PT1310243E

PT1310243E - Nova formulação contendo budesonido

Info

Publication number: PT1310243E
Application number: PT02028325T
Authority: PT
Inventors: Gordon Santesson; Hans Nilsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 2007-09-27
Also published as: US6291445B1; EP1310243B1; KR19990082273A; ZA9710601B; DK1310243T3; SE9604486D0; EP1310243A1; CA2243083A1

Description

DESCRIÇÃO "NOVA FORMULAÇÃO CONTENDO BUDESONIDO"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se uma nova dose unitária de budesonido, uma sua formulação e à sua utilização para o tratamento de afecções do nariz.

Antecedentes da Invenção

Os glucocorticosteróides são amplamente utilizados para o tratamento de rinite alérgica sazonal bem como de rinite perene. Os glucocorticosteróides intranasais reduzem a inflamação da mucosa nasal incluindo edema. Além disso, sabe-se que suprimem o recrutamento de células polimorfonucleares e mononucleares, a produção de citocinas e, durante o tratamento de manutenção, as reacções nasais tanto de fase precoce como tardia.

Um dos glucocorticosteróides conhecido para utilização intranasal é o budesonido, 16a,17a-butilidenodioxi- ηβ, 21-di--hidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona.

Inicialmente, o budesonido sólido foi utilizado em preparações para inalador doseador pressurizado (pMDI) para administração intranasal, adequadamente administradas a partir de um inalador nasal especialmente adaptado. Uma dose calibrada diária máxima recomendada de budesonido era de 400 pg. Mais tarde foi produzida uma preparação para pulverização nasal para 1 administração a partir de um dispositivo de pulverização, contendo budesonido na forma de uma suspensão aquosa. Foi recomendada a mesma dose calibrada diária máxima que para a preparação pMDI. Uma terceira formulação é uma formulação em pó seco. Suspensões de esteróides para administração nasal estão descritas no documento US 3992534.

Tanto o dispositivo inalador pMDI nasal como o dispositivo de pulverização nasal aquoso são construídos para administrar uma dose unitária definida a cada actuação. Por exemplo, uma dose unitária calibrada de 50 yg tem um regime de administração recomendado de uma dose por narina, quatro vezes por dia, dando um total de oito doses calibradas de 50 yg por dia. Alternativamente, uma dose unitária calibrada de 100 yg proporcionaria a mesma dose diária calibrada total (400 yg) se fosse administrada em cada narina duas vezes por dia, para um total de quatro doses calibradas de 100 yg por dia.

Surpreendentemente, verificou-se agora que uma dose unitária calibrada de budesonido mais baixa do que a utilizada anteriormente pode ser administrada no nariz com segurança e eficácia.

Descrição da invenção

De acordo com a invenção é proporcionada uma dose unitária calibrada de uma composição terapêutica adequada para administração nasal a um mamífero numa só dose, compreendendo 32 yg de budesonido e em que o budesonido está na forma de partículas finamente divididas em que, pelo menos, 90% das pequenas partículas têm um diâmetro de esfera equivalente em massa inferior a 20 ym e está suspenso num meio aquoso com um pH na gama de 3,5 a 5,0. 2

Com esta nova dose unitária calibrada mais baixa, é possível ao doente tomar uma dose diária calibrada mais baixa, mantendo ainda a sua eficácia. A nova dose unitária mais baixa também é conveniente para o doente. Surpreendentemente, verificou-se que doses diárias calibradas de 256 pg e 400 pg, administradas por pulverização nasal, são igualmente eficazes. Uma dose diária calibrada de 256 pg pode ser obtida com uma dose unitária calibrada de 32 pg de budesonido, administrada 8 vezes por dia (duas doses em cada narina, duas vezes por dia). Uma vez obtido alívio pelo doente utilizando uma dose diária de 256 pg (isto pode ser conseguido em desde 12 horas a 7 dias a partir do início do tratamento dependendo do doente e da gravidade da afecção) a dose diária pode ser reduzida para 128 pg, de um modo preferido administrada como duas doses em cada narina uma vez por dia e, de um modo preferido, pela manhã. Em certas circunstâncias a dose diária pode ser ainda mais reduzida, e. g. para 64 pg, por administração de uma dose em cada narina uma vez por dia, mais uma vez de um modo preferido pela manhã.

Uma formulação farmacêutica adequada de budesonido é uma suspensão de budesonido micronizado num veículo aquoso.

Assim, a invenção compreende uma dose unitária calibrada de uma composição terapêutica adequada para administração nasal a uma mamífero numa só dose, compreendendo 32 pg de budesonido e em que o budesonido está na forma de partículas finamente divididas e está suspenso num meio aquoso com um pH na gama de 3,5 a 5,0.

As afecções que podem ser tratadas de acordo com a invenção incluem rinite alérgica sazonal, i. e. polinose causada por pólens de ambrósia, bétula, relva, cedro ou outras plantas 3 rinite alérgica perene causada por e. g. por ácaros do pó (Dermatophagoid.es pteronyssinus e D. farínae), baratas e mamíferos, tais como gatos, cães e cavalos rinite não alérgica perene polipos nasais, bem como prevenção de polipos nasais pós cirúrgicos sinusite crónica sinusite recorrente.

De modo a formar uma suspensão estável com tendência mínima para aglomerar ou formar um sedimento, pode ser incluído na formulação um agente espessante. Exemplos de agentes espessantes adequados são celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, goma xantana, carbómero, goma de guar e hidroxipropilcelulose. 0 agente espessante pode estar presente a 0,1 a 3,0% p/p da formulação. De um modo preferido a celulose microcristalina e a carboximetilcelulose de sódio estão presentes a 0,5 a 2,5%, a goma xantana a 0,3 a 3%, o carbómero a 0,1 a 2%, a goma de guar a 0,3 a 2% e a hidroxipropilmetilcelulose a 0,5 a 3,0%, p/p da formulação.

Pode adicionar-se agentes que tornam a suspensão isotónica. Exemplos são dextrose, glicerina, manitol, cloreto de sódio e cloreto de potássio.

Para obtenção de uma dispersão eficiente das partículas de budesonido na suspensão, pode utilizar-se um tensoactivo. Exemplos de tensoactivos adequados são polissorbato 80 (Tween 80) bem como outros ésteres de polioxietileno sorbitano e ácidos gordos, poloxâmeros, éteres polioxietileno alquílicos e derivados de óleo de rícino polioxietilenado. O tensoactivo pode estar presente a 0,005 a 2% p/p da formulação. É preferida a presença de ésteres de polioxietileno sorbitano e ácidos gordos a 0,005 a 0,5%, de poloxâmeros a 0,01 a 2%, e dos éteres 4 polioxietileno alquílicos ou dos derivados de óleo de rícino polioxietilenado a 0,01 a 1,0%, p/p da formulação.

Também é preferido que a formulação contenha um agente quelante adequado, e. g. edetato dissódico (EDTA). O agente quelante pode estar presente a 0,005 a 0,1% p/p da formulação.

Pode adicionar-se um agente conservante para proteger a formulação da contaminação microbiana. Exemplos de conservantes adequados são cloreto de benzalcónio, metilparabeno, propilparabeno, sorbato de potássio e benzoato de sódio. O conservante pode estar presente de 0,002 a 0,5% p/p da formulação. De um modo preferido o cloreto de benzalcónio está presente a 0,002 a 0,02%, o metilparabeno a 0,05 a 0,25%, o propilparabeno a 0,01 a 0,2%, o sorbato de potássio a 0,5 a 0,2%, e o benzoato de sódio a 0,1 a 0,5%, p/p da formulação. O pH da suspensão pode ser ajustado consoante necessário. Exemplos de agentes de regulação do pH adequados são ácidos minerais fortes, e. g. ácido clorídrico. Alternativamente, o pH do sistema pode ser ajustado por equilíbrio das formas de ácido e sal do conservante e agente quelante. É preferido que a formulação tenha um pH na gama de 3,5 a 5,0, de um modo mais preferido de 4,0 a 4,8, e de um modo muito preferido de 4,2 a 4,6. O meio de suspensão é essencialmente constituído por água purificada (como descrito na European Pharmacopoeia e na United States Pharmacopoeia), e. g. água para injecção.

Na suspensão o constituinte activo budesonido está presente como pequenas partículas, em que pelo menos 90% das pequenas partículas têm um diâmetro de esfera equivalente em massa 5 inferior a 20 pm, de um modo preferido, pelo menos, 80% inferior a 10 pm e de um modo muito preferido, pelo menos, 80% inferior a 7 pm. A nova dose unitária pode, com vantagem, ser administrada a partir do dispositivo inalador nasal especialmente adaptado ou pulverizador. Outros meios de administração incluem um simples conta-gotas ou um Rhynil. Pode utilizar-se bombas de pulverização de dose calibrada pré-comprimidas com volumes de dose desde 25 pL a 150 pL, em gue a concentração de budesonido na suspensão é ajustada para dar a dose unitária desejada de budesonido. Pode utilizar-se uma bomba de monopulverização ou de bipulverização; para esta última, a dose unitária recomendada é administrada sequencialmente em cada narina, para uma dose calibrada total por administração inferior a 80 pg de budesonido. A quantidade doseada de budesonido é de um modo preferido inferior a 320 pg por dia, administrada como 8 ou mais doses unitárias compreendendo, cada dose, budesonido numa quantidade de 32 pg.

De acordo com ainda outra caracteristica da invenção é proporcionado um recipiente contendo budesonido e adaptado para administrar uma dose unitária ou uma formulação de acordo com a invenção. A invenção vai agora ser descrita em mais pormenor nos exemplos não limitativos seguintes. 6 EXEMPLO 1

Foi preparada uma dose unitária compreendendo uma suspensão de 32 yg de budesonido em água, por mistura dos seguintes ingredientes:

Ingrediente (mg) Budesonido, micronizado 0,032 Celulose microcristalina e 0,625 carboximetilcelulose de sódio (Avicel) Dextrose, anidra 2,375 Polissorbato 80 0,008 Edetato dissódico 0,005 Sorbato de potássio 0,060 Ácido clorídrico até pH 4,5 Água purificada até 50 yL (adicionados aprox. 47,9 mg) EXEMPLO 2

Uma suspensão em massa de 200 L, que corresponde a, aproximadamente, 23.000 recipientes com 120 doses (32 yg/dose) de budesonido cada, foi preparada por mistura dos seguintes ingredientes:

Ingrediente Quantidade (kg) Budesonido, micronizado 0,128 Celulose microcristalina e 2,500 carboximetilcelulose de sódio (Avicel) Dextrose, anidra 9,500 Polissorbato 80 0,032 Edetato dissódico 0,020 7

Ingrediente Quantidade (kg) Sorbato de potássio 0,240 Ácido clorídrico Água purificada até pH 4,5 até 204,2

Lisboa, 14 de Setembro de 2007

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Dose unitária calibrada de uma composição terapêutica adequada para administração nasal a um mamífero numa só dose, compreendendo 32 yg de budesonido e em que o budesonido está na forma de partículas finamente divididas em que, pelo menos, 90% das partículas têm um diâmetro de esfera equivalente em massa inferior a 20 ym, e está suspenso num meio aquoso com um pH na gama de 3,5 a 5,0.
2. Dose unitária de acordo com a reivindicação 1 em que o pH é 4,0 a 4,8.
3. Dose unitária de acordo com a reivindicação 1 em que o pH é 4,2 a 4,6.
4. Dose unitária de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, compreendendo ainda um agente espessante, agente de isotonicidade, tensoactivo, agente quelante ou conservante farmaceuticamente aceitável.
5. Dose unitária de acordo com a reivindicação 4 em que o agente espessante é celulose microcristalina.
6. Dose unitária de acordo com a reivindicação 4 em que o agente espessante é carboximetilcelulose de sódio.
7. Dose unitária de acordo com a reivindicação 4 em que o agente espessante é celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio presentes a 0,5% a 2,5% p/p.
8. Dose unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7 em que o tensoactivo é Polissorbato 80. 1
9. Dose unitária de acordo com a reivindicação 8 em que o Polissorbato 80 está presente a 0,005 a 2% p/p.
10. Dose unitária de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 9 em que o agente quelante é edetato dissódico (EDTA).
11. Dose unitária de acordo com a reivindicação 10 em que o edetato dissódico está presente a 0,005 a 0,1% p/p.
12. Dose unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 11 em que o conservante é sorbato de potássio.
13. Dose unitária de acordo com a reivindicação 12 em que o sorbato de potássio está presente a 0,05 a 0,2% p/p.
14. Dose unitária de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, em que o diâmetro da esfera equivalente em massa de budesonido é 10 ym ou inferior.
15. Utilização de uma dose unitária ou de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores na preparação de um produto farmacêutico para tratamento ou prevenção de afecções das vias respiratórias superiores por via nasal.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a afecção é rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, rinite não alérgica perene, sinusite crónica, sinusite recorrente ou polipos nasais.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 15 ou 16 em que o budesonido é para ser administrado por um dispositivo doseador no nariz de um mamífero numa dose de 320 yg, ou 2 menos, por dia, administrada como 8 ou mais doses unitárias, em que cada dose unitária compreende budesonido numa quantidade doseada que é inferior a 40 yg.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 15 em que a quantidade de budesonido é de 256 yg por dia. Lisboa, 14 de Setembro de 2007 3