PT1492821E

PT1492821E - Compostos de ferro-dextrina para o tratamento de anemia por deficiência de ferro

Info

Publication number: PT1492821E
Application number: PT03746252T
Authority: PT
Inventors: Lars Christensen; Hans Berg Andreasen
Original assignee: Pharmacosmos Holding As
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2006-12-29
Also published as: SI1492821T1; UA79452C2; US20030191090A1; BR0308773A; MXPA04009770A; JP2005530863A; CN1646568A; EP1492821A1; AU2003226923A1; ATE335008T1; ZA200407658B; NO20044131L; EA200401330A1; CN1309741C; WO2003087164A1; DE60307249T2; AU2003226923B2; EA006720B1; JP4520748B2; CA2480365A1

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSTOS DE FERRO-DEXTRINA PARA O TRATAMENTO DE ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO" A presente invenção refere-se a novos compostos de ferro-dextrina e a processos para a sua preparação. Além disso, a invenção refere-se à utilização de ferro-dextrina para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de anemia por deficiência de ferro em humanos ou gado doméstico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A anemia por deficiência de ferro tem sido descrita como um das condições patológicas mais comuns - possivelmente, a mais comum - entre humanos quando considerada numa base global. Na criação moderna de suinos e outros animais domésticos, a anemia por deficiência de ferro é, também, um problema a não ser que sejam tomadas medidas profilácticas adequadas.

Embora a anemia por deficiência de ferro possa, muitas vezes, ser prevenida ou curada por administração oral de preparações contendo ferro, em muitos casos é preferido utilizar preparações de ferro administráveis parentericamente para evitar variações na biodisponibilidade de administrações orais e para garantir a administração eficaz.

Assim, preparações contendo ferro para utilização parentérica, que significa administração subcutânea, 1 intramuscular ou intravenosa tiveram, durante muitos anos, à disposição do profissional em medicina humana ou veterinária.

Embora tenham sido utilizadas ou sugeridas várias substâncias contendo ferro como componentes em preparações injectáveis parentericamente contra anemia por deficiência de ferro, as preparações mais comuns aceites actualmente são as que compreendem um produto combinado de oxi-hidróxido férrico (ou hidróxido férrico) em associação com dextrano. 0 dextrano é um hidrato de carbono polimérico produzido pelo microrganismo Leuconostoc mesenteroides.

Mesmo que, em muitos aspectos, o dextrano seja um composto desejável, apresenta as desvantagens de ser apenas metabolizado numa quantidade limitada no corpo humano. Além disso, o dextrano pode proporcionar reacções anafilácticas quando administrado parentericamente.

Uma preparação contendo ferro para injecção parentérica deverá, obviamente, satisfazer vários requisitos incluindo rápida disponibilidade do ferro para a síntese de hemoglobina, ausência de efeitos secundários locais e gerais e estabilidade em armazenamento permitindo um tempo de armazenamento satisfatório à temperatura ambiente.

Muitas vezes é desejável administrar oralmente uma preparação de ferro porque esta é mais conveniente para os receptores. Uma desvantagem frequente, verificada após administração oral de preparações de ferro, é a digestão diminuída. As boas preparações de ferro devem proporcionar ferro ao corpo no tracto gastrointestinal, de um modo controlado, para proporcionar ferro suficiente para ser assimilado através do 2 epitélio intestinal e não deverá ter influência adversa na digestão como tal. 0 documento GB 1076219 revela um método para a preparação de um complexo contendo ferro, dextrina ou dextrano de baixo peso molecular e sorbitol para a profilaxia ou tratamento de anemia por deficiência de ferro. O documento US 4927756 revela um processo para a preparação de um composto de ferro-dextrano, em que o peso molecular dos dextranos está na gama de 2000-4000. É também indicado que o dextrano e os sacáridos com um peso molecular abaixo de 1000 Da se decompõem nas condições reaccionais que conduzem a produtos tóxicos. O documento WO 9900160 revela ferro-dextranos consistindo de dextranos com um peso molecular médio em peso de 700 a 1400 e peso molecular médio em número de 700 a 1400 Daltons em associação estável com oxi -hidróxido férrico. Os complexos de ferro-dextranos revelados proporcionam um número reduzido de ocorrências de efeitos secundários anafilácticos. São conhecidas preparações de ferro adicionais para o tratamento de anemia por deficiência de ferro, tais como compostos de ferro-sacarose e ferro-gluconato. Estes compostos ligam com menos força o ferro fazendo com que a concentração dos iões Fe3+ livres seja superior, o que aumenta a toxicidade dos compostos de ferro quando administrados parentericamente e podem conduzir a uma perturbação da digestão quando administrados oralmente. 3

Foi descrito que, entre a população Banthu, a ocorrência de anemia por deficiência de ferro é muito baixa e são frequentes incidências contrárias de sobrecarga de ferro. 0 ferro é principalmente fornecido através da dieta como uma consequência da preparação tradicional da dieta de caldo de milho em panelas de ferro. Mesmo que não tenha sido fornecida uma evidência directa, assume-se que o ferro é solubilizado pelo meio ácido do estômago, misturado com açúcares do amido hidrolisado proveniente da dieta e, depois, distribuído para o intestino delgado onde o bólus, rico em açúcar e ferro, é neutralizado para formar complexos de hidratos de carbono solúveis do ferro. Estes complexos solúveis de açúcar e ferro são rapidamente transportados e absorvidos pelo tracto intestinal sem observação de bloqueio da mucosa. (Spiro e Saltman. Polynuclear complexes of Iron and their biological Implications: Structure and bonding pp. 116-156).

Apesar do progresso mencionado anteriormente, relativamente à preparação de produtos de ferro, é desejável proporcionar um composto de ferro utilizável na preparação de composições para o tratamento ou profilaxia de anemia por deficiência de ferro, cujo composto de ferro não proporciona os problemas inerentemente associados aos dextranos.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO É um objectivo da presente invenção proporcionar novas preparações de ferro para o tratamento de anemia por deficiência de ferro, cujas preparações satisfazem todos os seguintes requisitos: 4 — disponibilidade elevada de ferro para adsorção no intestino sem provocar problemas com a digestão quando administradas oralmente; — proporcionar ferro numa forma que é, facilmente, absorvida no intestino; — disponibilidade elevada de ferro sem risco de toxicidade provocada por alta concentração local de Fe3+ quando administradas parentericamente; — não associadas com reacção anafiláctica; — compreender uma alta quantidade de ferro; — capaz de formar soluções estáveis da referida preparação de ferro, compreendendo uma alta quantidade de ferro, cujas soluções satisfazem os requisitos básicos para as composições farmacêuticas, i. e., podem ser esterilizadas, de um modo preferido, por autoclavagem e que são estáveis durante armazenamento durante um longo período a temperaturas ambientes.

Os presentes requerentes aperceberam-se, de forma surpreendente, que todos os requisitos anteriores são preenchidos pelos compostos de ferro-dextrina de acordo com a invenção.

De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto de ferro-dextrina (III). 5 0 composto dextrina é preparado por hidrólise do amido. As dextrinas são sacáridos constituídos por unidades de glucose ligadas entre elas, predominantemente, através de ligações oí-1,4-glicosidicas.

As dextrinas são, normalmente, preparadas por despolimerização de amidos utilizando meios, tais como ácidos, bases ou enzimas. Dependendo da origem, o amido também contém poucas ligações a-1,6-glicosidicas posicionadas nos pontos de ramificação de uma cadeia de poliglucose. Assim, as dextrinas também podem conter uma baixa fracção semelhante de ligações a-1,6-glicosidicas. Ao ajustar as condições da despolimerização do amido pode ser possivel favorecer a clivagem de ligações a-1,4-glicosidicas ou ligações a-1,6-glicosidicas para que a proporção entre estes tipos de ligações difira entre o amido de partida e as dextrinas preparadas.

Uma das propriedades caracteristicas do amido e dextrina são as suas propriedades de gelificação. Ao contrário dos dextranos, o amido e dextrinas superiores gelificam mesmo a concentrações modestas, que tornam o manuseamento mais dificil.

As propriedades de gelificação do amido e dextrinas podem ser reduzidas por redução do peso molecular através de hidrólise, no entanto, a hidrólise não deve ser extensa uma vez que se sabe que os açúcares e pequenas dextrinas originam problemas de toxicidade quando combinados com ferro num complexo de associação. É preferido que o amido seja hidrolisado até que não forme complexos fortemente corados com o iodo. As soluções de amido hidrolisadas até tal extensão compreendem altas quantidades de 6 dextrinas na gama de tamanho de peso molecular desejado e têm uma viscosidade que é suficientemente baixa para permitir que o manuseamento das soluções seja fácil e exacto.

De acordo com a invenção, o peso molecular do amido é efectuado, de um modo preferido, como uma hidrólise ácida, utilizando um ácido mineral forte, tal como ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido clorídrico. 0 ácido clorídrico é um ácido preferido para a hidrólise do amido.

Além disso, os requerentes verificaram que é desejável purificar as dextrinas para uma distribuição de peso molecular mais estreita de modo a obter complexos de ferro-dextrina mais uniformes.

Assim, é uma característica importante da invenção que a dextrina seja hidrolisada para um baixo peso molecular adequado e seja fraccionada para uma gama estreita de pesos moleculares, evitando dextrinas de alto peso molecular e sacáridos de baixo peso molecular. 0 peso molecular médio em peso (Mw) das dextrinas a serem combinadas com o ferro, de acordo com a invenção, deve ser inferior a 3000 Daltons e o peso molecular médio em número (Mn) deve ser superior a 400 Daltons.

Como o peso molecular da dextrina deve ser estreito, é outra característica importante da invenção que a fracção de 10% das dextrinas com o peso molecular mais alto tenha um peso molecular médio inferior a 4500 Daltons e que 90% das dextrinas tenham pesos moleculares inferiores a 3000 Daltons. É também 7 importante que a fracção de 10% com o peso molecular mais baixo tenha um peso molecular médio em peso de 340 Daltons ou mais.

Numa forma de realização preferida, a fracção de 10% das dextrinas com os pesos moleculares mais altos têm um peso molecular médio inferior a 4000 Da, 90% das dextrinas com pesos moleculares inferiores a 3000 Daltons e a fracção de 10% com os pesos moleculares mais baixos têm um peso molecular médio em peso de 800 Daltons ou mais.

Os presentes requerentes verificaram, surpreendentemente, que tal fracção de dextrinas tem uma viscosidade suficientemente baixa que permite o manuseamento fácil e fidedigno de soluções da dextrina e, também, que tal fracção de dextrina proporciona complexos de associação com ferro com um tamanho muito uniforme. O fraccionamento pode, em principio, ser efectuado utilizando processos conhecidos para fraccionamento de oligossacáridos que são adequados para os fraccionar para uma gama estreita de pesos moleculares. Tais processos incluem purificação cromatográfica, métodos cromatográficos iónicos e purificações utilizando tecnologia de separação através de membranas, onde é preferida a purificação por processos de membranas. É particularmente preferido que seja utilizado um processo de membranas utilizando uma membrana com um valor de exclusão na gama de 340-800 Daltons para remover os sacáridos de baixo peso molecular.

Em contraste com o fraccionamento utilizando processos de membranas, a técnica de fraccionamento tradicionalmente utilizada, baseada em precipitações, não é uma técnica de fraccionamento adequada para a presente invenção, 8 presumivelmente, porque a fracção de dextrina obtida não será, suficientemente estreita. Consequentemente, os compostos de ferro-dextrina preparados utilizando uma dextrina fraccionada pela precipitação tradicional não irão possuir as propriedades benéficas dos compostos de ferro-dextrina de acordo com a presente invenção.

Antes de ser combinada com o ferro, é removida a capacidade redutora das dextrinas. Isto pode ser efectuado por hidrogenação dos grupos aldeído terminais das dextrinas para álcoois. Esta redução pode ser efectuada utilizando processos bem conhecidos. É preferida a hidrogenação utilizando boro-hidreto de sódio.

Após a hidrogenação, a capacidade redutora das dextrinas deve ser inferior a 3,0%, determinada utilizando o método de oxidação de cupri. A dextrina hidrogenada e purificada como uma solução aquosa é combinada com, pelo menos, um sal férrico solúvel em água; é adicionada base à solução resultante para formar hidróxido férrico e a mistura resultante é aquecida para transformar o hidróxido férrico em oxi-hidróxido férrico como um composto de associação com a dextrina.

Um exemplo preferido de um sal férrico solúvel em água é o cloreto férrico.

Uma forma de realização preferida do processo compreende o seguinte: 9 (i) preparar uma solução aquosa compreendendo a dextrina hidrogenada purificada e, pelo menos, um sal férrico solúvel em água; (ii) ajustar o pH da referida solução aquosa para um valor superior a 7, por adição de uma base; (iii) aquecer a mistura para uma temperatura superior a 85 °C, até se tornar numa solução coloidal preta ou castanha escura que pode ser filtrada através de um filtro 0,45 ym; e (iv) purificação e estabilização posterior utilizando filtração, aquecimento e processos de membranas, adição de um ou mais estabilizadores e, opcionalmente, secagem da solução, para se obter o composto de ferro-dextrina desejado como um pó estável. É ainda mais preferido que o pH da solução aquosa no passo (ii) seja ajustado para um valor superior a 8,5, por adição de uma base. A estabilização ocorre, adequadamente, por adição de um sal de um hidroxiácido orgânico, de um modo preferido, um citrato.

Num aspecto preferido, a invenção refere-se a um composto de ferro-dextrina sendo um pó solúvel em água compreendendo até 50% (p/p) em ferro. De um modo preferido, o conteúdo em ferro do pó está na gama de 10-50% (p/p) , mais preferido, na gama de 20-45% (p/p) e, ainda mais preferido, na gama de 30-42% (p/p). 10 A presente invenção trata, assim, a compostos de ferro-dextrina com uma frequência extremamente baixa de efeitos secundários não desejados e sendo satisfatoriamente estável, também durante a esterilização e armazenamento como soluções aquosas, cujo composto de ferro-dextrina pode ser utilizado como componente numa composição farmacêutica para profilaxia ou tratamento de deficiência de ferro, em sujeitos animais ou humanos, por administração oral ou parentérica, sendo o composto de ferro-dextrina caracterizado por compreender dextrina hidrogenada com um peso molecular médio em peso (Mw) inferior a 3000 Daltons, de um modo preferido, aproximadamente, 1000 Daltons, um peso molecular médio em número (Mn) igual ou superior a 400 Daltons em associação estável com oxi-hidróxido férrico.

Alternativamente, a operação de secagem é omitida e é produzido um liquido de injecção a partir da solução purificada, sem secagem intermediária desta.

Numa outra forma de realização preferida, a hidrogenação da dextrina é efectuada através de solução aquosa de boro-hidreto de sódio.

Os presentes requerentes verificaram, surpreendentemente, que o composto de ferro-dextrina de acordo com a invenção, apresenta vantagens significativas em comparação com compostos de ferro-dextrina anteriormente conhecidos.

Primeiro, utilizando o método de acordo com a invenção, é possivel preparar uma ferro-dextrina com um conteúdo em ferro muito alto, calculado como a proporção entre o ferro e o complexo de ferro-dextrina total. 11

Em segundo lugar, os compostos de ferro-dextrina de acordo com a invenção são altamente solúveis em água, o que permite preparar soluções aquosas de ferro-dextrinas de acordo com a invenção contendo quantidades muito elevadas de ferro. Estas soluções são estáveis e não se degradam por armazenamento, tal como por gelificação ou precipitação.

Outras soluções dos compostos de ferro-dextrina de acordo com a invenção podem ser esterilizadas por autoclavagem sem alterações fisicas substanciais das soluções. Assim, as soluções podem ser autoclavadas sem qualquer alteração significativa dos pesos moleculares dos complexos ou da viscosidade da solução.

Consequentemente, os compostos de ferro-dextrina de acordo com a invenção proporcionam a possibilidade de preparar composições farmacêuticas compreendendo quantidades muito elevadas de ferro por unidade de massa, cuja composição satisfaz todos os requisitos para composições farmacêuticas, tais como ser autoclavável e estável durante um periodo longo à temperatura ambiente.

Podem ser preparados, por exemplo, líquidos para injecção compreendendo ferro a 20% de acordo com a invenção. Tais líquidos para injecção compreendendo elevada quantidade de ferro proporcionam a vantagem de ser necessário injectar uma quantidade mais pequena do líquido no sujeito a ser tratado que, obviamente, é uma vantagem para o sujeito a ser tratado bem como para a pessoa a efectuar o tratamento.

Assim, num outro aspecto, a invenção proporciona soluções aquosas compreendendo o composto de ferro-dextrina de acordo com 12

De um modo a invenção, em que o conteúdo em ferro é até 35%. preferido, o conteúdo em ferro está na gama de 1-35%, de um modo mais preferido, na gama de 5-35%, de um modo ainda mais preferido, na gama de 5-30% e de um modo muito preferido, na gama de 10-25%. As soluções aquosas compreendendo 1, 2, 5, 10, 20, 25 ou 30% de ferro são também formas de realização preferidas da invenção.

As soluções aquosas podem ser conservadas utilizando quaisquer técnicas de conservação reconhecidas, tais como autoclavagem, filtração através de um filtro 0,2-0,5 mícrones sob condições estéreis ou adição de um agente conservante. Como um exemplo de agentes conservantes pode ser mencionado fenol a 0,5%. A autoclavagem é um método preferido para conservar as soluções aquosas de acordo com a invenção. Particularmente preferida é a autoclavagem a uma temperatura de 121-135 °C num período de 5-40 minutos. Se o pH das soluções aquosas é inferior a 7,5, é preferido autoclavar a solução durante um período inferior a 40 minutos.

Numa outra forma de realização preferida, as referidas soluções aquosas são composições farmacêuticas.

Na presente especificação, o termo Composições farmacêuticas deve ser entendido, amplamente, e compreende composições para tratar ou prevenir anemia por deficiência de ferro num indivíduo humano ou num animal, tal como um animal doméstico. 13

As composições farmacêuticas compreendendo compostos de ferro-dextrina de acordo com a invenção podem ser preparadas utilizando processos que são bem conhecidos para o especialista na técnica.

Numa forma de realização, os líquidos para injecção são preparados ao proporcionar uma solução aquosa de ferro-dextrina de acordo com a invenção, diluição num solvente adequado se desejado, ajuste de pH, esterilização por filtração e enchimento de ampolas ou frascos previamente esterilizados.

Noutra forma de realização, os líquidos para injecção são preparados ao proporcionar uma solução aquosa de ferro-dextrina de acordo com a invenção, diluição num solvente adequado se desejado, ajuste de pH, enchimento de ampolas ou frascos previamente esterilizados sequido por esterilização através de autoclavagem das ampolas ou frascos cheios.

Uma forma de realização preferida da invenção proporciona um líquido para injecção com o objectivo de administração, num humano, compreendendo 1-20% de ferro por unidade de massa do líquido para injecção.

Outra forma de realização preferida da invenção proporciona um líquido para injecção com o objectivo de administração, num animal, compreendendo 10-30% de ferro por unidade de massa do líquido para injecção.

As preparações para utilização oral podem ser produzidas utilizando processos bem conhecidos pelo especialista na técnica. Como exemplos de preparações para utilização oral podem 14 ser mencionados comprimidos, cápsulas, xaropes, pastas e misturas.

As preparações farmacêuticas, compreendendo o composto de ferro-dextrina de acordo com a invenção, podem ser formuladas com agentes nutricionais ou farmacêuticos úteis adicionais, tais como vitaminas, de um modo preferido, vitaminas solúveis em água, micro-nutrientes, tais como metais vestigiais e. g. cobalto, cobre, zinco ou selénio, ou antibióticos, tais como tilosina. As vitaminas insolúveis em água podem mesmo ser emulsionadas numa solução aquosa compreendendo o composto de ferro-dextrina de acordo com a invenção, utilizando um emulsionante adequado.

Será evidente para o especialista a vantagem que, em contraste com os dextranos, as dextrinas não estão associadas com problemas anafilácticos. Isto tem a consequência de que mesmo que a remoção das moléculas de alto peso molecular seja menos eficaz que o pretendido, os riscos para a indução de reacções adversas nos receptores são minimizados porque as dextrinas em todos os pesos moleculares são seguras e não susceptiveis de induzirem quaisquer reacções anafilácticas.

Surpreendentemente, as ferro-dextrinas de acordo com a invenção podem ligar uma quantidade igual ou superior de ferro por unidade de peso de hidrato de carbono e serem mais solúveis em comparação com ferro-dextrinas de acordo com a técnica anterior. Outras dextrinas contêm grupos álcool primários localizados na posição 6 dos grupos açúcar, onde os protões dos grupos álcool primários podem ser removidos sob condições básicas. Sem querer estar ligado a qualquer teoria, assume-se que as propriedades de ligação dos referidos grupos álcool 15 primários são responsáveis pelo facto de as dextrinas se ligarem ao ferro, de um modo diferente, que os dextranos.

Em comparação com anteriores compostos de ferro-dextrina conhecidos, os compostos de ferro-dextrina de acordo com a invenção são mais solúveis e têm menos tendência para gelificar durante a preparação e armazenamento.

Quando o composto de ferro-dextrina de acordo com a invenção é administrado oralmente numa dose farmacêutica eficaz, é proporcionada uma disponibilidade satisfatória de ferro para assimilação nos intestinos sem qualquer efeito adverso na digestão. A invenção é agora, também, ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Hidrólise e hidrogenação da dextrina A gelatina de formação de dextrina de Pm > 3000 foi hidrolisada a pH 1,5 a uma temperatura de 95 °C. A reacção foi monitorizada ao retirar amostras e analisando-as por cromatografia, utilizando cromatografia de permeação em gel. A hidrólise foi terminada quando o peso molecular das dextrinas atingiu um valor desejável, i. e., peso molecular 16 médio em peso inferior a 3000 Da, por arrefecimento e neutralização.

Através da hidrólise são formadas dextrinas de baixo peso molecular e glucose. A solução de dextrina arrefecida e neutralizada foi submetida a processos de purificação com membranas com um valor de exclusão de 340-800 Da de modo a remover a glucose e dextrinas mais pequenas formadas durante a hidrólise, após o que o conteúdo em dextrinas foi determinado utilizando um refractómetro e os açúcares redutores foram determinados utilizando a oxidação de cupri. A capacidade redutora (RC) foi diminuída por tratamento com boro-hidreto de sódio. Após o tratamento com boro-hidreto de sódio, a capacidade redutora foi inferior a 3,0%.

Depois, a solução foi neutralizada para pH < 7,0 e, subsequentemente, desionizada. O peso molecular médio e a distribuição do peso molecular foram determinados através de cromatografia, utilizando dextranos como padrão.

Exemplo 2

Preparação de um composto de ferro-dextrina A kg de solução de dextrina produzida como anteriormente, foi misturado com B kg de FeCls.ôíbO em solução aquosa. À mistura agitada foram adicionados C kg de Na2CC>3 como uma solução aquosa 17 saturada e, depois, o pH foi aumentado para 10,0 utilizando NaOH aquoso saturado (27% p/v) (aproximadamente 25 1). A mistura assim obtida foi aquecida acima dos 85 °C até se tornar numa solução coloidal preta ou castanha escura, que pode ser filtrada através de um filtro de 0,45 ym e, subsequentemente, arrefecida. Após arrefecimento, a solução foi ajustada para pH 5,8 utilizando ácido clorídrico concentrado (aproximadamente, 2-5 1). A solução foi purificada utilizando processos com membranas até o conteúdo em cloreto na solução ser inferior a 0,15%, calculado com base numa solução contendo 5% p/v em ferro.

Caso o conteúdo em cloreto da solução seja inferior ao desejado, foi adicionado cloreto de sódio, o valor de pH ajustado para 5,6 utilizando ácido clorídrico ou hidróxido de sódio e a solução foi filtrada através de um filtro de membrana de 0,45 ym.

Finalmente, a solução foi seca por vaporização para formar um pó de ferro-dextrina.

Para os valores de A, B, C ver a tabela abaixo.

Exemplo 3

Preparação de um composto de citrato de ferro-dextrina A kg de solução de dextrina preparada como no exemplo 1, foi misturado com B kg de FeCl3.6H20 em solução aquosa. À mistura agitada, foram adicionados C kg de Na2CC>3 como uma solução aquosa 18 saturada e, depois, o pH foi aumentado para 10,0 utilizando NaOH aquoso concentrado (27% p/v) (aproximadamente 25 1). A mistura assim obtida foi aquecida acima de 85 °C até se tornar numa solução coloidal preta ou castanha escura, que pode ser filtrada através de um filtro de 0,45 ym e, subsequentemente, arrefecida. Após arrefecimento, a solução foi ajustada para pH 5,8 utilizando ácido cloridrico concentrado (aproximadamente, 2-5 1). A solução foi purificada utilizando processos com membranas até o conteúdo em cloreto na solução ser inferior a 0,15%, calculado com base numa solução contendo 5% p/v em ferro.

Foi adicionado ácido citrico numa quantidade de D kg e o pH foi ajustado para mais de 8,0, utilizando hidróxido de sódio e a solução foi estabilizada por aumento da temperatura acima de 100 °C durante 60 minutos.

Subsequentemente, o valor de pH foi ajustado para 5,6 utilizando ácido cloridrico. Caso o conteúdo em cloreto da solução seja inferior ao desejado, é ajustado utilizado cloreto de sódio.

Posteriormente, a solução foi filtrada através de um filtro de membrana de 0,45 ym e seca por vaporização para formar um pó de ferro-dextrina. 19

Tabela I. Compostos de ferro-dextrina preparados de acordo com o exemplo 1-3

Lote A Mw Mn RC B C D kg Da Da Q, "O kg kg kg TS 423 207 1500 860 2,8 150 80 0 TS 424 207 1500 860 2,8 150 80 3, 6 TS 425 138 1500 860 2,8 150 80 3, 6 TS 426 120 2150 910 2, 6 150 80 3, 6 TS 427 120 2150 910 2, 6 150 80 0 TS 501 105 1544 840 2, 6 150 80 3, 6

Exemplo 4

Análise dos compostos de ferro-dextrina preparados

As preparações de ferro-dextrina foram analisadas para a composição química. Os resultados são apresentados na tabela II abaixo.

Também foi determinado o peso molecular dos complexos formados utilizando cromatografia de permeação em gel. Não foi detectado ferro livre em soluções compreendendo os complexos. 20

Tabela II. Dados da análise para os complexos

Lote Conteúdo em ferro % Conteúdo em dextrina % Mp TS 423 24,7 56, 8 465000 TS 424 23, 1 50,2 313000 TS 425 28, 6 40,0 270000 TS 426 36, 9 37, 6 282000 TS 427 33,3 37, 6 240000 TS 501 35,1 N.A. 284000 N.A. = não analisado

Exemplo 5

Teste de toxicidade das preparações de ferro-dextrina

As preparações reveladas na tabela I, preparadas como uma solução aquosa contendo 2% de Fe(III), podem ser autoclavadas a 120 °C sem efeitos adversos.

Além disso, as preparações finais quando preparadas como soluções aquosas podem passar o teste de toxicidade anormal efectuado de acordo com o documento USP 24.

Exemplo 6

As ferro-dextrinas apresentadas na Tabela III foram preparadas utilizando o seguinte processo geral. 21

Processo Geral A kg de uma solução de dextrina (Lote T02013-1) com uma capacidade redutora (RC) de 1,05%, preparada como no exemplo 1, foi misturada com B kg de FeCl3.6H20 em solução aquosa. À mistura agitada, foram adicionados Ca kg de Na2C03 como uma solução aquosa saturada e, depois, o pH foi aumentado para 10,0 por adição de Cb 1 de NaOH concentrado (27% p/v) (25% p/v). A mistura assim obtida foi aquecida acima dos 85 °C até se tornar numa solução coloidal preta ou castanha escura, que pode ser filtrada através de um filtro de 0,45 pm. Após arrefecimento, a solução foi ajustada para pH, aproximadamente, 6,0 (5,0-7,0) utilizando ácido clorídrico concentrado. A solução foi purificada utilizando separação por membranas até o conteúdo em cloreto na solução ser inferior a 0,15%, calculado com base numa solução contendo 5% p/v em ferro.

Foi adicionado ácido cítrico numa quantidade de D kg e o pH foi ajustado para mais de 8,0, utilizando hidróxido de sódio e a solução foi estabilizada por aumento da temperatura acima de 100 °C durante 60 minutos.

Subsequentemente, o pH foi ajustado para, aproximadamente, 7,5 (6,0-9,0) utilizando ácido clorídrico. Caso o conteúdo em cloreto da solução seja inferior ao desejado, é ajustado utilizado cloreto de sódio.

Posteriormente, a solução foi filtrada através de um filtro de 0,45 pm e seca por vaporização para formar um pó de ferro-dextrina. 22

Tabela III

Ferro-dextrinas preparadas no exemplo 6 Lote A kg Mw Da Mn Da RC % B kg Ca kg cb 1 D kg TZ 122 105 1250 860 1,05 300 173 45 7,2 TZ 121 105 1250 860 1,05 250 144 45 6, 0 TZ 118 105 1250 860 1,05 200 116 25 4,8 TZ 120 105 1250 860 1,05 150 87 20 3, 6

Foram preparadas ferro-dextrinas semelhantes utilizando quantidades idênticas de ingredientes, mas sem ácido citrico (dados não apresentados).

Exemplo 7

As preparações de ferro-dextrina do exemplo 6 foram analisadas para a composição química. Os resultados são apresentados na Tabela IV abaixo.

Além disso, foi determinado o peso molecular dos complexos formados utilizando cromatografia de permeação em gel. Não foi detectado ferro livre na solução compreendendo os complexos. 23

Tabela IV

Dados analíticos para o pó de ferro-dextrina Lote Conteúdo em ferro % Conteúdo em dextrina % TZ 122 40,0 23,3 TZ 121 38, 6 27,2 TZ 118 35, 8 29, 7 TZ 120 31, 6 38, 6

Exemplo 8

Os compostos de ferro-dextrina preparados no exemplo 6 foram utilizados para a preparação de soluções aquosas contendo 100 mg de ferro (III)/mL (10%) e 200 mg de ferro (III)/mL (20%). As soluções foram analisadas antes e depois de 20 e 40 minutos de autoclavagem a 121 °C. As soluções de ferro-dextrina pareceram ter ficado inalteradas após a autocalvagem. Os resultados são apresentados na Tabela V até VIII abaixo.

Tabela V

Dados analíticos para solução de ferro-dextrina a 10% p/v. Viscosidade relativa determinada antes de, depois de 20 minutos e 40 minutos de autoclavagem a 121 °C. Lote antes da 20 minutos de 40 minutos de autoclavagem autoclavagem autoclavagem TZ 122 2,42 2,32 2, 63 TZ 121 2, 61 2,38 2, 65 TZ 118 2,77 2,82 2,70 TZ 120 3,51 3,21 3,36

Tabela VI

Dados analíticos para solução de ferro-dextrina a 10% p/v. Peso molecular máximo determinado antes da autoclavagem, depois de 20 minutos e depois de 40 minutos de autoclavagem. Lote antes da 20 minutos de 40 minutos de autoclavagem autoclavagem autoclavagem TZ 122 229000 224000 234000 TZ 121 206000 207000 215000 TZ 118 206000 209000 208000 TZ 120 184000 188000 191000 25

Tabela VII

Dados analíticos para solução de ferro-dextrina a 20% p/v. Viscosidade relativa determinada antes de, depois de 20 minutos e 40 minutos de autoclavagem a 121 °C.

Lote antes da 20 minutos de 40 minutos de autoclavagem autoclavagem autoclavagem TZ 122 9, 62 9, 37 10, 98 TZ 121 10, 9 10,7 11,0 TZ 118 12, 61 13,2 13,2 TZ 120 23,3 22,8 22,4

Tabela VIII

Dados analíticos para solução de ferro-dextrina a 20% p/v. Peso molecular máximo determinado antes da autoclavagem, depois de 20 minutos e depois de 40 minutos de autoclavagem. Lote antes da 20 minutos de 40 minutos de autoclavagem autoclavagem autoclavagem TZ 122 227000 229000 219000 TZ 121 208000 213000 239000 TZ 118 206000 213000 217000 TZ 120 185000 194000 194000

Além disso, as preparações podem passar o teste de toxicidade anormal efectuado de acordo com o documento USP 24.

Lisboa, 16 de Outubro de 2006 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de ferro-dextrina consistindo de dextrina hidrogenada em associação estável com oxo-hidróxido férrico, caracterizado por a referida dextrina hidrogenada ter um peso molecular médio em peso (Mw) igual a ou inferior a 3000 Daltons e um peso molecular médio em número superior ou igual a 400 Daltons, em que a fracção de 10% da referida dextrina hidrogenada com o peso molecular mais elevado tem um peso molecular médio em peso inferior a 4500 Daltons e que 90% das dextrinas têm um peso molecular inferior a 3500 Daltons, e em que a fracção de 10% da referida dextrina hidrogenada com o peso molecular mais baixo tem um peso molecular médio em peso de 340 Daltons ou mais.
2. Composto de ferro-dextrina de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dextrina tem um Mw de, aproximadamente, 1000 Daltons.
3. Composto de ferro-dextrina de acordo com a reivindicação 1, sendo um pó com um conteúdo em ferro na gama de 10-45% (p/p) ·
4. Solução aquosa de um composto de ferro-dextrina de acordo com a reivindicação 1, em que o conteúdo em ferro está na gama de 1-30% (peso/vol).
5. Solução aquosa de um composto de ferro-dextrina de acordo com a reivindicação 4, em que o conteúdo em ferro está na gama de 5-25% (peso/vol). 1
6. Processo para a preparação do composto de ferro-dextrina da reivindicação 1, compreendendo os passos de: (a) hidrolisar amido ou dextrina de modo a reduzir o seu peso molecular até o amido ou dextrina hidrolisada não formar complexos fortemente corados com o iodo, (b) hidrogenar a dextrina hidrolisada resultante para converter os grupos aldeído funcionais em grupos álcool, (c) fraccionar a mistura hidrogenada hidrolisada de acordo com o tamanho, para que a fracção purificada tenha um peso molecular médio em peso igual ou inferior a 3000 Daltons e um peso molecular médio em número igual ou superior a 400 Daltons, em que a fracção de 10% da referida dextrina hidrogenada com o peso molecular mais elevado tem um peso molecular médio em peso inferior a 4500 Daltons e que 90% das dextrinas têm um peso molecular inferior a 3500 Daltons, e em que a fracção de 10% da referida dextrina hidrogenada com o peso molecular mais baixo tem um peso molecular médio em peso de 340 Daltons ou mais. (d) combinar a dextrina hidrogenada fraccionada resultante como uma solução aquosa, com, pelo menos, um sal férrico solúvel em água, (e) adicionar base à solução aquosa resultante para ajustar o valor do pH da solução para um valor superior a 7,0 , de modo a formar um hidróxido férrico, e 2 (f) aquecer a solução básica resultante para transformar o hidróxido férrico em oxi-hidróxido férrico em associação com a referida dextrina.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o fraccionamento no passo (c) é efectuado utilizando processos de membranas.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que, no passo (e), a solução resultante é ajustada para um pH acima de 8,5 utilizando a referida base e em que, no passo f, o aquecimento é efectuado a uma temperatura acima de 85 °C até a solução se tornar uma solução coloidal preta ou castanha escura, que é depois filtrada através de uma membrana de 0,45 pm; e, depois disto, é adicionado um estabilizador e a solução é, opcionalmente, seca para se obter um pó estável.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o estabilizador é um sal de um hidroxiácido orgânico.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o estabilizador é um sal de um citrato.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 7, em que a referida hidrogenação no passo (b) é efectuada utilizado boro-hidreto de sódio em solução aquosa.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, em que, pelo menos, um sal férrico solúvel em água é o cloreto férrico. 3
13. Composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de anemia por deficiência de ferro, num sujeito animal ou humano, compreendendo uma quantidade farmacêutica eficaz do composto de dextrina da reivindicação 1, em que a composição farmacêutica é preparada para administração parentérica ou oral.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, onde a composição é formulada como comprimidos, cápsulas, pasta, granulado, solução, mistura ou liquido para inj ecção.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que a composição é uma solução aquosa para administração parentérica com um conteúdo em ferro até 20% p/v.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a composição tem como objectivo a administração num ser humano e compreendendo 1-20% de ferro.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que a composição compreende 2-10% de ferro.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição compreende 2, 5 ou 10% de ferro.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que a composição tem como objectivo a administração num animal e compreende 1-30% de ferro.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, em que a composição compreende 10-20% de ferro. 4
21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-20, compreendendo ainda um ou mais agentes nutricionais ou farmacêuticos úteis.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, em que os agentes nutricionais ou farmacêuticos úteis são seleccionados de vitaminas, cobre, cobalto, zinco ou selénio.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, em que vitaminas insolúveis em água são emulsionadas utilizando um emulsionante.
24. Processo para preparar uma composição farmacêutica da reivindicação 13, compreendendo dissolver ou dispersar o composto de ferro-dextrina num liquido aquoso.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que a solução ou dispersão resultante é esterilizada por filtração e, depois disso, vertida em ampolas ou frascos previamente esterilizados.
26. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que a solução ou dispersão resultante é vertida em ampolas ou frascos, seguida por autoclavagem das ampolas ou frascos cheios. Lisboa, 16 de Outubro de 2006 5