isto melhora a separação das fases. As melhorias no Passo 4 incluem a utilização de tolueno para recristalizar o produto. Além disto, utiliza-se THF como solvente. Por último, as melhorias no Passo 5 incluem a utilização de etanol/água para a purificação do composto SARM final. EXEMPLO 3

SÍNTESE DO COMPOSTO (2) EM GRANDE ESCALA

hct'

THF fcfeísssssssí :161,16

Esquema 7 100 ΡΕ1592658

Muniu-se um reactor de 12 L com um agitador mecânico contendo uma hélice de três lâminas, uma entrada de atmosfera inerte, e um banho de arrefecimento. Colocou-se o reactor sob uma atmosfera de árgon e carregou-se com 1250 g (3,37 moles) de R-132 e 5,0 L de THF anidro, 416,8 g (3,71 moles) de 4-fluorofenol e 2008,9 g (6,17 moles) de carbonato de césio. Aqueceu-se a mistura reaccional a 50°C, sob uma agitação vigorosa. Monitorizou-se o decurso da reacção por HPLC. A reacção tinha-se completado quando o HPLC mostrava que restava menos do que 5 % da matéria-prima (R-132), ao fim de 3 horas a 50°C. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o bolo de filtração molhado com THF (2,5 L) . Concentrou-se o produto num evaporador rotativo. Adicionaram-se 2,5 L de etanol ao evaporador rotativo e removeu-se o solvente para se remover todo o THF. Utilizaram-se 6,25 L de etanol para transferir o material do evaporador rotativo para um reactor com 22 L. Adicionou-se lentamente água desionizada (12 L) para se precipitar o produto. Agitou-se a mistura durante mais 16 horas e filtrou-se parta se separar o produto amarelo brilhante. Lavou-se o bolo de filtração molhado com água (2,5 L) . Carregou-se o bolo de filtração molhado no evaporador rotativo e adicionou-se 6,25 L de etanol e aqueceu-se para se dissolver o produto. Filtrou-se a solução através de um filtro de 0,2 micron, para um reactor limpo de 22 litros. Filtrou-se lentamente água desionizada (6,25 L) através do filtro de 0,2 micron, para dentro do reactor, para precipitar o produto. Agitou-se a mistura durante 17 horas e filtrou-se 101 ΡΕ1592658 para se separar o produto. Lavou-se o bolo molhado com água (1,25 L). Voltou a carregar-se o bolo de molhado no reactor e filtraram-se 6,25 L de água desionizada através do filtro de 0,2 micron e para dentro do reactor. Agitou-se a mistura durante 23 horas e filtrou-se para separar o produto. Secou-se o produto numa estufa de vácuo a 25°C.O rendimento foi de 1.128 g (rendimento de 83 %).

Um indivíduo conhecedor da técnica entenderá que a invenção presente não se limita por quanto foi especi-ficamente incluído acima, e descrito, neste documento. Em vez disso, o âmbito da reacção é definido pelas reivindicações que se seguem:

Lisboa, 18 de junho de 2013

Claims

ΡΕ1592658 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar um composto modu-lador selectivo do receptor de androgénio (SARM) representado pela estrutura com a fórmula I:

na qual, X seja 0; T seja OH, OR, NHC0CH3, ou NHCOR; Z seja N02, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; Y seja CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 ou Sn(R)3; Q seja alquilo, halogéneo, CF3, CN C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R, SR; ou Q em conjunto com o anel benzénico ao qual se encontra ligado seja um sistema anelar fundido representado pelas estruturas A, B ou C:

ΡΕ1592658 2 R seja alquilo, haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halogéneo, alcenilo ou OH; em que o alquilo referido seja em Ci-Ci2 e com cadeia linear ou ramificada, e Ri seja CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; incluindo este processo os passos de: se acoplar uma amida com a fórmula II:

em que Z, Y R3 e T sejam tal como se definiram acima e L seja um grupo de saída, com um composto com a fórmula III:

na qual Q e X sejam tal como se definiram acima, produzindo-se deste modo o composto com a fórmula I; e 3 ΡΕ1592658 purificando-se o composto com a fórmula I combinando uma solução alcoólica que inclua o composto I com água, de modo a cristalizar o composto referido.
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o álcool referido seja o etanol.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, incluindo também o passo de se separar o composto cristalizado por filtração.
4. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que T seja OH.
5. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Ri seja CH3.
6. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Z seja N02.
7. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Z seja CN.
8. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Y seja CF3.
9. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Q seja NHCOCH3. 4 ΡΕ1592658
10. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que Q seja F.
11. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que Q esteja na posição para.
12. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Z esteja na posição para.
13. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Y esteja na posição meta.
14. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o composto SARM referido seja representado pela estrutura com a fórmula (IV):

15 Um procesSO de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto SARM seja representado pelas estruturas com as fórmulas (1)* (2), (3) ou (4).

HHCOCHj ÍD ΡΕ1592658 5

ou
16. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o passo de acoplamento referido seja levado a cabo na presença de uma base.
17. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o qrupo de saída L seja Br.
18. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que se prepare a amida com a fórmula II a) transformando-se um composto cíclico com a fórmula IX na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e Ti seja 0 ou NH, num composto com a fórmula VIII na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e T2 seja OH ou ΝΗ2; ΡΕ1592658 6

Ο

L b) fazendo-se reagir uma amina com a fórmula

VII na qual Z e Y sejam tal como se definiram acima, com o ácido carboxilico com a fórmula VIII na presença de um reagente de acoplamento, para se produzir uma amida com a fórmula IIA; e

c) transformando-se opcionalmente T2 em T.
19. Um processo de acordo com a reivindicação 18, em que o passo (a) seja levado a cabo na presença de HBr. ΡΕ1592658 7
20. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, incluindo também o passo em que se transforme o referido composto modulador selectivo do receptor de androgénio (SARM) num seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal ou numa qualquer combinação destes.
21. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o composto SARM tenha in vivo a actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteróide para o receptor de androgénio.
22. Um processo para preparar o composto modulador selectivo do receptor de androgénio (SARM) representado pela estrutura com a fórmula I:

I na qual X seja O; T seja OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR; Z seja N02, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; Y seja CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 ou Sn(R)3; Q seja alquilo, halogéneo, CF3, CN C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R ou SR; ou Q em ΡΕ1592658 conjunto com o anel benzénico ao qual se encontra ligado seja um sistema anelar fundido representados pelas estruturas A, B ou C:

R seja alquilo, haloalquilo, di-haloalquilo, tri-haloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halogéneo, alcenilo ou OH; em que o referido alquilo seja em C1-C12 com cadeia linear ou ramificada, e Ri seja CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; incluindo o processo os passos de: a) se transformar um composto ciclico com a fórmula IX na qual Rx seja tal como se definiu acima, L seja um grupo de saída, e T2 seja 0 ou NH, num composto com a fórmula VIII na qual L e Ri sejam tal como se definiram acima e T2 seja OH ou NH2;

ΡΕ1592658 9 b) se faça reagir uma amina com a fórmula VII:

na qual Z e Y sejam tal como se definiram acima, com o ácido carboxilico com a fórmula VIII na presença de um reagente de acoplamento, para se produzir uma amida com a fórmula IIA;

c) se transforme opcionalmente T2 em T para se gerar um composto com a fórmula II;

d) se acople a amida com a fórmula II com um composto com a fórmula III: 10 ΡΕ1592658

na qual Q e X sejam tal como se definiram acima, obtendo-se deste modo o composto com a fórmula I; e e) se purifique o composto obtido com a fórmula I combinando uma solução etanólica incluindo o composto I com áqua, de modo a cristalizar o composto referido.
23. Um processo de acordo com a reivindicação 22, incluindo também o passo de se separar o referidos composto cristalizado por filtração.
24. Um processo de acordo com a reivindicação 22 ou a 23, em que T seja OH.
25. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, em que Ri seja CH3.
26. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, em que Z seja NO2.
27. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, em que Z seja CN. 11 ΡΕ1592658
28 . Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, em que Y sej a cf3. 29. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, em que Q sej a NHCOCH3. O 00 Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, em que Q sej a F. 31. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, em que Q esteja na posição para • 32. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 31, em que Z esteja na posição para • 33. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 32, em que Y esteja na posição meta • 34 . Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 33, em que o referido composto SARM seja representado pela estrutura com a fórmula (IV):
35. Um processo de acordo com qualquer das 12 ΡΕ1592658 reivindicações 22 a 34, em que o referido composto SARM seja representado pelas estruturas com as fórmulas (1), (2) , (3) ou (4) : ou

Nwcoati

MjO OH WCOCMj
36. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 35, em que o referido passo de acoplamento seja levado a cabo na presença de uma base.
37. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 a 36, em que o grupo de saida L seja Br. 13 ΡΕ1592658
38. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 a 37, em que o passo (a) seja levado a cabo na presença de HBr.
39. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 a 38, incluindo também o passo em que se transforme o referido composto modulador selectivo do receptor de androgénio (SARM) num seu análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal ou numa qualquer combinação destes.
40. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 a 39, em que o composto SARM apresente uma actividade in vivo, androgénica e anabólica, de um ligando não esteróide para o receptor de androgénio. Lisboa, 18 de junho de 2013 1 ΡΕ1592658 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « US4S3S585 A * WO 0216310 A * US 8188811 A ♦ BS 10277103 B « US 807195? A ♦ líS «311020 W Literatura que não é de patentes citada na Descrição « 1MÂTSUSSOTÕ. Mst CM. N. Am·., 1994, vsi 23, 857-75 « ZffiDiS st al Moíes. Ssdtssíftjeí., 1895. voí. 3,208-18 « SyjSiDARAM st ai, ? A^s-MsÊhyl-teftsstDSÍsr-onefMENTJ; Ttrs Qptmai AsKfcogsís For Mate to- Ètacsptai. Am Msé., 1S83, v«L :25.. 1:89-205 - STEíNSERSER st aí. ESfeat s$ Chrosfc Asl^ietetra-Êisn «f Testaste?» rs· Sn SRãsale srí SfsrsT! Frac-udior· aad Rasma Tsstssísrsae. Foiifcis SiismiiaSag Hor-f&on®, sssd Ltiíeátisrsg Ηοπτϊοπβ Leveis: A Prstai-na?y Evatotoí cf a Fosssfeis Msie Ccs^cspSm. Feimy am! SM!y, 1977, vtâ 2S, 1320-29 £0904] * Contfac.eipíivs ESisscy st Tesfosteroa-^SadOcscS AzoDspers-ss arsd Oãgo-spe-TfSía st SMQnfsái: kieo, Fer-tiSty arai StsriSiv, Wsfíd Hesiít QrgsRiasÊisrs Tssfe Fotsa oa Metteds. 1986, ysl 8S, 821-29 |M84} » WLL Etfesls «f Tssíos&sfca® EBsnthsíe ia itarssi Mso: Expertastcs Froro a MaScetster CsaírasepSve ESfeSK^ SSísdy,. F«My md 189δ> voJ. 85, 523-36 • TUCKSflstal. J. mttOfem, 1988, voí. 31,885-337 ♦ J. Mstd Osem> 1958, voL 31,954-959 * KiRKOVSKY «t aí. J. Meti Cmrnt 2090, veá. 43, S81-&90 « LAÍKSER SSisírca, 1998**01,249,1.527-1533 TRE&T st ai, Opossírses fei tte Tlura® of infectoss Dissass aad Carscsr, Obs, m 3S3-38S « LOPEZ-BEIRISTEÈM. LiPOSOÍáES IN THE THER-APY CF iMFECTiOiiS BÍSEÂSE AMD CAÍ4CER. 317-327 ♦ SEFTOfi €m cm. Rsí. mmsà. Em-, 1897, vs*. 14,201 * BUCHVmLD st «4, Sísçeiy, 1 SS&. voi. 88,507 « SAUDEK si aL H. J. Mb&, 1989, vst 321,574 • eOG&SON- tfeiU Ãw&saimis ofCotiMeti Fto-fesss, 1864, voi. 2 ,115-135