Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ryfamycyny o silnym dzialaniu antybiotycznym o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe alkilowa o mniej niz 5 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru lub grupe —COCH3, Z oznacza grupe taka jak grupa alkilowa o mniej niz 5 atomach wegla, alkoksyalkilowa o mniej niz 6 atomach wegla, hydroksyalkilowa o mniej niz 4 atomach wegla, karboksyalkilowa o mniej niz 5 atomach wegla, karboalkoksylowa o mniej niz 6 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o mniej niz 4 atomach wegla, N,N-dwualkiloaminoalkilowa, aryloalkilowa o mniej niz 10 atomach wegla, cykloalkilowa lub X i Z razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza pierscien o mniej niz 7 atomach wegla lub pierscien o mniej niz 7 atomach wegla podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak grupa alkilowa o mniej niz 4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupa karboalkoksylowa, pierscien heterocykliczny o mniej niz 7 atomach zawierajacy jeden atom azotu, lub pierscien heterocykliczny o mniej niz 7 atomach zawierajacy jeden atom azotu i podstawiony grupa, taka jak grupa alkilowa o mniej niz 4 atomach wegla, aryloalkilowa o mniej niz 9 atomach wegla lub grupy karboalkoksylowai acylowa o mniej niz 5 atomach wegla; oraz 16, 17, 18, 19-cztero- wodoropochodnych i 16, 17, 18, 19, 28, 29-szesciowodoropochodnych tych zwiazków.Pochodne ryfamycyny, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja silne dzialanie przeciwbakteryj- ne, zwlaszcza w stosunku do Mycobacterium Tuberculosis. Pochodne te sa to proszki o barwie od rózowej do fioletowej, rozpuszczalne w wiekszosci rozpuszczalników organicznych, a wiekszosc z nich jest nierozpuszczalna w wodzie.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna ryfamycyny o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru lub grupe —COCH3, ewentualnie jej 16, 17, 18,19-czterowodoropochodna lub 16, 17, 18, 19, 28, 29-szesciowodoropochodna poddaje sie reakcji z ketonem o ogólnym wzorze 3, w którym XiZ maja wyzej podane znaczenie albo X i Z razem z grupa CO tworza pierscien o mniej niz 7 atomach wegla, pierscien o mniej niz 7 atomach wegla podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem, takimjak grupa alkilowa o mniej niz 4 atomach wegla, atom chlorowca, grupa karboalkoksylowa, pierscien heterocykliczny o mniej niz 7 atomach zawierajacy jeden atom azotu, lub pierscien heterocykliczny o mniej niz 7 atomach zawierajacy jeden atom azotu i podstawiony grupa, taka jak grupa alkilowa o mniej niz 4 atomach wegla, grupa aryloalkilowa o mniej niz 9 atomach wegla, karboalkoksylowa lub acylowa o mniej niz 5 atomach wegla.¦¦? 99493 Zwiazek o ogólnym wzorze 2 oraz sposób jego wytwarzania zostal opisany w równoleglym zgloszeniu patentowym tego samegozglaszajacego. * Stwierdzono, ze reakcja ketonu o ogólnym wzorze 3 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2 przebiega latwiej i z wyzsza wydajnoscia, w przypadku gdy prowadzi sie ja w obecnosci kwasu octowego i czynnika redukujacego, takiego jak cynk lub zelazo.Sposób wedlug wynalazku jest blizej przedstawiony w podanych nizej przykladach wykonania, nie ograni¬ czajacych jego zakresu.Przyklad I. 10 g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S rozpuszcza sie w 20 ml cykloheksanonu.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 1 g cynku, 20 ml kwasu octowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 60 minut. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a do przesaczu dodaje 100 ml chlorku metylenu. Naste¬ pnie calosc przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalniki. Otrzymana pozosta¬ losc rozpuszcza sie wO ml chlorku metylenu, dodaje 200 ml eteru naftowego i odsacza wytracony osad. Z przesa¬ czu, po zatezeniu do objetosci 50 ml, wykrystalizowuje 4,8 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X i Z razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza rodnik cykloheksylidenowy.Dane fizykochemiczne otrzymanego zwiazku: elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 495, 315 i 275 nm; widmo IR w nujolu wykazuje piki w rejonie 3250 cm"1 oraz przy 1725, 1665, 1600, 1560, 1515, 1295, 1250, 1175-1155, 1060, 970, 920, 890, 765 i 725 cm"1; widmo NMR w CDC13, przy uzyciu czteromety- losilanu jako wzorca wewnetrznego, daje nastepujace wazniejsze piki o 5 ppm: 0,60 (d), 0,83 (d), 1,05 (d), 3,10 (s), 4,81 (dd), 5,15 (dd), 8,23 (s), 9,20 (s) i 14,75 (s). Charakterystyczny jest takze zanik ostatnich trzech pików w obecnosci ciezkiej wody.Przyklad II. 10 g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S rozpuszcza sie w 25 ml metyloizobutylo- ketonu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 1 g cynku, 30 ml kwasu octowego i calosc ogrzewa w temperaturze 40°C w ciagu 30 minut. Nadmiar cynku odsacza sie, a do przesaczu dodaje sie 100 ml chlorku metylenu i calosc przemywa woda. Roztwór suszy sie siarczanem magnezowym, zateza do objetosci 20 ml, po czym dodaje sie 100 ml cykloheksanu i 50 ml eteru naftowego. Nastepnie roztwór saczy sie, a przesacz odparowuje do suchej pozostalosci, otrzymujac 4,4 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, X oznacza grupe metylowa, a Z oznacza grupe izobutylowa.Dane fizykochemiczne otrzymanego zwiazku: elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 500, 310 i275nm; widmo IR w nujolu wykazuje nastepujace wazniejsze piki: 3400 (zbocze), 3250, 1725, 1620, 1600, 1560, 1510, 1415, 1290, 1250, 1155, 1060, 970, 945, 915, 890, 810 i 720 cm"1.Przyklad III. 8 g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie z 2,5 g zelaza i rozpuszcza w mieszaninie 15 ml acetonu i 15 ml kwasu octowego. Calosc miesza sie w temperaturze 35°C w ciagu 15 minut, po czym odsacza nadmiar zelaza, a otrzymany przesacz wlewa do 600 ml wody. Roztwór saczy sie i przemywa woda. Warstwe wodna doprowadza sie do wartosci pH 7 za pomoca ortofosforanu dwusodowego, a nastepnie ekstrahuje toluenem. Warstwe toluenowa zateza sie do objetosci 20 ml i rozciencza 80 ml cykloheksanu. Otrzy¬ mana mieszanine saczy sie, odparowuje oba rozpuszczalniki i otrzymuje 3,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe —COCH3, a Z i X oznaczaja grupy metylowe.Dane fizykochemiczne otrzymanego zwiazku: elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 490, 350 (zbocze), 315 i 270 nm: widmo IR w nujolu wykazuje nastepujace wazniejsze piki: 3400 (zbocze), 3250, 1730, 1675, 1650 (zbocze), 1605, 1565, 1515, 1420, 1300, 1250, 1170, 1085, 1065, 975, 950, 930,895,815 i 690 cm"1.Przyklad IV. Do roztworu 8 g 3-amino-3-dezoksy-4-iminoryfamycyny S w 25 ml dioksanu dodaje sie roztwór 6g l-metylopiperydonu-4 w 5 ml dioksanu i calosc ogrzewa w temperaturze 70°C w ciagu 10 minut.Nastepnie roztwór wlewa sie do 400 ml wody zawierajacej 20 g chlorku sodowego, wytracony osad odsacza sie, a przesacz ekstrahuje chloroformem. Warstwe organiczna suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie. Roztwór benzenowy ekstrahuje sie wodnym roztwo¬ rem ortofosforanu dwusodowego, przemywa woda, suszy siarczanem sodowym, a nastepnie odparowuje do su¬ chej pozostalosci. Otrzymuje sie 2,2 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X i Z razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza rodnik 4-/l-metylo/piperydylidenowy.Dane fizykochemiczne otrzymanego zwiazku: elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 485, 350 (zbocze), 310 i 270 nm; widmo IR w nujolu wykazuje nastepujace wazniejsze piki: 3400 (zbocze), 3250, 1730, 1670, 1650 (zbocze), 1605, 1565, 1515, 1420, 1300, 1255, 1180, 1160, 1065, 1015, 975, 950 (zbocze), 920, 895, 815, 770 i 695 cm-1; widmo NMR w CDC13, przy uzyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnetrzne¬ go, daje nastepujace wazniejsze piki o 8 ppm: -0,16 (d), 0,60 (d), 0,86 (d), 1,04 (d), 1,77 (s), 2,02 (s), 2,06 (s), 2,32 (s), 2,49 (s), 3,10 (s), 4,82 (d), 5,14 (dd), 5,70-6,60 (m), 7,0-7,4 (m), 8,27 (s), 8,97 (s) i 14,67 (s).Charakterystyczny jest takze zanik ostatnich trzech pików w obecnosci ciezkiej wody.99493 3 Przyklad V. 8 g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 10 minut z 1 g cynku, 15 ml czterohydrofuranu, 8,5 ml l-karboetoksy-piperydonu-4 i 25 ml kwasu octowego. Mie¬ szanine poreakcyjna saczy sie i rozciencza 200 ml ksylenu. Otrzymany roztwór przemywa sie buforem fosforano¬ wym o pH 7,5, nastepnie woda i suszy siarczanem sodowym. Z roztworu odparowuje sie ksylen do uzyskani:: objetosci 100 ml i zatezony roztwór rozciencza 150 ml eteru naftowego. Nastepnie calosc saczy sie i odparowu¬ je do suchej pozostalosci, która z kolei miesza sie ze 150 ml eteru naftowego, ponownie saczy i suszy. Otrzymuje sie 5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X i Z razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza rodnik 4-/l-karboetoksy/piperydylidenowy. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 500, 360 (zbocze), 312 i 275 nm.Przyklad VI. 8 g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze 60°C w ciagu 5 minut z 1 g cynku, 10 ml czterohydrofuranu, 12 ml chloroacetonu i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a przesacz wlewa do 800 ml roztworu buforu o wartosci pH 7,5 zawierajacego 5 g kwasu askorbinowego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 40°C. Nastepnie osad ten ekstrahuje sie eterem naftowym metoda ekstrakcji ciaglej i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3,6 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe —COCH3, X oznacza grupe metylowa, a Z oznacza grupe chlorometylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 495, 270, 238 i 210 nm.Przyklad VII. 8 g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze 60°C w ciagu minut z 1 g cynku, 15 ml czterohydrofuranu, 8 ml l-benzylo-piperydonu-4 i 30 ml kwasu octowego. Nieprze¬ reagowany cynk odsacza sie, a do przesaczu dodaje 1 g kwasu askorbinowego i 300 ml ksylenu. Nastepnie calosc przemywa sie buforem fosforanowym o wartosci pH 7*5 i woda. Roztwór suszy sie siarczanem sodowym, odpa¬ rowuje rozpuszczalniki, a nastepnie ekstrahuje otrzymana pozostalosc eterem naftowym metoda ekstrakcji cia¬ glej. Po odparowaniu-eteru, z ekstraktu otrzymuje sie 2,5 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, a X i Z razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza rodnik 4-/1-benzylo/piperydylidenowy.Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 500, 315 i 275 nm.Przyklad VIII. 8 g 3-amino-4-dezoksy-4-amino-16, 17, 18, 19-czterowodororyfamycyny S miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut z 1 g cynku, 15 ml czterohydiofuranu, 6 ml dwuetyloaminoacetonu i 30 ml kwasu octowego. Nadmiar cynku odsacza sie, do przesaczu dodaje 1 g kwasu askorbinowego, a nastepnie calosc wkrapla sie do 700 ml wody. Wytracony osad odsacza sie i rozpuszcza w jak najmniejszej objetosci metanolu. Roztwór metanolowy rozciencza sie 250 ml eteru etylowego i otrzymana mieszanine ekstrahuje bufo¬ rem fosforanowym o wartosci pH 7,5. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 3, po czym ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje do suchej pozostalosci. Otrzymuje sie 0,8 g 16, 17, 18, 19-czterowodoropochodnej zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, X oznacza grupe metylowa a Z oznacza grupe dwuetyloaminometylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 455 i J20 nm.- Przyklad IX. 8 g 3-amino-4-dezoksy-4-amino-16, 17, 18, 19, 28, 29-szesciowodoro- 25-deacetyloryfa- mycyny S miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut z 1 g cynku, 15 ml czterohydrofuranu, 4,5 g l-acetylopiperydonu-4 i 25 ml kwasu octowego. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a do przesaczu dodaje sie 1 g kwasu askorbinowego i 300 ml eteru etylowego. Roztwór eterowy przemywa sie starannie woda i suszy siarczanem sodowym. Nastepnie roztwór rozciencza sie 50 ml eteru naftowego, saczy i odparowuje do suchej pozostalosci. Otrzymuje sie 1,7 g 16, 17, 18, 19, 28, 29-szesciowodoropochodnej zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru a X i Z razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane tworza rodnik 4-/1-acetylo/pipery¬ dylidenowy. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 495, 315 i 275 nm.Przyklad X. 8g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S miesza sie w temperaturze 50°Cwciagu minut z 1 g cynku, 15 ml czterohydrofuranu, 2,5 g metylocyklopropyloketonu i 25 ml kwasu octowego. Nie¬ przereagowany cynk odsacza sie, a przesacz rozciencza 100 ml benzenu i 300 ml eteru etylowego. Otrzymany roztwór przemywa sie buforem fosforanowym o wartosci pH 7,5 i woda. Nastepnie warstwe organiczna zateza sie, do otrzymanej pozostalosci dodaje 30 ml metanolu i 1 g kwasu askorbinowego w 5 ml wody, po czym calosc wkrapla sie do 300 ml nasyconego wodnego roztworu pirosiarczynu sodowego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 2,2 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -COCH3, X oznacza grupe metylowa, a Z oznacza grupe cyklopropylowa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 500 i 320 nm.Przyklad XI. 8 g 3-amino-4-dezoksy-4-iminoryfamycyny S rozpuszcza sie w 25 ml czterohydrofura¬ nu, a nastepnie wkrapla do mieszaniny 1 g cynku i 5 g 4-fenylobutanonu-2 ogrzanej do temperatury 60°C.Calosc miesza sie w temperaturze 60°C w ciagu 30 minut. Nieprzereagowany cynk odsacza sie, a do przesaczu4 99493 dodaje 1 g kwasu askorbinowego i 250 ml benzenu. Otrzymana mieszanine przemywa sie starannie woda, suszy siarczanem sodowym, a nastepnie odparowuje benzen. Pozostalosc rozpuszcza sie w jak najmniejszej objetosci metanolu i do otrzymanego roztworu dodaje 1 g kwasu askorbinowego w 5 ml wody, po czym calosc wkrapla sie do 1000 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Nastepnie osad rozpuszcza sie w 40 ml benzenu, do roztworu benzenowego dodaje 80 ml eteru naftowego i saczy. Przesacz zateza sie, do otrzymanej pozostalosci barwy fioletowej dodaje sie wody i calosc saczy. Po wysuszeniu osadu, otrzymuje sie 2,8 g zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe —COCH3, X oznacza grupe metylowa, a Z oznacza grupe 2-fenyloetylo¬ wa. Elektronowe widmo absorpcji w metanolu daje piki przy 500 i 315 nm. PL