PT100987B

PT100987B - Aminopirimidinas substituidas e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100987B
Application number: PT100987A
Authority: PT
Inventors: James Jacob Bicksler; John Watson Ellingboe; Dimitrios Sarantakis; Madelene Nikaido
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-20
Publication date: 1999-07-30
Also published as: DK0611368T3; GR3019543T3; AU2889692A; DE69208263T2; WO1993008169A1; ATE133944T1; US5336677A; JPH07500598A; EP0611368B1; CA2121815A1; DE69208263D1; EP0611368A1; PT100987A; ES2085043T3

Description

ΝΑΟ PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS

em que X representa, por exemplo, COgH; ^{e os seus} sais farmaceuticamente aceitáveis; compostos estes que em virtude da sua capacidade para antagonizarem a angiotensina II são úteis para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva. Os compostos são também úteis para reduzir os níveis de lípidos no plasma sanguíneo sendo assim úteis para o tratamento da hiperlipidémia e da hipercolesterolémia. São também apresentados processos para a produção dos referidos compostos e composições farmacêuticas contendo os referidos compostos.

DSM-5 — ------

Antecedentes do Invento

Este invento diz respeito a aminopirimidinas substituídas as quais são úteis para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva. Estes compostos são também úteis como .agentes para fazer descer a taxa dos lípidos.

Os compostos deste invento atingem os seus efeitos hemodinâmicos devido ao facto de antagonizarem os efeitos da angiotensina II; o componente activo do sistema renina-angiotensina. 0 angiotensinogénio é convertido em angiotensina I pelo enzima renina. A angiotensina II (A II) é formada pela enzima conversora da angiotensina (ACE) actuando sobre a angiotensina I. A A II é um poderoso vasoconstritor e é responsabilizada pela pressão sanguínea elevada num certo número de espécies incluindo a espécie humana. A AII provoca estas respostas vasopressoras por actuação nos sítios receptores específicos. Os compostos deste invento competem com A II relativamente a estes sítios receptores, antagonizando deste modo os efeitos vasopressores de A II.

E. E. Allen et al. revelam oxopirimidinas N-substituídas em EP 0419048 A. E. E. Allen et al. descrevem 4-oxo-quinazolinas em EP 0411766 A. D. A. Roberts et al. descrevem éteres quinolínicos em EP 0412848 A. D. J. Carini et al. descrevem benzimidaloles N-substituídos em Patente dos E.U.A. 4 880 804. P. Chakravarty et al. revelam estruturas imidazole semelhantes em EP 0401030 A onde o anel aromático fenilo é substituído por um heterociclo com sete membros. Azabenzimidazoles são descritos por P. Herold et al. em EP 0415886 A. D. J. Carini et al. revelam imidazoles N-substituídos em EP 0253310, EP 0324377, e Patente dos E.U.A. 4 916 129. D. J. Carini et al. revelam pirazoles, pirroles e triazoles N-substituídos em EP 0323841. São revelados derivados de pirazole semelhantes por T. Naka et al. em EP

0411507 A e são descritos triazoles adicionais por L. L. Chang et al. em EP 0412594 A. Todos os compostos anteriormente referidos são reivindicados como sendo antagonistas de A II.

Os compostos do presente invento diferem da técnica anterior anteriormente mencionada pelo facto de conterem um anel de 4-aminopirimidina substituída.

Descrição do invento presente invento diz respeito a aminopirimidinas substituídas da fórmula geral I:

em que

R¹ representa alquilo	de	1 a 6	átomos	de	carbono
perfluoroalquilo de	1	a 6	átomos	de	carbono
cicloalquilo de 3 a	7	átomos	de carbono,	fluoro
cloro, ou bromo;

...

R representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, fluoro,cloro, bromo, ou ciano;

R representa hidrogénio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituído com flúor,cloro ou bromo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono substituído com flúor,cloro ou bromo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, piridilmetilo, tienilmetilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,

5 6 (CH₂)_mCO R , (CH₂)_mCONR R ; ou tomado conjuntamente com R^Z representa uma cadeia metileno de 2 ou 3 átomos de carbono;

m representa 1 a 4;

n representa 0 a 3;

R⁴ representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituído com halogénio, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, piridilo, ou pirimidinilo;

6 . .

R e R representam hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

Ar representa

em que

X representa CO₂H, CO₂R⁷, NHSO₂CF³, ou

em que representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzilo, trifenilmetilo, ou Sn(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)₃;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um aspecto preferido do presente invento é representado pela fórmula geral I:

em que

representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;

representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, metoxi, hidroxi, cloro, ou ciano;

... . .

R representa hidrogénio, trifluorometilo, trifluorometilmetilo, trifluorometiletilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alilo, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, fenilo, clorofenilo, naftilo, benzilo, benzilo substituído com cloro ou metilo, naftilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, piridilmetilo, tienilmetilo, cloro, fluoro, ciano, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH_) CO„R⁵, (CH,,) CONR⁵R⁶; ou 2'm ₂2 2 m tomado conjuntamente com R^z representa uma cadeia metileno de 3 átomos de carbono;

m representa 1 a 4;

n representa 0 a 3;

R representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, clorofenilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, piridilo;

R³ e R⁸ representam hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

Ar¹ representa

Ar² representa

em que

X

3 representa CO₂H, CO^R ' ^NHS0 ₂ ^CF z ^ou n-n

em que

R representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzilo, trifenilmetilo, ou Sn(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)₃;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um aspecto mais preferido do presente invento é representado pela fórmula geral I:

em que

R² metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ciclopropilo;

....

R representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ciclopropilo;

...

R representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo,

1- propilo, n-hexilo, alilo, propargilo, p-clorofe- nilo, benzilo, o-clorobenzilo, 3- metilbenzilo,

2- naftilmetilo, ciclopropilo, 2-tienilmetilo, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,

2 (CH₂)_mCO₂R ; ou tomado conguntamente com R

representa uma cadeia metileno de 3 átomos carbono;

de m representa 2;

n representa 1;

. , . . . .

R representa hidrogénio, acetilo ou propionilo;

R representa H;

Ar² representa

em que

X representa

em que

...

R representa hidrogénio, t-butilo;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

São compostos especificamente preferidos devido à sua actividade anti-hipertensiva:

2.6- dimetil-5-(2-propenil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

6-metil-5-(2-propenil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis ;

2.6- dimetil-5-(2-tienil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)- [1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

ácido [2,6-dimetil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamin-5-i]acético, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

2,6-dimetil-5-(2-propinil) -N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1, l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

6-metil-5-propil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

6-meti1-5-(1-metiletil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

6-etil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

2-ciclopropil-6-(pentafluoroetil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

6-etil-2-metil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

5- propil-N-[(2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

6- etil-5-(1-metiletil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

5-butil-6-metil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

2-metil-5-[(3-metilfenil)metil]-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-6-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

4'-[[[6-metil-2-(trifluorometil)-4-pirimidinil]amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis;

hidrato do sal de sódio da 5-etil-2-metil-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-6-(pentafluoroetil)-4-pirimidinamina;

sal de sódio da 2,5-dimetil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-6-(trifluorometil)-4-pirimidinamina;

hidrato do sal de sódio da 6-metil-5-(fenilmetil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina;

hidrato do sal de sódio da 6-etil-5-propil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil) -4-pirimidinamina;

hidrato do sal de sódio da 2-meti1-6-(pentafluoroetil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina;

hidrato da 2-metil-N-[(2'-lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil] -4-il)metil]-6-(trif luorometil) -4-pirimidinamina;

hemi-hidrato do ácido 4'-[[[2-metil-6-(pentafluoroetil)-4-pirimidinil]amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico;

sesqui-hidrato do ácido 4'-[[[2-metil-6-(trifluorometil)-4-pirimidinil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico.

Processo

Os compostos do presente inventopodem ser preparados por meio de um processo no qual:

a) se faz reagir uma amina ou amida tendo a fórmula 4 12 4 12

R NH-(CH^)2“At ~Ar , na qual R , n, Ar e Ar são como anteriormente definidos, ou um seu sal, com um derivado de pirimidina tendo a fórmula 4a

Y

2 3 onde Y representa um grupo separável e R , R e R sao como anteriormente definidos; ou

b) se hidrolisa um composto tendo a fórmula I, ou um

2 3 4 1 2 seu sal, onde R , R , R , R , n, Ar e Ar são como anteriormente . . . 3 definidos, sujeito à condição de que X e/ou R representa um grupo éster, de modo a formar um ácido carboxílico ou um seu sal; ou

c) se acila um composto tendo a fórmula I, ou um seu

3 12 sal, onde R , R , R , n, Ar e Ar são como anteriormente defini4 ' . .

dos, e R representa hidrogénio, com um acido carboxílico ou com um seu derivado reactivo, de modo a obter-se um composto de fórmula I onde R representa alcoxicarbonilo; ou

d) se converte a forma salina de um composto tendo a

2 3 4 1 2 fórmula I, onde R , R , R , R , n, Ar e Ar são como anteriormente definidos, num composto tendo a fórmula I, por meio da adição de um ácido ou de uma base ou se converte um composto

2 3 4 1 2 - tendo a fórmula I, onde R , R , R , R , n, Ar e Ar sao como anteriormente definidos, num seu sal farmaceuticamente aceitável, por meio da adição de um ácido ou de uma base.

Os compostos do presente invento podem ser preparados de acordo com a sequência geral de reacções a seguir apresentada:

R³^,CO₂Et +	NH	base
R²^%	X R^1X^NH₂
1	2

I base

2 3 4 1 2 onde R , R , R , R , n, Ar e Ar são como anteriormente definidos .

Deste modo um β-cetoéster é condensado com uma amidina 2 na presença de uma base tal como etóxido de sódio num solvente alcoólico tal como etanol a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até à de refluxo de modo a produzir a pirimidina 3. 0 tratamento da pirimidona 3 com oxicloreto de fósforo sob refluxo dá origem à cloropirimidina 4. Outros derivados pirimidina 4a úteis no passo (a) do processo podem ser preparados a partir da pirimidona 3 de uma maneira conhecida. A reacção do . . , . . 4 derivado pirimidina 4a com uma amina (5, onde R não representa alquilcarbonilo) pode ser levada a cabo como descrito em Advances in Amination of Nitrogen Heterocycles” por Helmut Vorbrueggen em Advances in Heterocyclic Chemistry, 49, 117, (1990). Se desjado, a pirimidona 3 pode ser utilizada directamente num processo de um único recipiente (ver Vorbrueggen anteriormente referido, na página 149). Nós preferimos levar a cabo o passo (a) por meio de reacção da cloropirimidina 4 com a amina 5 na presença de uma base. A reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio num solvente polar tal como etanol, butanol, ou dimetilsulfóxido a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até à de refluxo de modo a produzir as pirimidinas I desejadas. O reagente de partida 5 é uma amida no caso em que R representa alquilcarbonilo. Neste caso, o passo (a) pode ser levado a cabo de uma maneira conhecida para a amidação de heterociclos com azoto. Em particular a amida 5 é geralmente utilizada na forma salina, por exemplo na forma de um sal de sódio.

Os compostos de formula I na qual R representa alquilcarbonilo podem também ser produzidos por meio de acilação dos

compostos em que R representa hidrogénio através de métodos de acilação padrão. Quando o produto do passo (a) é um éster, ele pode ser hidrolisado de maneira conhecida de modo a produzir um ácido carboxílico ou um seu sal.

Os compostos deste invento podem também formar sais com bases inorgânicas ou orgânicas. Quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos situam-se no âmbito deste invento. Estes sais podem ser, mas não se limitam a, sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tal como cálcio, sais de diciclo-hexilamina, sais TRIS, e sais de amino ácidos. Estes compostos podem também ser convertidos em N-óxidos por tratamento com peróxido de hidrogénio por meios convencionais.

presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em particular, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica anti-hipertensiva que compreende uma quantidade anti-hipertensiva eficaz de um composto deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições são de preferência adaptados para administração oral. Contudo, podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemplo administração parentérica para pacientes sofrendo de insuficiência cardíaca.

A fim de se obter uma administração consistente, é preferível que uma composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem. Formas de unidade de dosagem apropriada incluem comprimidos, cápsulas e pôs em saquinhos ou frascos. Essas formas de unidade de dosagem podem conter de 0,1 a 100 mg de um composto do invento e de preferência de la 50 mg. Os

compostos do presente invento podem ser administrados por via oral numa taxa de dosagem de cerca de 0,01 a 100 mg/kg ou de preferência numa taxa de dosagem de 0,1 a 10 mg/kg. Essas composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, mais usualmente de 1 a 4 vezes por dia. Os compostos podem também ser administrados numa forma de dosagem parentérica.

As composições do invento podem ser formuladas com excipientes convencionais, tais como agente de enchimento, agente de desintegração, um agente de ligação, um lubrificamte, um agente de aromatização, etc. São formuladas de um modo convencional, por exemplo, de um modo semelhante ao utilizado para agentes anti-ipertensores conhecidos, diuréticos, agentes β-bloqueadores ou inibidores de ACE.

O presente invento porporciona ainda um composto do invento para utilização como uma substancia terapêutica activa. Os compostos descritos neste invento são particularmente utilizados no tratamento da hipertensão. Podem também ser utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Além disso, os compostos deste invento também apresentam utilidade terapêutica no tratamento da hiperlipidémia, e/ou hipercolesterolémia.

O presente invento proporciona ainda um método para o tratamento da hipertensão em mamíferos incluindo o ser humano, o qual compreende a administração ao mamífero atingido de uma quantidade anti-hipertensiva eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica do invento.

A elevada afinidade dos compostos em relação ao receptor da angiotensina II foi estabelecida usando um ensaio de ligação ao receptor adrenal de ratazanas, medindo o deslocamento

da angiotensina II radiomarcada do receptor, descrito como se segue: Anestesiar ratazanas Sprague-Dawlwy machos (peso corporal 300-400 g) com CC>₂ e sacrificar por luxação cervical. Dissecar as glândulas suprarrenais e mantê-las em tampão sacarose arrefecido com gelo (sucrose 0,2 M, EDTA 1 mM, base Trizma 10 mM, pH = 7,2). Remover a medula por compressão. Picar o córtex, lavar e homogeneizar numa moedora de tecido de vidro moido arrefecida com 15 ml tampão sacarose. Centrifugar a 3 000 x g durante 10 minutos. (Centrífuga Sorvall RCSC, rotor SS34, 6 200 rpm). Decantar o sobrenadante através de gaze. Centrifugar os sobrenadantes combinados a 12 000 x g durante 13 minutos. (Ultracentrifuga Beckman, rotor 80Ti, 13 000 rpm). Centrifugar o produto flutuante a partir do passo anterior a 102 000 x g durante 60 minutos. (Ultracentrifuga Beckman, rotor 80Ti, 38 200 rpm). Todos os passos são realizados a 4°C. Ressuspender a pílula em 0,5 ml de tampão de ensaio (Tris HC1 50 mM, MgCl₂ 5 mM, BSA 0,2% (sem protease), pH = 7,4, 25°C). Armazenar sobre gelo. Determinar a proteina da membrana por ensaio de Lowry ou Bradford com BSA como padrão. O ensaio de ligação é realizado em triplicado, em tubos de teste de plástico de 12 x 75 mm ou em placas com 96 cavidades (volume final de 0,25 ml). Adicionar 140 μΐ tampão de ensaio. Adicionar 10 μΐ de A II fria (para dar origem a concentrações . . -10 -7 -4 finais de 10 -10 M para curva padrão e de 10 M para ligação não específica), compostos (por exemplo, para concentrações finais de 25 e 100 μΜ ou 1 μΜ, 10 nM e 100 nM) em 50% DMSO, ou 50% DMSO como um controlo. Adicionar 50 μΐ de suspensão de membrana (por exemplo, 10 μg de proteina). Pré-incubar durante 30 . . . 125 minutos a 25°C. Adicionar 50 μΐ I-A II que foi preparada tal como é indicado mais adiante (concentração final = 1 nM). Incubar durante 35 minutos a 25°C. Interromper a incubação adicionando 1 ml de tampão arrefecido no gelo (tampão de ensaio sem BSA) . Filtrar com filtros GF/C em dispositivos para recolher células (os filtros são pré-embebidos no tampão de ensaio contendo 1% de

polietilenoimina). Lavar tubos de ensaio 3X com 5 ml de tampão frio (tampão de ensaio sem BSA). Cortar e depositar os discos de filtração nos tubos de ensaio e contar no contador gama durante 1 . . . 125 minuto. Ajustar a actividade especifica de I-A II fornecida por New England Nuclear para 500 /xCi/nmole adicionando A II fria em água. Calcular as quantidades de A II quente e de A II fria necessárias e fazer a diluição. Formar porções aliquotas, selar hermeticamente, e armazenar com congelação até serem necessárias. Calcular a concentração da A II total (quente + fria) após diluição. No dia do ensaio, descongelar a porção aliquota congelada e ajustar o volume a fim de dar origem a uma concentração de 5 pmole/ml (ou 0,25 pmole/50 μΐ) com tampão de ensaio (+ BSA sem

125 protease). Para concentração final de I-A II 1 nM no ensaio, adicionar 50 μΐ (ou 0,25 pmole) por tubo de ensaio até um volume final de 250 μΐ. Os resultados destes ensaios de ligação são referidos como a concentração inibidora do composto do teste necessário para conseguir cinquenta por cento de deslocamento da angiotensina radiomarcada do seu receptor (CI_5Q), ou a percentagem de deslocamento de ligação de A II no seu receptor a uma —8 concentração de 10 M de composto do teste (% I). Os compostos deste invento apresentaram uma inibição significativa da ligação de A II neste ensaio. Tipicamente estes compostos apresentaram uma CIçjQ neste ensaio inferior a ou igual a 50 μΜ.

De acordo com a sua capacidade para antagonizar angiotensina II, os compostos deste invento apresentam acção anti-hipertensiva no modelo que se segue de ratazana com infusão de A II. Ratazanas são anestesiados com Dial-Urethane (0,60 ml/kg,

i.p.) e a traqueia é canulada com PE 240. Quer uma artéria femoral e ambas as veias femorais quer a artéria carótida e a correspondente veia jugular são canuladas com PE 50. Se a veia jugular for canulada, são colocadas duas cânulas nessa veia. A porção inicial do duodeno (imediatamente distai ao estômago) é

canulada com PE 50 via uma pequena incisão na linha mediana. A pressão arterial e a frequência cardíaca são medidas a partir da cânula arterial.São deixados passar dez a quinze minutos a seguir a cirurgia para estabilização da pressão arterial. 0 bloqueio dos gânglios é então produzido por administração intravenosa de mecamilamina a 3 mg/kg (1 ml/kg de uma solução a 3 mg/ml). 0 bloqueio ganglionar leva a uma descida da pressão arterial de cerca de 50 mmHg. Mecamilanina é administrada de 90 em 90 minutos ao longo do restante tempo da experimentação. É então iniciada uma infusão de A II na outra canula venosa a 0,25 Mg/kg/min (a — 9,6 μΐ/min). A infusão de A II leva de novo a pressão arterial até ou mesmo ligeiramente acima do nível de controlo. Uma vez a pressão arterial estabilizada com a infusão de A II, são registados os valores de base para a pressão arterial média (MAP) e a frequência cardíaca. 0 composto do teste, suspenso em metilcelulose, é então administrado via a cânula duodenal a 0,1, 3 ou 30 mg/kg num volume de 1 ml/kg. Os valores da pressão arterial média e da frequência cardíaca são registados aos 15, 30, 60, 90, 120,

150, 180, 210, e 240 minutos após a administração do composto do teste. Por exemplo, o composto do Exemplo 47 administrado a 3 mg/kg id fez descer a pressão arterial dependente de A II numa média de 57% meia hora depois da administração.

Tal como foi atrás ilustrado os compostos deste invento são antagonistas eficazes da A II sendo assim úteis para o tratamento da hipertensão. São também importantes no controlo da insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, do hiperaldosteronismo secundário, da hipertensão pulmonar primária e secundária, da hipertensão associada à utilização de contraceptivo oral, de perturbações vasculares tais como a enxaqueca, doença de Raynaud, hiperplasia luminal e processo aterosclerótico, doenças renais ou complicações renais de outras doenças ou terapias tais como proteinuria, glomerulonefrite, esclerose glomerular,

escleroderma, nefropatia diabética, doença renal num estádio final, terapia de transplante renal e outras. Estes compostos serão também úteis no tratamento da disfunção ventricular esquerda, retinopatia diabética, doença de Alzheimer, na melhoria das funções cognitivas, no tratamento da pressão intraocular elevada, e na melhoria do fluxo retiniano. Estes compostos são também úteis como anti-depressivos e ansiolíticos e na prevenção ou tratamento da re-estenose que se segue a angioplastia. A aplicação dos compostos deste invento para estas perturbações e outras semelhantes tornar-se-á evidente para os especialistas nesta técnica.

A utilidade destes compostos como agentes que fazem descer a taxa dos lípidos foi avaliada usando absorção de colesterol num modelo de ratazana alimentada com colesterol/ácido eólico que é descrito como se segue. Ratazanas chegadas recentemente são alojadas durante 5 dias num compartimento com ciclo luz/escuridão invertido e são alimentados com ração para ratazanas em pílulas (Purina 5001) . O alimento é removido, e os ratos são submetidos a um esquema de alimentação diária 4 horas/dia (começando às 9:00 da manhã) com ração normal durante 7 dias. Após aclimatação (total de 12 dias) e distribuição aleatória tendo como base o peso, é iniciada a administração com drogas e a alimentação com colesterol/ácido eólico. Droga solubilizada em veículo (0,1 ml; azeite, óleo de milho, 2% Tween 80, ou carboximetilcelulose) é administrada por via oral através de uma agulha para doseamento antes de (9:00 da manhã) e imediatamente após o período de alimentação de 4 horas. A administração de drogas e a alimentação com a dieta colesterol/ácido eólico são repetidas durante 4 dias. Na manhã do 52 dia, os ratazanas são sacrificadas (decapitação), o sangue é recolhido e os fígados são removidos, pesados e armazenados congelados (-80°C). Os animais são analisados quanto ao colesterol plasmâtico total (TPC), colesterol

lipoproteina de elevada densidade (HDLC, estojo Sigma) e triglicéridos (TG) num Autoanalisador Abbott. 0 colesterol VLDL + LDL é calculado pela diferença entre o colesterol total e HDL. É também calculada a relação colesterol HDL/colesterol total. Tipicamente os compostos deste invento revelam uma queda de 50% no colesterol total em doses que variam de 100-200 mg/kg.

Tal como foi atrás ilustrado os compostos deste invento são agentes eficazes para fazer descer os lípidos sendo assim úteis para o tratamento da hiperlipidémia e/ou hipercolesterolémia.

Processos específicos são descritos nos exemplos experimentais que se seguem. Estes exemplos são apresentados a fim de ilustrar o invento e não devem ser elaborados de modo a limitar o invento apresentado nas reivindicações apensas.

Farmacologia . . . 125

Tabela: Inibição da ligação a I-Angiotensina II

Exemplo

CI₅₀, nM

34	25,0
35	3,0
36	5,6
37	39,0
38	7,8
39	49,0
40	6,5
41	101,0
42	41,0
43	11,0
44	20,0
45	48,0
46	2,5
47	38,0
48	61,0
50	330,0
51	850,0
52	500,0
53	7,5
54	16,0
55	58,0
56	200,0
57	39,0

EXEMPLOS

Exemplo 1

Hidrocloreto de 5-[(4'-Aminometil)[1,l-bifen-2-il]]-lH-tetrazole

A amina em epígrafe foi preparada a partir de 5-[(4'~ -bromometil)[1,l^,-bifen-2-il]]-1-trifenilmetiltetrazole (Patentes dos E.U.A. 4 870 186 e 4 874 867 e por J.Duncia et al.. J. Org. Chem. (1991) 56 2395-2400) pelo método Gabriel amine Synthesis, viaG reacção com ftalimida potássica em DMF a 50°C durante 18 h. A amina protegida foi tratada com hidrazina em EtOH ao refluxo, seguido por tratamento com solução de HC1 2N de modo a obter-se o hidrocloreto de amina sob a forma de um sólido branco.

CCF gel de sílica (CHCl^-MeOH-NH^OH, 7:3:2) 0,20, mancha positiva a nin-hidrina.

¹H RMN (DMSO-D) δ 4,00 (d, 2H) , 7,10 e 7,40 (q, 4H), 7,45-7,75

O (m, 4H).

Exemplo 2

6-Metil-5-propil-2-trifluorometil-4H-pirimidin-4-ona

O 2-acetilpentanoato de etilo (17,2 g, 0,1 mol) em EtOH absoluto foi tratado com sódio (2,3 g, 0,1 mol) até o metal se dissolver. Foi adicionada trifluoroacetamidina (11,5 g, 0,1 mol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 h, em seguida evaporada até a secura. O resíduo foi retomado em H^O, acidificado com HC1 2N, e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes), seca, e evaporada de modo a obter-se um óleo. A purificação por meio de cromatografia flash (^CH2C12'

CH^Cl^-EtOAc a 5%) deu origem a 7,5 g (34%) do composto desejado sob a forma de cristais.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH, 25:1) R_f 0,50.

¹H RMN (CDC1 ) 6 1,00 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,42 (S, 3H).

Exemplo 3

6-Metil-5-(2-propil)-2-trifluorometil—4H-pirimiâin-4-ona

O 2-isopropilacetoacetato de etilo (35,8 ml, 0,2 mol) foi misturado co trifluoroacetamidina (23 g, 0,2 mol) em MeOH e em seguida adicionou-se NaOCH₃ (21,6 g, 0,4 mol). A mistura foi submetida a refluxo durante 18 h, em seguida evaporada até à secura. 0 resíduo foi retomado em H₂O (200 ml) e extraído com éter. A solução aquosa foi reduzida em volume e acidificada com ácido acético até pH 5, em seguida extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma pequena quantidade de água, secos sobre Na^O^, em seguida evaporados de modo a obterem-se 28 g de um óleo. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (CHC1₃) de modo a proporcionar 16 g (36% de rendimento) do composto puro.

CCF gel de sílica (CHC1 ) R_f 0,45.

¹H RMN (CDC1₃) 5	1,32 (d, 6H), 2,43 (s,	3H)	, 3,11	(m,	1H)	•
Anál. calc. para	C₉H₁₁F₃N₂O: C, 49,09;	H,	5,04;	N,	12,	72.
Encontrado:	C, 49,33;	H,	5,08;	N,	12,	46.

Exemplo 4

2-Metil-6-trifluorometil-4H-pirimidin-4-ona

Uma solução de Na (2,3 g, 0,1 mol) em EtOH (500 ml) foi misturada com 4,4,4-trifluoroacetato de etilo (18,4 g, 0,1 mol) e agitada durante 15 min. A esta solução foi adicionada uma mistura de hidrocloreto de acetamidina (9,45 g, 0,1 mol) em EtOH contendo NaOCH₃ (5,4 g, 0,1 mol) e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 25 h. O solvente foi evaporado de modo a obterem-se 18 g de um óleo amarelo. Este óleo foi retomado em HgO, acidificado até pH 2 com HC1 2N, e extraído em EtOAc, seco sobre NagSO^, e evaporado de modo a obterem-se 8,2 g (46%) de ul sólido.

CCF gel de sílica (CHClg-MeOH, 9:1) 0,4 uma mancha UV+,

Exemplo 5

2-Metil-6-pentafluoroetil-4H-pirimidin-4-ona

Uma solução de Na (2,3 g, 0,1 mol) em EtOH (125 ml) foi misturada com hidrocloreto de acetamidina (4,72 g, 50 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 15 min. Foi adicionado pentafluoropropionilacetato de etilo (11,7 g, 50 mmol) e a mistura reaccional foi submetida arefluxo durante 6 h. 0 solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi retomado em HgO e acidificado com HC1 diluído até pH 2. A solução aquosa foi extraída com

EtOAc e a camada evaporada de modo orgânica foi seca a dar origem a 6 g sobre Na₂SO₄, em seguida de um óleo amarelado. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (CHCl^ contendo MeOH de 0% a 4%) de (17,5% de rendimento) de um sólido.

modo a proporcionar

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH, 95:5) 0,25 uma mancha.
^XH RMN (CDC1 ) S 2,58 (s, 3H), 6,78 (s,	1H)	•
Anál. cal. para C^Ht-FgNgO: C, 36,86;	H,	2,21;	N,	12,28
Encontrado: C, 36,97;	H,	2,16;	N,	12,31

Exemplo 6-17

As pirimidonas que se seguem foram preparadas por meio de um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplo 2-5.

Exemplo N9	R¹	R²	£
6	cf₃	^CH3	H
7	CF„	CH	n-C.H_
	3	3	4 9
8	CF„	C_H_	H
	3	2 5
9	CF„		n-C_H_
	3	2 5	3 7
10	CF_	CLIL·	ÍSO-C,,H„
	3	2 5	3 7
11	CF_	CH_	C^H -CH -
	3	3	6 5 2
12	^CF3	H	n-^C3^H7
13	CH_O	C H	H
	3	2 5
14	CH_O	C_nF_c	C H
	3	2 5	2 5
15	^CH3	^CF3	^CH3
16	CH_	CF_	m-CH_C_H.CH_
	3	3	3 6 4 2
17	ciclopropilo	c 2F5	H

Exemplo 18

4-Cloro-6-metil-5-(l-butil)-2-(trifluorometil)pirimidina

Método A

A 6-metil-5-butil-2-trifluorometil-4H-pirimidin-4-ona do Exemplo 7 (5,00 g, 23 mmol) foi misturada com NaOCH₃ (1,24 g, 23 mmol) em metanol e evaporada até à secura. O resíduo foi seco por meio de evaporação com benzeno, suspenso em benzeno e foi adicionado oxicloreto de fósforo em excesso (50 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h, em seguida avaporada até um volume pequeno. 0 resíduo foi vertido dentro de gelo esmagado contendo NaHCO^ sólido e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes), seca, e evaporada de modo a obter-se um óleo. A purificação por meio de cromatografia flash (CHCl^) deu origem a 3,2 g (55%) de um óleo.

CCF gel de sílica (ciclo-hexano-EtOAc, 9:1) 0,50.

Exemplo 19

4-Cloro-6-metil-5-propil-2-(trifluorometil)pirimidina Método B

A 6-metil-5-propi1-2-trifluorometil-4H-pirimidin-4-ona do Exemplo 2 (7,0 g, 0,032 mol) foi misturada com dimetilanilina (7 ml) e oxicloreto de fósforo (35 ml), e a solução foi submetida a refluxo durante 3 h. A solução escura foi vertida dentro de gelo esmagado contendo NaHCO^ sólido. A mistura foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com H₂O (duas vezes), seca, e evaporada de modo a obter-se um óleo escuro. A purificação por

meio de cromatografia flash (CHCl^) deu origem a 4,6 g (60%) do cloreto anteriormente referido.

CCF gel de sílica (CHCl₃~MeOH, 25:1) R 0,90.

Exemplo 20

4-Cloro-6-metil-5-(2-propil)-2-(trifluorometiljpirimidina

A 6-metil-5-(2-propil)-2-trifluorometil-4H-pirimidin-4-ona do Exemplo 3 (1,66 g, 7,5 mol) foi convertida num sal de Na com NaOCH₃, em seguida submetida a refluxo durante 3 h com oxicloreto de fósforo (6 ml). A mistura reaccional foi concentrada até um volume pequeno, vertida dentro de gelo esmagado, e extraída com Et O. A camada orgânica foi lavada com H„O (duas £ £ vezes), seca sobre Na₂SC>₄, e evaporada de modo a obterem-se 1,05 g (58%) de um óleo amarelo claro.

CCF gel de sílica (hexano-EtOAc, 9:1) 0,58.

Exemplo 21

4-Cloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina

A 6-metil-6-trifluorometil-4H-pirimidin-4-ona do

Exemplo 4 (2,00 g, 11,2 mol) foi misturada com oxicloreto de fósforo (10 ml) e N,N-dimetilanilina (2 ml), e submetida a refluxo durante 3 h. A mistura escura foi vertida dentro de gelo esmagado, e extraída com Et₂O. A camada orgânica foi lavada com Η₂<3 (duas vezes), seca sobre Na₂SC>₄, em seguida evaporada até à secura de modo a obterem-se 2,00 g (91%) de um óleo.

TLC gel sílica (hexano-EtOAc, 9:1) R_f 0,57.

Exemplo 22

4-Cloro-2-metil-6-(pentafluoroetil)pirimidina

A 2-metil-6-pentafluoroetil-4H-pirimidin-4-ona do Exemplo 5 (1,00 g, 4,4 mol) foi misturada com oxicloreto de fósforo (5 ml) e N,N-dimetilanilina (1 ml), e submetida a refluxo durante 3 h. A solução foi arrefecida e vertida dentro de gelo esmagado. A mistura foi extraída com Et^O e a camada orgânica foi lavada com H₂0 (duas vezes), seca sobre Na₂SO₄, em seguida evaporada até à secura de modo a obterem-se 1,05 g (97%) de um óleo amrelo-esverdeado.

CCF gel de sílica (hexano-EtOAc, 9:1) 0,47 UV+,

Exemplo 23-33

As cloropirimidinas que se seguem foram preparadas de acordo com o Exemplo 18 (Método A) ou Exemplo 19 (Método B) consoante indicado.

R¹

Exemplo N2	Método	r!	R²	£
23	B	^CF3	^CH3	H
24	A	^CF3	^C2^H5	H
25	A	CF_	C_oH_c	n-C H_
		3	2 5	3 7
26	A	^CF3	^C2^H5	iso-C₃H₇
27	A	CF	CH_O	C,.H_cCH_
		3	3	6 5 2
28	B	^CF3	H	n-C₃ ^H7
29	A	^CH3	^C2^H5	H
30	A	CH	C_nF_c	C_nH_c
		3	2 5	2 5
31	A	ch₃	^CF3	^CH3
32	A	ch₃	^CF3	^m-^CH3^C6^H4^CH2
33	A	ciclopropilo	^C2F5	H

Exemplo 34

Hemi-hidrato do sal de sódio da 6-metil-5-propil-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l^,-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

A 4-cloro-6-metil-5-propil-2-(trifluorometil)pirimidina do Exemplo 19 (1,2 g, 5,0 mmol) em n-butanol foi misturada com

5-[(4'-aminometil)[1,1'-bifen-2-il]]-ΙΗ-tetrazole do Exemplo 1 (2,0 g, 7,0 mmol) e acetato de sódio (1,0 g, 12,2 mmol) e submetida a refluxo durante 48 h. A mistura foi evaporada até à secura, e o resíduo foi triturado com EtOAc e filtrado. O filtrado foi evaporado de modo a obterem-se 3,0 g de um óleo espesso. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (CHCl^ e CHCl^-MeOH a 2,5%) de modo a obterem-se 460 mg do composto desejado, o qual foi convertido no sal de Na com NaOMe em MeOH.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 7:3:2) R 0,80.

Anál. calc. para C^H^gNyF^Na-O^B H₂O:

C, 57,02; H, 4,54; N, 20,24. Encontrado: C, 57,05; H, 5,23; N, 18,15.

Exemplo 35

Sesqui-hidrato do sal de sódio da 6-metil-5-(l-metiletil)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il] metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

A 4-Cloro-6-metil-5-(2-propil)-2-(trifluorometil)pirimidina do Exemplo 20 (0,44 g, 2,00 mmol) em n-butanol foi misturada com o aminotetrazole do Exemplo 1 (0,7 g, 2,2 mmol) e acetato de sódio (1,0 g, 12,2 mmol) e submetida a refluxo de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado até à secura, e o resíduo foi retomado em EtOAc (100 ml) e filtrado. O filtrado foi lavado com H₂O, solução salina, seco sobre Na₂SC>₄, e evaporado de modo a obterem-se 790 mg de um material gomoso. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (CHC1₃ contendo MeOH a 5%) de modo a obterem-se 155 mg de um sólido. Este material foi convertido no sal de sódio com NaOMe em de modo a proporcionar 153 mg (17%) de um sólido.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-l% NH₄OH, 4:1:1) R_f 0,40.

¹H RMN (DMS0-d₆) S 1,28 (d, 6H) , 2,40 (s, 3H)’, 4,60 (d, 2H) ,

7-7,20 (q, 4H) , 7,25-7,40 (m, 3H) , 7,50-7,60 (m, 2H) .

Anál. calc. para ^c23^H21^F3^N7^Na·1,5 H2O:

C, 54,97; H, 4,82; N, 19,51.

C, 55,34; H, 4,72; N, 18,45.

Encontrado:

Exemplo 36

Sesqui-hidrato do sal de sódio da 6-etil-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina composto em epígrafe foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 24 e da amina do Exemplo 1 de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 34.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 7:3:2) R 0,50.

¹H RMN (DMSO-d-) 8 1,15 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 4,50 (d, 2H), 6,52 Q (s, 1H), 7-7,20 (q, 4H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 8,32 (m, 1H).

Anál. calc. para ^c2i^Hi7^N7^F3^Na’-¹·'⁵ H2O:

C, 53,16; H, 4,22; N, 20,25. Encontrado: C, 53,78; H, 4,06; N, 20,35.

Exemplo 37

Hidrato do sal de sódio da 2-ciclopropil-6-(pentafluoroetil)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,i'-bifenil]-4-il]metil]-4-pirimidinamina

O composto em epígrafe foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 33 e da amina do Exemplo 1 de uma maneira semelhante à do Exemplo 34.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 7:3:2) R_f 0,80.

’ή RMN (DMSO-dJ δ 0,90 (d, 4H) , 1,98 (m, 1H) , 4,50 (d, 2H) , 6,71 b (s, 1H), 7-7,60 (m, 8H), 8,35 (1H).

Anál. calc. para ^C23^Hi8^N7^F5·Η₂Ο: c, 54,65; H, 3,96. Encontrado: C, 53,90; H, 4,06.

A análise elementar foi realizada tendo como base o tetrazole livre antes da formação do sal.

Exemplo 38

I

Tri-hidrato do acetato de 6-etil-2-metil-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-4-pirimidinamina

O composto em epígrafe foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 29 e da amina do Exemplo 1 de uma maneira semelhante à do Exemplo 34.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 3:1:1) R_f 0,36.

¹H RMN (DMSO-dg) δ 1,10 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 7-8 (m, 9H).

J

Exemplo 39

Hidrato do sal de sódio da 5-propil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

J composto em epígrafe foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 28 e da amina do Exemplo 1 de uma maneira semelhante à do Exemplo 34.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 7:3:2) R_f 0,55.

¹H RMN (DMSO-dg) δ 0,95 (t, 3H) , 1,55 (q, 2Η) , 2,45 (t, 2Η), 4,61 (d, 2Η) , 7-7,60 (τη, 8Η) , 8,00 (s, 2Η) .

Anál. calc. para C Η Ν F Na*H Ο: C, 55,11; Η, 4,38.

xb /2 2

Encontrado: C, 55,25; H, 4,84.

Exemplo 40

Hidrato do sal de sódio da 6-etil-5-(1-metiletil)-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

O composto em epígrafe foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 26 e da amina do Exemplo 1 de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 34.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 4:1:1) R_f 0,26.

•4 RMN (DMSO-dJ <5 1,13 (t, 3H) , 1,29 (d, 6H) , 2,65 (q, 2H) , 3,30

Ό (m, 1H), 4,60 (d, 2H), 6,95-7,60 (m, 8H).

Anál. calc. para ^c ₂4^H23^F3^N7^Na: C, 58,89; H, 4,74; N, 20,03.

Encontrado: C, 58,35; H, 5,06; N, 19,00.

Exemplo 41

Hidrato do sal de sódio da 5-butil-6-metil-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trif luorometil)-4-pirimidinamina

O composto em epígrafe foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 18 e da amina do Exemplo 1 de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 34.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 4:1:1) R_f 0,25.

¹H RMN (DMSO-dJ δ 0,90 (m, 3H) , 1,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,53 D (m, 2H), 4,56 (d, 2H), 7,00-8,00 (m, 8H).

Anál. calc. para ^c ₂4^H22^F3^N7^Na’^H2^0: C, 56,91; H, 4,74; N, 19,36.

Encontrado: C, 57,39; H, 5,01; N, 18,75.

Exemplo 42

Hidrato do sal de sódio da 2-metil-5-[(3-metilfenil)metil]-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-6-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

O composto em epígrafe foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 32 e da amina do Exemplo 1 de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 34.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 7:3:2) R_f 0,60.

¹H RMN (DMSO-dg)	δ	2,21 (s, 3H),	2,40	(S, 3H)	, 4,00 (s, 2H), 4,60
(d, 2H), 6,80-7,	75	(m, 12H) .
Anal. calc. para	c	28^H23^N7^F3^Na:	c,	62,57;	H, 4,31.
Encontrado:			c,	62,38;	H, 4,99.

Exemplo 43

Hidrato do sal de sódio da 5-etil-2-metil-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[l,l^z-bifenil]-4-il]metil]-6-(pentafluoroetil)-4-pirimidinamina

A cloropirimidina do Exemplo 30 (2,0 g, 7,3 mmol) foi misturada com a amina do Exemplo 1 (2,8 g, 9,7 mmol) e acetato de sódio (1,0 g, 12,2 mmol) em n-butanol, e a mistura foi submetida a refluxo durante 6 h. A mistura foi evaporada até à secura, e o resíduo foi suspenso em CHC1₃, e filtrado. A purificação por meio de cromatografia flash (CHCl^ e CHCl^-MeOH a 5%) deu origem a 0,75 g do composto desejado.

CCF gel de sílica 254F (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 4:1:1) R 0,75 uma mancha.

440 mg do composto anterior foram convertidos no sal de Na com

48,6 mg de NaOMe em MeOH.

Sistema CCF como anteriormente referido R^ 0,74.

¹H RMN (DMSO-dg)	δ 1,1 (t, 3H), 2,	35	(s, 3H),	2,	65 (q,	2H), 4,65
(d, 2H), 7-7,72	(q, 4H), 7,25-7,40	(m	, 2H).
Anál. calc. para	^C23^H19^F5^N7^Na’^H2°^:	c,	52,17;	H,	3,96;	N, 18,52.
Encontrado:		c,	51,90;	H,	4,26;	N, 17,25.

Exemplo 44

Sal de sódio da 2,5-dimetil-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-6-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

A cloropirimidina do Exemplo 31 (630 mg, 3,0 mmol) foi misturada com a amina do Exemplo 1 (1,1 g, 3,8 mmol) e acetato de sódio (1,5 g, 18,3 mmol) em n-butanol e submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura foi evaporada até á secura, e o resíduo foi suspenso em CHCl·^. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (CHC1₃ e CHCl₃-MeOH a 5%) de modo a obterem-se 610 mg (50%) de .um sólido. 3 00 mg do sólido anterior foram misturados com 36 mg de NaOMe em MeOH e evaporou-se até à secura. A trituração com Et₂O e filtração proporcionou o composto em epígrafe.

CCF gel de sílica 254F (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 7:3:2) R_f 0,75.

^XHRMN (DMSO-dg) δ 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,65 (d, 2H), 7,05

(d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,55-7,70	(m,	4H)	, 7,85	(t,	1H) .
Anal. calc.	para ^C2i^Hi8^N7F₃·0,5	H₂O:
	c,	58,	06;	H, 4,	37;	N,	22,58.
Encontrado:	c,	58,	11;	H, 4,	47;	N,	22,26.

Exemplo 45

Hidrato do sal de sódio da 6-metil-5-(fenilmetil)-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

A cloropirimidina do Exemplo 27 (0,57 g, 2,00 mmol) foi misturada com a amina do Exemplo 1 (0,75 g, 2,20 mmol) e acetato de sódio (1,0 g, 12,2 mmol) em n-butanol e submetida a refluxo de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi retomado em EtOAc e filtrado. O filtrado foi lavado com água e solução salina, seco sobre Na₂S0₄, e evaporado de modo a obterem-se 0,97 g do produto bruto. A purificação por meio de cromatografia flash (CHCl^ e CHCl₃-MeOH a 3% e 6%) deu origem a 272 mg do composto puro. 0 material anterior foi convertido no sal de sódio em epígrafe com NaOMe em MeOH de a proporcionar 150 mg de um sólido.

CCF gel de sílica (CHCl₃”MeOH-NH₄OH, 4:1:1) R_f 0,45.

¹H RMN (DMSO-dg) δ 2,27 (S, 3H), 4,00 (S, 2H), 3,15 (d, 2H), 6,95-7,50 (m, 13H) , 7,95 (t, 1H) .

Exemplo 46

Hidrato do sal de sódio da 6-etil-5-propil-N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

A cloropirimidina do Exemplo 25 (0,76 g, 3 mmol) foi misturada com a amina do Exemplo 1 (1,0 g, 3,1 mmol) e acetato de sódio (1,1 g, 13,3 mmol) em n-butanol e submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (CHC1₃ e CHCl^ contendo MeOH a 5% e 7,5%) de modo a dar origem a 290 mg de um sólido o qual foi convertido no composto em epígrafe com NaOMe.

CCF gel de sílica (CHCl₃~MeOH-NH₄OH, 7:3:2) R 0,75.

’ή RMN (DMSO-dJ 6 1,0 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 1,42 (q, 2H) , 2,61

O (q, 2H), 4,98 (d, 2H), 7-7,2 (q, 4H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,45 (t, 1H) , 7,84 (t, 1H) .

Anál. calc. para ^c24^H23^F3^N7^{Na: C/ 58}'⁸⁹/‘ 4,74.

Encontrado:

C, 58,56; H, 5,17. Exemplo 47

Hidrato do sal de sódio da 2-metil-6-(pentafluoroetil)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-pirimidinamina

A cloropirimidina do Exemplo 22 (1,0 g, 4,0 mmol) foi misturada com a amina do Exemplo 1 (1,4 g, 4,0 mmol) e acetato de sódio (1,6 g, 20 mmol) em n-butanol e submetida a refluxo durante 18 h. 0 solvente foi evaporado até à secura, e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi evaporado de modo a obterem-se 1,7 g de um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por meio de cromatografia flash (CHC1₃ e CHC1₃ com concentração crescente de MeOH até 5%) de modo a obterem-se 650 mg (35%) de um sólido.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 4:1:1) R_f 0,25 uma mancha, UV+.

350 mg do composto anterior foram misturados com

39,2 mg de NaOMe em MeOH e evaporados até â secura. 0 resíduo foi triturado com Et₂O de modo a proporcionar 300 mg do sal de sódio. ¹H RMN (DMSO-dJ δ 2,40 (S, 3H), 4,55 (d, 2H), 6,78 (S, 1H), b

7,07-7,17 (m, 4H), 7,33-7,52 (m, 4H), 8,35 (largo, 1H).

Anál. calc. para ^c ₂i^Hi5^F5^N7^Na’^H2^0: C, 50,30; H, 3,42; N, 19,55. Encontrado: C, 50,07; H, 3,40; N, 18,84.

Exemplo 48

Hidrato de 2-metil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4il]metil]-6-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

A cloropirimidina do Exemplo 21 (0,5 g, 2,5 mmol) foi misturada com a amina do Exemplo 1 (0,8 g, 2,5 mmol), acetato de sódio (1,02 g, 12,5 mmol) e n-butanol e em seguida submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo, de modo a obter-se um sólido amarelo, o qual foi retomado em EtOAc. A solução foi lavada com H₂O, solução salina, seca sobre Na₂SO₄, e evaporada de modo a obterem-se 1,05 g do produto bruto. Este material foi purificado por meio de cromatografia flash (CHC1₃ e CHC1₃ contendo MeOH a 3% e 6%) de modo a dar origem a 78 mg do composto em epígrafe sob a forma de um sólido.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH-NH₄OH, 4:1:1) 0,20 uma mancha.

’Ή RMN (DMSO-dg) δ 2,40 (s, 3H) , 4,60 (d, 2H) , 6,75 (s, 1H) ,

7-7,70 (m, 8H), 8,35 (1, 1H).

Anál. calc. para ^c ₂o^Hi6^F3^N7’^H2^0: C, 55,93; H, 4,23; N, 22,83. Encontrado: C, 56,32; H, 3,85; N, 22,68.

Exemplo 49

Éster metílico do ácido 4'-aminometil-1,l'-bifenil]-2-carboxílico composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do ácido 4'-bromometil-1,1'-bifenil-2-carboxílico (descrito na patente dos E.U.A. 4 916 129 e EP 0323841) por meio de reacções padrão que envolvem o deslocamento do bromo com azeto de sódio seguido por redução catalítica.

Exemplo 50

Hemi-hidrato do ácido 4'-[[[2-metil-6-(pentafluoroetil)-4-pirimidinil]amino]meti][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

A cloropirimidina do Exemplo 22 (0,46 g, 1,90 mmol) e a amina do Exemplo 49 (0,52 g, 1,90 mmol) em metanol (25 ml) foram misturadas com Et₃N (0,25 ml) e submetidas a refluxo durante 18 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi retomado em EtOAc. A solução foi lavada com HgO, solução salina, seca sobre Na₂SO₄, e evaporada de modo a obterem-se 0,55 g do produto bruto. A purificação por meio de cromatografia flash (CH₂C1₂contendo EtOAc a 2% a 4%) deu origem a 225 mg (26%) do produto.

CCF gel de sílica (hexano-EtOAc, 1:1) R_f 0,65.

¹H RMN (CDC1₃) 6 2,58 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,61 (1, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,3-7,9 (m, 9H).

O éster metílico foi submetido a refluxo durante 18 h em MeOH (10 ml) contendo NaOH IN (5 ml) . A mistura foi neutralizada com HC1 IN (5 ml) e o solvente foi evaporado até à secura de modo a obter-se um sólido castanho claro. A cristalização a partir de Et₂0-hexano deu origem a 100 mg de produto.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH, 9:1) R_f 0,2 uma mancha.

^XH RMN (DMSO-d_) δ 2,40 (s, 3H), 4,63 O	(d, 2H),	6,82 (s, 1H),
7,3-7,8 (m, 9H).
Anál. calc. para ^c ₂i^Hi6^F5^N3°2*^{0/5 H}2^0:
C, 56,50;	H, 3,85;	N, 9,41.
Encontrado: C, 56,37;	H, 3,85;	N, 9,30.

Exemplo 51

Sesqui-hidrato do ácido 4'-[[[2-metil-6-(trifluorometil)-4-pirimidinil] amino]meti][1,l'-bifenil]-2-carboxilico éster metílico do ácido 4'-[[[2-metil-6-(trifluorometil) -4-pirimidinil] amino]meti] [1,l'-bifenil]-2-carboxílico foi preparado a partir da cloropirimidina do Exemplo 21 e do éster metílico da amina do Exemplo 49 seguindo o procedimento descrito no Exemplo 50.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH, 95:5) R^ 0,48.

•’-Η RMN (CDC1 ) δ 2,60 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 4,65 (m, 2H) , 6,55 (s, 1H), 7,25-7,90 (m, 9H).

O éster metílico foi hidrolisado com solução de NaOH como no Exemplo 49 de modo a obter-se o composto em epígrafe.

CCF gel de s	ílica	(CHCl₃-MeOH, 95:5) R_f	0,25.
^XH RMN (DMSO	-^d6>	δ 2,40 (s, 3H), 4,65	(d, 2H),	6,	,80 (s, 1H)
7,35-7,5 (m,	8H) ,	8,50 (t, 1H).
Anál. calc.	para	^o^eWa’¹'^{5 H}2^0:
		C, 57,97;	H, 4,59;	N,	10,14.
Encontrado:		C, 58,71;	H, 4,15;	N,	9,36.

Exemplo 52

Ácido 4'-[ [[6-metil-2-(trifluorometil)-4-pirimidinil]amino]meti][1,l'-bifenil]-2-carboxílico

A cloropirimidina do Exemplo 23 (290 mg, 15 mmol) foi misturada com o éster metílico da amina do 15 mmol) em MeOH e a mistura foi submetida para o outro. A solução foi evaporada até proporcionar um óleo, o qual foi misturado

Exemplo 49 a refluxo à secura em EtOAc.

(355 de um mg, dia de modo a solução foi filtrada e o filtrado foi lavado com H₂0 e solução salina, seco, e evaporado de modo a obter um óleo. A purificação por meio de cromatografia flash (CHC1₃) deu origem ao éster metílico desejado.

CCF gel de sílica (CHCl^-MeOH, 95:5) R_f 0,57.

¹H RMN (CDC1 ) δ 2,40 (s, 3H), 3,68 (s, 3H) , 4,60 (1, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,25-7,90 (m, 8H).

éster metílico (150 mg) em MeOH contendo NaOH IN (2,25 ml) foi submetido a refluxo durante 5 h. A solução foi neutralizada com HC1 1N (2,25 ml) e evaporada até ã secura. 0

resíduo foi triturado com água de modo a obterem-se 85 mg de um sólido branco.

CCF gel de sílica (CHCl₃-MeOH, 9:1) R_f 0,25.

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,60 (m, 1H) ,

7,25-7,80 (m, 8H).

Exemplo 53

2,6-Dimetil-5-(2-propenil)-N-[(2(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina

Passo 1) 2,6-Dimetil-5-(2-propenil)-4H-pirimidin-4-ona

Uma mistura de NaOEt (0,118 mol) em EtOH (preparada a partir de 2,7 g de Na em 125 ml de EtOH), hidrocloreto de acetamidina (5,6 g, 0,059 mol), e 2-(2-propenil)acetoacetato de etilo (10,0 g, 0,059 mol) foi aquecida, sob refluxo, durante 22 h. A mistura foi concentrada, retomada em água (50 ml), arrefecida (0°C), e acidificada até pH 4 com HC1 concentrado. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extractos foram lavados com solução salina, secos (MgSO^), e concentrados de modo a obter-se um sólido branco oleoso. A trituração com éter/hexano deu origem a

2,1 g (22%) de produto sob a forma de um sólido branco. Uma amostra analítica foi recristalizada a partir de éter/hexano, p.f. 146-148°C.

•’ή RMN (CDC1₃) δ	2,28 (s, 3H), 2,	,41 (s,	3H)	, 3,27	(d,	J = 6,0Hz
2H), 5,00 (m, 2H)	, 5,83 (m, 1H) .
Anál. calc. para	C₉H₁₂ ^N2^O: C,	65,83;	H,	7,37;	N,	17,06.
Encontrado:	C,	65,81;	H,	7,28;	N,	17,12.

Passo 2) 4-Cloro-2,6-dimetil-5-(2-propenil)pirimidina

Uma mistura de 2,6-dimetil-5-(2-propenil)-4H-pirimidin-4-ona (1,00 g, 6,10 mmol), oxicloreto de fósforo (5 ml), e Ν,Ν-dimetilanilina (1 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada, arrefecida (0°C), e foi adicionada água gelada. A mistura aquosa foi neutralizada com NaOH 2,5N, extraída com EtOAc, e os extractos foram secos (MgSC>₄) e concentrados de modo a obter-se um óleo castanho. A purificação por meio de cromatografia flash (EtOAc a 10%/hexano) deu origem a 0,55 g (50%) de produto sob a forma de um óleo amarelo.

¹H RMN (DMSO-dg) δ 2,49 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 6,85 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H) .

Passo 3) 2,6-Dimetil-5-(2-propenil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina

Uma mistura de 4-cloro-2,6-dimetil-5-(2-propenil)pirimidina (1,1 g, 6,02 mmol), hidrocloreto de 5-[(4'-aminometil)[1,l'-bifen-2-il]]-lH-tetrazole (1,73 g, 6,02 mmol), NaOAc (1,48 g, 18,06 mmol), Et₃N (1,83 g, 18,06 mmol), e n-BuOH (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. A mistura foi concentrada, retomada em água, e extraída com EtOAc. Os extractos foram secos (MgSO₄), concentrados, e triturados com EtOAc/éter de modo a obter-se um sólido amarelo. A trituração com EtOH deu origem 0,70 g (29%) do produto sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 259-260°C.

¹H RMN (DMSO-dJ δ 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,25 (d, J =

5,5Hz, 2H) , 4,60 (d, J = 5,8Hz, 2H) , 4,95 (m, 2H) , 5,80 (itl, 1H) ,

7,01 (d, J = 8,2HZ, 2H), 7,15 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,45 (d, J =

8,7ΗΖ, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 1,3Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7,

1,3Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7HZ, 2H), 7,64 (t, J = 5,5Hz, 1H).

Anál. calc. para ^C ₂3^H23^N7^:	c,	69,50;	H,	5,83;	N,	24,67.
Encontrado:	c,	69,49;	H,	5,83;	N,	24,49.

Exemplo 54

6-Metil-5-(2-propenil)-N-[(2(lH-tetrazol-5-il)[1,l-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

Passo 1) 6-Metil-5-(2-propenil)-2-(trifluorometil)-4H-pirimidin-4-ona

Uma mistura de NaOEt (0,032 mol) em EtOH (preparada a partir de 0,73 g de Na em 35 ml de EtOH), trifluoroacetamidina (5,0 g, 0,045 mol), e 2-(2-propenil)acetoacetato de etilo (5,4 g, 0,032 mol) foi aquecida, sob refluxo, durante 22 h. A mistura foi concentrada, retomada em água (25 ml), arrefecida (0°C), e acidificada até pH 4 com HC1 concentrado. Foram recolhidos 2,2 g (32%) de produto, sob a forma de precipitado esbranquiçado, p.f. 148-150°C. Uma amostra analítica foi recristalizada a partir de éter/hexano, p.f. 151-153°C.

^XH RMN (CDC1 ) δ 2,44 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6,0Hz, 2H), 5,02 (m,

2H), 5,83 (m, 1H).

Passo 2) 4-Cloro-6-metil-5-(2-propenil) -2-(trifluorometil)pirimidina

Uma mistura de 6-metil-5-(2-propenil)-2-(trifluorometil) -4H-pirimidin-4-ona (1,00 g, 4,58 mmol) e oxicloreto de fósforo (13 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4,5 h. A mistura foi concentrada, arrefecida (0°C), e foi adicionada água gelada. A mistura foi tornada básica com NaOH e extraída com éter. Os extractos foram lavados com solução salina, secos (MgSO^) e concentrados de modo a obterem-se 0,51 g (48%) de produto sob a forma de um óleo castanho.

^XH RMN (CDCl ) δ 2,63 (s, 3H), 3,59 (d, J = 6,0Hz, 2H), 5,00 (d, J = 17,1Hz, 1H) , 5,16 (d, J = 10,1Hz, 1H) , 5,85 (m, 1H).

Passo 3) 6-Metil-5-(2-propenil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina

Uma mistura de 4-cloro-6-metil-5-(2-propenil)-2-(trifluorometil)pirimidina (510 mg, 2,16 mmol), hidrocloreto de 5-[(4'-aminometil)[1,1'-bifen-2-il]]-lH-tetrazole (620 mg,

2,16 mmol), NaOAc (530 mg, 6,46 mmol), Et₃N (654 mg, 6,46 mmol), e EtOH (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. A mistura foi concentrada, retomada em água, acidificada até pH 4 com HC1 2N, e extraída com EtOAc. Os extractos foram secos (MgSOp, concentrados, e purificados por meio de cromatografia flash (MeOH a 5-25%/CH₂Cl₂) de modo a obter-se um sólido oleoso. A trituração com EtOH deu origem 360 mg (38%) de produto sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 187-189°C.

H RMN (DMSO-dg) δ 2	,31 (s, 3H), 3,33	(d,	J = 5,	3Hz, 2H), 4,58
(d, J = 5,9Hz, 2H),	5,01 (m, 2H), 5,	83 (m, 1H),	7,01 (d, J =
8,2HZ, 2H), 7,21 (d,	J = 8,2Ηζ, 2H),	7,51	(d, J	= 7,0Hz, 1H),
7,55 (d, J = 7,5Hz,	1H), 7,64 (m, 2H),	7,88	(t, J	= 5,9Hz, 1H).
Anál. calc. para	^H20^F3^N7^{: C}' ^61,19	; h,	4,47;	N, 21,72.
Encontrado:	C, 61,38	; H,	4,53;	N, 21,45.

Exemplo 55

2,6-Dimetil-5-(2-tienilmetil)-N-[(2(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina

Passo 1) 2,6-Dimetil-5-(2-tienilmetil)-4H-pirimidin-4-ona

Uma mistura de NaOEt (0,023 mol) em EtOH (preparada a partir de 0,54 g de Na em 15 ml de EtOH), hidrocloreto de acetamidina (2,2 g, 0,023 mol), e 2-acetil-3-(2-tienil)propionato de etilo (3,5 g, 0,059 mol) foi aquecida, sob refluxo, durante 18 h. A mistura foi concentrada, retomada em água (50 ml) e filtrada. O filtrado foi arrefecido (0°C), acidificado até pH 4 com HC1 concentrado, e foram recolhidos, por meio de filtração, 1,2 g (35%) de produto, p.f. 181-183°C.

^XH RMN (DMSO-dg) δ 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 5,3, 1,3Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,1, 5,3Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 5,1, 1,3Hz, 1H) , 12,50 (S, 1H).

Anál. calc. para ^cn^Hi₂ ^N2^{OS: C}'

Encontrado: C, 59,66;

H, 5,49; N, 12,72.

H, 5,39; N, 12,72.

Passo 2) 4-Cloro-2,6-dimetil-5-(2-tienilmetil)pirimidina

Uma mistura de 2,6-dimetil-5-(2-tienilmetil)-4H-pirimidin-4-ona (1,20 g, 5,45 mmol), oxicloreto de fósforo (5 ml), e Ν,Ν-dimetilanílina (1 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. A mistura foi concentrada, arrefecida (0°C), e foi adicionada água gelada. A mistura aquosa foi neutralizada com NaOH 2,5N, extraída com EtOAc, e os extractos foram secos (MgSO^) e concentrados de modo a obter-se um óleo verde. A purificação por meio de cromatografia flash (EtOAc a 10%/hexano) deu origem a 1,29 g (100%) de produto sob a forma de um óleo castanho.

•''Η RMN (DMSO-dJ <S 2,49 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) , 4,29 (s, 2H) , 6,85 Ό (dd, J = 5,1, 0,9Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,1, 5,1Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5,1, 0,9Hz, 1H).

Passo 3) 2,6-Dimetil-5-(2-tienilmetil)-N-[(2·-(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina

Uma mistura de 4-cloro-2,6-dimetil-5-(2-tienilmetil)pirimidina (1,19 g, 5,45 mmol), hidrocloreto de 5-[(4'-aminometil)[1,l'-bifen-2-il]]-lH-tetrazole (1,56 g, 5,45 mmol), i.PrgNEt (1,41 g, 10,90 mmol), e n-BuOH (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. A mistura foi concentrada, retomada em água, filtrada, e o filtrado extraído com EtOAc. Os extractos foram secos (MgSO₄), concentrados, e purificados por meio de cromatograf ia flash (MeOH a 10%/CH₂Cl₂). A trituração com EtOH deu origem 20 mg (8%) do produto sob a forma de um sólido branco, p.f. 226—263°C.

^XH RMN (DMSO-άθ) δ 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3Η), 4,09 (s, 2Η), 4,60 (d, J = 5,8Hz, 2Η), 6,86 (dd, J = 5,1, 1,3Ηζ, ΙΗ), 6,90 (d, J =

8,1ΗΖ, 2H)	, 6,92	(dd,	J = 5,	1, 5,1ΗΖ, 1H),	7,10	(d, J = 8,1Hz
2H), 7,30	(m, 1H)	, 7,	49 (dd,	J = 5,1, 1,3HZ	, 1H),	7,51 (dd, J
7,5, 1,2Hz	, 2H) ,	7,59	(m, 1H)	,7,61 (m, 1H),	7,64	(t, J = 5,8Hz
1H) .
Anál. calc	. para	^C25^H	₂₃N₇S:	C, 66,20; H,	5,11;	N, 21,62.
Encontrado				C, 65,87; H,	5,05;	N, 21,38.

Exemplo 56

Ácido [2,6-Dimetil-N-[(2'- (lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]“4-pirimidinamin-5-il]acético

Passo 1) (2,6-Dimetil-3H-pirimidin-4-on-5-il)acetato de etilo

Uma mistura de NaOEt (0,069 mol) em EtOH (preparada a partir de 1,6 g de Na em 100 ml de EtOH), hidrocloreto de acetamidina (6,5 g, 0,069 mol), e 2-acetil-succinato de dietilo (15,0 g, 0,069 mol) foi aquecida, sob refluxo, durante 16 h. A mistura foi concentrada, retomada em água (50 ml), e acidificada com HC1 2N (12 ML). A mistura foi extraída com CH Cl , e os

O Z extractos foram secos (MgSO₄), e concentrados. A trituração com éter deu origem a 3,9 g (27%) de produto sob a forma de um sólido branco, p.f. 175-177°C.

•’Ή RMN (DMSO-dg) 5 1,10 (t, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,20 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 12,20 (sl, 1H).

Anál. calc. para ^c10^H14^N2^O3^{: C}' ⁵⁷/¹³/ 6,71; N, 13,32.

Encontrado: C, 57,10; H, 6,63; N, 13,25.

Passo 2) (4-Cloro-2,6-dimetilpirimidin-5-il)acetato de Etilo

Uma mistura de (2,6-dimetil-3H-pirimidin-4-on-5-il)acetato de etilo (1,13 g, 5,4 mmol), oxicloreto de fósforo (10 ml), e N,N-dimetilanilina (1,3 ml, 10,3 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 3,5 h. A mistura reaccional foi concentrada, vertida sobre gelo, e a mistura resultante foi extraída com éter. Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MgSO₄) e concentrados de modo a obterem-se 1,2 g (98%) de produto sob a forma de um óleo amarelo.

¹H RMN (DMSO-dZ δ 1,20 (t, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 3,80 b (s, 2H), 4,10 (q, 2H).

Passo 3) Ácido 2,6-dimetil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamin-5-il]acético

Uma mistura de (4-cloro-2,6-dimetilpirimidin-5-il)acetato de etilo (1,0 g, 4,3 mmol), hidrocloreto de 5-[(4'-aminometil)[1,l'-bifen-2-il]]-lH-tetrazole (1,2 g, 4,3 mmol), trietilamina (1,3 ml, 12,9 mmol), acetato de sódio (1,1 g, 12,9 mmol) e n-BuOH (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. A mistura foi concentrada, retomada em NaOH IN (20 ml). Depois de 1 h, a mistura foi acidificada e o óleo resultante foi agitado em MeOH a 25%/acetona de modo a obter-se um sólido castanho-amarelado. A recristalização a partir de EtOH deu origem 75 mg (5%) do produto, p.f. 230-231°C.

¹H RMN (DMSO-dg) δ 2,18 (S, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H) , 4,60 (d, J = 5,8HZ, 2H), 6,98 (d, J = 8,3ΗΖ, 2H), 7,18 (d, J = 8,3Hz,

2H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,74 (sl, 1H).

Anál. calc. para ^C22^H21^N7°2*°'^{25 H} ₂ ^0:

C, 62,92; H, 5,16; N, 23,35. Encontrado: C, 62,88; H, 5,13; N, 22,98.

Exemplo 57

2,6-Dimetil-5-(2-propinil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina

Passo 1) 2,6-Dimetil-5-(2-propinil) -4H-pirimidin-4-ona

Uma mistura de NaOEt (0,117 mol) em EtOH (preparada a partir de 2,7 g de Na em 100 ml de EtOH), hidrocloreto de acetamidina (5,5 g, 0,058 mol), e 2-(2-propinil)acetoacetato de etilo (8,2 g, 0,049 mol) foi aquecida, sob refluxo, durante 16 h. A mistura foi concentrada, retomada em água (40 ml), .arrefecida (0°C), e acidificada até pH 4 com HC1 concentrado. O precipitado branco (2,24 g, 28%) foi recolhido por meio de filtração. Uma amostra analítica foi recristalizada a partir de éter/metanol, p.f. 229—231°C.

^XH RMN (DMSO-d ) δ 2,20 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,73 (t, J =

Ό

2,6Hz, 1H), 3,29 (d, J = 2,6Hz, 2H), 12,4 (sl, 1H).

Anál. calc. para ΟθΗ^θ^Ο: C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27.

Encontrado: C, 66,36; H, 6,10; N, 17,02.

Passo 2) 4-Cloro-2,6-dimetil-5-(2-propinil)pirimidina

Uma mistura de 2,6-dimetil-5-(2-propinil)-4H-pirimidin-4-ona (2,10 g, 13,0 mmol) e oxicloreto de fósforo (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. A mistura foi concentrada, arrefecida (0°C), e foi adicionada água gelada. A mistura aquosa

foi neutralizada com KOH sólido e foram recolhidos 2,1 g (91%) de produto por meio de filtração. Uma amostra analítica foi recristalizada a partir de éter/hexano, p.f. 95-96°C.

^XH RMN (DMSO-dg)	δ 2,52 (s, 3H) , 2,54	(s,	3H) ,	3,	00 (t, J
2,8Hz, 1H), 3,66	(d, J = 2,8HZ, 2H).
Anál. calc. para	C₉H_gClN₂: C, 59,84;	H,	5,02;	N,	15,51.
Encontrado:	C, 59,48;	H,	4,97;	N,	15,20.

Passo 3) 2,6-Dimetil-5-(2-propinil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina

Uma mistura de 4-cloro-2, 6-dimetil-5-(2-propinil)pirimidina (0,91 g, 5,04 mmol), hidrocloreto de 5-[(4'-aminometil)[1,l'-bifen-2-il]]-lH-tetrazole (1,45 g, 5,04 mmol), NaOAc (1,24 g, 15,11 mmol), Et^N (1,53 g, 15,11 mmol), e EtOH (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura foi arrefecida, acidificada até pH 4, com HC1 metanólico IN, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografi flash (MeOH a 5-10%/CH₂Cl₂) de modo a obter-se um sólido amarelo. O material foi retomado em NaOH IN, filtrado de modo a remover uma pequena quantidade de material insolúvel, e o filtrado foi extraído com EtOAc (deitado fora). 0 filtrado foi acidificado até pH 4 e o sólido esbranquiçado foi recolhido por meio de filtração. A trituração com EtOH deu origem 32 mg (2%) de produto, p.f. 205-206⁹C.

¹H RMN (DMSO-dg) δ 2,27 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,86 (t, J = 2,4Hz, 1H), 3,45 (d, J=2,4Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,lHz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1HZ, 2H), 7,49 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,5Hz, 1H), 7,62 (m, 2H).

Anál. calc. para ^c23^H2i^N7^{: C}' ⁶⁹r⁸⁵< H, 5,35; N, 24,79.

Encontrado:	C, 69,46; H, 5,79; N, 24,53. Exemplo 58
Éster etílico	do ácido 3-(3-metilfenil)-2-(trifluorometilcarbo-

nil)propiónico

Hidreto de sódio (60% em óleo; 8 g, 0,2 mol) em xilenos foi arrefecido num banho de gelo e adicionou-se 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo, gota a gota, seguido pelo a-bromo-m-xileno (27 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 48 h. 0

solvente foi	evaporado e o resíduo foi processado de modo a
obterem-se 56	g de um óleo.
RMN (CDC1₃;	I δ 1,10 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,20

(m, 2H), 6,95-7,25 (m, 4H).

Claims

ia. - Composto caracterizado por apresentar a fórmula:

em que

R³· representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fluoro, cloro, ou bromo;

representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, fluoro,cloro, bromo, ou ciano;

3 , .

R representa hidrogénio, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 a

10 átomos de carbono, arilo de' & ' a 10 átomos de carbono substituído com flúor,cloro ou bromo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono substituído com flúor,cloro ou bromo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, piridilmetilo, tienilmetilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 5 5 6 (CH₂)_mCO^R , (CH₂)_mCONR R ; ou tomado conjuntamente com R^z representa uma cadeia metileno de 2 ou 3 átomos de carbono;

representa 1 a 4;

representa 0 a 3;

representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituído com halogénio, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, piridilo, ou pirimidinilo;

g

R representam hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

representa % //

N· , ou

Ar representa em que representa CO₂H, CO₂R⁷, NHSO₂CF³, ou em que

R representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzilo, trifenilmetilo, ou Sn(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

22. - Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por apresentar a fórmula:

N Ar

Ar²

em que - R¹ representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R² representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, metoxi, hidroxi, cloro, ou ciano; 1 ''v»- R³ representa hidrogénio, trifluorometilo, trifluorometilmetilo, trifluorometiletilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alilo, alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, fenilo, clorofenilo, naftilo, benzilo, benzilo substituído com cloro ou metilo, naftilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, piridilmetilo,. tienilmetilo, cloro, fluoro, ciano, hidroxialquilo de 1 a 6 5 5 6 átomos de carbono, (CH_) CCkR , (CH_) CONR R ; ou 2'm ₂2 2 m tomado conjuntamente com R^z representa uma cadeia metileno de 3 átomos de carbono; m representa 1 a 4; n representa 0 a 3;

R representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, clorofenilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, piridilo;

5 6 .

R e R representam hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

Ar representa

Ar² representa em que

X representa CO₂H, CO₂R⁷, NHSO₂CF³, ou em que

R representa hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, benzilo, trifenilmetilo, ou Sn(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)₃;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

32. - Composto de acordo com a Reivindicação 1, carac- terizado por apresentar a fórmula:

em que

R metilo, etilo, n-propilo, ι-propilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ciclopropilo;
2 .

R representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ciclopropilo;
3 ....

R representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo,

1- propilo, n-hexilo, alilo, propargilo, p-clorofe- nilo, benzilo, o-clorobenzilo, 3- metilbenzilo,

2- naftilmetilo, ciclopropilo, 2-tienilmetilo, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono,

5 2 (CH₂)_mCO₂R ; ou tomado conjuntamente com R

representa uma cadeia metileno de 3 átomos de carbono; m representa 2; n representa 1 ; R⁴ representa hidrogénio, acetilo ou propionilo; R⁵ representa H;

Ar¹ representa em que

X representa em que

R representa hidrogénio, t-butilo;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

42. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 2,6-dimetil-5-(2-propenil)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

5§. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-metil-5-(2-propenil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

62. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 2,6-dimetil-5-(2-tienilmetil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

72. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de ácido [2,6-dimetil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamin-5-i]acético, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

82. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 2,6-dimetil-5-(2-propinil)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

92. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-metil-5-propil-N-[(2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

102. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-metil-5-(l-metiletil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil) -4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

112. - composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-etil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

122. - composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 2-ciclopropil-6-(pentafluoroetil) -N-[(2(lH-tetrazol-5-il)[1, l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

13 2. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-etil-2-metil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

143. - composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 5-propil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

153. - composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-etil-5-(l-metiletil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

163. - composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 5-butil-6-metil-N-[(2^z-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

173. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 2-metil-5-[(3-metilfenil)metil]-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-6-(trifluorometil) -4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

183. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de ácido 4'-[[[6-metil-2-(trifluorometil) -4-pirimidinil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

193. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 5-etil-2-metil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-6-(pentafluoroetil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

20^a.

Composto de acordo com ,a.. Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 5,5-dimetil-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-6-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

21^a. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-metil-5-(fenilmetil)-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il) metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

22^a. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 6-etil-5-propil-N-[(2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

23^a. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 2-metil-6-(pentafluoroetil)-N-[ (2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

24^a. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de 2-metil-N-[(2'-lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-1)metil]-6-(trifluorometil)-4-pirimidinamina, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

25â. - Composto de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ter o nome de ácido 4'-[[[2-metil-6-(pentafluoroetil) -4-pirimidinil]amino]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

26â. - Composto de acordo com - a: . Reivindicação 3, caracterizado por ter ó nome de ácido 4'-[ [ [2-metil-6-(trifluorometil)-4-pirimidinil]amino]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

27a. - Processo para a preparação de um composto que apresenta a fórmula I x _z|CH₂|_n

N

1 2 3 4 1 2 . . . .

em que R , R , R , R , n, Ar e Ar são como definidos na Reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticmente aceitável;

caracterizado por:

a) se fazer reagir uma amina ou amida tendo a fórmula 4 12 4 12

R NH-(CH₂)₂-Ar -Ar , na qual R , n, Ar e Ar sao como anteriormente definidos, ou um seu sal, com um derivado de pirimidina tendo a fórmula 4a
4a anteriormente definidos; ou

b) se hidrolisar um composto tendo a fórmula I, ou um

1 2 3 4 1 2 seu sal, onde R , R , R , R , n, Ar e Ar são como definidos na Reivindicação 1, sujeito à condição de que X e/ou R representa um grupo éster, de modo a formar um ácido carboxílico ou um seu sal; ou

c) se acilar um composto tendo a fórmula I, ou um seu

12 3 12 sal, onde R , R , R , n, Ar e Ar são como definidos na Reivin4 . .

dicação 1, e R representa hidrogénio, com um acido carboxílico ou com um seu derivado reactivo, de modo a obter-se um composto de fórmula I onde R representa alcoxicarbonilo; ou

d) se converter a forma salina de um composto tendo a

1 2 3 4 1 2 fórmula I, onde R , R , R , R , n, Ar e Ar são como definidos na Reivindicação 1, num composto tendo a fórmula I, por meio da adição de um ácido ou de uma base ou se converter um composto

1 2 3 4 1 2 tendo a fórmula I, onde R , R , R , R , n, Ar e Ar sao como definidos na Reivindicação 1, num seu sal farmaceuticamente aceitável, por meio da adição de um ácido ou de uma base.

28â. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 26, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

29^a. - Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações la 26, caracterizado por ser utilizado como produto farmacêutico.

302. - utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações la 26, caracterizada por o referido

- IV composto ser empregado para preparar um medicamento para o tratamento da hipertensão.

312. - utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações la 26, caracterizada por o referido composto ser empregado para preparar um medicamento para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.

322. - utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações la 26, caracterizada por o referido composto ser empregado para preparar um medicamento para o tratamento da hiperlipidémia e/ou hipercolesterolémia.

332. - utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações la 26, caracterizada por o referido composto ser empregado para preparar um medicamento para o tratamento da restenose que se segue a angioplastia.