PT1421974E

PT1421974E - Solução oftálmica contendo carboximetilbeta-1,3-glucano

Info

Publication number: PT1421974E
Application number: PT02425379T
Authority: PT
Inventors: Luigi Mercuri
Original assignee: Dmg Italia Srl
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2007-03-30
Also published as: DE60216612D1; EP1421974B1; ATE347398T1; DE60216612T2; ES2276906T3; EP1421974A1

Description

Proc. 4476

DESCRIÇÃO

SOLUÇÃO OFTÁLMICA CONTENDO CARBOXIMETILBETA-1,3-GLUCANO A presente invenção refere-se ao campo dos medicamentos e mais particularmente refere-se à preparação de uma solução oftálmica contendo glucano, capaz de: aumentar a hidratação e a lubrificação da córnea, facilitar processos de regeneração, proteger a córnea dos efeitos prejudiciais das radiações solares e tendo efeitos imunoestimuladores.

Como é bem conhecido, a córnea é a lente do sistema óptico ocular; de facto, ela é capaz de refractar a luz e dirigi-la para as estruturas de percepção visual da retina e, juntamente com o cristalino, é responsável pela focagem de imagens. A histologia e metabolismno da córnea são responsáveis pela manutenção da transparência elevada da córnea, que é necessária para realizar as suas funções específicas. A córnea tem a seguinte estrutura histológica, em que se podem distinguir três camadas: - um epitélio pavimentoso em multicamadas situado na membrana basal; - um estroma conjuntivo que consiste de uma matriz de mucopolissacáridos, fibras de colagénio e queranócitos;

Proc. 4476 um endotélio em monocamada com uma actividade metabólica elevada. A composição química da córnea é a seguinte: 80% de água, 16% de proteínas, em especial colagénio, 4% de mucopolissacáridos, lípidos e sais minerais.

Em particular os mucopolissacáridos que representam o principal constituinte da matriz conjuntiva são cadeias poliméricas lineares de glícidos aminados: glicosamina e galactosamina. Os mucopolissacáridos podem ser classificados como se segue: mucopolissacáridos acídicos que têm uma carga negativa devido à presença de resíduos urónicos e de sulfato (í.e. sulfato de queratano, condroitina e sulfato de condroitina), são capazes de fixar catiões, de se ligar a muitas moléculas de água e de ajudar à coesão das fibras de matriz; os mucopolissacáridos estruturais neutros ou glicoproteina, í.e. queratoglicosaminoglicano (KGAG) que é o componente principal do cimento que liga as moléculas de topocolagénio na matriz.

Os beta-(1-3)-glucanos que são os componentes fundamentais das paredes celulares de fungos saprofiticos, patogénios e algumas bactérias, têm levantado um interesse cientifico elevado. De facto, já é conhecido que as referidas moléculas são capazes de 2

Proc. 4476 activar as defesas do hospedeiro pois interagem com receptores específicos da membrana plasmática de células imunocompetentes, como macrófagos e monócitos.

Em particular, demonstrou-se que o beta-glucano da levedura de padeiro S. Cerevisiae é capaz de inibir a fagocitose de monócitos humanos de antigénios na forma de partículas, pois liga-se aos receptores acima mencionados causando uma menor disponibilidade do receptor para uma resposta fagocítica subsequente a activadores na forma de partículas (Joyce K. CZOP e K. Frank Austen, 1985, The J. of Immunol., 134 (4), 2588-2593). Recentemente, foi demonstrado que o beta-glucano se pode ligar à superfície de células que não são imunocompetentes, í.e. NHDF (fibroblasto dérmico humano normal), Kougias, P., et to the., 2001, Infection and Immunity, 69(6), 3933-3938).

Foram demonstrados outros efeitos do beta-(1-3)-glucano, tais como, por exemplo, a sua capacidade para induzir a cura de feridas (WO 90/12564A; EP-A-0 819 703). De facto, a sua administração tópica ou intravenosa resulta na cura de feridas devido à sua estimulação do metabolismo de macrófagos. Além disso, os próprios macrófagos induzem a migração e proliferação de fibroblastos, síntese de colagénio e angiogénese local (Browder W., et al., 1988, Surgery, 104 (2), 224-230).

Foram realizados muitos testes para avaliar a utilização de beta(1-3)-glucanos para a preparação de 3

Proc. 4476 produtos para administração tópica. Foi demonstrado que os glucanos insolúveis podem ter efeitos tóxicos indesejados e consequentemente foi identificada uma forma solúvel em água de beta(1-3)glucano: carboximetilbeta-glucano (CMG), que pode ser facilmente, e de forma segura, utilizada em medicamentos e cosméticos. Em particular, verificou-se que o CMG tem a capacidade de induzir a proliferação celular ín vitro e reduzir o estresse oxidativo causado pelos raios UV. Os testes realizados in vivo, aplicando emulsões de óleo-em-água ou hidrogel contendo CMG a uma taxa de 0,04 a 0,4% na pele do paciente, demonstraram que as referidas preparações são capazes de aumentar a humidade da pele, proliferação celular e renovação do tecido e, adicionalmente, inibir a oxidação do esqualeno (componente lipidico principal do sebo) e a libertação consequente de radicais livres induzida por raios UV (Zulli F., et to the., 1996, Cosmetics & Toiletries, 111 (12), 91-96; 2ugli et al., 1994, Cosmetics & Toiletries, 131-136; Zulli et al., 1998, Intl. J. Cosmetic Sei., 20(2), 79-86; WO 00/54747; WO 99/41282; Pellegrini et al., 1999, J. Cell. Biol., 145(4), 769-782; WO 01/37851).

No campo oftálmico especifico tem-se focado um interesse particular, até agora, na preparação das designadas "lágrimas artificiais", i.e., soluções aquosas capazes de estimular a função do fluido lacrimal utilizado para manter e/ou recuperar a lubrificação natural do olho. As referidas preparações, até agora, contêm determinados tipos de polissacáridos 4

Proc. 4476 que não são capazes de desencadear a sua própria síntese pelos queranócitos da córnea.

Outros estudos realizados em diferentes tipos de preparações, a ser utilizadas para o fim acima especificado, têm mostrado que as soluções oftálmicas contendo carboximetilbeta-glucano solúvel em água têm muitas características favoráveis em comparação com as preparações até agora contendo outros tipos de polissacáridos.

De facto, os testes experimentais que levaram à definição da preparação, assunto objecto da presente invenção, sublinharam que o carboximetilbeta-glucano aumenta directa e indirectamente a lubrificação e hidratação da córnea. Mais precisamente, o CMG é não só um lubrificante por si próprio, mas é capaz ao mesmo tempo de estimular a proliferação de queranócitos da córnea que são as células responsáveis pela síntese dos mucopolissacáridos. Assim, a capacidade de induzir a lubrificação do olho é extraordinariamente aumentada. Além deste efeito inesperado estão presentes características suplementares: i.e. actividades imunoestimuladoras e antioxidantes e estimulação da regeneração de tecidos devido aos fibroblastos.

As experiências levam à seguinte composição preferida da preparação imunoestimuladora, regeneradora e re-hidratante de acordo com a presente invenção, na forma de uma solução aquosa para utilização oftálmica contendo 0,2% a 2% de carboximetilbeta-1,3-glucano 5

Proc. 4476 (CMG), mais preferencialmente contendo 0,5% de CMG e, muito preferencialmente, tendo a seguinte composição (tabela I).

TABELA I

Carboximetilbeta-1,3-glucano (CMG) 0,5% N-Hidroximetilglicinato 0,001% Edetato de sódio 0,1% Solução isotónica (pH 7,2) q.b. A preparação imunoestimuladora numa dose de 15 ml tem a seguinte composição (Tabela II):

TABELA II

Carboximetilbeta-1,3-glucano (CMG) 80 μΐ N-Hidroximetilglicinato 0,2 μΐ Edetato de sódio 15 μΐ Solução isotónica (pH 7,2) q.b.

Na tabela III seguinte, referente a 100 ml do produto na forma de solução aquosa, é indicada a gama de concentrações (percentagem) do carboximetilbeta-glucano farmacologicamente activo, sendo os seus efeitos terapêuticos substancialmente mantidos.

TABELA III

Carboximetilbeta-1,3-glucano (CMG) 0,2% + 2% 6

Proc. 4476

Em conclusão, a preparação assunto objecto da presente invenção pode ser utilizada com vantagem para aumentar os processos de regeneração do epitélio da córnea, para aliviar a hipersensibilidade da córnea devido a lesões traumáticas, também de natureza pós-cirúrgica ou devido à exposição prolongada aos raios solares ou radiações emitidas por terminais de video.

Lisboa, 23 de Fevereiro de 2007 7

Claims

Proc. 4476 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de carboximetilbeta-1,3-glucano para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização oftálmica para melhorar a lubrificação ocular indirecta e para promover o processo de regeneração.
2. Composição farmacêutica para utilização oftálmica que melhora a lubrificação ocular indirecta e promovendo processos de regeneração, em que esta contém carboximetilbeta-1,3-glucano (CMG) em solução aquosa.
3. Composição farmacêutica para utilização oftálmica de acordo com a reivindicação 2, que contem carboximetilbeta-1,3-glucano (CMG) em solução aquosa, numa gama de 0,2% a 2%.
4. Composição farmacêutica para utilização oftálmica de acordo com as reivindicações 2 e 3 que contem carboximetilbeta-1,3-glucano a 0,5%.
5. Composição farmacêutica para utilização oftálmica para melhorar a lubrificação ocular indirecta e para promover processos regenerativos com a seguinte composição: 1 Proc. 4476 Carboximetilbeta-1,3-glucano (CMG) 0, 5% N-Hidroximetilglicinato 0,001% Edetato de sódio 0,1% Solução isotónica (pH 7,2) q. b.
6. Composição farmacêutica para utilização oftálmica de acordo com as reivindicações 2, 3, 4 e 5 capaz de aumentar a hidratação e lubrificação indirecta da córnea.
7. Composição farmacêutica para utilização oftálmica de acordo com as reivindicações 2, 3, 4 e 5 com efeito imunoestimulador.
8. Composição farmacêutica para utilização oftálmica de acordo com as reivindicações 2, 3, 4 e 5 capaz de induzir a regeneração do epitélio da córnea.
9. Composição farmacêutica para utilização oftálmica de acordo com as reivindicações 2, 3, 4 e 5, capaz de proteger a córnea da radiação solar. Lisboa, 23 de Fevereiro de 2007 2