PT1373207E

PT1373207E - Novo camsilato de amlodipina e método para a sua preparação

Info

Publication number: PT1373207E
Application number: PT02708811T
Authority: PT
Inventors: Gwan Sun Lee; Young Ho Moon; Nam Du Kim; Kyung Ik Lee; Jong Soo Woo
Original assignee: Hanmi Holdings Co Ltd
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-28
Publication date: 2011-03-01
Also published as: EP1373207B1; CA2441613A1; DE60239193D1; PL362667A1; DK1373207T3; KR20020076561A; IL158082A0; CZ304489B6; JP4188088B2; HK1066545A1; NZ528362A; RU2003131687A; AU2002243069B2; WO2002079158A1; BR0208468A; ES2360787T3; KR100452491B1; ATE498612T1; US6936625B2; HU227919B1

Description

ΡΕ1373207 1

DESCRIÇÃO

IV

NOVO CAMSILATO DE AMLODIPINA E MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇAO" Âmbito da Invenção A presente invenção relaciona-se com o camsilato de amlodipina de fórmula (1) e um método para a sua preparação.

Antecedentes da Invenção A amlodipina, um nome genérico para o composto de fórmula (2), o 2-(2-aminoetoxi-metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-di-hidro-3,5,-piridinodicarboxilato de 3-etilo 5-metilo, é um bloqueador de canal de cálcio a longo prazo para o tratamento de doenças cardiovasculares tal como a estenocardia, a hipertensão e a cardioplegia congestiva. 2 ΡΕ1373207

A Publicação de Patente Europeia No. 89167 descreve alguns tipos diferentes de sais de amlodipina farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável é obtido por adição de um ácido farmaceuticamente aceitável para formar um sal de amlodipina de tipo ácido não tóxico, e os respectivos exemplos compreendem o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o fosfato, ou fosfato ácido, o acetato, o maleato, o fumarato, o lactato, o tartarato, o citrato, e o gluconato. Entre estes sais o mais preferível é o maleato. A amlodipina na forma de uma base livre é útil para a utilização farmacêutica. Contudo, porque a amlodipina amorfa demonstra uma estabilidade baixa, é preferível administrar na forma de um sal de um ácido farmaceuticamente aceitável. A Publicação de Patente Coreana No. 95-6710 sugere que um sal farmaceuticamente aceitável deve obedecer a quatro requisitos físico-químicos: solubilidade elevada, boa estabilidade, ser não higroscópico e possibilidade de processamento para formulação em comprimido. 3 ΡΕ1373207 A maioria dos sais de amlodipina são amorfos e é dificil prepará-los puros. Para além disso, um sal de adição de ácido de amlodipina que obedece a todos os requisitos acima mencionados está ainda para ser desenvolvido. Por exemplo, verificou-se que mesmo o maleato de amlodipina, que está proposto como a forma farmacêutica de amlodipina mais preferível, tem uma solubilidade em áqua relativamente elevada, mas numa solução degrada-se em algumas semanas. A Publicação de Patente Coreana No. 95-7228 e a EP 0244944 descrevem que o benzenossulfonato de amlodipina (daqui em diante, "besilato de amlodipina") demonstra uma elevada solubilidade e boa estabilidade, e tem propriedades adequadas para a preparação de uma formulação farmacêutica. No entanto, o besilato de amlodipina é derivado a partir de ácido benzenossulfónico tóxico e portanto, existe aí uma questão de segurança. A presente invenção pretendeu desenvolver uma nova amlodipina cristalina que satisfaz todas as propriedades requeridas.

Sumário da invenção

Concordantemente, é um objecto principal da presente invenção proporcionar um novo sal cristalino de amlodipina que é pouco tóxico e tem propriedades farmacêuticas aceitáveis. 4 ΡΕ1373207

De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para a preparação de um sal cristalino de amlodipina que utiliza o ácido canfo-rossulfónico relativamente menos tóxico do que o ácido benzenossulfónico.

Ainda, de acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o camsilato de amlodipina que tem a estrutura de fórmula (1) o qual é preparado pelo método da invenção.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares que compreende o camsilato de amlodipina como uma substância eficaz.

Descrição breve das Figuras

Os acima e outros objectos e aspectos referidos da presente invenção, tornar-se-ão evidentes a partir da descrição seguinte da invenção, quando considerados em conjunção com as figuras que a acompanham que respec-tivamente demonstram;

Fig.l: uma imagem de difracção de Raios X de camsilato de amlodipina da presente invenção. 5 ΡΕ1373207

Fig.2: uma imagem de difracção de Raios X de besilato de amlodipina.

Fig.3: as propriedades adesivas do camsilato de amlodipina inventivo e do besilato de amlodipina.

Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção proporciona um método para preparar um sal cristalino de amlodipina que utiliza o ácido canforossulfónico pouco tóxico.

Em pormenor, o método da presente invenção compreende os passos de: 1) dissolução da amlodipina de fórmula (2) num solvente orgânico; 2) adição de uma solução de ácido canforossulfónico num solvente orgânico à solução de amlodipina e agitação da mistura durante um período suficiente para formar um sólido; 3) filtração, lavagem e secagem do sólido.

6 ΡΕ1373207

Um sal cristalino de amlodipina de acordo com a presente invenção pode ser preparado por adição de um ácido à solução de amlodipina ou adicionando um ácido à mistura reaccional de preparação da amlodipina. É preferível utilizar a amlodipina do passo 1) na concentração de 3 até 60% em peso para promover eficazmente uma cristalização, mais preferencialmente de 10 até 30% em peso. 0 ácido canforossulfónico que pode ser utilizado no passo 2) compreende mas não está limitado a, ácido (1S)-(+)-10-canforossulfónico de fórmula (3), ácido (IR)—(—)—10— canforossulfónico de fórmula (4), e ácido 10-canf orossulf ónico racémico. É preferível utilizar o ácido canforossulfónico na quantidade de 0,1 até 5,0 equivalentes com base na quantidade de amlodipina, mais preferencialmente 1,0 até 1,3 equivalentes.

Um solvente orgânico utilizado no passo 1) ou 2) compreende o metanol, o etanol, o isopropanol, e o acetonitrilo.

No passo 2) o sólido é preferencialmente formado a -10 até -50°C, mais preferencialmente a 0 até 25°C. 7 ΡΕ1373207

Para além disso, a presente invenção proporciona o camsilato de amlodipina preparado pelo método inventivo que é menos tóxico e tem propriedades farmaceuticamente aceitáveis.

Provou-se que o sal cristalino de amlodipina inventivo, o camsilato de amlodipina, tem uma forma cristalina diferente do composto amorfo ou do besilato de amlodipina por imagem de difracção de Raios X (ver Figs.l e 2), e tem uma fórmula de estrutura (1) por análise de RMN. ΡΕ1373207

(1}

Foi reconhecido que o besilato de amlodipina é o mais adequado para uma formulação farmacêutica, mas tem um problema com a estabilidade devido à utilização do ácido benzenossulfónico tóxico. Para resolver este problema, a presente invenção utiliza o ácido canforossulfónico menos tóxico que o ácido benzenossulfónico.

Comparou-se a toxicidade do ácido canforossulfónico com a do ácido benzenossulfónico de acordo com os dados da Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS), e um resultado comparativo está descrito na Tabela 1.

Substância Via de Animal Dose Referência administração sujeito Acido Oral Rato LD50 890 pL/kg AIHAAP benzenossulfónico 23,95,1962 Cutânea Gato LDl0 10 g/kg JPETAB 84,358,1945 Oral Pássaros LD50 75 mg/kg ΊΧΑΡΑ9 selvagens 21,315,1972 Ácido (IS)-( + )-10- Subcutânea Murganho LD5o PHARAT canforossulfónico 2502 mg/kg 1,150,1946 Ácido (±)—10— Oral Codorniz LD5o> 316 mg/kg EESADV canforossulfónico 6,149,1982 # LD50: 50% dose fetal, LDl0: dose fetal mínima 9 ΡΕ1373207

Tal como ilustrado na Tabela 1, dado que é impossível comparar o valor de LD50 acerca das mesmas espécies entre elas, é difícil comparar directamente a toxicidade do ácido canforossulfónico com a do ácido benzenossulfónico, contudo, pode ser confirmado que o ácido canforossulfónico utilizado na presente invenção demonstra toxicidade inferior à do ácido benzenossulfónico.

Para além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença cardiovascular que compreende o camsilato de amlodipina inventivo como um agente eficaz e excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Uma composição farmacêutica pode ser preparada de acordo com qualquer um dos procedimentos convencionais. Na preparação da composição, a substância activa é preferencialmente misturada ou diluída com um veículo, ou introduzida num veículo que pode estar na forma de uma cápsula, carteira ou outro contentor. Quando o veículo serve como um diluente, este pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para a substância activa. Assim as formulações podem estar na forma de um comprimido, uma pílula, um pó, uma saqueta, um elixir, uma suspensão, uma emulsão, uma solução, um xarope, um aerossol, uma gelatina dura ou mole, uma cápsula, uma solução injectável esterilizada, um pó embalado esterilizado e outros semelhantes. 10 ΡΕ1373207

Os exemplos de veículos, excipientes, e diluentes adequados são a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, os amidos, a goma de acácia, os alginatos, a gelatina, o fosfato de cálcio, o silicato de cálcio, a celulose, a metilcelulose, a celulose microcristalina, a polivinilpirrolidona, a água, os metilhidroxibenzoatos de metilo, os hidroxibenzoatos de propilo, o talco, o estearato de magnésio, e a parafina. As composições podem adicionalmente, compreender enchimentos, agentes anti-aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes de molhagem, agentes aromatizantes, emulsionantes, conservantes, e outros semelhantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar a libertação rápida, retardada ou sustentada da substância activa após a sua administração a um mamífero por utilização de qualquer um dos procedimentos bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por diversas vias que compreendem a introdução oral, transdérmica, subcutânea, intravenosa e intramuscular. No caso do ser humano, a dose diária típica de camsilato de amlodipina pode variar de cerca de 1,0 até 10.0 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de 5,0 até 8.0 mg/kg de peso corporal, e pode ser administrado numa dose única ou em doses divididas.

Contudo, deve ser entendido que a quantidade de 11 ΡΕ1373207 substância activa realmente administrada deve ser determinada à luz de diversos factores relevantes que compreendem o estado patológico a ser tratado, a via de administração escolhida, a idade, o sexo e o peso corporal do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do doente; e, por isso, a dose acima referida não deve ser entendida para limitar de qualquer modo o âmbito da invenção.

Os Exemplos e os Exemplos de Ensaios seguintes são apresentados somente com o propósito de ilustração.

Exemplo 1: Preparação de camsilato de amlodipina 1 12,25 g (0,03 mol) de amlodipina (Hanmi Pharm. Co. Ltd.) foram dissolvidos em 50 mL de metanol, arrefecido até 10°C, e foi lhe adicionado gradualmente uma solução de 7,8 g (0,336 mol) de ácido (IS)-(+)-10-canforossulfónico (Aldrich)em 19,5 mL de metanol. Depois a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, o composto sólido formado foi filtrado, lavado com 25 mL de metanol, e seco para obter 16,7 g (rendimento: 86,8%) do composto em epígrafe na forma de um cristal branco.

p.f. 198°C ~ 202°C 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,82 (br, 3H), 7,35 ~ 7,13) (m, 4H, ArH) , 5,30 (S, 1H), 4,73 - 4,55 (d.d., 2H), 3,96 (q, 2H) , 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H) , 2,90 ~ 2, 35 (d.d., 12 ΡΕ1373207 2Η), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 ~ 2,21 (m, 1H), 1,95 ~ 1,77 (m, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (S, 3H), 0, 74 (s, 3H) .

Exemplo 2: Preparação de camsilato de amlodipina 2 12,25 g (0,03 mol) de amlodipina foram dissolvidos em 50 mL de metanol, arrefecido até 10°C, e foi lhe adicionado gradualmente uma solução de 7,8 g (0,336 mol) de ácido (IR)-(-)-10-canforossulfónico (Aldrich) em 19,5 mL de metanol. Foram obtidos 15,4 g (rendimento: 80,0%) do composto em epigrafe na forma de um cristal branco por utilização do mesmo método descrito no Exemplo 1.

p.f. 198°C - 204°C 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 8,42 (s , 1H), 7, 82 (br, 3H), 7,35 - 7 ,13) (m, 4H, ArH) , 5,30 (s , 1H), 4, 73 ~ 4, 55 (d.d., 2H), 3,96 (q , 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,50 (s, 3H), 3,34 (s, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 2,90 ~ 2, 35 (d.d., 2H) , 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 ~ 2,21 (m, 1H) , 1,95 ~ i, 77 (m , 3H), 1,27 (m, 2H), 1, 26 (t, 3H), 1, 05 (s , 3H), 0, 74 (s, 3H) .

Exemplo 3: Preparação de camsilato de amlodipina 3 12,25 g (0,03 mol) de amlodipina foram dissolvidos em 50 mL de metanol, arrefecido até 10°C, e foi lhe adicionado gradualmente uma solução de 7,8 g (0,336 mol) de 13 ΡΕ1373207 ácido (±)-10-canforossulfónico (Aldrich) em 19,5 mL de metanol. Foram obtidos 16,0 g (rendimento: 83,2%) do composto em epígrafe na forma de um cristal branco utilizando o mesmo método descrito no Exemplo 1.

p.f. 198°C ~ 204°C 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)5 (ppm) : 8,42 (S, 1H), 7, 82 (br, 3H), 7,35 ~ 7,13) (m , 4H, ArH) , 5,30 (s, 1H), 4, 73 ~ 4, 55 (d.d., 2H), 3,96 (q, 2H), 3, 65 (na, 2H), 3,50 (s, 3H) , 3,34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90 ~ 2,35 (d .d., 2H) , 2, 70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 - 2, 21 (m, 1H) , 1, 95 ~ 1, 77 (m, 3H), 1, 27 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), o, 74 (s, 3H).

Exemplo Experimental 1: Ensaio de Solubilidade

Preferencialmente um sal de amlodipina tem uma solubilidade em água de mais de 1 mg/mL a pH 1 até 7,5, particularmente a pH do sangue de valor 7,4. Concordantemente, a solubilidade e saturação a pH de cada um dos camsilatos de amlodipina preparados nos Exemplos 1 e 2 foram medidos e comparados com os de besilato de amlodipina (Korean Patent Publication No. 95-7228). A medição foi realizada de acordo com o procedimento descrito na Korean Pharmacopoeia (Korean Ministry of Health and Welfare, General principie of medicai supplies, Vol. 1, Clause 29, the 7th revision) que compreende os passos da dissolução de cada composto em água destilada até à saturação, análise da 14 ΡΕ1373207 solução saturada por cromatografia líquida, e medição da quantidade dissolvida de cada composto com base na quantidade de amlodipina. <Tabela 2>

Sal Solubilidade (mg/mL) pH de Saturação Besilato de amlodipina 1,398 6,2 Camsilato de Amlodipina de 1,225 6,0 Exemplo 1 (S) Camsilato de Amlodipina de 1,250 6,2 Exemplo 2 (R)

Tal como ilustrado na Tabela 2, o pH de saturação do camsilato de amlodipina foi semelhante ao do besilato de amlodipina, mas a sua solubilidade foi ligeiramente mais baixa do que a de besilato de amlodipina, possivelmente devido à diferença dos pesos moleculares entre o camsilato de amlodipina (P.M. = 641,18) e o besilato de amlodipina (P.M. = 559, 06).

Exemplo Experimental 2: Ensaio de Estabilidade A estabilidade dependente do tempo do camsilato de amlodipina inventivo preparado nos Exemplos 1 e 2 foi medida e comparada com a do besilato de amlodipina. Especificamente, cada composto foi armazenado a 55°C, uma humidade relativa de cerca de 50%, e após 1, 2, 3, e 4 semanas, e foi determinada a quantidade remanescente de amlodipina activa com uma cromatografia líquida. ΡΕ1373207 15 <Tabela 3>

Sal Inicial 1 semana 2 semanas 3 semanas 4 semanas Besilato de amlodipina 1 0,992 0,996 0,993 0,993 Camsilato de Amlodipina de 1 1 0,998 1 1 Exemplo 1 (S) Camsilato de Amlodipina de 1 1 1 1,002 1 Exemplo 2 (R)

Tal como ilustrado na Tabela 3, enquanto o besilato de amlodipina sofreu degradação fraca mas significativa após 1 semana, o camsilato de amlodipina foi estável durante o período de 4 semanas. Por isso, o camsilato de amlodipina inventivo é mais estável do que o besilato de amlodipina.

Exemplo Experimental 3: Ensaio de Não-hiqroscopicidade

Quando uma forma sólida de um fármaco está para ser formulada, é importante que o fármaco não seja higros-cópico. Concordantemente, a higroscopicidade do camsilato de amlodipina inventivo foi medida e comparada com a do besilato de amlodipina.

Cada um dos compostos foi exposto a duas condições: 37°C com 75% de humidade relativa durante 24 horas (condição 1) e 30°C com 95% de humidade relativa durante 3 dias (condição 2), e depois, foi medido o conteúdo de humidade de cada composto de acordo com o método descrito na Korean Patent Publication No. 1995-7228. ΡΕ1373207 16 <Tabela 4>

Sal Humidade inicial (%) Condição 1 (%) Condição 2 (%) Besilato de amlodipina 0,05 0,05 0,15 Camsilato de Amlodipina de 0,05 0,05 0,15 Exemplo 1 (S) Camsilato de Amlodipina de 0,05 0,05 0,15 Exemplo 2 (R) O resultado na Tabela 4 demonstra que nem o camsilato de amlodipina inventivo nem o besilato de amlodipina foram higroscópicos.

Exemplo Experimental 4: Ensaio de adesão comparativo A propriedade adesiva do camsilato de amlodipina inventivo foi medida e comparada com a do besilato de amlodipina tal como se segue.

Cada composto foi sujeito à formulação em comprimidos de acordo com o procedimento descrito na Korean Patent Publication No. 95-7228, e o composto remanescente aderido ao compressor do comprimido foi extraído com metanol para diversas quantidades de obtenção de comprimidos e a respectiva quantidade foi determinada com um espectrómetro.

Foi determinado um valor médio das múltiplas determinações a partir dos declives das rectas na Figura 3. ΡΕ1373207 17 <Tabela 5>

Quantidade absorvida de ccnprimido (|jg) Besilato de amlodipina Camsilato de amlodipina Camsilato/ besilato Quantidade de comprimido MÉDIA D.P MÉDIA D.P MÉDIA D.P 50 32,9 5,6 33,0 8,2 1,00 0,08 100 60,6 2,5 60,6 9,1 0,99 0,11 150 102,7 15,7 101,1 14,6 0,99 0,01 220 183,8 1,1 177,1 2,1 0,96 0,01 250 235,1 5,3 234,8 13,3 1,00 0,03 300 242,7 2,6 235,4 1,4 0,97 0,02

Como pode ser visto na Tabela 5, o camsilato de amlodipina e o besilato de amlodipina são iguais em termos de propriedade inibitória adesiva (Fig. 3).

Lisboa, 22 de Fevereiro de 2011

Claims

ΡΕ1373207 1 REIVINDICAÇÕES 1. Camsilato de amlodipina tem a fórmula de estrutura (1)

Ácido canforos- sulfónico
2. Método para preparar o camsilato de amlodipina de reivindicação 1 que compreende os passos: 1) dissolver a amlodipina de fórmula (2) num solvente orgânico; 3) 2) adicionar uma solução de ácido canforossulfónico num solvente orgânico a um solução de amlodipina e agitar a mistura durante um período suficiente para formar um sólido; filtrar, lavar e secar o sólido.

2 ΡΕ1373207
3. Método da reivindicação 2, em que o ácido canforossulfónico é seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido (IS)-(+)-10-canforossulfónico de fórmula (4) e ácido 10-canforossulfónico racémico.
4. Método da reivindicação 2, em que a concentração de amlodipina da mistura utilizada no passo 2) é de 3 até 60% em peso.
5. Método da reivindicação 2, em que o ácido canforossulfónico é utilizado numa quantidade de 0,1 até 5,0 equivalentes com base na quantidade de amlodipina.
6. Método da reivindicação 2, em que o solvente orgânico utilizado nos passos 1) ou 2) é seleccionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, 3 ΡΕ1373207 isopropanol e acetonitrilo.
7. Método da reivindicação 2, em que o sólido é formado a -10 até 50°C.
8. Composição farmacêutica para tratar uma doença cardiovascular que compreende o camsilato de amlo-dipina da reivindicação 1 como uma substância eficaz. Lisboa, 22 de Fevereiro de 2011 ΡΕ1373207 1/3 1%, 1

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Qaarttxdade de comprimido {unidadeI 1 ΡΕ1373207 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP §9167 A · EP 6244944 A * KR9SS710 ♦ #€R 18957228 KR 357228 Literatura que não é de patentes citada na Descrição SeneraS of supptes. Ksmsan fcfcte- tr* sf Hesítís ssd Ws&ars* vo$. t