PT100033B

PT100033B - Produtos farmaceuticos contendo granisetron e dexametasona util no tratamento de nauseas e vomitos

Info

Publication number: PT100033B
Application number: PT100033A
Authority: PT
Inventors: Gareth John Sanger; Christopher Stuart Dott
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-01-19
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 1999-09-30
Also published as: WO1992012716A1; ZA92343B; MX9200214A; EP0567498A1; JP3521143B2; GB9101221D0; CA2100777C; NZ241337A; IE920148A1; KR930702991A; CA2100777A1; AU1164192A; JPH06507152A; AU658169B2; PT100033A

Description

presente invento diz respeito à utilização de um composto com actividade antagonista de receptor de ^5_HT ₃ ® de dexametasona no tratamento da emese, assim como a composições farmacêuticas contendo estes dois compostos.

Exemplo 6 da patente EP-A-200444 (Beecham Group p.l.c.), divulga o granisetron e a sua utilização como anti-emético, o qual é particularmente útil no tratamento da náusea e dos vómitos induzidos por um agente citotóxico. Todas as referências feitas no presente documento ao granisetron incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os hidrocloretos, e os solvatos, tais como os hidratos.

Ag- propriedades anti-eméticas do granisetron são potencialmente realçadas administrando-se o composto em conjunção com corticoesteróides sistémicos, tais como a dexametasona. A dexametasona é um corticoesteróide anti-inflamatório sistémico que é conhecido por possuir propriedades anti-eméticas e por ser útil no tratamento da emese resultante da quimioterapia, em especial da quimioterapia do cancro envolvendo o uso de, por exemplo, cisplatina.

Consequentemente, o presente invento apresenta um produto farmacêutico compreendendo granisetron e dexametasona como preparação combinada, para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento e/ou na prevenção da náusea e dos vómitos.

O presente invento apresenta também um método para o tratamento e/ou profilaxia da náusea e dos vómitos, que compreên^*-»de administrar a um ser humano ou animal granisetron e dexametasona ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

invento divulga ainda o uso do granisetron na manufactura de um medicamento para ser administrado em conjunção com dexametasona ou umseu sal ouéster farmaceuticamente aceitável no tratamento^ e / ou preyenção -da-náusea-e .do&-vómitos..-.

A co-administração do granisetron com dexametasona é particularmente útil no tratamento e/ou prevenção da náusea e dos vómitos, associada a uma quimioterapia usando medicamentos citotóxicos, em especial a quimioterapia do cancro envolvendo o uso de, por exemplo, complexos de platina, tais como a cisplatina ou a carboplatina, a ciclofosfamida ou a doxorubicina. Esta co-administração pode também reduzir a náusea e os vómitos retardados ou prolongados associados a este tipo de quimioterapia. Deve também notar-se, em particular, o uso feito no tratamento da náusea e dos vómitos resultantes de outros agentes citotóxicos, tais como os que estão associados ao tratamento por radiações.

granisetron e a dexametasona ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável podem ser administrados como composição farmacêutica simples compreendendo quantidades eficazes dos dois medicamentos. Alternativamente, os dois ingredientes activos podem ser co-administrados sob a forma de duas composições farmacêuticas separadas para uso simultâneo ou sequencial.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis do granisetron para usar de acordo com o invento incluem sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, fosfatos, citratos, fumaratos e maleatos. Os solvatos podem, por exemplo, ser os hidratos. Uma forma preferida de granisetron para usar de acordo com o invento é o hidrocloreto.

A dexametasona pode ser administrada de acordo com o invento como álcool de dexametasona ou sob a forma de um sal ou éster farmaceuticamente aceitável. Os sais e ésteres adequados incluem os acetatos, isonicotinoatos, fenilpropionatos, pivalatos, t-butil acetatos, trioxaundecanoatos, metessulfobenzoatos dissódicos e fosfatos dissódicos.

A dosagem de granisetron proposta para usar de acordo[

H com o invento para administração humana (com um peso corporal de; aproximadamente 70 kg), é de 0,05 a 25 mg, de preferência de 0,05¾ a 20 mg e, sobretudo, de 0,1a 10 mg por unidade de dosagem, | jí expressa como peso da base livre. Uma dose preferida de dexame- Ϊ tasona para usar de acordo com o invento situa-se dentro da gama | de 0,5 a 20 mg por unidade de dosagem., expressa como peso do j álcool.

As unidades de dosagem podem ser administradas, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A dose exacta dependerá da via de administração e da doença a ser tratada e deverá ter-se em conta que pode ser necessário efectuar variações da rotina de dosagem conforme a idade e peso do paciente, bem como a gravidade da doença a ser tratada.

Quando os dois ingredientes activos são administrados como preparações separadas, eles são dados, de preferência entericamente, por exemplo oral ou parentericamente (por exemplo, por via intramuscular ou, mais particularmente, por via intravenosa) .

Sob um outro aspecto o invento fornece adicionalmente uma composição farmacêutica a ser usada na medicina humana e veterinária, compreendendo o granisetron e a dexametasona ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

As composições de acordo com o invento podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Assim, as composições podem, por exemplo, ser formuladas para administração oral, bucal, parentérica ou rectal. As composições para administração por via oral, sob a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, são as preferidas.

As composições para uso oral, tais como os comprimidos e as cápsulas, podem ser preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose; agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou molhantes (por exemplo, sulfato de sódio e laurilo). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos da técnica da especialidade. As preparações líquidas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem apresentar-se como um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo adequado antes de usar. Essas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sõrbico). As preparações podem também conter sais tampão, agentes aromatizantes, corantes e edulcorantes se tal for apropriado.

As preparações para administração oral podem ser formuladas adequadamente para fornecer uma libertação controlada de um ou de ambos os ingredientes activos.

Para administração parentêrica as composições podem ser apresentadas numa forma adequada para injecção de bolus ou infusão contínua. As formulações para injecção podem apresentar-se sob a forma de unidades de dosagem, por exemplo, em seringas, ampolas ou em recipientes multi-dose, a que é adicionado um conservante. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, os ingredientes activos podem apresentar-se sob a forma de pó, para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, ãgua estéril isenta de pirogénio, antes de usar.

Para administração rectal as composições podem ser formuladas como supositórios ou enemas de retenção, contendo, por exemplo, bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

As composições farmacêuticas do invento podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas na indústria farmacêutica. Assim, por exemplo, o granisetron e a dexametasona ou o sal ou éster de dexametasona podem ser misturados um com o outro, caso se deseje com excipientes adequados. Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, por compressão directa de uma tal mistura. As cápsulas podem ser preparadas introduzindo a mistura em cápsulas de gelatina juntamente com excipientes adequados e usando uma máquina de enchimento apropriada. As formas de libertação controlada para administração

I

oral ou rectal podem ser formuladas de maneira convencional, associadas a uma forma de libertação controlada.

As composições a serem usadas de acordo com o invento podem, caso se deseje, ser apresentadas numa embalagem ou dispositivo distribuidor podendo incluir uma ou mais formas unitárias de dosagem contendo os ingredientes activos. A embalagem pode compreender, por exemplo, uma folha metálica ou plástica, tal como sucede nas embalagens com vesículas perfuráveis. A embalagem ou dispositivo distribuidor podem vir acompanhados de instruções para a administração. Quando o granisetron e a dexametasona estão destinados a ser administrados como duas composições separadas, estas podem ser apresentadas sob a forma de, por exemplo, uma embalagem dupla.

Estudos clínicos

Primeiro Estudo

Realiza-se durante um período de sete dias um estudo aleatório, duplamente cego, de grupos paralelos comparando o uso de granisetron e/ou de dexametasona para o controlo profilático da náusea e dos vómitos induzidos pela cisplatina (> 50 mg/m ). 0 carácter aleatório é escalonado através da dose de cisplatina (50-74 mg/m e >75 mg/m ). Os pacientes recebem granisetron durante sete dias, granisetron e dexametasona durante sete dias ou granisetron e dexametasona durante um dia seguidos de dexametasona durante seis dias.

Avalia-se o seguinte:

melhoramento através da dexametasona da eficácia do granisetron quando os dois medicamentos são administrados ao longo de um período de 24 horas, durante sete dias.

* 0 aumento da eficácia da dexametasona na prevenção do começo da náusea e/ou vómitos retardados quando o granisetron é administrado do dia 2 ao dia 7.

Os pacientes que são submetidos a uma terapia de . . 2 cisplatina (>50 mg/m ) em virtude de uma doença maligna são distribuídos aleatoriamente duma maneira duplamente cega, escalonada de acordo com a dosagem de cisplatina, a fim de receber a medicação que está a ser estudada.

esquema de estudo consiste em 3 vias de tratamento:

1. Uma infusão de placebo (soro fisiológico) de 15 minutos a ser completada 20 minutos antes da infusão de cisplatina (TEMPO 0) e uma infusão de 15 minutos por via i.v. de 3 mg de granisetron a ser completada 5 minutos antes do TEMPO 0 seguida de 1 mg de granisetron p.o. às 6 e 12 horas. A tomada de granisetron p.o. b.i.d. (bis in die = duas vezes por dia) começa às 24 horas durante 6 dias consecutivos..

2. Uma infusão de 15 minutos de 10 mg de dexametasona por via i.v. a ser completada 20 minutos antes da infusão de cisplatina (TEMPO 0) e uma infusão de 15 minutos de 3 mg de granisetron por via i.v. a ser completada 5 minutos antes do (TEMPO 0) seguida de 1 mg de granisetron p.o. às 6 e 12 horas.

A tomada de 1 mg de granisetron p.o. b.i.d. começa às horas durante 6 dias consecutivos.

3. Uma infusão de 15 minutos via i.v. a ser completada de cisplatina (TEMPO 0) e 3 mg de granisetron por minutos antes do (TEMPO 0) tron p.o. às 6 e 12 horas.

de 10 mg de dexametasona por minutos antes da infusão uma infusão de 15 minutos de via i.v. a ser completada 5 seguida de 1 mg de graniseA tomada de 8 mg de granisetron p.o. b.i.d. começa às

horas durante 6 dias consecutivos.

O estado clínico dos pacientes é aferido usando a classificação da OMS, devendo eles ter uma pontuação de 2 ou inferior. Nenhum dos pacientes está consciente da terapia citotóxica a fim de se evitar a emese antecipatória.

Aos pacientes que manifestam náusea e vómitos após a terapia de cisplatina podem ser dadas até quatro doses de procloroperazina (supositórios de 10 mg) por dia. Se a náusea e os vómitos continuarem após esta tomada de tal modo que seja preciso administrar outros anti-eméticos, o médico decidirá se se deve ou não parar com a medicação em estudo e/ou tratar com anti-eméticos usuais. Na medida em que seja clinicamente seguro, os pacientes mantêm a medicação em estudo por tantos dos sete dias do período de tratamento quantos forem possíveis.

As principais avaliações da eficácia no estudo são a percentagem de respostas completas, o tempo até aos primeiros vómitos e o uso de outros anti-eméticos durante o período de sete dias.

As avaliações secundárias da eficácia no estudo da náusea e dos vómitos durante as primeiras 24 horas determinam o aumento de eficácia do granisetron pela dexametasona. Do mesmo modo, as avaliações da náusea e dos vómitos após as primeiras 24 horas determinam o aumento da eficácia da dexametasona pelo granisetron na fase de manutenção do tratamento.

Segundo Estudo

Realiza-se durante um período de sete dias um estudo aleatório, duplamente cego, de grupos paralelos comparando o uso oral de granisetron (1.0 mg b.d.) combinado com dexametasona (12 mg i.v.) apenas no primeiro dia, e uma terapia anti-emética convencional (metoclopramida 7 mg/kg i.v. mais dexametasona 12 mg

i.v. no primeiro dia, seguidos de metoclopramida 10 mg p.o. t.d.s (ter die sumendum = tomados 3 vezes ao dia) durante um período de 7 dias no controlo da náusea e os vómitos induzidos pela cisplatina.

que se segue são as avaliações principais de eficácia:

* Percentagem de respostas completas durante o período de sete dias.

* Tempo de resposta não completa e utlização de outros anti-eméticos usando métodos de sobrevivência durante o período de sete dias.

que se segue sao as avaliações secundárias de eficácia:

Percentagem de respostas completas durante um período crítico de 24 horas.

* Número de sintomas subjectivos relativos à náusea e aos vómitos.

Claims

1^a. - Produto farmacêutico, caracterizado por compreender granisetron e dexametasona, sob a forma de uma preparação combinada, a ser usada simultânea, separada ou sequencialmente no tratamento e/ou prevenção da náusea e dos vómitos, sendo a quantidade de granisetron de 0,05 a 25 mg por unidade de dosagem e a de dexametasona de 0,5 a 20 mg por unidade de dosagem.

2^a. - Utilização do granisetron, caracterizada por granisetron ser empregado na manufactura de um medicamento para ser administrado em conjunção com dexametasona ou com um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitáveis no tratamento e/ou prevenção da náusea e dos vómitos.

3^a. - Composição farmacêutica, para utilização na medicina humana e veterinária, caracterizada por compreender o granisetron e a dexametasona ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitáveis, sendo a quantidade de granisetron de 0,05 a 25 mg por unidade de dosagem e a de dexametasona de 0,5 a 20 mg por unidade de dosagem.

4^a. - Produto, utilização ou composição de acordo com as reivindicações 1, 2, ou 3, caracterizados por a náusea e os vómitos serem induzidos por um agente citotóxico.

5^a. - Produto, utilização ou composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizados por o agente citotóxico ser a cisplatina.

χ¹ *

6^a. - Produto, utilização ou composição de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizados por a náusea e os vómitos serem náusea e vómitos retardados.

7^a. - Produto, utilização ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o granisetron se apresentar sob a forma do sal hidrocloreto.