PT1487802E

PT1487802E - Derivados de 2,3-diaril-pirazolidina como inibidores sobre as enzimas que degradam a neurotensina neuropeptídica

Info

Publication number: PT1487802E
Application number: PT03714961T
Authority: PT
Inventors: Roelof W Feenstra; Cornelis G Kruse; Josephus H M Lange; Herman H Van Stuivenberg; Maria L Pras-Raves; Tinka Tuinstra; Hiskias G Keizer
Original assignee: Abbott Healthcare Products Bv
Priority date: 2002-03-18
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2011-03-11
Also published as: RU2304578C2; AU2003219165B2; ZA200404741B; JP4484525B2; JP2005527528A; CA2462694C; CN100509788C; AR038967A1; HK1070646A1; IL160944A0; AU2003219165A1; PL371440A1; CN1592742A; HRP20040275A2; DK1487802T3; US7186741B2; EP1487802A1; EP1487802B1; KR20040106290A; BR0306149A

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE 2,3-DIARIL-PIRAZOLIDINA COMO INIBIDORES SOBRE AS ENZIMAS QUE DEGRADAM A NEUROTENSINA NEUROPEPTÍDICA

Compostos (substituído l-naftilpirazol-3-carboxamida derivativos), agindo directamente sobre os receptores de neurotensina foram divulgados pela Sanofi na EP 0 647 629 ; compostos (derivados de pirrolidina substituídos) capazes de inibir uma variedade de neuropeptídeos foram descritos pela Hoechst no US 4,912,127. Estes compostos são inibidores de prolil endopeptidase (EC 3.4.21.26), uma enzima conhecida por inibir neuropeptídeos tais como a substância P, neurotensina, LH-RH, TRH, vasopressina e angiotensina II (Life Sei., 33, 2149, 1983). A invenção refere-se a um grupo de derivados de 2,3-diaril-pirazolidina, com actividade inibidora sobre as enzimas que degradam a neurotensina neuropeptídica.

Verificou-se que os compostos tendo a Fórmula (1)

(D em que,

Si é hidrogénio, halogéneo, hidroxi ou alcoxi (1- 1 3C) 52 é hidrogénio ou halogéneo 53 é hidrogénio, halogéneo, hidroxi ou alcoxi (1-30 54 é hidrogénio, halogéneo ou alquil (1-60 opcionalmente substituído com hidroxi, alcoxi (1-30, amino, mono ou dialquilamónio, tendo 1-3C-átomos no(s) grupo(s) alquil, SH ou S-alquil (1-30 X representa nitrogénio ou carbono Y representa nitrogénio ou oxigénio quando X for nitrogénio, ou Y é nitrogénio quando X for carbono R3 e R4 são independentemente um do outro hidrogénio ou alquil (1-3C)

Rs é hidrogénio ou alquil (1-6C) que pode ser substituída com halogéneo, CN, CF3, hidroxi, alcoxi (1—3C), sulfonilalquil (1—3C), amino, mono ou dialquilamina tendo 1-3 átomos de carbono no(s) grupo(s) alquil quando X for carbono ou nitrogénio, ou R5 representa alcoxi (1—6C), SH ou S-alquil (1-3C) quando X for carbono R'5 é hidrogénio ou alquil (1—3C) R6 é hidrogénio ou alquil (1-3C) R7 é hidrogénio ou alquil (1-3C)

Rs e Rô juntos ou R'5 e R6 juntos podem formar um grupo cíclico de 3-7 membros, que pode ser substituído com alquil inferior, halogéneo, CN ou CF3 e R5 + R'5 juntos podem formar um anel de 3-7 membros, e

Zi, Z2 e Z3 representam carbono, ou Zi é nitrogénio e Z2 e Z3 são carbono, ou Z2 e Z3 são carbono e Z2 é nitrogénio, ou Zi e Z2 são carbono e Z3 é nitrogénio, 2

A é um sistema de (poli)cicloalquila consistindo de anéis de 4 - 10 membros que podem ser substituídos com halogéneo, CF3, alquil ou alcoxi (1-3C), CN, OH ou SH e os seus sais têm actividade inibidora da enzima de degradação da neurotensina.

Mais particularmente, os compostos inibem as enzimas Thimet oligopeptidase EC 3.4.24.15 e Neurolisina EC 3.4.24.16, que decompõem a neurotensina neuropeptidica.

Devido à inibição da actividade de degradação da neurotensina destas enzimas, os niveis de neurotensina endógena aumentam, causando efeitos benéficos no tratamento de doenças em que os niveis de neurotensina estão perturbados.

Os compostos de acordo com a presente invenção são activos na inibição das enzimas supracitadas no intervalo de 5,0-8,0 (valores pICso), quando testados de acordo com os métodos descritos em Biochem. J. 280, 421-426 e Eur. J. Biochem. 202, 269-276.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para o tratamento de afecções e doenças causadas por perturbações da transmissão mediada pela neurotensina, tais como perturbações periféricas como regulação da pressão sanguínea e esvaziamento gástrico, perturbações neurológicas como doença de Parkinson e perturbações do sistema nervoso central (CNS), como ansiedade, depressão, psicose e outros distúrbios de psicose. 3

Os compostos tendo a fórmula (1) podem ser obtidos de acordo com pelo menos um dos seguintes quatro métodos A, B, C e D. Os compostos de partida para estes quatro métodos são 2,3-diaril-pirazolidinas substituídas, tendo uma das estruturas indicadas na Figura 1:

Vsss/ N* 1 .·# H' N ^CSvy^ )í»ís/ \<S5&/ f"Í p 1 j ψ' SW \\ λ ννπ » Α-:#" I II ϋ t«.VV. & t % \vssvv/ \ / ,Fvxf » í * V | Λ«r .Λ,ν. ''-'SS' 2 1 í \ í ¥ *&Λχ * i À* P 1 # «r #**% >V*SS.M.S # % í jN VA }^s./ "1 / Y. /X L ,/** ΑΝ! à να 1 A 5 r m t m

Figura 1 A parte R7-Y-A dos compostos tendo a Fórmula estruturas dos grupos indicados na Figura 2:

(D pode10 ter 4 \ / , \ / \ \ / S-í: \ í j^yyyyyvs 1 / \ •sssssss^ / Y I / \ / \ “H > Μ'···ηγ 0^ ; ww' SsH»< ) Μ-·- \ A' ? Ί ) \\\«\/ \mw \ γ ΧΧΧΧΧΧΧ* \ / Nyyyyyy^yyyyyyv t :4 I 4 i 1 14 11

Figura 2

Os derivados de pirazolidina de partida da Figura 1 podem ser obtidos de acordo com o método do Esquema 1:

xY v V>‘S»\\y o1· (CH20)n + uHM % %

Esquema 1 como elucidado no Exemplo 5. &

é^yyyyy^ >2/ ί ,,-Τ ,Α /ι Κ

"S \

5 Método A:

Os compostos mencionados na tabela A podem ser sintetizados de acordo com a síntese do composto A23/A24. Após a etapa i, dois diastereómeros desenvolvem-se de modo que, após a etapa iii ter sido realizada, podem ser separados por cromatografia de coluna em diastereómeros puros enancioméricos A23 e A24. Vide esquema A.l.

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O

II

Esquema A.l Método B:

Os compostos mencionados na Tabela B podem ser obtidos de acordo com a síntese indicada no Esquema B.l. 6

As etapas de reacção i e ii do Esquema B.l são idênticas aos procedimentos descritos nas etapa i e etapa ii do Esquema A.I., respectivamente. Método C:

Os compostos mencionados na Tabela C podem ser preparados de acordo com a sintese dos compostos C2 e C8, como representado no Esquema C.l: 7

Esquema C.l Método D:

Os compostos mencionados na Tabela D podem ser obtidos de acordo com a síntese do composto Dl, como indicado no Esquema D. 1: 8

+ 11

V

Esquema D.l

As etapas de reacção i e ii do Esquema D.l são idênticas aos procedimentos descritos nas etapas de reacção iii e iv, respectivamente, do Esquema C.l. A preparação dos compostos tendo a fórmula (1) e de numerosos intermediários de acordo com os métodos A-D será agora descrita em detalhes nos seguintes exemplos.

Exemplo 1

Etapa i (esquema A.l):

Em 50 ml agitados de acetonitrila seca, em temperatura ambiente e numa atmosfera de nitrogénio, foram adicionados: 4 g (14,5 mmol) de II, 2,7 g (14,3 mmol) de N-Boc-L-Alanina e 9 3,8 g (18,4 mmol) de DCC (diciclohexilcarbodiimida). Um precipitado formou-se directamente. Continua a ser agitado por uma noite. A cromatografia de camada fina da mistura de reacção exibe um duplo ponto semelhante a 8, contendo os dois possíveis diastereómeros. 0 precipitado foi removido por filtragem. Ao filtrado foram adicionados cerca de 20 g de sílica e concentrado in vacuo. O pó resultante foi colocado no topo de uma coluna seca (SÍO2), após o que foi realizada eluição (eluente: CH2CÍ2/MeOH 98/2). A parte da coluna contendo os dois diastereómeros foi recolhida e colocada em MeOH. A última suspensão foi filtrada, o resíduo lavado uma vez mais com MeOH. As fracções combinadas MeOH foram concentradas in vacuo e o resíduo resultante colocado em CH2C12, após o que foi secado em MgS04. Com remoção do agente de secagem por filtragem e do solvente por evaporação in vacuo, foram isolados cerca de 5 g (80%) do produto bruto.

Etapa ii (Esquema A.l):

Enquanto decorre o agitamento, os 5 g (cerca de 10 mmol) resultantes da etapa i, foram dissolvidos em 100 ml de uma solução consistindo em ácido trifIuoroacético/CH2C12/H20 70/25/5. O agitamento continua durante 2 horas. Subsequentemente, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo, o resíduo resultante foi colocado em CH2C12. A última solução foi tratada com uma solução de K2C03(aq) saturada, e lavada com água e salmoura e, eventualmente, seca em MgSCú.

Após remoção do agente de secagem por filtragem e do solvente por evaporação in vacuo, 4 g (cerca de 100%) da amina bruta foram isolados. 10

Etapa iii (Esquema A.l): À temperatura ambiente, e numa atmosfera de nitrogénio, 0,50 g (1,44 mmol) da amina bruta da etapa ii foram suspensos em 10 ml de acetonitrila, enquanto se agita. Subsequentemente foram adicionados 0,26 g (1,44 mmol) de 2- adamantilisocianato. A reacção continuou por 2 horas. À mistura de reacção foram adicionados cerca de 2 g de sílica e concentrada in vácuo. O pó resultante foi colocado no topo de uma coluna seca (Si02), após o que a eluição foi realizada (eluente: EtOAc/éter de petróleo 1/1). As partes da coluna contendo os diastereómeros foram recolhidas separadamente, e colocadas em MeOH. As duas suspensões resultantes foram separadamente filtradas, cada um dos dois resíduos lavados uma vez com MeOH. Para cada diastereómero foram combinadas e concentradas in vacuo as correspondentes fracções MeOH, após o que cada resíduo foi colocado em CH2C12, após o que as duas soluções foram secas em MgS04. Após remoção do agente de secagem e do solvente in vacuo, dois sólidos, cada um contendo um diastereómero, foram obtidos: 0,16 g de A23 (21%), ponto de fusão 140-3°C e 0,22 g de A24 (29%) ponto de fusão 145-8°C.

Observação: 0 composto A12 foi preparado enanciomericamente puro. 0 intermediário após a etapa ii (esquema A.l) foi separado nos seus enancioméricos, após o que a etapa iii (esquema A.2) foi realizada. O enanciómero-(+) de A12 era o eutómero. 11

um enantiómero

A separação nos enancioméricos do intermediário após a etapa ii (Esquema A.l) foi realizada utilizando-se uma coluna CD Chiralcel (25 x 5 cm2, 20 μ, eluente: hexano/etanol 4/1).

Os compostos da Tabela A foram preparados da mesma maneira: 12

Tabela A R3, R4, R6, Rv, S2, S4 = H X, Y = N Composto pirazolidina Rs R5' yr7a Observação Ponto de fusão AI I H H 1 Ver anexo 1 A2 II H H 1 Ver anexo 2 A3 II H H 2 Ver anexo 3 A4 III H H 3 153-5 A5 III H H 4 >220 A6 II H H 5 185-8 A7 II H H 4 120-5 A8 II H H 6 130-3 A9 III H H 6 195-8 AIO IV H H 7 241-2 All III H H 7 >280 A12 III H H 8 [a] +94 164-5 A13 II H H 8 135-40 AI 4 II H H 9 105-10 A15 III H H 8 168-71 A16 I H H 7 208-210 AI 7 II H H 7 115-120 AI 8 V H H 7 Ver anexo 4 AI 9 I H H 8 140-5 A20 III Me H 8 Diastere- 125-145 A21 III Me H 8 ómeros 132-150 13 (Continuação)

Tabela A r3, r4, r6, R7, S2, S4 = H X, Y = N Composto pirazolidina Rs Rs' yr7a Observação Ponto de fusão A22 I H H 10 Ver anexo 5 A23 II Me H 8 Diastere- 140-3 A24 II Me H 8 ómeros 145-8 A25 II Et H 8 Diastere- 145-8 A26 II Et H 8 ómeros 155-8 A2 7 II nBu H 8 122-5 t A28 II NBu H 8 122-5 t A29 II H H 10 Ver anexo 6 A30 VI H H 8 221-3 A31 X H H 8 208-210 A32 VIII H H 8 145-165 A33 II nPr H 8 110-130

Exemplo 2

Etapa iii (Esquema B.l): É 0,20 g (0,67 mmol) de trifosgénio foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano seco. À última mistura foi adicionada uma solução de 0,70 g (2,0 mmol) do derivado de pirazolidina e 14 0,42 ml (2,4 mmol) de diisopropiletilamina, num período de 45 minutos. A mistura de reacção foi agitada continuamente. Subsequentemente, foi adicionada à mistura de reacção, em 5 minutos, uma solução contendo 0,33 g (2,0 mmol) de metil-2-adamantil amina e 0,42 ml (2,4 mmol) de diisopropiletilamina em 5 ml de diclorometano. A mistura de reacção foi permitida reagir por uma noite, após o que o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi colocado em acetato de etila e a última solução tratada com NaHCCú 5% aquoso e salmoura, respectivamente. A camada orgânica foi separada e secada sobre MgS04. Filtragem do agente de secagem e remoção do solvente in vacuo produziram um óleo que foi submetido a cromatografia de coluna cintilante (S1O2, eluente: CH2Cl2/MeOH 99/1). A colecta do produto contendo fracções e a subsequente remoção do eluente in vacuo forneceram um óleo que cristalizou-se sob agitação em diisopropiléter. Filtragem e secagem ao ar forneceram 0,69 g (64%) de sólido B2 (p.f.: 184-6°C).

Observação: A metil-2-adamantil amina aplicada pode facilmente ser preparada por procedimentos de aminação redutiva padrão, partindo de 2-adamantanona e cloridreto de metilamina, enquanto utilizando-se NaBH(0Ac)3 como o agente redutor.

Os compostos da Tabela B foram preparados da mesma maneira: 15

Tabela B R3, R4, Rs/ Rs', S2, S4 = H Composto Pirazolidina X Y Re r7 yr7a Ponto de fusão BI III N N H NPr 11 132-4 B2 III N N H Me 12 184-6 B3 III N N Me H 4 222-4 B4 III N N H Me 13 140-2 B5 III N 0 H 14 110-2 B6 II N 0 H 15 142-4 B7 II N 0 H 14 135-8 B8 I N 0 H 14 141-3 B9 I N 0 H 15 151-4

Observação: 0 intermediário necessário após a etapa ii (esquema B.l), no caso de B3 ( Rõ = Me), pode ser preparado analogamente às etapas i e ii do Esquema A.l.

Exemplo 3

Etapa i (Esquema C.l): 16 g (160 mmol) de anidrido succinico foram dissolvidos em éter dietilico. Subsequentemente, 44 g (160 mmol) de II, dissolvidos em éter dietilico, foram adicionados em gotas à solução de anidrido succinico agitada. Após a adição estar completa, a mistura de reacção foi trazida para a temperatura de refluxo, que foi continuada por uma noite. Formou-se um 16 precipitado que foi filtrado, o resíduo foi lavado duas vezes com éter dietílico. A secagem no ar propiciou 45,6 g (75%) do intermediário desejado.

Etapa ii (Esquema C.l):

Sob uma atmosfera de nitrogénio, 4,5 g (12 mmol) do intermediário da etapa i e 7,9 g (61 mmol, 5,1 eq.) de diisopropiletilamina foram dissolvidos em 50 ml de CH2CI2 e a solução agitada resultante foi trazida para 4°C. Subsequentemente, 0,90 g (7,0 mmol) de l-hidróxi-7-aza-benzotriazol e 4,20 g (15 mmol) de hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio foram adicionados à mistura de reacção, que foi permitida reagir por uma hora em temperatura ambiente. À mistura de reacção foram adicionados 4 g de sílica e concentrada in vacuo. 0 pó resultante foi colocado no topo de uma coluna seca (Si02), após o que a eluição foi realizada (eluente: EtOAc/éter de petróleo 1/1). A parte da coluna contendo 0 produto foi colectada e colocada em MeOH. A suspensão resultante foi filtrada, o resíduo lavado com MeOH uma vez. As fracções de MeOH foram combinadas e concentradas in vacuo, após o que o resíduo foi colocado em CH2C12 e a solução resultante foi secada em MgS04. Após a remoção do agente de secagem e do solvente in vacuo, foi obtido um sólido: 2,0 g de 02 (32%), ponto de fusão 192-5°C.

Etapa iii (esquema C.l):

Enquanto agitando e sob uma atmosfera de nitrogénio, 6,0 g (60 mmol) de anidrido succínico foram suspensos em 35 ml de tolueno. Subsequentemente, 2,07 g (18 mmol) de N-hidróxi- 17 succinimida, 0,73 g (6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, 13,3 g (18 mmol) de terc-butanol seco e 1,82 g (18 mmol) de trietilamina foram adicionados. A mistura de reacção foi trazida para a temperatura de refluxo e permitida reagir por uma noite. A mistura de reacção foi esfriada, após o que EtOAc foi adicionado. A solução resultante foi tratada respectivamente com 10% de ácido cítrico (aq) e salmoura, após o que a fracção orgânica foi secada sobre MgSCh. A remoção do agente de secagem e do solvente por evaporação in vacuo produziu um óleo castanho. Cristalização por dietiléter/hexano forneceu 4,4 g (42%) do desejado monoéster.

Etapa iv (esquema C.l):

Esta reacção foi realizada de acordo com o procedimento descrito em Synthesis (2000) pág. 1369-71. O mono éster de terc-butila de ácido succínico foi metilado na posição-2 por reacção com amida de diisopropil lítio e metiliodeto em tetraidrofurano a -78°C. A produção isolada do mono éster terc-butílico do ácido 2-metil-succínico alcançou 60%.

Etapa v (esquema C.l):

Enquanto agitando, 1,8 g (9,8 mmol) de mono éster terc-butílico do ácido 2-metil-succínico (etapa iv) foram dissolvidos em 45 ml de CH2CI2 seco, após 0 que a solução foi trazida para 4°C. À última solução, 0,9 g (6,4 mmol) de 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol e 4,0 g (15 mmol) de hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio foram adicionados. Adição subsequente de III 4,1 g (14 mmol) não forneceu um aumento de temperatura e a reacção foi permitida 18 prosseguir por uma noite em temperatura ambiente. Cerca de 3 g de gel de sílica (Si02) foram adicionados à mistura de reacção, após o que ela foi concentrada in vacuo. 0 pó resultante foi colocado no topo de uma coluna seca (Si02) após o que foi realizada eluição (eluente: EtOAc/éter de petróleo 1/4). A parte da coluna contendo o produto foi coletada e colocada em MeOH. A última suspensão foi filtrada, o resíduo lavado uma vez mais com MeOH. As frações de MeOH combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo resultante colocado em CH2CI2, após o que foi secado em MgS04. Por remoção do agente de secagem por filtragem e do solvente por evaporação in vacuo, 3 g (66%) do intermediário desejado foram isolados.e Etapa vi (esquema C.l):

Hidrólise do éster de terc-butila do intermediário da etapa v foi realizada como segue: 3 g (6,4 mmol) do éster de terc-butila foram dissolvidos em 30 ml de CH2CI2 seco, após o que 10 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados em gotas. Após duas horas da reacção estar completa, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo, após o que o resíduo dissolvido num pouco de dietiléter foi colocado no topo de uma coluna curta (Si02 seco) e eluído com éter dietílico. O produto contendo eluído foi concentrado in vacuo e o resíduo foi agitado por uma noite em éter de petróleo. Os cristais foram colectados por filtragem e após secagem no ar 2,1 g (80%) foram obtidos do desejado intermediário.

Etapa vii (esquema C.l):

Sob uma atmosfera de nitrogénio, 2,17 g (5,3 mmol) do 19 intermediário da etapa vi e 4,7 ml (27 mmol, 5,1 eq.) de diisopropiletilamina foram dissolvidos em 25 ml de CH2C12 seco e a solução agitada resultante foi trazida para 4°C. Subsequentemente, 0,42 g (3,1 mmol) de l-hidróxi-7-aza-benzotriazol e 1,85 g (6,6 mmol) de hexafluorofosfato de dimetilimidazolinio foram adicionados. Em seguida 1,0 g (6,6 mmol) de 2-amino-adamantano foi adicionado à mistura de reacção, que foi permitida reagir por uma hora em temperatura ambiente. À mistura de reacção cerca de 4 g de silica foram adicionados e concentrados in vacuo. O pó resultante foi colocado no topo de uma coluna seca (Si02), após o que foi realizada eluição (eluente: EtOAc/éter de petróleo V2) . As partes da coluna contendo os racematos diastereoméricos foram colectadas separadamente e colocadas dentro de MeOH. As duas suspensões resultantes foram separadamente filtradas e cada um dos dois residuos lavados com MeOH uma vez. Para cada racemato diastereomérico, as correspondentes fracções MeOH foram combinadas e concentradas in vacuo, após o que cada residuo foi colocado em CH2C12, após o que as duas soluções foram secadas em MgS04. Após remoção do agente de secagem e do solvente in vacuo, dois sólidos, cada um contendo um dos racematos diastereoméricos possíveis, foram obtidos: 1,08 g de C8 (37%), o racemato activo, ponto de fusão 238-40°C, e 1,09 g (37%) do outro, racemato farmacologicamente activo (37%), ponto de fusão 125-30°C (não na tabela C).

Os compostos da Tabela C foram obtidos de uma maneira similar: 20

Tabela C R3, R4, R5, R5', S2, S4 = H X = C,Y = N Composto Pirazolidina Re R7 yr7a Ponto de fusão Cl III H H 8 210-2 C2 II H H 8 90-4 C3 II H H 7 230-2 C4 I H H 8 160-4 C5 I H H 7 198-202 C6 VII H H 7 208-210 C7 VII H H 8 215-7 C8 III Me H 8 238-240 C9 IX H H 8 147-150

Exemplo 4

Etapa iii (esquema D.l):

Sob uma atmosfera de nitrogénio, 0,92 g (4,9 mmol) do intermediário da etapa ii e 4,4 ml (25 mmol, 5,1 eq.) de diisopropiletilamina foram dissolvidos em 15 ml de CH2CI2 seco e a solução agitada resultante foi trazida para 4°C. Subsequentemente, 0,45 g (3,3 mmol) de l-hidróxi-7-aza-benzotriazol e 2,1 g (7,5 mmol) de hexafluorofosfato 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio foram adicionados. Em seguida, 1,08 g (7,2 mmol) de 2-amino-adamantano foram adicionados à mistura de reacção, que foi permitida reagir por uma hora em temperatura ambiente. Esta mistura de reacção foi usada para a seguinte etapa iv. 21

Etapa iv (esquema D.l): À mistura de reacção agitada da etapa iii foram adicionados 45 ml de CH2C12 seco e 11 ml (143 mmol) de ácido trifluoroacético também. A agitação foi continuada por 24 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo, após o que o resíduo foi dissolvido num pouco de éter dietílico e colocado no topo de uma coluna curta (Si02 seco) e diluído com éter dietílico. 0 produto contendo eluído foi concentrado in vacuo, propiciando 0,87 g (67%, 2 etapas) do desejado intermediário ácido.

Etapa v (esquema D.l):

Enquanto agitando, 0,87 g (3,28 mmol) de mono amida do ácido metil-succínico (etapa iv) foram dissolvidos em 15 ml de CH2C12 seco, após o que a solução foi trazida para 4°C. À última solução, foram adicionados 0,3 g (2,2 mmol) de 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol e 1,40 g (5,0 mmol) de hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolínio. Adição subsequente de II 1,33 g (4,80 mmol) não forneceu uma elevação de temperatura e a reacção foi permitida prosseguir por uma noite em temperatura ambiente. Cerca de 3 g de gel de sílica (Si02) foram adicionados à mistura de reacção, após o que ela foi concentrada in vacuo. O pó resultante foi colocado no topo de uma coluna seca (Si02), após o que a eluição foi realizada (eluente: EtOAc/éter de petróleo 1/1). As partes da coluna contendo os racematos diastereoméricos foram colectados separadamente e colocados em MeOH. As duas suspensões resultantes foram separadamente filtradas, cada um dos dois resíduos lavados com MeOH uma vez. Para cada 22 racemato diastereomérico as correspondentes fracções MeOH foram combinadas e concentradas in vácuo, após o que cada resíduo foi colocado em CH2C12, após o que as duas soluções foram secadas em MgS04. Após remoção do agente de secagem e do solvente in vacuo, dois sólidos, cada um contendo um dos possíveis racematos diastereoméricos, foram obtidos: 0,31 g (18%) do racemato inactivo (não na tabela D), comportamento de fusão: fundindo-se a 90-5°C, solidificando-se a 130°C, refundindo-se a 160-5°C, e 0,40 g (23%) do racemato activo Dl, comportamento de fusão: fusão 80-2°C, solidificando-se a 100°C, refundindo-se a 125-8°C.

Os compostos indicados na Tabela D foram preparados de uma maneira similar:

Tabela D R3, R4, Rs 'r S2, S4 = H X = C, Y = N Composto Pirazo- lidina Rs Re yr7a Observação Ponto de fusão Dl II Me H 8 80-2/125-8 D2 II nBut H 8 Diastere- ómeros 80-1/150-5 D3 II nBut H 8 210-2 D4 II iBut H 8 155-8 D5 II Et H 8 Diastere- ómeros 90-2/125-8 D6 II Et H 8 90-2/155-7 23

Exemplo 5

As 2,3-diaril-pirazolidinas I a X, usadas como materiais de partida nos Exemplos acima 1 a 4, foram preparadas como segue:

Etapa i (esquema 1):

Uma mistura de 16,9 ml de ácido acético e 2,3 ml de água foi esfriada (gelo/água), após o que 6,8 ml de ácido sulfúrico concentrado foram cuidadosamente adicionados. À solução esfriada, enquanto vigorosamente agitando-se e sob uma atmosfera de nitrogénio, foram adicionados em porções 13,3 g (81 mmol) de 2-fluorofenil hidrazina. À última solução foi adicionada em porções uma mistura consistindo de 10,0 g (82 mmol) de 2-fluoroestireno e 2,46 g (82 mmol) de paraformaldeido, enquanto mantendo-se a temperatura abaixo de 25°C. A reacção foi acumulada por algum tempo. Agitação vigorosa foi continuada por uma noite em temperatura ambiente. Enquanto esfriando, 50 ml de água foram adicionados, após o que ocorreu extracção com éter dietílico (2 x) . A fracção aquosa remanescente foi tornada básica com 50% NaOH (aq) e subsequentemente extraída com éter dietílico (2x) . A última fração etérea foi lavada com água (3x) e salmoura (lx) e eventualmente secada em MgSCq. Filtragem do agente de secagem e remoção do solvente in vácuo produziram 16 g (75%) de um óleo xaroposo bruto. 0 óleo não foi purificado e deveria ser armazenado sob uma atmosfera de nitrogénio a -20°C, para evitar oxidação do núcleo de pirrolidina. 24 03-03-2011 25

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (1) &v:' n 3 /Η. Λ *r'N»i s. O " X:f D l :5

em que, 51 é hidrogénio, halogéneo, hidróxi ou alcóxi (1-3C) 52 é hidrogénio ou halogéneo 53 é hidrogénio, halogéneo, hidróxi ou alcóxi (Ι-ΒΟ 54 é hidrogénio, halogéneo ou alquil (1-6C) opcionalmente substituída com hidróxi, alcóxi (Ι-ΒΟ), amino, mono- ou dialquilamónio, tendo 1-3 átomos de carbono no(s) grupo(s) alquil, SH ou S-alquila (1—3C) X representa nitrogénio ou carbono Y representa nitrogénio ou oxigénio quando X for nitrogénio, ou Y é nitrogénio quando X for carbono R3 e Ri são independentemente entre si hidrogénio ou alquil (1-3C) R5 é hidrogénio ou alquil (1-6C) que pode ser 1 substituída com halogéneo, CN, CF3, hidróxi, alcóxi (1-3C), sulfonilalquil(1-3C), amino, mono ou dialquilamino tendo 1-3 átomos de carbono no(s) grupo(s) alquil quando X for carbono ou nitrogénio, ou R5 representa alcóxi (1—6C), SH ou S-alquila (1-3C) quando X for carbono R'5 é hidrogénio ou alquil (1—3C) R6 é hidrogénio ou alquil (1—3C) R7 é hidrogénio ou alquil (1-3C) R5 e Rí juntos ou R'5 e R6 juntos podem formar um grupo cíclico de 3 - 7 membros, que pode ser substituído com alquil inferior, halogéneo, CN ou CF3, e R5 + R'5 juntos podem formar um anel de 3 - 7 membros, e Ζχ, Z2 e Z3 representam carbono, ou Ζχ é nitrogénio, e Z2 e Z3 são carbono, ou Ζχ e Z3 são carbono, e Z2 é nitrogénio, ou Ζχ e Z2 são carbono e Z3 é nitrogénio, A é um sistema de (poli)cicloalquila consistindo de anéis de 4 - 10 membros que podem ser substituídos com halogéneo, CF3, alquil ou alcóxi (1-3C), CN, OH ou SH e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
2. Processo para a preparação de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do composto ser preparado de acordo com um dos métodos exemplificado nos seguintes esquemas: 2

em síntese, após a etpa i dois diastereómeros evoluem o que, após a etapa iii foram levados a cabo, podem ser separados por coluna cromatográfica em enancioméricos puros diastereómeros utilizando-se uma coluna CD Chiralcel (25 x 5 cm2, 20 μ, eluente: hexano/etanol 4/1) em enancioméricos puros diastereómeros; b)

Esquema B em síntese as etapas de reacção i, e ii são idênticas com as do esquema A; 3 ζχ

Esquema C 4

Esquema D em síntese as etapas de reacção i, e ii são idênticas com as etapas iii e iv no esquema C, respectivamente.
3. Composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com o reivindicado na reivindicação 1 como um ingrediente activo.
4. Uso de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de afecções e doenças causadas por perturbações da transmissão mediada pela neurotensina.
5. Uso de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de psicose.
6. Uso de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença de Parkinson.
7. Uso de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de depressão.
8. Uso de um composto tal como reivindicado na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios da ansiedade. 03-03-2011 6