PT100493A - Derivados do isoxazolil-imidazol, composicoes farmaceuticas que os contem e processo para a sua preparacao - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGE-SELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170— -178 Miillerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Martin Kruger, H.

Rolf Russe, Dr. Herbert Schneider Dr. Ralph Schmiechen e Dr. Le-choslaw Turski, residentes na República Federal Alemã), para "DERIVADOS DO ISOXAZOLIL-IMIDA-ZOL, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO".

Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados do isoxazolil-imidazol, à sua preparação e utilização em composições farmacêuticas. É sabido da EP-A-323 799 que os derivados do imidazol possuem afinidade aos receptores da benzodiazepina e têm efeitos sobre o sistema nervoso central. Surpreendentemente, os imidazóis a que se refere a presente invenção caracterizam-se por uma estabilidade metabólica nitidamente melhorada, pelo que é favorecida a sua utilização para a preparação de composições farmacêuticas.

A presente invenção refere-se a derivados do imidazol da fórmula geral I E.I. - 1 (I) ϊ ϊ

na qual Ί R representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto com C1-C10 ou hetero-arilo eventualmente substituído, ou um radical etéreo cíclico; 2 R representa hidrogénio, halogéneo, um grupo amino, nitro, azida, tiocianato ou ciano eventualmente substituído, um radical alquilo com C1-C10 de cadeia linear ou ramificada 11

eventualmente substituído com halogéneo, ou -0R em que R 2 tem as definições anteriores e R pode estar presente uma ou mais vezes; e R e R representam em conjunto com o átomo de oxigénio um anel com 5 a T átomos, saturado ou insaturado, que pode conter ainda mais um átomo heterogénio,

O RJ representa hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo alcóxi-alquilo com C1-C4 no radical alcóxi e C1-C2 no radical alquilo; e

em que R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C1--C6, um grupo ciclo-alquilo com C3-C7, um grupo alcóxi com C1-C6, um grupo alcóxi-alquilo com C1-C4 no radical alcóxi e C1-C2 no radical alquilo, um grupo alcóxi-carbonilo com C1-C6 no radical alcóxi, um grupo benzilo ou fenilo, bem como os seus sais de adição a ácidos.

Os substituintes no radical fenilo podem apresentar- -se nas posições orto, meta ou para, podendo em especial o ra- 2 2 1 dical R aparecer uma ou duas vezes e os radicais R e -0R serem iguais ou diferentes.

Por halogéneo compreende-se respectivamente flúor, 2

f - cloro, bromo ou iodo. 1

Como radicais hidrocarbonetos R podem considerar-se grupos alquilo saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituídos, como de preferencia até 6 átomos de carbono, e ainda grupos ciclo-alquilo saturados ou insaturados ou grupos cicloalquil-alquilo com respectivamente 3 a 7 átomos de carbono, podendo um grupo CH^ ser eventualmente substituído por um átomo de oxigénio, bem como grupos arilo ou ar-alquilo eventualmente substituídos com um máximo de 10 átomos de carbono.

Como radicais alquilo saturados, de cadeia linear ou ramificada, podem citar-se respectivamente radicais alquilo de cadeia curta como metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sec.-butilo, isobutilo, tert.-butilo bem como pentilo, hexilo, 2-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo.

Como radicais alquilo insaturados R podem citar-se de preferencia os seguintes radicais alcenilo e alcinilo: 1--propenilo, 2-propenilo, 3-metil-2-propenilo, 2-propinilo.

Como substituinte do grupo alquilo R I adequado um átomo de halogéneo, como em especial flúor, cloro ou bromo, hi-dróxi, alcóxi com C1-C4 e amino, eventualmente mono ou dissubs-tituido com grupos alquilo de cadeia curta. No caso de estar presente flúor como substituinte, deve considerar-se de preferencia o composto perflúor-alquilo.

Por radicais ciclo-alquilo compreendem-se respectivamente radicais saturados como p.e. ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, e ciclo-heptilo. Como radical in-saturado pode referir-se p.e. o grupo ciclo-pentenilo.

No caso de o radical hidrocarboneto representar um grupo cicloalquil-alquilo, devem considerar-se de preferência os grupos ciclopropil-metilo, ciclopropil-etilo e ciclopentil--metilo.

Grupos ciclo-alquilo interrompidos por um átomo de oxigénio adequados são p.e. os grupos etéreos cíclicos 3-tetra-• hidrofuranilo e 3-tetrahidro-piranilo. - 3 - i

No caso de o radical hidrocarboneto representar um grupo arilo ou ar-alquilo, este pode ser substituído uma a três vezes com p.e. halogéneo, nitro, ciano, hidróxi, mereapto, alquilo com C1-C4, alcóxi com C1-C4, alquil-tiol com C1-C4, al-quil-sulfinilo com C1-C4, alquil-sulfonilo com C1-C4, ou um grupo amino eventualmente mono ou dissubstituido com alquilo com C1-C4, acilo ou sulfonilo. 2

Caso R represente um grupo ammo, este pode ser mono ou disubstituído com alquilo com C1-C4 ou alcanoilo com C1--C4.

Como radical arilo preferido deve referir-se o radical fenilo, que pode eventualmente ser substituído uma ou duas vezes com halogéneo ou um grupo ciano, nitro ou amino eventualmente substituído, como p.e. 2,4-dicloro-fenilo, 2-ciano-fenilo, 4-amino-fenilo. ή 0 radical ar-alquilo R pode apresentar o radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, e ser eventualmente mono ou disubstituído no radical arilo, de preferência com halogéneo, alcóxi com C1-C4, alquilo com C1-C4 ou amino eventualmente subs tituído. Dá-se preferência a radicais ar-alquilo com C1-C2 no radical alquilo, que podem ser substituídos no radical arilo com 1-2 átomos de halogéneo, em especial bromo ou cloro, como p.e. benzilo, fenetilo , o(-metil-benzilo. λ

No caso de R representar um radical hetero-aromático, este pode apresentar 5 ou 6 átomos no anel, e conter um a dois hetero-átomos como enxofre, azoto e/ou oxigénio, e pode ser substituído com os substituintes indicados para os radicais arilo. Dá-se preferência aos grupos hetero-aromáticos com 6 átomos no anel, com 1-2 átomos de azoto, e aos grupos hetero--aromáticos com 5 átomos no anel, cpm 1-2 átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, que podem ser substituídos com halogéneo, como p.e. piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, furano, \ tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol. - 4 -

No caso de R^ e R2 formarem um anel em conjunto com o átomo de oxigénio, a ponte de hidrocarboneto pode apresentar 1-3 átomos de carbono, como p.e. metileno, etileno, etilideno, propileno, e para além disso, pode apresentar ainda um outro hetero-átomo, de preferência oxigénio.

Para o substituinte dá-se preferência ao hidrogénio, aos grupos alquilo com C1-C4, ciclo-alquilo com C3-C5, al-cóxi-alquilo com C1-C4 no radical alcóxi e C1-C2 no radical alquilo, correspondendo a definição dos substituintes às indica-

1 1 das para o substituinte R , e sendo o radical hidrocarboneto R um radical alquilo ou ciclo-alquilo, de preferência saturado e não substituído. 2

Como substituintes R preferidos podem considerar-se * 1 hidrogénio ou -0R .

Os sais de adição a ácidos fisiologicamente toleráveis derivam de ácidos orgânicos e inorgânicos, como p.e. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido benzóico, ácido maleínico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido glioxílico, bem como ácidos alcano-sulfó-nicos, como p.e. ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, entre outros .

Os compostos a que se refere a presente invenção possuem um efeito agonista, agonista inverso e antagonista sobre as propriedades conhecidas das benzodiazepinas, e graças à sua eficácia biológica são adequados como psico-fármacos, em especial ansiolíticos para medicina. 0 efeito dos compostos da fórmula geral I sobre o sistema nervoso central e a sua estabilidade metabólica foram determinados através de ensaios realizados por métodos em si já conhecidos. Os compostos a que se refere a presente invenção caracteriBam-se não só pela sua eficácia ansiolítica, mas apresentam também em comparação com os imidazóis conhecidos da EP-• -323 799 uma melhor estabilidade metabólica, tal como se pode . depreender da Tabela seguinte, em comparação com o conhecido 4- 5 -(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-1-(3-fenóxifeniD-imida-zol (A).

TABELA

Composto % residual após incub. com homogeneizado de figado de ratinho A 31 B 95 C 71 D 100 A = 4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)--imidazol B = 4-(3-etil-isoxazol-5-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)-imidazol C = 4-(5-etil-isoxazol-3-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)-imidazol D = 4-(3-metóximetil-isoxazol-5-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)--imidazol A estabilidade dos compostos foi determinada da seguinte forma: 0 composto a ensaiar (1 pg/50 pl de etanol) foi acertado a pH 7,3 com 750 pl de tampão fosfatado de Krebs-Henseleit -Ringer; à temperatura ambiente, juntou-se 750 pl de um homogeneizado de fígado e misturou-se. Retiraram-se 250 pl desta mistura para determinação do zero, e incubou-se a mistura a 37°C em banho-maria, sob agitação contínua. Passados 120 minutos, retiraram-se partes aliquotas de 250 pl, juntaram-se 3 ml de éter dietílico, agitou-se durante 5 minutos para extrair e depois centrifugou-se durante 10 minutos sob arrefecimento, congelou-se, decantou-se o éter e secou-se sob fluxo de azoto anidro. Dissolveu-se o resíduo respectivamente em 200 pl de etanol, e analisou-se a solução por meio de HPLC. 0 fígado utilizado foi obtido de ratinhos NMRI e após recolha, imediatamente homogeneizado em 4 partes de uma solução de sacarose 0,25 molar, numa misturadora de Potter-Elvehjem. 0 homogeneizado foi por - 6 -

fim filtrado através de um pano de linho e diluído com a mesma solução de sacarose a 1:10 (peso:volume). As partes aliquotas da solução foram armazenadas a -18°C.

Os resultados deste ensaio são apresentados na Tabela, sendo a quantidade de compostos utilizado expressa em % do valor zero, que não foi catabolizado pelo enzimas metabolisantes do fígado.

Graças as suas propriedades farmacológicas, os compostos a que se refere a presente invenção podem ser formulados de modo a obter composições psico-farmacêuticas, p.e. para administração entérica e parentérica.

Para utilização dos compostos da presente invenção como composições farmacêuticas, estes podem ser incorporado numa formulação galénica contendo, para além do ingrediente acti-vo, excipientes inertes orgânicos ou inorgânicos adequados para a administração entérica ou parentérica, como p.e. água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquileno-glicóis, etc.

As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob forma sólida, p.e. como comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas, ou sob forma líquida, p.e. como soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente podem conter ainda adjuvantes, tais como conservantes, agentes estabilizadores, agentes humectantes ou emulsionantes, sais para alteração da pressão osmótica ou tampões.

Para a administração parentérica são adequadas em especial soluções ou suspensões injectáveis, em especial soluções aquosas dos compostos activos em óleo de rícino polihidró-xietoxilado.

Como sistemas de suporte podem também ser utilizados adjuvantes tensio-activos, tais como sais dos ácidos biliares, ou fosfolipídeos animais ou vegetais, mas também suas misturas, bem como liposomas ou seus componentes.

Para a administração oral são adequados em especial comprimidos, drageias ou cápsulas com talco e/ou um excipiente - 7 -

ou alutinante hidrocarboneto, como p.e. lactose, amido de milho ou fécula de batata. A aplicação pode também ser feita sob forma líquida, como p.e. sob a forma de xarope, ao qual foi adicionado um edulcorante.

Os compostos a que se refere a presente invenção são incorporados numa dosagem de 0,05 a 10 mg de ingrediente activo, num excipiente fisiologicamente tolerável.

Os compostos a que se refere a presente invenção são administrados como ansiolíticos numa dosagem de 0,1 a 300 mg/ /dia, de preferência 1-30 mg/dia, em analogia com o diazepam. A preparação dos compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção faz-se por processos em si já conhecidos , por exemplo

a) fazendo reagir uma anilina da fórmula geral II

(II),

Λ O

na qual R e R têm as definições anteriores, com um 2-azadieno da fórmula geral III

R 3

-N (III),

X o 4 na qual R e R tem as definições indicadas para a formula geral I, e X e Y representam grupos de eliminação, na presença de ácidos; ou - 8 -

b) fazendo arilar um derivado do imidazol da fórmula geral IV H-r xn (IV), 3 li

na qual R e R tem as definições indicadas para a formula ge ral I, com um composto aromático da fórmula geral V R2

(V),

Z 1 2 λ na qual R e R têm as definições indicadas para a fórmula geral I, e Z representa um grupo de eliminação; ou

c) fazendo reagir um derivado do imidazol da fórmula geral VI

(VI)

i 2 R

na qual R , R e R tem as definições indicadas para a formula geral I, com um derivado do acetileno da fórmula geral VII (VII), 5 na qual R tem as definições indicadas para a fórmula geral I, de modo a obter um derivado do isoxazolil-imidazol da fórmula geral Ia 9

Ί 2 q 5 ^ * na qual R , R , R0 e R1 2 têm as definições indicadas para a fórmula geral I; ou

d) fazendo reagir um derivado do imidazol da fórmula geral VIII

(IX) ,

10 1 2 3

na qual R , R e R tem as definições indicadas para a formula geral I, com um nitril-óxido da fórmula geral IX 2 R3 -CSN->0 3 na qual R· tem as definições indicadas para a formula geral I, de modo a obter um derivado do isoxazolil-imidazol da fórmula geral Ib

1 2 3 S na qual R , R , R e R tem as definições indicadas para a formula geral I; e se desejado, se eterifiçarem em seguida os compostos com R = = H na presença de bases, ou se reduzir um grupo nitro de modo a obter um grupo amino, e eventualmente se alquilar ou acilar em seguida este grupo, ou se permutar com halogéneo, azida, ciano ou tiocianato, ou se formarem os seus sais de adição a ácidos. A transformação de anilinas da fórmula geral II com 2-azadienos da fórmula geral III de acordo com a presente invenção, de modo a obter os derivados de imidazol da fórmula geral I, faz-se na presença de ácidos, a temperaturas de 0-150°C. Os grupos de eliminação X e Y podem ser iguais ou diferentes; são especialmente adequados as dialquil-aminas com C1-C3 nos radicais alquilo, tais como dimetil-amina, dietil-amina e di-propil-amina, e aminas cíclicas como a pirrolidina. A transformação faz-se por exemplo agitando o derivado de anilina e o azadieno num ácido orgânico, como p.e. ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico ou ácido trifluor-acé-tico, primeiro à temperatura ambiente, e depois aquecendo até à temperatura de ebulição da mistura de reacção. 0 ácido pode servir em simultâneo de agente de reacção e também de solvente. Podem, porém, ser também adicionados solventes como p.e. alcoóis, éteres, cetonas, ésteres como acetato de etilo, hidrocarbonetos, como tolueno, ou hidrocarbone-tos halogenados, como tetracloreto de carbono. A quantidade de ácido pode variar dentro de limites alargados, no entanto I utilizado em excesso. De preferência é utilizado um excesso de ácido de 3-10 vezes, relativamente à anilina e ao azadieno.

As proporções molares de anilina e azadieno não são críticas para o êxito da transformação. Em geral utilizam-se quantidades molares aproximadamente iguais dos parceiros de reacção, dando-se preferência a uma proporção molar de 1 mol de anilina para 1-3 moles de azadieno. A transformação de acordo com a presente invenção pode, em princípio, ser também realiza- - 11 -

aiMgijtossKj

da nos solventes aoima Indicados, com quantidades catalíticas de ácidos minerais, como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, á-cido perclórico, ou ácidos orgânicos como ácido p-tolueno-sul-fónico e ácido trifluor-acético. A vantagem do processo de acordo com o método a) a que se refere a presente invenção reside na síntese quimio-se-lectiva de derivados do imidazol formando um isómero num único passo de processo. A N-arilação dos derivados de imidazol da fórmula geral IV pode ser realizada, p.e., segundo o método descrito por N.W. Gilman et al. , J. Heterocycl. Chem. , 1 157 (1977). Para tal é necessário que o composto aromático da fórmula geral V seja substituído com pelo menos um grupo com carga electrónica negativa e com um grupo de eliminação. Como grupos com carga electrónica negativa são adequados em especial os grupos N02 ® CN e como um grupo de eliminação podem considerar-se halogéneos, em especial flúor e iodo. A arilação de acordo com o método b) faz-se na presença de bases, tais como hidróxidos alcalinos, hidreto de alcáli, eventualmente na presença de catalizadores de transferência de fase, butil-lítio ou lítio-diisopropilamida, de preferência com hidreto de alcáli.

Para a transformação são adequadas temperaturas de -78°C a 100°C, de preferência de 0°C a 50°C.

Como solventes para a arilação podem considerar-se solventes polares apróticos, como p.e. Iteres alifáticos e cíclicos, como éter dietílico, tetrahidro-furano, entre outros, e dimetil-formamida. A transformação dos nitril-óxidos das fórmulas gerais VI e IX com derivados de acetileno das fórmulas geral VII e VIII pode ser feita p.e. de acordo com os métodos descritos por K.B.G. Torsell (K.B.G. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). Em geral I produzido em primeiro lugar o nitril-óxido, que depois é transformado sem ser isolado, com um derivado de acetileno. 12

As proporções molares de nitril-óxido e acetileno podem variar dentro de limites alargados. Em geral utilizam-se quantidades molares aproximadamente iguais dos parceiros de re-acção, no entanto pode muitas vezes ser vantajoso utilizar o derivado de acetileno em maiores quantidades. A transformação faz-se a temperaturas de -78°C a 150°C, de preferência de -20°C a 50°C, num solvente aprótico.

Como solventes são adequados p.e. éteres alifáticos e cíclicos como éter dietílico, tetrahidro-furano, dioxano, hi-drocarbonetos halogenados como dicloro-etano, cloreto de meti-leno, clorofórmio, hidrocarbonetos como hexano, pentano e dime-tilformamida e dimetilsulfóxido.

No caso de os compostos de partida serem voláteis, como p.e. o acetileno, I vantajoso utilizar na reacção os res-pectivos compostos líquidos que apresentam um grupo facilmente eliminável em seguida. Como grupo facilmente eliminável é adequado p.e. o grupo trialquil-sililo. A eliminação faz-se antes do tratamento da mistura de reacção, pelos métodos conhecidos, como p.e. através da adição de bases à temperatura ambiente. Bases adequadas são p.e. hidróxidos e alcoolatos alcalinos, como hidróxido de sódio e de potássio, metilato de sódio e de potássio ou etilato de sódio e de potássio, ou fluoretos como fluoreto de césio, ou fluoreto de tetra-n-butil-amónia. A vantagem do processo de acordo com os métodos c) e d) a que se refere a presente invenção reside na síntese qui-mio-selectiva de derivados do isoxazol formando um isómero num único passo de processo. A eventual eterificação posterior dos compostos da fórmula geral I com R = H faz-se pelos métodos conhecidos. Por exemplo, pode fazer-se reagir um derivado reac- Λ tivo R -X num solvente polar, na presença de uma base, a temperaturas desde a temperatura ambiente até à temperatura de ebulição do solvente, eventualmente também na presença de um cata-lizador de transferência de fase. Como radical X reactivo é adequado sobretudo um átomo de halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo, bem como os grupos mesilo ou tosilo. Como bases podem considerar-se compostos alcális, tais como hidróxido de sódio 13 -

ou de potássio, ou carbonato de sódio ou de potássio, entre ou tros. A redução do grupo nitro para grupo amino pode fazer--se p.e. por via catalítica, hidrogenando sob pressão normal ou sob pressão de em solventes polares à temperatura ambiente. Como catalizador pode utilizar-se paládio sob forma finamente distribuída, sobre um suporte como carvão ou platina; no caso de compostos com átomos de halogéneo utiliza-se como catalizador de preferência niquel de Raney. Solventes polares adequados para a redução são p.e. alcoóis ou Iteres como metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidro-furano ou suas misturas. A introdução do grupo ciano pode ser efectuada com o auxílio da reacção de Sandmeyer; p.e. podem fazer-se reagir os sais de diazónio formados intermediariamente a partir dos compostos amino com os nitritos, com cianetos de alcali na presença de cianeto de cobre(I). A introdução dos átomos de halogéneo cloro, bromo ou iodo através do grupo amino pode fazer-se p.e. através da reacção de Sandmeyer, fazendo reagir os sais de diazónio formados intermediariamente com os nitritos, com cloreto de cobre(I) ou brometo de cobre(I), na presença do respectivo ácido - ácido clorídrico ou ácido bromídrico -ou fazendo reagir com iodeto de potássio. A introdução de flúor faz-se p.e. através da redução de Balz-Schiemann do tetrafluor-borato de diazónio. A introdução do grupo azido ou tiocianato pode igualmente ser feita através da reacção de Sandmeyer do sal de diazónio com azida de alcáli ou tiocianato de alcáli.

No caso de se desejar uma alquilação ou acilação do grupo amino, pode alquilar-se ou acilar-se pelos processos usuais, p.e. com halogenetos de alquilo ou halogenetos de acilo.

Para formação dos sais de adição a ácidos fisiologi-camente toleráveis, dissolve-se um composto da fórmula geral I p.e. num pouco de álcool e faz-se reagir com uma solução concentrada do ácido desejado. 14 -

Sempre que não seja descrito o processo de preparação dos compostos de partida, estes são conhecidos ou podem ser pre parados em analogia com compostos conhecidos ou processos aqui descritos. Por exemplo, a síntese de 2-azadienos faz-se de a-cordo com Liebigs Ann. Chem. 1980, 344 e Liebigs Ann. Chem. 1986, 1749.

Os nitril-óxidos das fórmulas gerais VI e IX podem ser preparados p.e. de acordo com a EP-A-305 322 e de acordo com K.B.G. Torsell Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis 1988. Os acetilenos da fórmula geral VIII utilizados como compostos de partida são na sua maior parte conhecidos, ou podem ser preparados p.e. de acordo com L. Brands- ma, Preparative Acetylenic Chemistry, Second Edition, 1988.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção.

Processo para preparação de 2-azadienos Azadieno íl: a) 3-Etil-5-(N-dimetilamino-metilenoaminometil)-isoxazol

Agitar 9 g de 5-aminometil-3-etil-isoxazol em 12 ml de dimetil-formamida-dimetilacetal durante 8 horas a 80°C (temperatura do banho), em condições anidras. Após destilação com condensador de esferas a 145°C e 0,03 Torr, obtêm-se 12,8 g (98% do valor teórico) do composto desejado. b) (E,Z)-1-Dimetilamino-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-4-(1-pirroli-dinil)-2-azapenta-1,3-dieno

Agitar durante 24 horas a 80°C (temperatura do banho) 12,7 g de 3-etil-5-(N-dimetilamino-metilenoaminometil)-isoxazol ll, 4 ml de dimetil-formamida-dimetilacetal a 90% e 5,8 ml de pirrolidina. Obtêm-se 4,17 g (21% do valor teórico) do composto formado, após destilação com condensador de esferas a 210°C-220°C e 0,1 Torr. 15 -

Azadieno 2: a) 3-Metoximetil-5-(N,N,-dimetilamino-metilenoaminometil)-iso-xazol A síntese faz-se em analogia com o exemplo la). b) (E,Z)-1-Dimetilamino-3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-4-(1--pirrolidinil)-2-azapenta-1,3-dieno A síntese faz-se em analogia com o exemplo 1b). EXEMPLO í! a) 4-(3-Etil-isoxazol-5-il)-5-metil-1-(3-fenoxifenil)-imidazol

Sob arrefecimento, dissolver 3,6 g de azadieno 1 em 12 ml de ácido acético glacial e agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, juntar 2,2 g de 3-fenóxi-ani-lina e agitar a mistura durante 48 horas à temperatura ambiente e 3 horas a 100°C. Destilar o ácido acético glacial e juntar ao resíduo solução de bicarbonato de sódio, e extrair com acetato de etilo. Purificar o composto bruto através de cromatografia em coluna. Obtêm-se 1,53 g (37$ do valor teórico) do composto em epígrafe, com um ponto de fusão de 97°C (éter isopropílico).

Em analogia com o exemplo 1a) podem obter-se: b) 4-(3-Metoximetil-isoxazol-5-il)-5-metil-1-(3-fenoxifenil)--imidazol através de transformação do azadieno 2; p.f. 83°C (éter isopropílico) . c) 4-(3-Etil-isoxazol-5-il)-5-metil-Ç3-(4-clorofenoxi)-fenil]--imidazol através de transformação do azadieno 1 sob a forma de óleo. - 16 - EXEMPLO 2 a) 5-Metil-1-(3-fenoxifenil)-imidazol-4-carbaldeído

Dissolver 4,13 g de 5-metil-1-(3-fenoxi-fenil)-imida-zol-4-carbonitrilo em 200 ml de tolueno. A -60°C até -70°C juntar gota a gota 15 ml de "Dibah" 1,2 molar em tolueno. Agitar durante 2 horas a -70°C, juntar gota a gota a -70°C 2,5 ml de água e deixar a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Acertar a pH 4 com solução de ácido clorídrico 2N, e extrair a mistura com tolueno e acetato de etilo. Reunir as fases orgânicas e secar sobre sulfato de magnésio. Após purificação por meio de cromatografia em coluna obtêm-se 2.46 g (59$ do valor teórico) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo. b) Hidrocloreto de 5-metil-1-(3-fenoxifenil)-imidazol-4-carbal-deído-oxima

Dissolver 2,23 g de 5-metil-1-(3-fenoxifenil)-imidazcflL -4-carbaldeído em 60 ml de etanol e juntar 0,70 g de cloreto de hidroxil-amónia. Agitar a mistura durante 2,5 horas a 80°C (temperatura do banho). Destilar o solvente e dissolver o resíduo em 3 ml de etanol. O composto cristaliza. Obtêm-se 2,46 g (93$ do valor teórico) do composto em epígrafe, com um ponto de fusão de 183°C. c) 4-(5-Metoximetil-isoxazol-3-il)-5-metil-1-(3-fenoxifenil)--imidazol

Dissolver 660 mg de hidrocloreto de 5-metil-1-(3-fe-noxifenil)-imidazol-4-carbaldeído-oxima em 4 ml de dimetil-for-mamida. A 0°C juntar 0,28 ml de trietil-amina e adicionar gota a gota ao longo de uma hora, uma solução de 360 mg de N-bromo--succinimida em 2 ml de dimetil-formamida. Depois juntar 1,7 ml de éter metil-propargílico e 0,28 ml de trietil-amina, e agitar a mistura durante 14 horas à temperatura ambiente. Juntar mais 360 mg de N-bromo-succinimida em 2 ml de dimetil-formamida e • 0,28 ml de trietil-amina, e agitar a mistura durante 18 horas ! à temperatura ambiente. Depois de concentrar, juntar água e ex- - 17 -

Claims (1)

1. trair com acetato de etilo. 0 extracto concentrado é triturado com éter dietílico e filtrado. Purificar o filtrado através de cromatografia em coluna. Obtêm-se 230 mg (32% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de óleo. Em analogia com o exemplo 2c) podem obter-ses d) 4-(5-Etil-isoxazol-3-il)-5-metil-1-(3-fenoxifenil)-imidazol através de transformação com 1-butina; óleo. e) 4-(5-Etil-isoxazol-3-il)-5-metil-1-[3-(4-clorofenoxi)-fenil]--imidazol através de transformação com Ί-butina; p.f. 95°C. REIVINDICAÇÕES - 1a - Derivados do imidazol da fórmula geral I 1 3 4 0R R5 R4

   na qual R representa hidrogénio, um radical hidrocarboneto com C^-C^q ou hetero-arilo eventualmente substituído, ou um radical eté-reo cíclico; R representa hidrogénio, halogéneo, um grupo amino, nitro, azida, tiocianato ou ciano eventualmente substituído, um radical alquilo com q de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído com halogéneo, ou -OR^ em que R^ - 18 -

   ou mais vezes; e 12 R e R representam em conjunto com o átomo de oxigénio um anel com 5 a 7 átomos, saturado ou insaturado, que pode conter ainda mais um átomo heterogénio; o R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C<|-Cg de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo alcóxi-alquilo com 0^-0^ no radical alcóxi e C-—C0 no radical alquilo; e R representa

   5 em que R representa hidrogénio, um grupo alquilo com C^--Cg, um grupo ciclo-alquilo com C^-C^, um grupo alcóxi com C^-Cg, um grupo alcóxi-alquilo com no radical alcóxi e -Cg no radical alquilo, um grupo alcóxicarbonilo com C^-Cg no radical alcóxi, um grupo benzilo ou fenilo, bem como os seus sais de adição a ácidos. -23- 4-(3-etil-isoxazol-5-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)-imidazol; 4-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)-imi-dazol; 4-(5-metoximetil-isoxazol-3-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)-imi-dazol; 4-(5-etil-isoxazol-3-il)-5-metil-1-(3-fenóxifenil)-imidazol; 4-(3-etil-isoxazol-5-il)-5-metil-[3-(4-clorofenóxi)-fenil]-imi- dazol; 4-(5-etil-isoxazol-3-il)-5-metil-1-[3-(4-clorofenóxi)-fenil]- -imidazol. - 3i - Compostos da fórmula geral I de acordo com a 19 -

   representa hidrogénio. reivindicação 1, em que R* - 4s - Composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo compostos de acordo com as reivindicações 1 a 3. Processo para preparação de compostos da formula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a) se fazer reagir uma anilina da formula geral II

   (II), 1 2 Λ na qual R e R têm as definições anteriores, com um 2-aza-dieno da fórmula geral III

   (III), 3 4- na qual R e R tem as definições indicadas para a formula geral I, e X e Y representam grupos de eliminação, na presença de ácidos; ou b) se fazer acilar um derivado do imidazol da fórmula geral IV 20

   Η-Ν τί (IV), R3 3 4 Λ na qual R e R tem as definições indicadas para a formula geral I, com um composto aromático da fórmula geral V

   1 2 na qual R e R têm as definições indicadas para a formula geral I, e Z representa um grupo de eliminação; ou se fazer reagir um derivado do imidazol da fórmula geral VI

   (VI), 21

   (Ia) 12 3 5 na qual R , R , R e R têm as definições indicadas para a fórmula geral I; ou d) se fazer reagir um derivado do imidazol da fórmula geral VIII

   (VIII) 1 2 "S ^ * na qual R , R e RJ têm as definições indicadas para a fórmula geral I, com um nitril-óxido da fórmula geral IX (IX), R5 -C=N«»0 5 na qual R tem as definições indicadas para a formula geral I, de modo a obter um derivado do isoxazolil-imidazol da fórmula geral Ib

   (Ib) 1 2 3 c Λ na qual R , R , R° e R3 têm as definições indicadas para a fórmula geral I; 1 e se desejado, se eterifiçarem em seguida os compostos com R = H na presença de bases, ou se reduzir um grupo nitro de modo a obter um grupo amino, e eventualmente se alquilar ou acilar em 22 seguida este grupo- ou se permutar com halogéneo, azida, ciano ou tiocianato, ou se formarem os seus sais de adição a ácidos. - 6§ - Processo para preparação de composiçSes farmacêuticas, caracterizado por se incorporar um composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 5 com um excipiente farmacêutico. Lisboa, 15 de Maio de 1992.

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