PT1478366E

PT1478366E - Combinações farmacêuticas de meloxicam, fosfato de codeína e paracetamol

Info

Publication number: PT1478366E
Application number: PT03706774T
Authority: PT
Inventors: Michael Christian Norris
Original assignee: Adcock Ingram Ltd
Priority date: 2002-02-19
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2009-03-10
Also published as: EP1478366A1; ZA200407485B; ATE415971T1; CN100418533C; CA2476939C; DK1478366T3; OA12778A; PT2050453E; EP2050453A1; AU2003208485B2; NZ535500A; CN1646133A; WO2003070251A1; SI1478366T1; AU2003208485A1; US20050090517A1; ATE524186T1; IL163637A0; EP1478366B1; CA2476939A1

Description

ΕΡ 1 478 366/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Combinações farmacêuticas de meloxicam, fosfato de codeína e paracetamol"

Antecedentes 0 presente invento refere-se a composições farmacêuticas para utilizar no alivio sintomático e tratamento de dor, durante estados de algesia e/ou hiperalgesia, com ou sem febre.

Um estado de hiperalgesia pode ser definido como o estado de resposta exagerada a estímulos dolorosos. É um estado comportamental no qual o limiar para eventos potencialmente dolorosos está reduzido, e as reacções a eventos dolorosos acima do limiar são exagerados. A algesia descreve uma resposta fisiológica normal a dor. A dor de qualquer etiologia pode ser um problema debilitante. Foram propostas muitas teorias sobre a causa e tratamento deste problema patológico. Na sensação e resposta a estímulos dolorosos, está envolvido um grande número de receptores, transmissores bioquímicos e processos fisiológicos. A maior parte das modalidades farmacológicas tem como alvo um local específico para reduzir sintomas dolorosos, que frequentemente não proporciona alívio de dor adequado.

Sumário do Invento

Em conformidade com um aspecto do invento, uma composição farmacêutica compreende uma combinação de meloxicam numa dose diária de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína numa dose diária de 10 mg a 360 mg e paracetamol numa dose diária de 60 mg a 4000 mg, como componentes activos, e um transportador farmaceuticamente aceitável. O invento estende-se a uma combinação, segundo anteriormente foi definido, como componentes activos, para utilizar no tratamento de dor, num estado de algesia e/ou hiperalgesia, com ou sem febre, em particular o associado a inflamação, tal como o associado a trauma, osteoartrite, artrite reumatóide, mialgia não inflamatória ou dismenorreia. 2 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ

As quantidades dos componentes activos sao seleccionadas de modo a que a combinação seja terapeuticamente eficaz. 0 invento estende-se, também, à utilização de uma combinação, segundo se definiu anteriormente, como componentes activos, no fabrico de um medicamento para utilizar no alivio sintomático ou tratamento de dor, num estado de algesia e/ou hiperalgesia, com ou sem febre.

Descrição Resumida dos Desenhos

Figura 1: Uma representação gráfica da latência de evasão (mediana, n=10), expressa como uma percentagem da latência de evasão no mesmo grupo de ratinhos, após a administração de veiculo, a seguir à administração oral de mistura de meloxicam/codeina numa razão de 1:4. Os dados estão representados em função da dose de codeína. ED50 = 2,5 mg/kg de meloxicam + 10,0 mg/kg de codeína (r2=0,94, erro padrão de ajuste = 12%, análise por regressão linear logarítmica).

Figura 2: Uma representação gráfica para um índice anti-hiperalgésico (média ± SEM, n=9 ou 10, animais diferentes para cada agente), calculado de acordo com a fórmula de Sher et al. (1992), durante a reperfusão da cauda de ratinhos, após isquemia transitória, após administração oral de meloxicam (quadrados), codeína (triângulos) e paracetamol (círculos) separadamente.

Figura 3: Uma representação gráfica de um índice anti-hiperalgésico (média ± SEM, n=9 ou 10) durante a reperfusão da cauda de ratinho, após isquemia transitória, após administração oral de uma mistura de meloxicam, codeína e paracetamol, na razão de 1:4:266. Os dados estão representados em função da dose de meloxicam. ED5q = 0,22 mg/kg de meloxicam + 0,88 mg/kg de codeína = 59 mg/kg de paracetamol (r2 = 0,99, erro padrão do ajuste = 4%, análise por regressão linear logarítmica).

Descrição Detalhada de Concretizações Preferidas

As composições farmacêuticas do invento são adequadas para o alívio sintomático ou tratamento de dor, algesia e/ou hiperalgesia, com ou sem febre, em particular a associada a 3 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ processos inflamatórios, tais como trauma, osteoartrite, artrite reumatóide, mialgia inflamatória e dismenorreia. 0 primeiro componente é meloxicam. Este agente possui propriedades anti-inflamatórias e analgésicas. Verificou-se que a sua capacidade para inibir a acção de COX 2 e não a de COX 1 proporciona um melhor perfil de segurança a este composto, quando comparado a inibidores de COX não específicos. A dose diária do componente activo meloxicam é no intervalo de 0,5 mg a 30 mg, de preferência 7,5 mg a 15 mg. O segundo componente é um opiato, o fosfato de codeína. Os opiatos ligam-se a receptores específicos, em muitos locais no sistema nervoso central, para alterar processos que afectam a percepção da dor e a resposta emocional à dor. A dose diária de fosfato de codeína é entre 10 mg e 360 mg. O terceiro componente é o analgésico paracetamol (acetaminofeno) . Este possui propriedades analgésicas e antipiréticas, mas acção anti-inflamatória limitada ou inexistente. A dose diária do componente activo paracetamol encontra-se no intervalo de 60 mg (crianças) a 4000 mg (adultos).

As composições farmacêuticas do invento incluem um transportador farmaceuticamente aceitável e podem incluir outros excipientes não activos necessários, tais como, por exemplo, sorbitol, sacarose, sacarina, amido, lactose, goma de guár, goma de xantano, estearato de magnésio, cera de abelha, talco, metilcelulose, dextrina, povidona ou polivinilpirrolidona. As composições farmacêuticas podem ser proporcionadas em qualquer forma de dosagem adequada, tal como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, suspensões, soluções ou outras formas líquidas, e destinam-se a administração oral, rectal, transdérmica, intramuscular ou intravenosa. 4 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ A forma de dosagem será administrada tipicamente a um paciente entre 1 e 4 vezes por dia. Este produto pode ser administrado na forma de uma infusão, continua ou outra. 0 invento será agora descrito, apenas a titulo de exemplo, com referência aos exemplos que se seguem. 0 desafio é formular uma forma de dosagem terapeuticamente racional, baseada nas marcadas diferenças nas quantidades de meia vida e de dosagem das drogas em questão. Um meio possível para circundar essas diferenças será incorporar os componentes activos num sistema de entrega de dosagem, granular, de libertação mista. Propõe-se que o meloxicam seja imediatamente libertado pela formulação. Os componentes paracetamol e codeína serão libertados, em quantidades adequadas, durante um período de tempo.

Os grânulos que contêm os componentes paracetamol e codeína podem ser revestidos com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como a sacarose, goma-laca, cera e goma de guár. Um exemplo para o componente paracetamol seria um sistema de libertação sustentada granular de 2 fases:

Componente Quantidade Objectivo do Componente Grânulo 1 (Fase 1 de libertação sustentada) Paracetamol 50 0 mg Activo Sacarose 825 mg Diluente e Agente de revestimento Amido de milho 2 06 mg Diluente Goma-laca 12 0 mg Agente de revestimento Talco 200 mg Lubrificante Grânulo 2 (Fase 2 de Libertação Sustentada) Paracetamol 250 mg Activo Sacarose 550 mg Diluente e Agente de Revestimento Amido de milho 135 mg Diluente Goma-Laca 8 0 mg Agente de Revestimento Talco 13 0 mg Lubrificante 5 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ

Para testar a eficácia da composição farmacêutica do invento, a Unidade de Investigação da Função Cerebral (BFRU -Brain Function Research Unit) foi encarregada de investigar, em ratinhos, a actividade antinociceptiva de uma combinação de meloxicam, codeína e paracetamol. Esta combinação proporciona uma consolidação única de um inibidor de ciclo-oxigenases selectivo para COX 2, um opióide fraco e o único inibidor de COX 3 correntemente disponível (i.e., esmagadoramente de actuação central). 0 desenvolvimento de competências da

Unidade de Investigação da Função Cerebral permitiu, também, que a combinação fosse administrada por via oral em vez de intraperitoneal. 0 teste utilizado incluiu uma bateria de testes desenvolvidos pela BFRU, durante os últimos 17 anos, e que mostraram ser úteis na estimativa das potências dos inibidores de ciclo-oxigenase comercializados como drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAID) (Gelgor et al., 1992). 0 fundamento científico da bateria foi recentemente validado, independentemente, num laboratório de investigação de dor distinguido na Austrália (Grace et al., 2001). A bateria inclui um teste de flexão de cauda modificado, um teste de sensibilidade a isquemia nociva, e uma medição da hiperalgesia que se desenvolve durante a reperfusão para tecidos após isquemia transitória (Gelgor et al., 1986) . A bateria distingue a analgesia, como a produzida, por exemplo, pela morfina (Sher et al., 1992), da anti-hiperalgesia produzida por inibidores de ciclo-oxigenase (Mitchell 1999), assim como neutraliza os problemas éticos de que sofrem alguns dos outros testes de animais de anti-hiperalgesia. Identifica, também, a actividade antinociceptiva primária, em vez de actividade antinociceptiva que possa aparecer secundariamente a seguir à resolução de inflamação. Porque qualquer teste de antinocicepção em animais pode produzir resultados positivos falsos, se o agente antinociceptivo sob investigação comprometer a função motora do animal (Cartmell et al., 1991), é normalmente necessário verificar a actividade de quaisquer agentes em teste sobre a função motora. No entanto, a investigação anterior efectuada pela BFRU estabeleceu que, nas doses sob investigação, nenhum dos três agentes possui qualquer efeito sobre a função motora, de modo que foram abandonadas outras verificações sobre a função motora. 6 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ

Visto não haver nenhuma evidência cientifica disponível, sobre a mesma, para constituir uma razão adequada de meloxicam, codeína e paracetamol, decidiu-se utilizar a razão de 1 de meloxicam : 4 de codeína : 266 de paracetamol. Essa razão resultou das doses diárias máximas dos três agentes utilizadas, por rotina, clinicamente, na África do Sul, nomeadamente 15 mg de meloxicam, 60 mg de codeína e 4000 mg de paracetamol. Se a actividade antinociceptiva pudesse ser demonstrada, acredita-se que podia ser possível o abandono dessas doses elevadas, em investigações que se seguem. Métodos de Teste Animais

Utilizaram-se ratinhos Sprague-Dawley (Rattus norvegicus) de ambos os sexos, pesando de 250-450 g para testes de nocicepção. Alojaram-se individualmente os ratinhos a uma temperatura ambiente de 21-23°C, num ciclo de 12 horas de luz; 12 horas de escuro, e permitiu-se-lhes o livre acesso a ração padrão de ratinho e água da torneira. Utilizaram-se grupos de dez ratinhos para cada teste. Os ratinhos retornaram à reserva, e com boa saúde, após os testes.

Testes de nocicepção

Nocicepção durante isquemia nociva

Induziu-se a isquemia aplicando um torniquete insuflável à base da cauda de um ratinho preso, conforme foi previamente detalhado (Gelgor et al., 1992) . Na altura em que o ratinho exibiu uma resposta de evasão, esvaziou-se o torniquete. O tempo entre a aplicação do torniquete e a resposta de evasão, que é a latência de evasão, é uma medida de sensibilidade ao estímulo nocivo induzido por isquemia. Para prevenir danos dos tecidos, removeu-se o torniquete quando o ratinho não respondeu em 30 minutos.

Nocicepção durante o estimulo térmico nocivo

Mediu-se a resposta dos ratinhos a um estímulo térmico nocivo, usando um teste de flexão de cauda modificado, cujos detalhes foram anteriormente descritos (Gelgor et al., 1992). Submergiu-se a cauda do ratinho num banho de água controlado a 49°C, e mediu-se o tempo até à primeira resposta motora 7 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ coordenada da cauda, com uma interrupção de segurança de 30 s. Manteve-se a temperatura da pele da cauda a 29°C, colocando toda a cauda do ratinho, excepto os 20 mm proximais, num banho de temperatura controlada, antes e entre medições, para neutralizar os potenciais efeitos enganadores de variações na temperatura da cauda sobre a latência de flexão de cauda (Tjolsen et al., 1989).

Hiperalgesia

Mediu-se a hiperalgesia que ocorre durante a reperfusão da cauda, após a isquemia transitória, ou seja, a seguir à libertação do torniquete anteriormente mencionada, por comparação a latência de flexão de cauda durante a reperfusão com a medida no mesmo animal antes da aplicação do torniquete. A hiperalgesia manifesta-se como uma reduzida latência de flexão de cauda durante a reperfusão, e dura cerca de uma hora (Gelgor et al., 1992).

Realizaram-se experiências de controlo colocando um torniquete simulado sobre a cauda durante 20 minutos (latência de evasão média medida em experiências prévias no laboratório), e administrando a dose mais elevada de cada agente ou combinação.

Procedimento

Habituaram-se os ratinhos aos imobilizadores durante três horas por dia, em três dias consecutivos, antes de se efectuarem quaisquer medições. No segundo desses dias, foi administrada uma dose oral de água aos ratinhos, para permitir que eles experimentassem os tubos de alimentação antecipadamente. Nos dias experimentais, colocaram-se os animais em imobilizadores durante pelo menos 30 minutos, antes de qualquer teste. Deixou-se passar pelo menos 48 h entre medições consecutivas em animais individuais. Efectuaram-se as experiências durante o dia (quando os ratinhos estão normalmente em repouso), a uma temperatura ambiente de 24°C.

Mediu-se a latência de flexão de cauda (a média de três medições, separadas por 1 minuto) e depois administrou-se o agente a testar. Trinta minutos mais tarde aplicou-se o torniquete (ou o torniquete simulado) e mediu-se a latência de evasão. Imediatamente após a libertação do torniquete, 8 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ mediu-se novamente a latência da flexão de cauda, e repetiram-se as medições após 30 e 60 minutos de reperfusão. Após a inspecção dos dados, em todos os três periodos de reperfusão, as investigações elegeram basear a sua avaliação de actividade anti-hiperalgésica nos dados obtidos imediatamente após à libertação do torniquete.

Agentes e administração O requerente forneceu o paracetamol, o meloxicam e o fosfato de codeína. Dissolveu-se o fosfato de codeína em água. Dissolveu-se o meloxicam em óleo de girassol. Fez-se uma suspensão de paracetamol em óleo de girassol. Administraram-se todos os três agentes em bolus de 0,2 ml, e esguichou-se a suspensão de paracetamol com água. Nas experiências de controlo, administrou-se o veículo adequado (água, óleo de girassol, ou ambos).

Administrou-se, separadamente, cada agente, em três doses, para determinar a actividade antinociceptiva, se alguma, de cada um, independentemente. Administraram-se então pares de agentes em três doses para cada par. Finalmente, administrou-se a combinação dos três agentes, em três doses. Em todos os casos, fixou-se a razão dos agentes em 1 de meloxicam : 4 de codeína : 266 de paracetamol. As doses actuais basearam-se em dados não publicados sobre a actividade antipirética do meloxicam administrado oralmente a ratinhos. A dose máxima alvo de meloxicam foi 5 mg/kg (os ratinhos são muito menos sensíveis a todos os inibidores de ciclo-oxigenase do que os humanos), para a qual a dose correspondente de paracetamol seria de 1333 mg/kg. Não foi possível fazer uma suspensão de paracetamol para administrar uma dose tão elevada, portanto, utilizaram-se as doses máximas alvo de 5 mg/kg de meloxicam e de 20 mg/kg de codeína, apenas quando a combinação com paracetamol não era necessária.

Cada grupo de dez ratinhos recebeu todas as doses, e a administração de controlo adequada, para apenas um agente ou combinação de agentes, o que expôs cada ratinho a cinco administrações orais após a administração piloto. O número de administrações em cada ratinho foi limitado, não por receio de potenciais eventos adversos ou toxicidade, mas para manter os 9 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ animais experimentais no mesmo intervalo de massa do principio ao fim.

Considerações éticas

Os procedimentos experimentais foram aprovados pelo Comité de Ética Animal (Animal Ethics Committee) da Universidade de Witwatersrand (Certificado N.° 2002/50/3) e cumpriram com as recomendações do Comité para a Investigação e Assuntos Éticos (Committe for Research and Ethical Issues) da Associação Internacional para o Estudo da Dor (Zimmerman, 1983).

Resultados

Actividade analgésica (do tipo opióide) O Quadro 1 mostra as latências de evasão (a medida de sensibilidade ao estimulo isquémico nocivo), após a administração da dose testada mais elevada de cada agente, ou de combinação de agentes, junto com a latência de evasão para o mesmo grupo de ratinhos, após a administração do veiculo adequado. Porque as latências de evasão variam entre grupos de ratinhos, a eficácia de cada agente activo deve ser avaliada por comparação entre as duas latências de evasão, dentro do mesmo grupo de ratinhos. Embora as latências de evasão pareçam aumentar a seguir à administração de vários dos agentes e combinações, a única administração que produziu um aumento significativo do ponto de vista estatístico na latência de evasão, ou seja analgesia estatisticamente significativa a isquemia nociva, foi uma combinação de meloxicam (5 mg/kg) e codeína (20 mg/kg). 10 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ

Quadro 1

Latência de evasão (mediana, intervalo de confiança de 95%, n=10) a seguir à aplicação de isquemia nociva à cauda, após administração oral, 30 minutos antes, de cada um dos agentes, na dose testada mais elevada, e de veiculo nos mesmos ratinhos. Latência interceptada = 30min.

Agente Dose (mg/kg) Latência de evasão (min) Agente Veiculo Meloxicam 5 25,3 (15,7-30,0) 19,3 (11,2-30,0) Codeína 20 20, 9 (11,9-30,0) 26, 7 (11,7-30,0) Paracetamol 266 18,2 (9,2-30,0) 17, 2 (11,3-30,0) Meloxicam + codeína 5 20 25, 1 (13,6-27,1)* 13,3 (8,8-21,2) Meloxicam + paracetamol 1 266 23,6 (10,9-30,0) 15, 0 (8,4-30,0) Paracetamol + codeína 266 4 24, 9 (9,1-30,0) 16, 7 (9,9-30,0) Meloxicam + codeína + paracetamol 1 4 266 17, 9 (10,8-27,0) 16, 4 (8,7-30,0) * aumento significativo, p=0,004, teste de Friedman A Figura 1 mostra a relação entre a latência de evasão e a dose para a combinação de meloxicam/codeina, e demonstra que, na dose mais elevada, a latência de evasão foi maior em cerca de 90%, o que constitui uma evidência de actividade analgésica substancial. Se a combinação de meloxicam e de codeína produz analgesia, será de esperar que a combinação tripla formada pela adição de paracetamol também produzisse analgesia. Isto não pôde ser testado, no entanto, porque a dose de paracetamol que correspondia à dose de 20 mg/kg de codeína era, fisicamente, demasiado grande para administrar. Com a dose mais elevada para a combinação que podia ser testada, para a 11 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ qual a contribuição de codeína era 4 mg/kg, nao houve nenhuma analgesia significativa.

Actividade anti-hiperalgésica (do tipo inibidor de COX)

Mediu-se a anti-hiperalgesia pelo grau até ao qual um agente inverte a hiperalgesia induzida pelo evento condicionador, que, no caso do teste, foi isquemia transitória. Um índice anti-hiperalgésico de zero significa total falta de actividade anti-hiperalgésica, um índice de 100% significa total inversão da hiperalgesia, e um índice superior a 100% implica alguma actividade analgésica adicionada à actividade anti-hiperalgésica. A Figura 2 mostra o índice anti-hiperalgésico, em três doses de cada um dos agentes, administrados separadamente. Nas doses testadas, que estavam limitadas a 266 mg/kg, o paracetamol não exibiu qualquer actividade anti-hiperalgésica. Mesmo que as suas doses fossem muito menores, o meloxicam e a codeína não exibiam actividade de anti-hiperalgesia dependente da dose, mesmo quando administradas separadamente. A Figura 3 mostra o índice anti-hiperalgésico exibido quando foi administrada a combinação tripla de meloxicam, codeína e paracetamol. Foi evidente a anti-hiperalgesia dependente da dose, mesmo quando as doses dos agentes individuais na combinação foram muito menores do que as necessárias para produzir anti-hiperalgesia separadamente. Calculou-se um valor de ED5o a partir da análise de regressão aplicada aos dados, e é apresentado, junto com os valores de ED50 para os agentes individuais, no Quadro 2. 12 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ

Quadro 2 ED5o (dose à qual a hiperalgesia de reperfusão é reduzida em 50%) para a eficácia anti-hiperalgésica da combinação de meloxicam, codeína e paracetamol, e para cada agente, separadamente. A partir das rectas da regressão pelo método dos mínimos quadrados ajustadas às curvas de resposta às doses, n=9 ou 10 para cada teste.

Agente EDS0 (mg/kg) Meloxicam 0,22 + codeína 0,88 + paracetamol 59 Meloxicam 2,6 Codeína 2,4 Paracetamol >266

Os valores de ED5o, para a combinação tripla, foram 0,22 mg/kg de meloxicam, mais 0,88 mg/kg de codeína, mais 59 mg/kg de paracetamol. A inspecção da Figura 2 mostra, e a análise da regressão confirmou, que a uma dose de 0,22 mg/kg, o meloxicam, só por si, não apresenta nenhuma actividade anti-hiperalgésica. Do mesmo modo, nem a codeína a 0,88 mg/kg, nem o paracetamol a 59 mg/kg apresentaram. Deste modo, em combinação tripla, os três componentes foram anti-hiperalgésicos em doses às quais os componentes eram individualmente inactivos, o que constitui uma indicação da sua actividade sinérgica quando em combinação.

Testou-se, também, a actividade anti-hiperalgésica dos componentes individuais em pares, em vez de numa combinação tripla. Nas doses testadas, o paracetamol e a codeína juntos não possuíram nenhuma actividade anti-hiperalgésica significativa. O meloxicam e a codeína possuíram, de facto, actividade anti-hiperalgésica significativa, com um ED50 de 1,7 mg/kg de meloxicam e 6,8 mg/kg de codeína, que é cerca de dez vezes mais elevada do que as doses ED50 em combinação tripla. O meloxicam e o paracetamol possuem, também, actividade anti-hiperalgésica, e com um ED50 que não é significativamente diferente do valor da combinação tripla, 13 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ mas os investigadores não confiaram no valor de ED5o calculado para o par meloxicam/paracetamol, devido à elevada variabilidade inter-individual nos ratinhos daquele grupo particular.

Eventos adversos

Testes formais quanto a eventos adversos não constituíam parte do projecto de estudo. No entanto, os animais permaneceram em alerta, activos e de aparente boa saúde, ao logo do estudo. Também, todos os animais continuaram a ganhar peso ao longo do estudo; a perda de peso é um dos primeiros sinais de patologia em ratinhos. Os animais estiveram alojados no Serviço Animal Central da Universidade, sob cuidados veterinários, e não se registaram quaisquer eventos adversos nas papeletas veterinárias. Quanto aos componentes activos testados, não se observaram quaisquer interacções entre as actividades de uma natureza adversa.

Conclusões A partir do que se referiu anteriormente, demonstrou-se que uma combinação tripla de meloxicam e codeina e paracetamol, administrada oralmente, numa única dose, a ratinhos, produz actividade anti-hiperalgésica significativa, ou seja, capacidade para aliviar dor do tipo que ocorre em indicações nas quais os inibidores de ciclo-oxigenase (analgésicos não narcóticos, NSAID, COXIB) são funcionais. A dose de meloxicam necessária, quando em combinação com codeina e paracetamol, é cerca de um décimo da dose de meloxicam necessária, se esta for administrada como único agente, o que significa que a combinação de meloxicam com codeina e paracetamol aumenta a eficácia anti-hiperalgésica do meloxicam, em cerca de dez vezes. Este aumento resulta das sinergias entre os três componentes, porque o ED50 da combinação tripla é composto de doses às quais cada um dos três componentes é inactivo por si só. Assim, a combinação tripla de meloxicam e codeina e paracetamol é um candidato a produto anti-hiperalgésico sinérgico.

Embora não se tenha efectuado nenhuma avaliação formal de eventos adversos associados à administração da combinação tripla, cada ratinho no seu grupo relevante recebeu a combinação tripla, em quatro ocasiões, em várias doses, que 14 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ incluíram receber duas vezes uma dose cinco vezes maior do que a ED50. Os investigadores não observaram nenhuma alteração no ganho de peso, comportamento, actividade ou sinais vitais dos ratinhos, e eles estavam em excelente condição no final do estudo. Não tinham razões para esperar sinergia de eventos adversos na combinação tripla. 0 referido anteriormente demonstra também que uma combinação de meloxicam e codeína produz actividade analgésica significativa, isto é, a capacidade de aliviar dor do tipo que ocorre em indicações nas quais são activos os opióides. A dose ED50 de meloxicam e codeína, necessária para produzir actividade analgésica significativa, foi cerca de dez vezes superior às suas contribuições na dose ED50 da combinação tripla, para a actividade anti-hiperalgésica. As limitações físicas relacionadas com a insolubilidade do paracetamol impediram a investigação sobre se a adição de paracetamol, na razão adequada, à combinação de meloxicam/codeína aumentaria a actividade analgésica. No entanto, acredita-se ser altamente improvável que o paracetamol reduza a actividade analgésica, logo, por extrapolação, a combinação tripla de meloxicam, codeína e paracetamol produzirá actividade analgésica significativa do tipo opióide, mas apenas a doses muito mais elevadas do que as doses necessárias para a actividade anti-hiperalgésica .

Uma vez que a combinação tripla proporciona actividade anti-hiperalgésica (do tipo inibidor de ciclo-oxigenase) e actividade analgésica (do tipo opióide), é uma candidata a uma medicação indicada para uma vasta gama de tipos de dor, tanto dor condicionada (e.g., dor e inflamação, dismenorreia) e dor não condicionada (e.g., mialgia não inflamatória). quer menores A combinação de meloxicam e codeína, sem qualquer paracetamol, produziu analgesia significativa semelhante a opióides, mas necessitou de uma dose elevada de codeína. 0 tramadol é um outro opiato que possui maior eficácia analgésica do que a codeína, e não comporta a percepção de causar obstipação, e potencial de abuso, que a codeína comporta. Parece, portanto, razoável que uma combinação de meloxicam com tramadol produzirá melhor analgesia, e consequentemente permitirá quer doses menores, quer 15 ΕΡ 1 478 366/ΡΤ posicionamentos em maior potência, do que uma mistura de meloxicam/codeina que foi testada.

Acredita-se que o efeito sinérgico do componente activo proporciona um produto farmacêutico que entrega efeitos anti-hiperalgésicos elevados, ao mesmo tempo que cada activo pode estar numa dose subterapêutica. Acredita-se que isto proporcionará um produto com um baixo perfil de efeitos secundários. Para além disso, devido às doses baixas de activos, o custo do produto farmacêutico para o tratamento de estados de hiperalgesia poderá ser reduzido.

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Lisboa, 2009-03-02

Claims

ΕΡ 1 478 366/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende uma combinação de meloxicam numa dose diária de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína numa dose diária de 10 mg a 360 mg e paracetamol numa dose diária de 60 mg a 4000 mg.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, onde se proporcionam o meloxicam, o fosfato de codeína e o paracetamol, em quantidades tais que a combinação é terapeuticamente eficaz no tratamento da dor, num estado de hiperalgesia e/ou algesia, com ou sem febre.
3. Combinação de meloxicam numa dose diária de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína numa dose diária de 10 mg a 360 mg e paracetamol numa dose diária de 60 mg a 4000 mg, como componentes activos, para utilização no tratamento de dor, num estado algésico e/ou hiperalgésico, com ou sem febre, sendo as quantidades dos componentes activos seleccionadas de modo a que a combinação seja terapeuticamente eficaz.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, onde a dor se encontra associada a inflamação.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 4, onde a dor se encontra associada a trauma, osteoartrite, artrite reumatóide, mialgia não inflamatória ou dismenorreia.
6. Utilização de uma combinação de meloxicam numa dose diária de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína numa dose diária de 10 mg a 360 mg e paracetamol numa dose diária de 60 mg a 4000 mg, como componentes activos, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de dor, num estado algésico e/ou hiperalgésico, com ou sem febre.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, onde se proporciona o medicamento numa forma de dosagem seleccionada do grupo que compreende comprimidos, cápsulas, grânulos, suspensões, soluções e outras formas líquidas. ΕΡ 1 478 366/ΡΤ 2/2
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, onde o medicamento se destina a administração oral, rectal, transdérmica, intramuscular ou intravenosa.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, onde a forma de dosagem se destina a administração a um paciente, entre 1 a 4 vezes ao dia.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, onde o medicamento se destina a administração por infusão, continua ou outra. Lisboa, 2009-03-02