PT1411917E

PT1411917E - ''compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento''

Info

Publication number: PT1411917E
Application number: PT02714978T
Authority: PT
Inventors: Carlos R Plata-Salaman; Boyu Zhao; Roy E Twyman
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2007-09-17
Also published as: ATE369130T1; PL364679A1; ES2291454T3; IL157592A0; YU67703A; HUP0303344A3; NZ551954A; CA2439478A1; NO20033803D0; RU2294739C2; HK1067305A1; KR20030074847A; RU2003128985A; CY1106924T1; DK1411917T3; DE60221670D1; JP2004527492A; WO2002067926A1; AR033426A1; RS50676B

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS CARBAMATOS PARA UTILIZAÇÃO NA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO"

Referência a Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o beneficio do pedido provisório com o Número de Série 60/271683, apresentado em 27 de Fevereiro de 2001, que é aqui incorporado por referência.

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a um método para a utilização de um composto carbamato na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento. De um modo mais particular, esta invenção é dirigida a um método para a utilização de compostos monocarbamato ou dicarbamato de 2-fenil-l,2-etanodiol halogenados para prevenir ou tratar distúrbios do movimento.

Antecedentes da Invenção

Os distúrbios do movimento são um grupo vasto de distúrbios sem uma causa subjacente única, resultantes de uma variedade de disfunções neurológicas associadas, directa ou indirectamente, a lesão neuronal ou anomalias nas vias do sistema nervoso (Blandini F, et. al., Movement disorders, Princ. Neural. Aging, 1 1997, 441-453; Koller WC, et. al., Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11, Suppl. 4), S30-S38; Gasser T, et. al., Genetics of Parkinson's disease and other movement disorders, Neurogenetics, 2000, 351-372; Collado-Seidel V, et. al., Aetiology and treatment of restless legs syndrome, CNS Drugs, 1999, 12 (1), 9-20; Bucher SF, et. al., Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome, Annals of Neurology, 1997, 41 (5), 639-45; Kanazawa I, Extrapyramidal tract symptoms in degenerative diseases. Involuntary movement in degenerative diseases. Huntington's disease, chorea-acanthocytosis and benign hereditary chorea. Saishin Naikagaku Taikei, 1997, 68, 156-163; Scheidt CE, Psychosomatic aspects of idiopathic spasmodic torticollis. Results of a multicenter study. Psychotherapie, Psychosomatik, Medizinische Psychologie, 1998, 48 (1), 1-12; Caligiuri MP, Antipsychotic-induced movement disturbs in the elderly: epidemiology and treatment recommendations, Drugs Aging, 2000, 17 (5), 363-384; Poewe W, What is new in movement disorders, Wien. Klin. Wochenschr., 1999, 111 (17), 664-671; Klein C, et. al., Evaluation of the role of the D2 dopamine receptor in myoclonus dystonia, Ann. Neurol., 2000, 47 (3), 369-373).

Os referidos distúrbios do movimento incluem, mas não estão limitados a, tremor essencial benigno (ET), tremor na doença de Parkinson (PD) e Parkinsonismo, outros tremores não relacionados com ET ou PD (tais como, tremores de cabeça/membros em repouso, cinético simples e de intenção, associado à postura, associado à posição, ortostático, fisiológico elevado, psicogénico, associado a tarefa, de voz, cerebelar, rubral e outros centrais e não clássicos), sindrome das pernas irrequietas (RLS), sindrome dos braços irrequietos (RAS), coreia na doença de Huntington, distonia de torção idiopática, distonia de torção 2 focal, mioclonus, atetose, movimentos anormais na doença de Wilson, sindrome de Gilles de La Tourette, distúrbios do movimento paroxismal (incluindo distonia paroxismal (e. g., coreoatetose paroxistica cinesigénica, coreoatetose paroxistica distónica, coreoatetose paroxistica intermediária e coreoatetose paroxistica nocturna), ataxia paroxistica e tremor paroxistico), espasmos pós-anóxicos, espasmos pós-dano na medula espinal, tremor associado a esclerose múltipla e tremores induzidos por fármacos e distúrbios do movimento (incluindo, e não limitados a, tremor postural, distonia aguda, corea, acatisia, discinesia tardia e síndromes do tipo Parkinson).

Os fármacos antiepilépticos têm sido utilizados para tratar uma variedade de estados não epilépticos incluindo distúrbios do movimento (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82). 0 tremor essencial é um distúrbio comum com movimentos oscilantes que provocam, frequentemente, incapacidade funcional, conduzindo potencialmente a dificuldades fisiológicas e emocionais. A sua prevalência é de cerca de 3,5-55 por 1000 de população (Tanner CM, Epidemiology of Movement disorders. Em: Anderson DW editor. Neuroepidemiology, CRC Press, 1991, 193-216) . Os agentes bloqueadores do receptor beta (propranolol e análogos) são uma linha terapêutica para tremor essencial (Iwata S, et. al., Effects of beta-adrenergic blockers on drug-induced tremors, Biochem. Behav., 1993, 44 (3), 611-13). No entanto, além da reacção clinica incompleta, os agentes bloqueadores do receptor beta estão contra-indicados na asma, bloqueio cardíaco, ou insuficiência cardíaca congestiva e têm de ser utilizados com sensatez em doentes com diabetes mellitus ou depressão recorrente. 3

Em vários estados, os anticonvulsivos (tais como carbamazepina, gabapentina e topiramato) podem ser eficazes no tratamento de tremor essencial. 0 topiramato administrado a nove doentes com tremor essencial pode ser útil para o controlo de tremor essencial, em especial, em doentes parcialmente receptivos a outras formas de tratamento estabelecidas (Galvez--Jimenez N e Hargreave M, Topiramate and essential tremor, Ann. Neurol, 2000, 47 (6), 837-838). Oito doentes auto-avaliaram-se como estando melhor e com menos incapacidade após a terapêutica com topiramato. Um doente constatou diurese acrescida enquanto recebeu topiramato. Os efeitos secundários mais comuns foram fadiga e parestesias. A gabapentina, um antiepiléptico, tem sido utilizada para tratar tremor essencial (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11), (Suppl. 4), S30-S38). Num estudo não cego, a gabapentina reduziu o tremor em cinco doentes. Três dos doentes decidiram permanecer com gabapentina em oposição à sua medicação prévia. A carbamazepina e gabapentina mostraram eficácia no tratamento de tremor essencial (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82) . Outros anticonvulsivos também podem ser eficazes no tratamento de tremor essencial (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11), (Suppl. 4), S30-S38; Gorman WP, et. al., A comparison of primidone, propranolol in essential tremor, using quantitative analysis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1986; 49, 64-68; Gironell A, et. al., A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor, Arch. Neurol., 1999, 56, 475; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S66-S72; 837-838; Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions 4 other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82). 0 RLS e RAS são distúrbios crónicos comuns, caracterizados por uma necessidade de mover as pernas ou braços, em especial, quando relaxados. Estes distúrbios do movimento neurológicos também afectam a indução do sono e podem tornar-se uma fonte importante de distúrbio do sono devido ao movimento compulsivo

das extremidades; tais distúrbios e consequências também podem estar associados com parestesias e cansaço excessivos durante o dia. Existe 1-5% de prevalência destes distúrbios na população em geral e 15% na população clinica. A etiologia de RLS permanece desconhecida. Levodopa/inibidores de decarboxilase (carbidopa, benserazida) e agonistas de dopamina são considerados como uma linha de tratamento para RLS. 0 desenvolvimento de alteração temporal e/ou aumento de sintomas é um problema principal com o tratamento dopaminérgico. De um modo importante, os anticonvulsivos, tais como a gabapentina e carbamazepina também têm eficácia em RLS (Adler CH, Treatment of restless legs syndrome with gabapentin, Clin. Neuropharmacol., 1997, 20 (2) , 148-151; Merren MD, Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series, South Med. J., 1998 Aug, 91 (8), 739-44; Wetter TC, Pollmacher T, Restless legs and periodic leg movements in sleep syndromes, J. Neurol., 1997 Apr, 244 (4 Suppl D , S37-45) . Julga-se que a eficácia de anticonvulsivos em distúrbios do movimento, tais como tremor essencial e RLS, é devida, em parte, às propriedades neuro-estabilizadoras desta classe de fármacos, que podem restabelecer o desequilíbrio na geração e transmissão de impulsos motores. 5

Os compostos fenilalquilcarbamato substituídos foram descritos na Patente US N° 3265728 de Bossinger, et al (aqui incorporada por referência), como úteis no tratamento do sistema nervoso central, tendo propriedades de tranquilização, sedação e relaxação muscular, da fórmula:

em que Ri é ou carbamato ou alquilcarbamato contendo desde 1 até 3 átomos de carbono no grupo alquilo; R2 é hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou hidroxialquilo contendo desde 1 até 2 carbonos; R3 é hidrogénio ou alquilo contendo desde 1 até 2 carbonos; e X pode ser halogéneo, metilo, metoxilo, fenilo, nitro ou amino.

Um método para induzir tranquilização e relaxação muscular com carbamatos foi descrito na Patente US N° 3313692 de Bossinger, et al., (aqui incorporada por referência) por administração de um composto da fórmula:

X

Ri—C—W—X

em que W representa um radical alifático contendo menos de que 4 átomos de carbono, em que Ri representa um radical aromático, R2 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos de que 4 átomos de carbono, e X representa hidrogénio ou hidroxilo ou alcoxilo e radicais alquilo contendo menos de que 4 átomos de 6 carbono ou o radical:

1 3 I —0— 1 C—B em que B representa um radical amina orgânico do grupo consistindo em radicais heterocíclicos, ureido e hidrazino e o radical -N (1*3)2, em que R3 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos de que 4 átomos de carbono.

As formas opticamente puras de 2-fenil-l,2--etanodiolmonocarbamatos e dicarbamatos substituídos por halogéneo também foram descritas na Patente US N° 6103759 de Choi, et ai., (aqui incorporada por referência), como eficazes para tratar e prevenir distúrbios do sistema nervoso central incluindo convulsões, epilepsia, derrame e espasmo muscular; e como úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular, como anticonvulsivos, antiepilépticos, agentes neuroprotectores e relaxantes musculares que actuam de forma central, das fórmulas:

em que predomina um enanteómero e em que o anel fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo e Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, cada um, seleccionados de hidrogénio e grupos 7 alquílicos lineares ou ramificados com um a quatro carbonos opcionalmente substituídos com um grupo fenilo, com substituintes seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquiloxilo, amino, nitro e ciano. Foram descritas formas enanteoméricas puras, e misturas enanteoméricas, em que um dos enanteómeros predomina na mistura para os compostos representados pelas fórmulas acima; de um modo preferido, um dos enanteómeros predomina na extensão de cerca de 90% ou mais; e, de um modo mais preferido, cerca de 98% ou mais.

Os compostos 2-fenil-l,2-etanodiolcarbamato substituídos por halogéneo, de Fórmula (I) ou Fórmula (II) , ainda não foram anteriormente descritos como úteis para prevenir ou tratar distúrbios do movimento. Estudos pré-clínicos recentes revelaram propriedades farmacológicas anteriormente não reconhecidas que sugerem que um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é útil na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento. Assim, é um objectivo da presente invenção ensinar um método para a utilização de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um método para prevenir ou tratar distúrbios do movimento compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II):

OH

em que fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e,

Ri, R2, R3, R4, Rs e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano) .

As formas de realização da invenção incluem um método para prevenir ou tratar distúrbios do movimento compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II). 9

As formas de realização da invenção incluem a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar distúrbios do movimento num indivíduo necessitado do mesmo.

As formas de realização do método incluem a utilização de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), ou mistura enantiomérica, em que predomina um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) . Para as misturas enanteoméricas, em que predomina um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), de um modo preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.

Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção refere-se a um método para prevenir ou tratar distúrbios do movimento compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II): 10

OH

N

Ri, R2, R3, R4, R5 e Rê são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C4,· em que alquiloCi-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano) . 0 presente método inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), em que X é cloro; de um modo preferido, X está substituído na posição orto do anel fenilo. 0 presente método também inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, de um modo preferido, seleccionados de hidrogénio. 11

Uma forma de realização do presente método inclui a utilização de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), ou mistura enantiomérica, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina, em que X é cloro; de um modo preferido, X está substituído na posição orto do anel fenilo. 0 presente método também inclui a utilização de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), ou mistura enantiomérica, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina, em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, de um modo preferido, seleccionados de hidrogénio.

Para misturas enanteoméricas, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina, de um modo preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.

Uma forma de realização do presente método inclui a utilização de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) , ou mistura enantiomérica, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina: 12

OH

Ri, R2, R3, R4, R5 e Rê são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano) . 0 presente método inclui a utilização de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia), ou mistura enantiomérica, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina, em que X é cloro; de um modo preferido, X está substituído na posição orto do anel fenilo. 0 presente método também inclui a utilização de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e 13 Fórmula (lia), ou mistura enantiomérica, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (Ha) predomina, em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, de um modo preferido, seleccionados de hidrogénio.

Para misturas enanteoméricas em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina, de um modo preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.

Uma forma de realização do presente método inclui um método para prevenir ou tratar distúrbios do movimento compreendendo a administração, a um indivíduo necessitado do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) , ou mistura enantiomérica, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina: 0 II /-m2 Cl OH Cl 0'' (iT Λ /NH2 u 0 0 Fórmula (Ib) Fórmula (Ilb) 14

Para misturas enanteoméricas, em que um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina, de um modo preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (IIb) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.

Outras formas cristalinas da presente invenção podem existir e, como tal, pretende-se que estejam incluídas na presente invenção. É evidente para os peritos na técnica que os compostos da invenção estão presentes como racematos, enanteómeros e suas misturas enanteoméricas. Um enanteómero de carbamato seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (lia), Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) contêm um átomo de carbono quiral assimétrico na posição benzilica, que é o carbono alifático adjacente ao anel fenilo (representado pelo asterisco nas fórmulas estruturais).

Os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito na patente '728 de Bossinger anteriormente referida (incorporada por referência), patente ' 692 de Bossinger (incorporada por referência) e patente '759 de Choi (incorporada por referência). É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variável numa localização em particular numa molécula seja independente das suas definições noutro lado, nessa molécula. Entender-se-á que substituintes, e padrões de substituição, nos 15 compostos desta invenção podem ser seleccionados por um perito na técnica para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica bem como os métodos aqui apresentados. A presente invenção contempla um método para prevenir ou tratar distúrbios do movimento num indivíduo necessitado do mesmo. Os distúrbios do movimento incluem, e não estão limitados a, tremor essencial benigno, tremor na doença de Parkinson, tremor Parkinsoniano, outros tremores essenciais não relacionados, outros tremores Parkinsonianos não relacionados (outros tremores essenciais ou Parkinsonianos não relacionados incluem tremores centrais e tremores não clássicos (em que tremores centrais e não clássicos incluem, mas não estão limitados a, tremor de cabeça/membros em repouso, tremor cinético simples, tremor de intenção, tremor ortostático, tremor fisiológico elevado, tremor psicogénico, tremor cerebelar, tremor rubral ou tremores associados à postura, posição, voz ou tarefa)), tremores induzidos por fármaco e distúrbios do movimento (incluindo, mas sem estarem limitados a, tremor postural, distonia aguda, coreia, acatisia, discinesia tardia ou síndromes do tipo Parkinson, síndrome das pernas irrequietas, síndrome dos braços irrequietos, coreia na doença de Huntington, tremores associados à esclerose múltipla ou ao síndrome Gilles de La Tourette, espasmos pós-dano na medula espinal, espasmos pós-anóxicos, distonia de torção idiopática, distonia de torção focal, mioclonus, atetose, distúrbios do movimento paroxismal (tais como distonia paroxismal, ataxia paroxística e tremores paroxísticos) ou movimentos anormais (tal como na doença de Wilson). 16

Um exemplo do método da presente invenção compreende administrar, ao indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) numa composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) . 0 método da presente invenção também inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar distúrbios do movimento.

Outro exemplo do método da presente invenção compreende administrar, a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), ou uma sua composição farmacêutica, em combinação com um ou mais agentes úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento.

Um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) , ou sua composição farmacêutica, pode ser administrado por qualquer via de administração corrente incluindo, mas não limitado a, oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal e vaginal. Além disso, a administração directa ao sistema nervoso pode incluir as vias de administração, e não estão limitadas a, intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intra-espinal ou peri-espinal, por administração, por meio de agulhas ou cateteres intracranianos ou intravertebrais, com ou sem dispositivos de bornba. Será prontamente evidente para os peritos na técnica que qualquer dose ou frequência de administração que proporcione o efeito 17 terapêutico aqui descrito é adequada para utilização na presente invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), ou sua composição farmacêutica, pode ser desde cerca de 0,01 mg/kg/dose até cerca de 100 mg/kg/dose. De um modo preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser desde cerca de 0,01 mg/kg/dose até cerca de 25 mg/kg/dose. De um modo mais preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser desde cerca de 0,01 mg/kg/dose até cerca de 10 mg/kg/dose. De um modo ainda mais preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser desde cerca de 0,01 mg/kg/dose até cerca de 5 mg/kg/dose. Assim, a quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo contido por unidade de dosagem (e. g., comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, colher de chá cheia, e semelhantes) , como aqui descrito, pode ser desde cerca de 1 mg/dia até cerca de 7000 mg/dia para um indivíduo, por exemplo, tendo um peso médio de 70 kg.

No entanto, as dosagens podem variar dependendo da necessidade dos indivíduos (incluindo factores associados ao indivíduo em particular a ser tratado, incluindo idade, peso e dieta do indivíduo, título da preparação, o avanço do estado da doença e o modo e período de administração) e da utilização de um composto em particular de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sua composição farmacêutica.

As dosagens óptimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos peritos na técnica e irão resultar na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. Pode ser aplicada a utilização de administração 18 diária ou de dosagem pós-periódica. De um modo preferido, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sua composição farmacêutica, para prevenir ou tratar distúrbios do movimento, é administrado por via oral ou parentérica.

De acordo com os métodos da presente invenção, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sua composição farmacêutica aqui descrita, pode ser administrado separadamente, em momentos diferentes durante o decurso da terapêutica ou concorrentemente em formas de combinação dividida ou combinação unitária. De um modo vantajoso, um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), ou suas composições farmacêuticas, podem ser administrados numa dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada por meio de administração continua ou em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Assim, entender-se-á que a presente invenção abrange todos os métodos e regimes de tratamento continuo, simultâneo ou alternado referidos e o termo "administrar" deve ser interpretado em conformidade. 0 termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo mais preferido, um humano, que foi objecto de tratamento, observação ou experimentação. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, significa a quantidade de composto ou agente farmacêutico activo que provoca a reacção biológica ou medicinal num sistema tecidual, animal ou humano, que está a ser investigada por um investigador, veterinário, médico, ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. 19

Como aqui utilizado, o termo "composição" pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), como o ingrediente activo, é cuidadosamente misturado com um veiculo farmacêutico, de acordo com técnicas farmacêuticas correntes para preparar compostos, cujo veiculo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (e. g., oral ou parentérica). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns destes veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela American Pharmaceutical Association e pela Pharmaceutical Society of Great Britain.

Os métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações, tais como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Segunda Edição, Revista e Alargada, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al.; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al.; publicados por Mareei Dekker, Inc.

De um modo preferido, uma composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, tais como um comprimido, pílula, cápsula, pastilha sem revestimento, cápsula de gelatina, pastilha, grânulo, pó, solução ou suspensão parentérica 20 esterilizada, aerossol ou pulverização liquida com doseador, gota, ampola, dispositivo auto-injector ou supositório para administração por via oral, intranasal, sublingual, intra--ocular, transdérmica, parentérica, rectal, vaginal, inalação ou insuflação. Em alternativa, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês ou pode ser adaptada para proporcionar uma preparação para injecção intramuscular.

Na preparação de uma composição farmacêutica tendo uma forma de dosagem sólida para administração oral, tais como um comprimido, pílula, cápsula, pastilha sem revestimento, cápsula de gelatina, pastilha, grânulo ou pó (cada um incluindo formulações de libertação imediata, libertação periódica e libertação sustida), os veículos e aditivos adequados incluem, mas não estão limitados a, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, deslizantes, agentes de desintegração, e semelhantes. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar, revestidos com gelatina, revestidos com película ou revestidos de modo entérico por técnicas correntes.

Para preparar uma forma de dosagem sólida, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico (e. g., ingredientes para preparar comprimidos correntes, tais como diluentes, aglutinantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes e deslizantes). Os edulcorantes e aromatizantes podem ser adicionados a formas de dosagem sólidas mastigáveis para melhorar o paladar da forma de dosagem oral. Além disso, podem ser adicionados ou aplicados corantes e revestimentos à forma de dosagem sólida para facilitar a identificação do fármaco ou para propósitos estéticos. Estes 21 veículos são formulados com o activo farmacêutico para proporcionar uma dose exacta apropriada do activo farmacêutico com um perfil de libertação terapêutico.

Na preparação de uma composição farmacêutica tendo uma forma de dosagem líquida para administração oral, tópica e parentérica, pode ser utilizado qualquer dos meios farmacêuticos ou excipientes correntes. Assim, para formas de dosagem unitárias, tais como suspensões (i. e., colóides, emulsões e dispersões) e soluções, podem ser utilizados veículos e aditivos adequados que incluem, mas não estão limitados a, agentes molhantes, dispersantes, agentes de floculação, espessantes, agentes de controlo de pH (i. e., tampões), agentes osmóticos, agentes corantes, aromatizantes, fragrâncias, conservantes (í. e., para controlar o crescimento microbiano, etc.) e um veículo líquido farmaceuticamente aceitáveis. Nem todos os componentes apresentados acima serão necessários para cada forma de dosagem líquida. As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem, mas não estão limitadas a, soluções aquosas, xaropes aromatizados de modo adequado, suspensões aquosas ou de óleo e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.

Exemplo Experimental Biológico A actividade de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento foi avaliada no seguinte exemplo experimental que 22 pretende ser um modo de ilustração mas não limitativo da invenção.

Tremores em Ratos Induzidos por Harmalina: A harmalina, um derivado de β-carbolina, é bem conhecida por produzir tremor através de uma activação directa de células na oliva inferior apesar de que o(s) receptor(es) através do(s) qual(ais) a harmalina actua permaneça(m) desconhecido(s). 0 tremor em ratos induzido por harmalina é um modelo animal normalmente aceite que prediz o tremor essencial e distúrbios do movimento relacionados no humano (Miwa H, et. al., Differential expression of c-Fos followinq administration of two tremorqenic agents: harmaline and oxotremorine, NeuroReport, 2000, 11 (11), 2385-2390; Stanford JA and Fowler SC, At low doses, harmaline increases forelimb tremor in the rat, Neurosci. Lett., 1998, 241 (1), 41-44; Sinton CM, The effectiveness of different isomers of octanol as blockers of harmaline-induced tremor, Pfluegers Arch., 1989, 414 (1) , 31-6) .

Um enanteómero de Fórmula (Ib) foi avaliado para a eficácia no tratamento de tremor essencial e distúrbios do movimento relacionados com doses até 30 mg/kg. O enanteómero de Fórmula (Ib) ou veiculo (hidroxipropilmetilcelulose a 0,5%) foi administrado por via oral por doseamento num volume de dose equivalente a 5 mL/kg em ratos Sprague-Dawley (135 a 275 g) . A harmalina (6 mg/kg em volume de 5 mL/kg, i.p.) foi administrada após 60 min. Imediatamente após a administração de harmalina, os ratos foram individualmente colocados, de um modo aleatório, em gaiolas de plástico, em fundo com aparas de madeira e observados durante 30 minutos. O surgimento de tremores foi registado 23 utilizando uma lista de controlo de nove elementos. A lista de controlo inclui registo para: tremores em repouso, tremores durante a locomoção, tremores intermitentes, tremores contínuos, tremores provocados por constrangimento da cauda, tremores generalizados (cabeça, corpo e cauda), tremores da cabeça apenas, tremores do corpo apenas e tremores da cauda apenas. Os sinais observados em ratos tratados com veículo ou composto de ensaio são comparados por classificação da qualidade e gravidade do tremor.

Uma vez que os ratos que exibem tremores em repouso também exibem tremores enquanto se movem, aos tremores que surgem durante o repouso foi atribuído um resultado = 2, enquanto que aos tremores que apenas surgem durante a locomoção foi atribuído um resultado = 1. Ao tremor provocado após constrangimento da cauda foi atribuído um resultado = 1. Aos tremores que surgiram de forma contínua foi atribuído um resultado = 2, enquanto que aos tremores que surgem intermitentemente foram atribuídos um resultado =1. Ao surgimento de tremores generalizados foram atribuídos um resultado = 2, enquanto que um resultado = 1 foi atribuído ao tremor que envolve apenas a cabeça, corpo ou cauda do rato. A gravidade do tremor é registada subjectivamente como fraca em intensidade ou como moderada ou pronunciada. Quando a gravidade do tremor foi considerada moderada ou pronunciada, o resultado foi atribuído como descrito acima. Quando a gravidade do tremor foi considerada fraca, o resultado que foi atribuído foi metade do descrito acima. Os resultados para cada rato foram somados; a soma dos resultados (entre grupos de ratos tratados com o veículo ou composto de ensaio) foi comparada por classificação da qualidade e gravidade do tremor. A análise estatística destes dados foi realizada por um 24 método de uma via não paramétrico de Kruskal-Wallis utilizando JMP, Version 3 (SAS Institute, Inc.). Os resultados indicam que a redução no resultado do tremor em grupos tratados com fármaco, em comparação com o grupo tratado com veiculo foi significativa, sugerindo que um enanteómero de Fórmula (Ib) é eficaz no tratamento de tremor essencial e distúrbios do movimento relacionados. A Tabela 1 resume os dados experimentais (n é o número de animais por grupo e o valor p é baseado na comparação com o veículo).

Tabela 1

Resultado de Tremor com Fórmula (Ib)

Dose (mg/kg, p.o.) n Resultado Mediana de Tremor valor p Veículo 9 6,00 20 6 2,00 < 0,01 30 6 1,20 < 0,01

Enquanto que a especificação anterior ensina os princípios da presente invenção, com exemplos proporcionados para propósitos de ilustração, entender-se-á que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações normais como fazendo parte do âmbito das seguintes reivindicações e suas equivalentes.

Lisboa, 5 de Setembro de 2007 25

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II):

Fórmula (I) Fórmula (II) em que fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri, R2, R3, R4, R5 e Rê são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano); num método de preparação de um medicamento para prevenir ou tratar distúrbios do movimento seleccionados de tremor essencial benigno, tremor na doença de Parkinson, tremor Parkinsoniano, outros tremores essenciais não 1 relacionados, outros tremores Parkinsonianos não relacionados, tremores induzidos por fármacos e distúrbios do movimento, sindrome das pernas irrequietas, sindrome dos braços irrequietos, coreia na doença de Huntington, tremores associados à esclerose múltipla ou ao sindrome Gilles de La Tourette, distonia de torção idiopática, distonia de torção focal, mioclonus, atetose, distúrbios do movimento paroxismal (seleccionados de distonia paroxismal, ataxia paroxistica e tremores paroxisticos) e movimentos anormais (seleccionados de doença de Wilson).
2. Utilização da reivindicação 1, em que X é cloro.
3. Utilização da reivindicação 1, em que X está substituído na posição orto do anel fenilo.
4. Utilização da reivindicação 1, em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são seleccionados de hidrogénio.
5. Utilização de um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), ou mistura enantiomérica, em que predomina um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II):

Fórmula (I) Fórmula (II) 2 em que fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Rl r R2 r R3 r R4, Rs e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi~C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano); num método de preparação de um medicamento para prevenir ou tratar distúrbios do movimento seleccionados de tremor essencial benigno, tremor na doença de Parkinson, tremor Parkinsoniano, outros tremores essenciais não relacionados, outros tremores Parkinsonianos não relacionados, tremores induzidos por fármacos e distúrbios do movimento, síndrome das pernas irrequietas, síndrome dos braços irrequietos, coreia na doença de Huntington, tremores associados à esclerose múltipla ou ao síndrome Gilles de La Tourette, distonia de torção idiopática, distonia de torção focal, mioclonus, atetose, distúrbios do movimento paroxismal (seleccionados de distonia paroxismal, ataxia paroxística e tremores paroxísticos) e movimentos anormais (seleccionados de doença de Wilson).
6. Utilização da reivindicação 5, em que o enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e 3 Fórmula (II) é um enanteómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb):

r5 Re Fórmula (Ib) Fórmula (Ilb)
7. Utilização, como nas reivindicações 1 ou 5, em que os distúrbios do movimento são seleccionados de tremor essencial benigno, tremor na doença de Parkinson, tremor Parkinsoniano, outros tremores essenciais não relacionados, outros tremores Parkinsonianos não relacionados, tremores induzidos por fármacos e distúrbios do movimento, sindrome das pernas irrequietas, coreia na doença de Huntington, tremores associados à esclerose múltipla ou ao sindrome Gilles de La Tourette.
8. Utilização da reivindicação 7 em que outros tremores essenciais não relacionados ou Parkinsonianos não relacionados são seleccionados de tremores centrais e tremores não clássicos (em que tremores centrais e não clássicos são seleccionados de tremor de cabeça/membros em repouso, tremor cinético simples, tremor de intenção, tremor ortostático, tremor fisiológico elevado, tremor psicogénico, tremor cerebelar, tremor rubral ou tremores associados à postura, posição, voz ou tarefa) ; e, em que os tremores induzidos por fármaco e distúrbios do movimento são seleccionados de tremor postural, distonia aguda, 4 coreia, acatisia, discinesia tardia e sindromes do tipo Parkinson.
9. Utilização, como nas reivindicações 1 ou 5, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é desde cerca de 0,01 mg/kg/dose até cerca de 100 mg/kg/dose. Lisboa, 5 de Setembro de 2007 5