PT100329B - Composicoes a base de di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-metil-2h-1,2-oxazin-3(4h)-ona sob forma micronizada - Google Patents
Composicoes a base de di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-metil-2h-1,2-oxazin-3(4h)-ona sob forma micronizada Download PDFInfo
- Publication number
- PT100329B PT100329B PT100329A PT10032992A PT100329B PT 100329 B PT100329 B PT 100329B PT 100329 A PT100329 A PT 100329A PT 10032992 A PT10032992 A PT 10032992A PT 100329 B PT100329 B PT 100329B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- micronized
- methyl
- benzylidene
- hydroxy
- butyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- BWRYNNCGEDOTRW-GXDHUFHOSA-N (4e)-4-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-2-methyloxazinan-3-one Chemical compound O=C1N(C)OCC\C1=C/C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 BWRYNNCGEDOTRW-GXDHUFHOSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001226 toe joint Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 100 329
REQUERENTE: BIOFOR, LTD., norte-americana, com sede em Waverly, PA 18471, Estados Unidos da América
EPÍGRAFE: Composições melhoradas farmacologicamente
INVENTORES: Sung J. Lee
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América em 5 de Abril de 1991 sob ο ηθ
680 997
INPl MOD 113 RF 1(732
---y^
819
Case 437
PATENTE N2 100 329
Composições melhoradas farmacologicamente
RESUMO
O presente invento refere-se a uma composição anti-inflamatória que compreende como ingrediente activo um composto de fórmula:
na forma de micropartículas com um diâmetro entre cerca de 5-40 micra, micronizado para formar uma mistura íntima que pode ser administrada oralmente.
819
Case 437
-2MEMÓRIA DESCRITIVA
Este invento refere-se a uma composição homogénea em que o componente farmacologicamente activo está presente na forma de micropartículas ou microgrânulos.
Especificamente, o ingrediente activo deste invento é descrito na Patente U.S. NB 4 892 870 onde é identificado como di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3(4H)-ona (Exemplo 2). Este composto foi formulado com vários excipientes e foi testado numa larga gama de concentrações numa variedade de formas de dosagem unitária. É útil no tratamento dos efeitos debilitantes da inflamação e artrite e, também, se verificou ser útil como um agente analgésico, um agente imunomodulador e como um agente antipirético.
Com a adição deste composto ao arsenal de novas drogas anti-artriticas, dirigiram-se esforços no sentido de melhorar a biodisponibilidade através de novos sistemas de distribuição; contudo, parece que se atingiu um limite e não tiveram sucesso as tentativas de prolongar ou melhorar a eficácia terapêutica deste composto.
Consequentemente, existe uma necessidade de meios para aumentar a biodisponibilidade da di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3(4H)-ona e, assim, melhorar a sua eficácia terapêutica.
ANTECEDENTES
Na Patente U.S. NB 4 880 623, R. Piergiorgio descreve uma formulação farmacêutica sólida em que a Nifedipina é combinada com polietilenoglicol (PEG) e a mistura é coprecipitada sobre um excipiente micronizado. Alternativamente, o PEG pode ser precipitado sobre uma mistura homogénea do excipiente de Nifedipina micronizada. Em qualquer um dos casos o objectivo consiste em explorar as propriedades surfactantes do PEG de modo
819
Case 437
-3que por secagem as superfícies revestidas se repilam umas às outras e protejam as micropartículas dos efeitos de aglomeração que, de outro modo, ocorreriam.
Contudo, a dificuldade com os surfactantes consiste na sua elevada massa molecular e a sua introdução no sistema de grupos lipofílico e hidrofílico. Em princípio estes grupos melhoram a estabilidade por abaixamento das tensões interfaciais; contudo, na prática eles também alteram a natureza físico-química das várias interfaces e mudam a relação entre o ingrediente activo e outros componentes da composição.
Na Patente U.S. N2 4 938 962, M. Trebosc descreve uma formulação típica em que a vitamina E e micropartículas de um carboxilato metálico de cafeína são combinados com um gel hidroalcoólico insolúvel. 0 objectivo consiste em proporcionar um cosmético heterogéneo com capacidades de libertação lenta para utilização como um emagrecedor na tratamento da celulite. AS partículas micronizadas são libertadas lentamente do gel durante um certo período de tempo e a insolubilidade do ingrediente activo no transportador assegura a eficácia do produto.
Embora Trebosc melhore em relação às formulações administradas topicamente o seu procedimento não tem qualquer relevância em composições nas quais o ingrediente activo é administrado oralmente para libertação imediata.
INVENTO
Este invento ultrapassa as dificuldades associadas aos sistemas conhecidos proporcionando composições nas quais o ingrediente activo, ou seja a di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3(4H)-ona, está presente na forma de micropartículas ou microgrânulos, com um diâmetro de cerca de 5-40 micra, preferivelmente 10-25 micra e, mais preferivelmente, 15-20 micra. Este ingrediente é combinado com excipientes e/ou cargas e semelhantes para formar
819 Γ ·. Case 437 . '
-4- U’ composições homogéneas que exibem um efeito terapêutico melhorado.
ingrediente activo deste invento é obtido sinteticamente na forma de grânulos que, geralmente, têm um diâmetro de cerca de 0,3-2 mm. Em vários estudos estes grânulos foram pulverizados e administrados em forma finamente dividida a animais de teste para proporcionar aquilo que se crê ser uma droga mais prontamente assimilável; contudo, esta eficácia prevista nunca foi conseguida e, consequentemente, acreditava-se que moagem adicional (micronização) não melhoraria em grau significativo os resultados obtidos com o composto pulverizado.
Além disso, Appelgren na Patente U.S. Nfi 4 840 799 apoia este ponto de vista. Appelgren afirma na Coluna 1, linhas 31-33 que não há qualquer previsão entre micronização e biodisponibilidade e afirma ainda que, pelo contrário, ”a biodisponibilidade não pode ser sempre melhorada... pela preparação do composto em forma de partículas finas (micronização)”.
Contudo, verificou-se, surpreendentemente que o contrário é verdadeiro. A micronização aumentou profundamente a eficácia anti-inflamatória do ingrediente activo; além disso, o grau de aumento atribuível a esta forma de distribuição é várias vezes, e às vezes seis vezes maior do que o que foi observado com o produto não micronizado.
Procedimento de Moagem: 0 produto granular foi micronizado num moinho de pinos comum com uma gama de quantidade em processamento de cerca de 29,5-40,8 kg (65-90 libras)/hora para assegurar um tempo de permanência mínimo na região de moagem. Um procedimento de uma só passagem era, usualmente, suficiente.
A moagem foi conduzida numa atmosfera controlada e sob temperaturas controladas para assegurar a integridade do produto. Verificou-se que um moinho de pinos de impacto fino, manufacturado por Alpine* era adequado e proporcionava amostras
819
Case 437
consistentemente replicativas de produto finamente reduzido. Este aparelho era equipado com uma disposição dos pinos que acomodava tamanhos de alimentação de aproximadamente 0,25-0,38 cm (0,1-0,15 polegadas) incluindo lotes de produto pequenos de aproximadamente 28,3-56,6 gramas (1-2 onças) com recuperação quase total do material de alimentação.
Embora se tenha usado um moinho de pinos de impacto fino podem também usar-se outros sistemas micronizadores como, por exemplo, um moinho de pérolas (pearl mill), moinho de corpos esferóides (pebble mill) ou outro equipamento semelhante capaz de proporcionar um produto finamente micronizado. Alternativamente, pode ser empregue um Micronizador Sturtevant** que produz um material de calibre fino com materiais finos tão pequenos quanto 0,5 micra. Neste sistema usa-se ar quente e/ou vapor super aquecido para actuar os batedores.
Numa operação típica a forma granular da forma di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxa-zin-3(4H)-ona foi colocada num moinho de pinos e o produto foi reduzido a um tamanho de partícula menor do que 30 micra tal como determinado por microscopia óptica. A análise por raios-x do produto moído indicava que a sua estrutura cristalina permanecia sem alterações.
produto micronizado obtido desta forma foi usado como material de amostra para conduzir os estudos anti-inflamatório, analgésico e poli-artrítico descritos em particular seguidamente.
* 0 moinho Alpine é distribuído por Air Engineering Systems, Corp., Mountain Top, Pennsylvania 18707.
** 0 Micronizador Sturtevant é fabricado por Sturtevant, Inc., Boston, Massachusetts 02122.
819
Case 437 —6-
EXEMPLO 1
FORMULAÇÃO
Passo A; Amostra Micronizada
O composto, di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3-(4H)-ona, no seu estado não micronizado foi analisado por raios-x e observou-se o seu padrão cristalino.
Esta amostra foi colocada num moinho de pinos (Fine Impact Mill, 100 UPZ; Alpine Laboratory Model) e submetida a redução do tamanho de partícula a uma posição de velocidade de 60%.
O tamanho de partícula desta amostra moída estava na gama de 10-20 micra tal como determinado por microscopia óptica. A análise de raios-X confirmou que não havia mudança visível na estrutura cristalina como um resultado do procedimento de moagem.
Passo B; Amostra pulverizada
O composto não micronizado do Passo A foi pulverizado à mão com um almofariz e pilão durante 10 minutos. 0 pó fino resultante tinha um tamanho de partícula que era o mais fino que se conseguia obter à mão.
O efeito do tamanho de partícula na actividade farmacológica foi determinado por administração oral de doses idênticas das amostras obtidas de acordo com os Passos A e B a animais de teste em estudos padrão. Os resultados desta investigação são apresentados nas concretizações seguintes.
EXEMPLO 2
ACTIVIDADE ANALGÉSICA
Este estudo foi realizado para avaliar e comparar a eficácia analgésica das amostras micronizados e pulverizadas descritas no Exemplo 1, Passo A e Exemplo 1, Passo B.
819 ' '
Case 437
-7- .....
A actividade analgésica foi avaliada através do teste de contorção com acetilcolina no ratinho usando uma modificação do procedimento descrito por Collier et al. em Nature (New Biol.), Volume 204:página 1316 (1964) e em British Journal of Pharmacology, Chemoterapy, Volume 32:páqina 295 (1968).
Os grupos de teste consistiram em dez ratinhos macho CD-1 (Charles River Laboratories) pesando 18-28 gramas cada um. Administraram-se os compostos de teste suspensos em solução de metilcelulose a 0,25% oralmente, por alimentação forçada, e quatro horas mais tarde os ratinhos foram injectados intraperitonealmente com acetilcolina (0,55 mg/ml em metilcelulose a 0,25%). Contou-se o número de contorções em cada grupo de ratinhos durante os 10 minutos que se seguiram imediatamente à injecção com acetilcolina e calculou-se a percentagem de inibição como se segue:
Número total de contorções no grupo de teste
Inibição (%)—
-X100
Número total de contorções no grupo de controlo
TABELA I
ENSAIO DE CONTORÇÃO COM ACETILCOLINA
Compostos % de Inibição
Exemplo 1, Passo B (1 mg/kg) pulverizado63
Exemplo 1, Passo A (1 mg/kg) micronizado100
Controlo0
Estes resultados mostram o efeito profundo que a micronização exerce na eficácia analgésica quando comparada com a forma pulverizada.
819
Case 437
EXEMPLO 3
ACTIVIDADE ÃNTI-INFLAMATÓRIA
Avaliou-se a eficácia de amostra pulverizada como um agente anti-inflamatório e fez-se a sua comparação com a forma pulverizada.
Este estudo é uma modificação do método descrito por Wong, et al. em Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 185:Ngl. páginas 127-138 (1973).
Mediram-se, por desclocamento de mercúrio, as patas traseiras, direita e esquerda, de ratazanas Lewis, fêmea, (Charles River Laboratories) pesando 160-180 gramas cada uma antes da injecção (Dia Zero).
Induziu-se artrite de adjuvante nesta colónia de ratazanas por injecção subcutânea de Mvcobacterium butvricum (0,75 mg em 0,1 ml de óleo mineral leve, Fisher) usando uma seringa automatizada Cornwall. Nos dias 11-15 após o adjuvante os animais injectados com edema na pata de 0,25 ml a 0,76 ml foram seleccionados e distribuídos uniformemente, de acordo com o tamanho do edema, em grupos de controlo e experimentais de dez ratazanas cada um. Atribuíram-se aleatoriamente aos grupos tratamentos com veículo de controlo e com droga. 0 ensaio foi realizado usando 1 miligrama por quilograma por dia do composto de teste num veículo de metilcelulose a 0,25%. Todos os animais foram doseados uma vez por dia durante 4 dias e no quinto dia mediram-se novamente, por deslocamento de mercúrio, os volumes das duas patas traseiras.
Determinou-se o edema da pata traseira para cada ratazana por subtracção do volume da pata traseira medido no Dia Zero do volume da pata traseira medido no quinto dia do estudo. Determinaram-se as médias dos grupos e o efeito da droga foi calculado como a percentagem da inibição do edema da pata traseira de acordo com a equação seguinte:
819
Case 437
(Edema Médio de Controlo-Edema Médio Experimental) % Inibição=xlOO
Edema de Controlo
TABELA II
ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA
Compostos % de Inibição
Exemplo 1, Passo B (1 mg/kg) pulverizado 20 Exemplo 1, Passo B (1 mg/kg) micronizado 35 Controlo 0
Estes estudos mostram um efeito anti-inflamatório aumentado para a amostra micronizada quando comparada com a forma pulverizada.
EXEMPLO 4
POLI-ARTRITE DE ADJUVANTE
O objectivo deste estudo consistiu em comparar a actividade anti-inflamatória das amostras micronizadas e não micronizadas quando administradas oralmente a ratazanas poli-artríticas inj ectadas.
Este estudo anti-inflamatório foi conduzido de acordo com o método descrito por Chang, Y., Pearsons, C.M. e Abe, C. em Arthritis and Rheumatism, Volume 23:paq. 62-71 (1980)
Dividiram-se ratazanas Lewis, macho, pesando 200 a 220 gramas, em grupos de 5 e alojaram-se em gaiolas suspensas com alimentos e água ad libitum. No Dia Zero injectaram-se subcutaneamente na base da cauda com 7,5 mg de N,N-di-octadecil-N',NZ-bis(2-hidroxietil)propanodiamina suspensa em óleo mineral. No Dia 9 os animais foram pesados e iniciou-se a administração do composto. As amostras micronizada e não micronizada descritas no Exemplo 1, Passos A e B foram suspensas
819
Case 437
em solução usando um homogeneizador de tecidos em carboximetilcelulose a 1%. Estes compostos foram administrados oralmente uma vez por dia durante 5 dias (Dias 9-13) sem haver dosagem no dia 14. No Dia 15, as patas traseiras foram removidas imediatamente antes da articulação do artelho e foram pesadas e calculou-se a diferença percentual com base no controlo com doença.
TABELA III
POLI-ARTRITE DE ADJUVANTE
| Compostos | ED50 (mg/kg) |
| Exemplo 1, Passo B (não micronizado) Exemplo 1, Passo A (micronizado) | 16,2 2,8 |
A amostra micronizada exibia um aumento em potência de quase seis vezes quando comparada com a amostra não micronizada.
Este invento foi descrito com referência a concretizações precisas mas deve ser considerado pelos peritos na arte que este invento pode ser submetido a várias modificações e no que se refere a essas modificações será óbvio para um perito na arte que se considera que elas estão no âmbito das reivindicações apensas.
Claims (8)
- REIVINDICACÕES1 - Composição, útil no tratamento de inflamação, caracterizada por compreender como ingrediente activo um composto de fórmula: na forma de micropartículas com um diâmetro entre cerca de5-40 micra, estando as referidas partículas em mistura íntima com os componentes da composição.
- 2 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ingrediente activo ser combinado com um excipiente para proporcionar uma formulação adequada para administração oral.
- 3 - Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o ingrediente activo e o excipiente serem misturados homogeneamente.
- 4 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as micropartículas terem um diâmetro entre cerca de10-25 micra.
- 5 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as micropartículas terem um diâmetro entre cerca de15-20 micra.
- 6 - Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o excipiente ser um dissacárido.
- 7 - Composição de acordo com a reivindicação 6, caracteri-73 819Case 437-12zada por o excipiente ser lactose.
- 8 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição estar na forma de comprimido.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/680,997 US5271944A (en) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Pharmacologically enhanced formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT100329A PT100329A (pt) | 1993-07-30 |
| PT100329B true PT100329B (pt) | 1999-06-30 |
Family
ID=24733350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT100329A PT100329B (pt) | 1991-04-05 | 1992-04-01 | Composicoes a base de di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-metil-2h-1,2-oxazin-3(4h)-ona sob forma micronizada |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5271944A (pt) |
| EP (1) | EP0599914B1 (pt) |
| AT (1) | ATE155687T1 (pt) |
| AU (1) | AU1876792A (pt) |
| CA (1) | CA2052901C (pt) |
| CH (1) | CH683824A5 (pt) |
| DE (1) | DE69221150T2 (pt) |
| DK (1) | DK0599914T3 (pt) |
| ES (1) | ES2108130T3 (pt) |
| FR (1) | FR2674754B1 (pt) |
| IE (1) | IE74211B1 (pt) |
| IT (1) | ITTO920303A1 (pt) |
| NZ (1) | NZ242233A (pt) |
| PT (1) | PT100329B (pt) |
| WO (1) | WO1992017163A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA922482B (pt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2684298B1 (fr) * | 1991-12-03 | 1994-03-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base de derives de lapiperidine substitues en 1,4. |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| ID22891A (id) * | 1997-08-26 | 1999-12-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Komposisi farmasi untuk kombinasi piperidinoalkanol-dekongestan |
| EP1292304B1 (en) * | 2000-04-24 | 2005-11-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolpidem hemitartrate |
| EP1473036B1 (en) | 2000-04-24 | 2006-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolpidem hemitartrate solvate |
| EP1372664A1 (en) | 2001-03-01 | 2004-01-02 | Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. | Use of certain steroids for treatment of blood cell deficiencies |
| US6861066B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-01 | Health Plus International Inc. | Method for the delivery of a biologically active agent |
| US20060280761A1 (en) * | 2002-03-11 | 2006-12-14 | Health Plus International, Inc. | Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia |
| BE1015641A4 (fr) * | 2003-05-26 | 2005-07-05 | Mariani Jean Paul | Micronisation 70. |
| CA2542499A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of candesartan cilexetil |
| DE602005004966T2 (de) * | 2004-01-05 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz |
| EP1713795A2 (en) * | 2004-02-11 | 2006-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Candesartan cilexetil polymorphs |
| WO2006110172A2 (en) | 2004-09-29 | 2006-10-19 | Hollis-Eden Pharmaceuticals.Inc. | Steroid analogs and characterization and treatment methods |
| ES2562069T3 (es) | 2008-04-03 | 2016-03-02 | Neurmedix, Inc. | Formas en estado sólido de un fármaco |
| TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3204126A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pyrazoloxazine, -thiazine, -chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| US4912093A (en) * | 1986-10-01 | 1990-03-27 | Marion Laboratories, Inc. | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
| DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
| US4892870A (en) * | 1988-08-01 | 1990-01-09 | Biofor, Ltd. | Oxaza heterocycles and pharmaceutical compositions containing same |
-
1991
- 1991-04-05 US US07/680,997 patent/US5271944A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 CA CA002052901A patent/CA2052901C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-31 AU AU18767/92A patent/AU1876792A/en not_active Abandoned
- 1992-03-31 AT AT92917294T patent/ATE155687T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-31 EP EP92917294A patent/EP0599914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 ES ES92917294T patent/ES2108130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-31 DK DK92917294.8T patent/DK0599914T3/da active
- 1992-03-31 WO PCT/US1992/002436 patent/WO1992017163A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-31 DE DE69221150T patent/DE69221150T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-01 PT PT100329A patent/PT100329B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 IE IE921040A patent/IE74211B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 IT IT92TO000303A patent/ITTO920303A1/it not_active Application Discontinuation
- 1992-04-03 ZA ZA922482A patent/ZA922482B/xx unknown
- 1992-04-03 NZ NZ242233A patent/NZ242233A/xx unknown
- 1992-04-03 FR FR9204122A patent/FR2674754B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 CH CH1108/92A patent/CH683824A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0599914B1 (en) | 1997-07-23 |
| FR2674754B1 (fr) | 1994-01-14 |
| ITTO920303A0 (it) | 1992-04-02 |
| ZA922482B (en) | 1992-12-30 |
| US5271944A (en) | 1993-12-21 |
| WO1992017163A1 (en) | 1992-10-15 |
| IE921040A1 (en) | 1992-10-07 |
| EP0599914A4 (en) | 1994-08-24 |
| ES2108130T3 (es) | 1997-12-16 |
| DK0599914T3 (da) | 1998-03-02 |
| ITTO920303A1 (it) | 1992-10-05 |
| AU1876792A (en) | 1992-11-02 |
| ATE155687T1 (de) | 1997-08-15 |
| CA2052901C (en) | 1997-12-23 |
| EP0599914A1 (en) | 1994-06-08 |
| CH683824A5 (de) | 1994-05-31 |
| PT100329A (pt) | 1993-07-30 |
| FR2674754A1 (fr) | 1992-10-09 |
| DE69221150T2 (de) | 1998-02-26 |
| NZ242233A (en) | 1993-07-27 |
| IE74211B1 (en) | 1997-07-16 |
| DE69221150D1 (de) | 1997-09-04 |
| CA2052901A1 (en) | 1992-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT100329B (pt) | Composicoes a base de di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-metil-2h-1,2-oxazin-3(4h)-ona sob forma micronizada | |
| JP3667778B2 (ja) | スフェロイド製剤 | |
| EP0686034B1 (en) | Bisacodyl dosage form | |
| US6071959A (en) | Pharmaceutical products containing a complex of an amide-type local anesthetic and a polyacrylate | |
| PT85353B (pt) | Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada e de matriz a base de alcool alifatico e resina acrilica | |
| JP2000507544A (ja) | 痛みの治療方法 | |
| JPH0122245B2 (pt) | ||
| JPH07509456A (ja) | ２型糖尿病および肥満の治療および予防のための１，３−ジシクロプロピメチル−８−アミノ−キサンチンの使用 | |
| ES2773482T3 (es) | Formulaciones que comprenden 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol | |
| ES2224256T3 (es) | Disolucion solida de un agente antifungico con biodisponibilidad mejorada. | |
| US7115281B2 (en) | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil | |
| BR112020003388A2 (pt) | formulações farmacêuticas sólidas para tratar endometriose, miomas uterinos, síndrome de ovário policístico e adenomiose | |
| JPH05246861A (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| US20060167069A1 (en) | Pharmaceutical composition of metaxalone with enhanced oral bioavailability | |
| PT1334725E (pt) | Utilização de uma composição estroprogestativa como contraceptivo oral. | |
| WO2010137040A2 (en) | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine | |
| BR112020000207A2 (pt) | composição farmacêutica de forma de dosagem oral de enzalutamida e processo para preparar a composição farmacêutica de forma de dosagem oral de enzalutamida | |
| Gunda et al. | Assessment of Antimicrobial activity of Moxifloxacin. HCl from Gastro Retentive Formulations | |
| JP2010539137A (ja) | 肥満症罹患患者を治療するための経口用医薬組成物 | |
| JPH0560810B2 (pt) | ||
| IE921943A1 (en) | Stabilized solid dosage forms of choline metal¹carboxymethylcellulose salicylate compositions. | |
| Potnuri et al. | Design and evaluation of Diltiazem hydrochloride matrix tablets by using gum olibanum | |
| Maudens et al. | Nanocrystals-Polymer Particles: a Novel Drug Delivery System for Knee Osteoarthritis Treatment | |
| JP2016222663A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930303 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19990329 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20010930 |