[go: up one dir, main page]

PL98220B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolinonu - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolinonu Download PDF

Info

Publication number
PL98220B1
PL98220B1 PL1975181386A PL18138675A PL98220B1 PL 98220 B1 PL98220 B1 PL 98220B1 PL 1975181386 A PL1975181386 A PL 1975181386A PL 18138675 A PL18138675 A PL 18138675A PL 98220 B1 PL98220 B1 PL 98220B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
chloro
piperidinyl
bis
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PL1975181386A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL98220B1 publication Critical patent/PL98220B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • G01N21/766—Chemiluminescence; Bioluminescence of gases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G01N31/10—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using catalysis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/173845—Amine and quaternary ammonium
    • Y10T436/175383—Ammonia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/177692—Oxides of nitrogen
    • Y10T436/178459—Only nitrogen dioxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzimidazolinonu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ar1 i Ar2 kazdy jest rodnikiem fenylowym, chlorowcofenylowym lub trójfluorometylofenylowym, R1 oznacza atom chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy albo trójfluorome- tylowy, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, niz¬ szy rodnik alkilowy albo trójfluorometylowy, R* oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym jezeli Rs oznacza grupe metylowa to znaj¬ duje sie ona w pozycji 2 lub 3 pierscienia pipe- rydynowego, a L oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, nizszy rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkoksykarbonylowa, nizszy rodnik alkilowy, podstawiony nizsza grupa alkilokarbonylowa, albo nizszy rodnik alkilowy podstawiony grupa fenyIowa oraz soli addycyjnych nadajacych sie do terapeutycznego stosowania.Okreslenie nizszy rodnik alkilowy odnosi sie do weglowodorów o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, zawierajacym 1—5 atomów wegla takich jak na przyklad grupa metylowa, etylowa, propy¬ lowa, izopropylowa, butylowa itp. grupy alkilowe.Okreslenie „chlorowiec" odnosi sie do chlorowców o ciezarze atomowym mniejszym od 127 i obej¬ muje fluor, chlor, brom i jod. Nowe zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku maja za¬ stosowanie jako leki neuroleptyczne o wydluzo¬ nym dzialaniu.Znane sa z patentu USA 3 196157 zwiazki po- dobne do wytwarzanych sposobem wedlug wyna-1 lazku. Wsród innych róznic, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od zwiaz¬ ków znanych obecnoscia podstawników w aroma¬ tycznej czesci grupy benzimidazolinonu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna przeksztalcic w sole addycyjne, nada¬ jace sie do terapeutycznego stosowania przez pod¬ danie ich reakcji z odpowiednim kwasem nieorga¬ nicznym jak chlorowcowodorowy, na przyklad chlorowodorowy, bromowodorowy itp., kwas siar¬ kowy, azotowy, fosforowy albo kwasem organicz¬ nym takim jak na przyklad oclpwy, propionowy, glikolowy, mleczny, pirogonowy, malonowy, bursz¬ tynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winny, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfono- wy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanosulfonówy, salicylowy, p-aminosalicylowy i temu podobne.Równiez sole mozna przeksztalcic w wolne za¬ sady przez poddanie ich reakcji z alkaliami.Zwiazki o wzorze 1 zdolne sa do tworzenia sol- watów z woda i niewodnymi rozpuszczalnikami takimi jak alkohole na przyklad propanol-2. Wy¬ twarzanie solwatów jest objete sposobem wedlug wynalazku. Zwiazki o wzorze 1 moga byc w do¬ godny sposób wytwarzane wedlug schematu 1 dro¬ ga dzialania reaktywnego estru o wzorze 2, w któ¬ rym Ar1 i Af maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza reaktywna estrowa grupe funkcjonalna 98 2203 odpowiedniego alkoholu taka jak chlorek, lub gru¬ pa tolueno-4-sulfonylowa, metylosulfonylowa, albo temu podobna, korzystnie jednak chlorek z odpo¬ wiednia pochodna piperydyny o wzorze 3, w któ¬ rym R1, R2, Rs i L. maja wyzej podane znaczenie.Reakcje przeprowadza sie w warunkach ogrze¬ wania pod chlodnica zwrotna w odpowiednim roz¬ puszczalniku takim jak na przyklad nizszy alko¬ hol: metanol, etanol, propanol, n-butanol i temu podobne alkohole, aromatyczne weglowodory: ben¬ zen, toluen, ksylen itp. ketony takie jak 4-mety- lo-pentanon-2 i inne, etery takie jak dioksan, eter dwuetylowy itp. dwumetyloformamid, nitrobenzen, itp. Dodatek odpowiedniej zasady takiej jak na przyklad weglan metalu alkalicznego lub kwasny weglan neutralizuje kwas wydzielajacy sie w cza¬ sie reakcji. Jako promotora reakcji mozna uzyc niewielkiej ilosci jodku, na przyklad jodku sodu lub potasu. Wytworzone zwiazki o wzorze 1 oczy¬ szcza sie znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1, w którym L oznacza nizszy ,,rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkilowy podsta¬ wiony nizsza grupa alkilokarbonylowa, nizszy rod¬ nik alkilowy podstawiony nizsza grupa alkiloksy- karbonylowa, lub nizszy rodnik alkilowy podsta¬ wiony grupa fenylowa moga byc wytwarzane przez alkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym L oznacza atom wodoru przedstawiony w schemacie 2 wzorem la w znany sposób reaktywnym estrem o wzorze LX, w którym L i X maja wyzej poda¬ ne znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, w którym L oznacza rodnik etylowy, podstawiony nizsza grupa alkiloksykarbo- nylowa wytwarza sie przez dzialanie na' zwiazek o wzorze 1, w którym L oznacza atom wodoru zwiazkiem o wzorze CHa^CH—CO (O) — nizszy alkil. Ta reakcja kondensacji przebiega w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym takim jak na przyklad aromatyczny weglowodór taki jak ben¬ zen, toluen, ksylen itp., etery takie jak eter dwu- metylowy albo dwuetylowy, dwuizopropylowy, te- trahydrófuran, dioksan itp., albo chlorowcowany weglowodór taki jak chloroform, chlorek metyle¬ nu itp. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obec¬ nosci czwartorzedowego wodorotlenku amoniowe- go takiego jak N,N,N-trójmetylo-benzyloamonio- wy.Zwiazki o wzorze 1, w którym L» oznacza rod¬ nik nisko-alkilokarbonylometylowy mozna wytwo¬ rzyc d?i&laJ3Q na zwiazek q wzorze 1, w którym L ognaeza atom wodoru reaktywnym estrem o wzorze K—CIJb—C=C—Cn_, Han-!, w którym n ma wartosc 1—4, a X ma wyzej podane znaczenie, przy ezym powstaly pólprodkut o wzorze 4 poddaje sie dzialaniu alkalii wskutek czego nastepuje prze- kastaleenic w zwiazek o wzorze X przedstawiony Wzorem Ife. fcwtgzfci wyjsciowe o wzorze 8 sa znane i moga by£ wytwar?sw znanymi metodami* Zwiazki wyj^ seiowe p wiorse 3, w których czesc jest znana, motna wytworzyc znanymi metodami jak na przy¬ klad danymi w ©atencje USA 3 lfil 643 i 3 «1Q 930.; U-dwuwodorc^/*^ aoJony-S o wzcrw 3, w którym l» osnacza atom wodoru mozna przykladowo wytorzyc wedlug na- 3 220 4 stepujacego schematu 3: piperydon-4 o wzorze 5, którego atom azotu zabezpieczono ochronna grupa taka jak niskoalkoksylokarbonylowa albo fenyjome- tylowa poddaje sie reakcji z hydroksyloamina w celu wytworzenia odpowiedniego oksymu o wzo¬ rze 6. Oksym ten pod wplywem katalitycznego uwodornienia, na przyklad przy pomocy niklu Ra- neya przeksztalca sie w 4-aminopiperydynowa po¬ chodna o wzorze 7. Zwiazek ten poddaje sie re- io akcji z odpowiednim o-nitro-chlorowcobenzenem o wzorze 8 w dogodnym rozpuszczalniku organicz¬ nym na przyklad w cykloheksanolu w obecnosci czynnika wiazacego kwas takiego jak na przyklad weglan lub kwasny weglan metalu. Reakcja mo¬ lo ze byc promotowana dodatkiem niewielkiej ilosci jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych. Grupe nitrowa wytworzonej 4-anilinopiperydyny o wzorze 9 poddaje sie kata¬ litycznemu wodorowaniu do grupy aminowej na przyklad nad niklem Raneya jako katalizatorem.Wytworzony zwiazek o wzorze 10 poddaje sie cy- klizacji przez ogrzewanie z odpowiednim czynni¬ kiem cyklizujacym takim jak mocznik, izocyjanian potasu, fosgen itp. Zadany zwiazek o wzorze 3, w którym L oznacza atom wodoru otrzymuje sie przez usuniecie grupy ochronnej ze zwiazku o wzo¬ rze 11 w znany sposób taki jak debenzylowanie lub alkaliczna hydroliza w przypadku gdy grupa ochronna jest grupa niskoalkoksykarbonylowa, tak jak pokazano na schemacie 3. 4-aminopiperydyne o wzorze 7 mozna wytwo¬ rzyc tez dzialajac na zwiazek o wzorze 5 benzy- loamina o wzorze 12 w odpowiednim rozpuszczal¬ niku na przyklad w nizszym alkanolu takim jak metanol w obecnosci odpowiedniego silnego kwasu takiego jak 4-metylobenzenosulfonowy i poddajac wytworzony zwiazek przejsciowy katalitycznemu wodorowaniu, stosujac na przyklad pallad na we¬ glu jako katalizator. Przebieg reakcji ilustruje 40 schemat 4« Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym L oznacza nizszy alkil, ewentualnie podstawiony gru¬ pa niskoalkoksylokarbonylowa, niskokilokarbonylo- wa lub grupa fenylowa wytwarza sie dogodnie 45 przez wprowadzenie do zwiazku o wzorze IX wy¬ zej wymienionych grup w miejsce podstawnika L i pozbawienie go grupy ochronnej w znany spo¬ sób. Wprowadzenie wymienionych grup L do zwiazku o wzorze U prowadzi sie znanymi meto- 50 darni opisanymi wyzej. Przebieg reakcji ilustruje schemat 5.Oczywiscie w wyzej podanych syntezach do ochrony azotu piperydyny zam&st grupy nisko- alkoksykarbonylowej mozna zastosowac inna grupe 55 ochronna taka jak grupa benzylowa, przy czym zwiazek o wzorze 3 uzyskuje sie przez usuniecie tej grupy ochronnej znanymi metodami jak na przyklad droga katalitycznego debenzylowania.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym H1 co oznacz.* grupe trójfluorometylowa, a B*% Rl i h maja wyzej podane znaczenie sa nowe.Pochodne piperydynonów o wzorze 5,w którym R* oznacza wodór lub grupe metylowa, w pozycji 3 pierscienia piperydyny sa w zasadzie wane 65 i mozna je wytworzyc znanymi metodami. Nato-98 220 miast zwiazki o wzorze 5, w którym Rs oznacza grupe metylowa w pozycji 2 pierscienia piperydy- nowego mozna wytworzyc przykladowo w sposób nastepujacy: 3[fenylometylo/-amino]-maslan niz¬ szego alkilu o wzorze 14 poddaje sie reakcji z akrylanem nizszego alkilu o wzorze 15 w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku na przyklad nizszym al- kanolu takim jak etanol, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin. Po zakonczeniu reakcji oddestylowuje sie rozpuszczalnik otrzymu¬ jac jako pozostalosc mieszanine niskoalkilowy ester N-[2-/niskoalkoksykarbonyloMmetyloetylo]- -N-/fenylometylo/-P-alaniny o wzorze 16 i nisko¬ alkilowy ester N-[2-/niskoalkoksykarbonylo/etylo]- -N-/fenylometylo/-p-alaniny o wzorze 17.W celu oddzielenia pierwszego zwiazku od dru¬ giego pozostalosc poddaje sie dzialaniu chloro- mrówczanu nizszego alkilu w odpowiednim rozpu¬ szczalniku na przyklad w chlorowcowanym weglo¬ wodorze takim jak dwuchlorometan, chloroform, czterochlorek wegla itp. w obecnosci odpowiedniej zasady takiej jak weglan lub kwasny weglan me¬ talu alkalicznego lub ziem alkalicznych.W tych warunkach grupa fenylometylowa zwiazku 17 ulega wymianie na grupe niskoalko- ksykarbonylowa, dajac w efekcie zwiazek o wzo¬ rze 18, podczas gdy zwiazek o wzorze 16 nie ulega zmianie. Poniewaz zwiazek o wzorze 16 jest bar¬ dziej zasadowy niz zwiazek 18, pierwszy z nich moze byc izolowany z mieszaniny przez ekstrakcje rozcienczonym kwasem na przyklad chlorowodo¬ rowym, po czym zwiazek 16 w postaci wolnej za- zady moze byc wydzielony dzialaniem alkalii. Gru¬ pe fenylometylowa zwiazku 16 usuwa sie katali¬ tycznym wodorowaniem, stosujac pallad na weglu jako katalizator, po czym wytworzony zwiazek 19 przeksztalca sie w odpowiednia pochodna N-nisko- alkoksykarbonylowa o wzorze 20 w zwykly spo¬ sób, przez traktowanie chloromrówczanem nizsze¬ go alkilu w odpowiednim rozpuszczalniku na przy¬ klad w chloroformie w obecnosci akceptora kwa¬ su takiego jak na przyklad trójetyloamina.Pochodna piperydonu o wzorze 21 otrzymuje sie przez dzialanie na zwiazek 20 odpowiednio mocna zasada taka jak metanólan sodu na przyklad w aromatycznym weglowodorze takim jak benzen, to¬ luen, ksylen itp. Zwiazek 21 poddaje sie nastep¬ nie ogrzewaniu w srodowisku kwasnym, na przy¬ klad w roztworze wodnym kwasu szczawiowego w wyniku czego powstaje zwiazek 5, w którym R3 oznacza grupe metylowa w pozycji 2 pierscienia piperydynowego. Przebieg wyzej opisanych reakcji przedstawia schemat 6.Zwiazki o wzorze 1 sa silnie dzialajacymi czyn¬ nikami neuroleptycznymi o bardzo wydluzonym czasie dzialania. Aktywnosc ta okreslono nastepu¬ jaco: Wszystkie silne i specyficzne neuroleptyczne leki sa znane jako inhibitujace emesis wywolywa¬ na u psów przez apomorfine. Stosowana metode opisano przez P.A.J. Janssen'a i C.J.E. Nieme- geers'a w Arznem-Forsch. (Drug. Res.), 9, 765—767 (1959).Zwiazki wymienione nizej byly podawane do¬ ustnie grupie trzech psów — ogarów w standardo¬ wych dozach 0,04 mg/kg ciezaru ciala. Zwierzeta byly pobudzane w róznych odstepach czasu stan¬ dardowa dawka 0,31 mg/kg apomorfiny, a miano¬ wicie po 4, 16, 24, a nastepnie codziennie az do wywolania wymiotów u wszystkich psów podda¬ wanych próbie.Tablica zamieszczona nizej podaje opóznienia dzialania pejedynczej dawki doustnej 0,04 mg/kg zwiazków o wzorze 22, podczas badania. Pierwszy zwiazek jest opisany w patencie USA 3196157 Tablica 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 \ 11 12 L H H H H H H H H H H | CH2 CH2- —COOMe— | —CH, | R1 H —Cl -F —Me 6—Cl —Cl —CF3 —Cl —Br —Cl —Cl —Cl | 1 R3 H H H H H 6—Cl 6—01 H H H H H | R* H H H H H H H 3—Me H 2—Me | H H | Opóznienie dzialania pojedynczej dawki 0,04 mg/kg. 16 godzin 216 godzin 48 godzin 24—32 godzin 48 godzin 120 godzin 24—32 godzin | 96 godzin 168 godzin 24—32 ggodzin 192 godzin 48 godzin |98 220 1-[4,4-bis-/4-iluoro-fenylo/-butylo] -4-piperydynylo- -l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolo-2 i jako pow¬ szechnie uwazany za pimozyd sluzyl jako zwiazek porównawczy.Jest zrozumiale, ze zwiazki wymienione w ta¬ blicy nie ograniczaja zakresu wynalazku, lecz slu¬ za do egzemplifikacji wlasnosci neuroleptycznyeh wszystkich zwiazków objetych wzorem 1.Jak wynika z danych tablicy zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wie¬ le dluzszy czas dzialania niz zwiazek porównaw¬ czy, podawany w takich samych dawkach. Tego rodzaju polepszenie aktywnosci neuroleptycznej jako wynik wprowadzenia podstawników R1 i R2 do czesci benzimidazolinowej bylo calkowicie nie- oczekwane.Wynalezienie sposobu wytwarzania nowych zwiazków nauroleptycznych o bardzo wydluzonym czasie dzialania jest wysoce pozyteczne, poniewaz pozwala na podawanie pacjentowi minimalnej ilo¬ sci srodków leczniczych. Jest to wzglad szczegól¬ nie wazny jesli potrzebne jest podawanie leków w ciagu dluzszego czasu.Z wzoru 1 widac, ze czesc zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku ma w swej strukturze jeden lub wiecej asymetrycznych ato¬ mów wegla, w konsekwencji czego wystepuja one w postaci róznych stereochemicznych izomerów optycznych. Ma to miejsce zwlaszcza jezeli Rs oznacza grupe metylowa, to atom wegla do któ¬ rego przylaczony jest ten podstawnik oraz atom wegla w pozycji 4 — pierscienia piperydynowego sa asymetryczne. Równiez jesli Ar1 i Ar2 sa róz¬ nymi grupami aromatycznymi, atom wegla do któ¬ rego sa one przylaczone jest asymetryczny.Wytwarzanie stereochemicznych optycznych izo¬ merów zwiazku o wzorze 1 jest równiez przed¬ miotem wynalazku. Jezeli nie podano inaczej cze¬ sci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. 5 czesci l-chloro-4,4-bis-/p-fluo- rofenylo/-butanu, 3,8 czesci 5-chloro-l-/4-piperydy- nylo/-benzimidazolinu-2, 1,4-czesci kwasnego we¬ glanu sodu i 80 czesci bezwodnego etanolu miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie wody i toluenu i wytrzasa sia energicznie. Rozdziela sie warstwy, a warstwe to- luenowa suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Olei¬ sta pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chroma¬ tograficznej z silikazelu, stosujac jako eluent mie¬ szanine chloroformu z dodatkiem 3% metanolu.Czyste frakcje laczy sie, a eluent odparowuje sie.Oleista pozostalosc rozciera sie w eterze dwuizo- propylowym. Staly produkt odsacza sie i prze- krystalizowuje sie z 4-metylo-pentanonu-2- uzy¬ skujac 5-chloro-l-{l-[4,4-bis-/p-fluorofenylo/-buty- lo]-4-piperydylo}-benzimidazolinon-2 o temperatu¬ rze topnienia 185,8°C.Przyklad II. 7 czesci l-chloro-4,4-bis-/4-fluo- rofenylo/-butanu i 5,75 czesci 5,6-dwuchloro-l,3- -dwuwodoro-1-/ 4-piperydynylo/ 2H-benzimidazolo- nu-2,8 czesci weglanu sodu i 100 czesci 4-metyló- -pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin z oddzieleniem wody. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i do¬ daje sie wody. Oddziela sie warstwe organiczna, suszy sie ja, saczy sie i odparowuje sie. Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej z silikazelu, stosujac jako eluent mie¬ szanine chloroformu z 10*Vo dodatkiem metanolu.Oczyszczone frakcje laczy sie i odparowuje sie z nich eluent. Stala pozostalosc krystalizuje sie kolejno: raz z 4-metylo-pentanonu-2 i dwukrotnie z propanolu-2, uzyskujac solwat z propanolem-2 ,6-dwuchloro-l { 1-[4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo]- -4-piperydynylo- } -1,3-dwuwodoro- 2H-benzimida- zolonu-2 o temperaturze topnienia 182,5—184,2°C. *5 Przyklad III. 5,7 czesci l,3-dwuwodoro-l-/4- piperydynylo/5-/trójfluorometylo/2H/benzimidazolo- nu-26,4 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku po¬ tasu i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 poddaje sie destylacji azeotropowej w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie 7 czesci l-chloro-4,4-bis/4- -fluorofenylo/-butanu, miesza sie i ogrzewa w tem- perautrze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje sie wody i rozdziela sie warstwy. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje sie. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z propanolu-2. Produkt odsacza sie i su¬ szy sie uzyskujac l-{l-[4,4-bis-/4-fluorofenylo/-bu- tylo]-4-piperydynylo } l,3-dwuwodoro-5-/trójfluoro- metylo/-2H-benzimidazolon-2 o temperaturze top- nienia 189,9°C.Przyklad IV. 5 czesci 6-chlorol,3-dwuwodoro- -l-/4-piperydynylo/-2H-benzimidazolonu-2, 6,4 cze¬ sci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut z oddzieleniem wody. Po ochlodze¬ niu na krótko dodaje sie 7 czesci 1-chloro^4,4-bis- -/4-fluorofenylo/butanu, po czym mieszanie i ogrze¬ wanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 40 zwrotna kontynuuje sie w ciagu 20 godzin, a na¬ stepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje sie wody i rozdziela sie warstwy. Warstwe orga¬ niczna suszy sie, saczy i odparowuje sie. Oleista' pozostalosc zakwasza sie rozcienczonym roztworem 45 kwasu solnego. Po wytrzasaniu z toluenem, ten ostatni dekantuje sie i odrzuca sie. Kwasna wodna faze wraz z pozostalym olejem alkalizuje sie wo¬ dorotlenku amonu, a produkt ekstrahuje sie to¬ luenem. Ekstrakt suszy sie, saczy sie i odparowuje 50 sie. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z propano¬ lu-2 uzykujac solwat z propanolem-2 6-chloro-l- - {l-[4,4-bis-/4-fluorofenylo/butylo]-4-piperydynylo} -l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolonu-2 o tempera¬ turze topnienia 174,6°C. 55 Przyklad V. 2,35 czesci 5-fluoro-l,3-dwuwo- doro-l-/4-piperydynylo/2H-benzimidazolonu-2 4,3 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 160 czesci 4-metylo-pentanonu-2 poddaje sie destyla¬ cji azeotropowej w ciagu 1 godziny. Po ochlodze- 60 niu dodaje sie 4,5 czesci l-chloro-4,4-bis-/4-fluoro- fenyloZ-butanu i calosc miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie dodaje sie do niej wody i rozdziela sie war- 65 stwy. Warstwe organiczna przemywa sie woda, su-98 220 szy sie, saczy sie i odparowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2. Produkt odsacza sie i suszy sie uzyskujac 5-fluoro-l-/l-[4,4-bis-/4-fluo- rofenylo/-butylo] -4-piperydynylo J -1,3-dwuwodoro- -2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 201,4°C.Przyklad VI. 7 czesci l-chloro-4,4-bis-/4-fluo- rofenylo/-butanu, 5,9 czesci 5-bromo-l,3-dwuwodo- ro-i-/4-piperydynylo/r-2H-benzimidazolonu-2, 6,4 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez cala noc. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje sie do niej wody i rozdziela sie warstwy.Faze organiczna suszy sie saczy sie i odparowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie: po raz pierwszy z mieszaniny propanolu-2 i 2,2'-oksybis- propanu, po czym z etanolu. Produkt odsacza sie i suszy sie uzyskujac 5-bromo-l-{l-[4,4-bis-/4-fluo- rofenylo/-butylo]-4-piperydynylo } 1,3-dwuwodoro- -2H-benzimidazoIon-2 o temperaturze topnienia 182°C.Przyklad VII. 7 czesci l-chloro-4,4-bis/4-fluo- Tofenylo/-butanu, 6,84 czesci l,3-dwuwodoro-5-jodo- -l-/4-piperydynylo/2H-benzimidazolonu-2, 6,4 cze¬ sci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin z oddzielaniem wody. Po ochlo¬ dzeniu dodaje sie wody i rozdziela sie warstwy.Warstwe organiczna suszy sie, saczy sie i odparo¬ wuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z silikazelu, stosujac jako elu- ent mieszanine chloroformu z dodatkiem 56/o me¬ tanolu. Czyste frakcje laczy sie I odparowuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 2,2'oksybispropanu i propanolu-2 uzyskujac 1-{1- -[4,4-bis-/4-fluorofenyloZ-butylo] -4-piperydynylo }- -l,3-dwuwodoro-5-jodo-2H-benzimidazolon-2 o tem¬ peraturze topnienia 179,3°C.Przyklad VIII. 7,4 czesci l,l-bis-/4-fIuorofe- nylo/-4-jodo-butanu, 5 czesci 7-chloro-l,3-dwuwo- doro-l/4-piperydynylo/-2H-benzimidazolonu-2, 5 czesci weglanu sodu i 56 czesci 4-metylo-pentano- nu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez noc. Po ochlodze¬ niu mieszanine wylewa sie do wody. Warstwe or¬ ganiczna oddziela sie, szuszy sie, saczy sie i zateza sie do polowy pierwotnej objetosci. Z pozostalej reszty krystalizuje produkt, który odsacza s^ * re" krystalizuje sie z mieszaniny 4-metylo-pentanonu-2 i propanolu-2 uzyskujac 7-chloro-l-{l-[4,4-bis-/flu- orofenylo/-butylo]-4-piperydynylo}-l,3-dwuwodoro- -2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 215,4°C.Przyklad IX. 7,6 czesci l-chloro-4-bis-/4-fluo- ro-fenylo/-butanu, 4,6 czesci l,3-dwuwodoro-5-me- tylo-l-/4-piperydynylo/-2H-benzimidazolonu-2, 20 czesci weglanu sodu, 0,1 czesci jodku potasu i 80 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez noc. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do wody, gdzie wypada produkt w po¬ staci osadu. Osad ten odsacza sie, przenosi sie do wrzacego propanolu-2*, i znajduje sie aktywowanym weglem drzewnym. Po odsaczeniu wegla produkt wykrystalizowuje z pozostawionego przesaczu —; jest nim solwat z propanolem-2 l-{l-[4,4^bis-/4- -fluorofeny!o/butylo}-4-piperydynylo} -1,3-dwuwo- doro-5-metylo-2H-benzimidazolonu-2 o temperatu¬ rze topnienia 190°C.Przyklad X. 3,5 czesci l-chIoro-4,4-bis-/4-flu- orofenylo]-butanu, 2,5 czesci 6-chloro-l,3-dwuwo- doro-l-/4-piperydynylo/ - 5 - /trójfluorometylo/ -2H- benzimidazolonu-2, 2,65 czesci weglanu sodu i 100 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez noc z oddzielaniem wody. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej po czym dodaje sie do niej wody. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, szuszy sie, saczy sie i odpa¬ rowuje sie. Stala pozostalosc oczyszcza sie na ko¬ lumnie chromatograficznej z silikazelu, stosujac jako eluent mieszanine chloroformu z 5Vo dodat¬ kiem metanolu. Oczyszczone frakcje laczy sie i odparowuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z propaonolu-2 uzyskujac solwat z propano¬ lem-2 6-chloro-l-{l-[4,4-bis/4-fluorofenylo/-buty!o]- -4-piperydynylo } -l^-dwuwodoro-S-Ztrójfluorome- tylo/-2H-benzimidazolonu-2 o temperaturze topnie¬ nia 200°C.Przyklad XL 3,5 czesci l,l-bis-/4-fluoro-feny- lo/-4-chloro-butanu, 3,65 czesci 6-chloro-l,3-dwu- wodoro-7-metylo-l-/4-piperydynylo/-2H-benzimida- zolonu-2, 2,65 czesci weglanu sodu, 0,1 czesci jod¬ ku potasu i 100 czesci 4-metylo-pentanonu-2 mie¬ sza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie wody i rozdzie¬ la sie warstwy. Faze organiczna suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Pozostalosc przeksztalca sie w sól kwasu chlorowodorowego w toluenie. Faze wodna i toluenowa dekantuje sie i odrzuca sie, 40 Z pozostalej lepkiej soli uwalnia sie w zwykly sposób zasade, która ekstrahuje sie chloroformem.Ekstrakt suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z 4-metylo-oentanomi-2 uzysku iac 6-chloro-l-{l-[4,4-bis-/4-fluorofenylo/- 45 butylol-4-piperydynylo} -l,3-dwuwodoro~7-metytQ- -2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 171,9°C.Przyklad XII. 4,7 czescf 4-chloro-l,l-bis- [4-chlorobenzeno]-butylidenu, 3 czesci 5-chioro-l- 50 -/4-piperydynylo/-benzimidazolinonu-2, 3,7 czesci weglanu sodu i 1Ó0 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc o oddzielaniem wody.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje sie wody 55 i oddzie7a sie warstwy. Warstwe organiczna suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Pozostalosc oczy-' szcza sie na kolumnie chromatograficznej z sili* kazelu, stosujac jako eluent mieszanine chlorofor¬ mu z dodatkiem 5*/t metanolu. Oczyszczone frakcje 00 laczy sie i odparowuje sie eluent Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny propanolu-2 i 2£'-ofcay~ bispropanu uzyskujac 5-chloro-l-{U[44*bis/4-chhv rofenylo/-butylo] -4-piperydynylo } l,3-dwuwodore~ -2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia W 165,4°C.98 220 11 12 .' Przyklad XIII. 7,35 czesci l-chloro-4,4-dwu- fenylo-butanu, 6,3 czesci 5-ch!oro-l-/4-piperydyny- lo/benzimidazolinonu-2, 6,35 czesci weglanu sodu, 0,1 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylo-pen- tanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin z oddzielaniem wody. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej i dodaje sie do niej wody. Warstwe organiczna oddziela sie, su¬ szy sie i odparowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie: pierwszy raz z propanolu-2 a po raz drugi z 4-metylo-pentanonu-2, uzyskujac 5-chloro- -1,3-dwuwodoro-l [l/4,4-dwufenylobutylo,/-4-pipery- dynylo]-2H-benzimidazolon-2 o temperaturze top¬ nienia 164,7°C.Przyklad XIV. 7,85 czesci l-chloro-4-/4-fluo- rofeny^M-fenylo-butanu, 6,3 czesci 5-chloro-l-/4- -piperydynylo/-benzimidazolinonu-2, 6,35 czesci we¬ glanu sodu, 0,1 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin z oddzielaniem wody. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do, temperatury pokojowej, po czym dodaje sie do niej wody. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, szuszy sie, saczy sie i odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z 4-metylo- -pentanonu-2 uzykujac 5-chloro-l-{l-[4/4-fluorofe- nylo/-4-fenylobutylo]-4-piperydynylo } -1,3-dwuwo- doro-2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnie¬ nia 182,9°C.Przyklad XV. 9,35 czesci l-chloro-4-fenylo- -4/3-trójfluorometylofenylo/butanu, 6,3 czesci 5- chloro-l-/4-piperydynylo/-benzimidazolinonu-2, 6,35 czesci weglanu sodu, 0,1 czesci jodku potasu i 200 ezesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez noc z oddzielaniem wody. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodaje sie wody i oddziela sie warstwy. Faze organiczna suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Oleista po- zotalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatogra¬ ficznej z silikazelu, stosujac jako eluent miesza¬ nine chloroformu z 5% dodatkiem metanolu. Oczy¬ szczone frakcje laczy sie i odparowuje sie eluent.Pozostalosc krystalizuje sie z 4-metylo-pentanonu-2, uzyskujac wodzian 5-chloro-l,3-dwuwodoro-l-[l- -{4-fenylo-4-[3-/trójfluorometylo/fenylo]-butylo}-4- -piperydynylo]2H-benzimidazolonu-2 o temperatu¬ rze topnienia 114,9°C.Przyklad XVI. 7 czesci l-chloro-4,4-bis/4- -fluorofenylo/butanu, 5,5 czesci 5-chloro-l,3-dwu- wodoro-l-/2-metylo-4-piperydynylo/-2H-benzimida- zolonu-2, 6,4 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 160 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Po ochlo¬ dzeniu dodaje sie wody i rozdziela sie warstwy.Faze organiczna suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Oleista pozostalosc przeksztalca sie w sól kwa¬ su chlorowodorowego w propanolu-2, i 2,2'-oksy- bispropanis. Sól odsacza sie, z której uwalnia sie wolna zasade" zwyklym sposobem i ekstrahuje sie ja toluenem. Ekstrakt suszy sie, saczy sie i odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z silikazelu, stosujac jako elu¬ ent chloroform z 5% dodatkiem metanolu. Oczy¬ szczone frakcje laczy sie i odparowuje sie eluent.Oleista pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2 uzyskujac 5-chloro-l- {l[4,4-bis-/4-fluorofenylo/bu- tylo] -2-metylo-4-piperydynylo} -1,3-dwuwodoro- -2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 171,1°C.Przyklad XVII. 5,3 czesci 5-chloro-l,3-dwu- wodoro-l-/3-metylo-4-piperydynylo/-2H-benzimida- zolonu-2, 6,4 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut z jednoczesnym oddzielaniem wo¬ dy. Po ochlodzeniu dodaje sie 7 czesci l-chloro-4,4- 13 -bis-/4-f]uorofenylo/-butanu kontynuujac mieszanie i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie, dodaje sie wody i rozdziela sie warstwy. Faze organiczna suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Do oleistej pozostalosci dodaje sie toluen i calosc zakwasza sie rozcienczonym roz¬ tworem kwasu solnego. Po starannym wymiesza¬ niu przez wytrzasanie faze toluenowa dekantuje sie i odrzuca sie. Kwasna faze wodna razem z olei- sta pozostaloscia alkalizuje sie wodorotlenkiem amonu, a produkt ekstrahuje sie ponownie tolue¬ nem. Ekstrakt suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chro¬ matograficznej z silikazelu, stosujac jako eluent chloroform z 5% dodatkim. Oczyszczone frakcje laczy sie i odparowuje sie eluent. Pozostalos kry¬ stalizuje sie z mieszaniny 2,2'-oksybispropanu i malej ilosci propanolu-2 uzyskujac 5-chloro-l {1- - [4,4-bis/4-fluorofenylo/-butylo]-3-metylo-4-pipery- dynylo}-l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 141,7°C.Przyklad XVIII. Do mieszaniny 8,8 czesci -chloro-l- {-l-[4,4-bis-/p-fluorofenylo/-butylo]-4- -piperydynylo/} benzimidazolinonu-2, 1 czesci 40°/o 40 roztworu wodorotlenku N,N,N-trójmetylobenzylo- amoniowego w metanolu i 135 czesci czterowodo- rofuranu, stosujac mieszanie, wkrapla sie roztwór 8,6 czesci akrylanu metylu w 45 czesciach cztero- wodorofuranu w temperaturze 45°C. Po zakoncze- 45 niu wkraplania mieszanie kontynuuje sie przez noc w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie, a do pozostalosci dodaje sie wody i eks¬ trahuje sie produkt toluenem. Ekstrakt suszy sie, saczy sie i odparowuje sie. Oleista pozostalosc 50 oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z si¬ likazelu, stosujac jako eluent mieszanine chlorofor¬ mu z 5% dodatkiem metanolu. Oczyszczone frak¬ cje laczy sie i odparowuje sie eluent. Oleista po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 2,2'-oksybis- 55 propanu i propanolu-2 uzyskujac ester metylowy kwasu 2-[5-chloro-l-{l-[4,4-bis-/4-fluorofenylo/-bu- tylo]-4-piperydynylo }l,3dwuwodoro-2-keto-2H-ben- zimidazolo-propionowego o temperaturze topnienia 186,2°C. 60 Przyklad XIX. 7 czesci l-chloro-4,4-bis/4- fluorofenylo/butanu, 3 czesci 5-chloro-l,3-dwuwo- doro-3-/-2-keto-propylo/-l-/4-piperydynylo/-2H-ben- zimidazolonu-2, 6,4 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 160 czesci 4-metylopentanonu-2 ?, miesza sie I ogrzewa sie w temperaturze wrzenia$8 220 13 14 pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie wody i rozdziela sie war¬ stwy. Faze organiczna suszy sie, saczy sie i od¬ parowuje sie. Oleista pozostalosc miesza sie i ogrzewa sie z 2,2'-oksybispropanem. Metna mie¬ szanine odsacza sie na goraco przez hyflo, a kla¬ rowny przesacz pozostawia sie do ostygniecia do temperatury pokojowej przy jednoczesnym mie¬ szaniu. Wykrystalizowany produkt odsacza sie i re- krystalizuje sie z propanolu-2 uzyskujac 5-chloro- -1- {1-[4,4-bis-/fluorofenyloZ-butylo]-4-piperydyny- lo } -l,3-dwuwodoro-3-/2-ketopropylo/-2H-benzimi- dazolon-2 o temperaturze topnienia 175,3°C.Przyklad XX. 6,8 czesci 5-chloro-l,3-dwuwo- doro-3-/fenylometylo/-l-/4-piperydynylo/-2H-benzi- midazolonu-2, 6,4 czesci weglanu sodu, 0,1 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut oddzie¬ lajac wode. Po ochlodzeniu dodaje sie 7 czesci 1- -chloro-4,4-bis/4-fluorofenylo/-butanu i mieszanie z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia konty¬ nuuje sie przez noc. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje sie do niej wody, po czym rozdziela sie utworzone warstwy. Faze organiczna suszy sie i odparowuje sie. Oleista pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie: pierwszy raz z 2,2'oksybispropanu, a nastepnie z propanolu-2, uzyskujac 5-chloro-l- -{ -l-[4,4-bis-/4-fluorofenylo /butylo]-4-piperydyny- lo } -l,3-dwuwodoro-3-/fenylometylo/-2H-benzimida- zolon-2 o temperaturze topnienia 141,5°C.Przyklad XXI. 5,3 czesci 5-chloro-l,3-dwu- wodoro-3-metylo-l-/4-piperydynylo/-2H-benzimida- zolonu-2, 6,4 czesci weglanu sodu, 0,2 czesci jodku potasu i 200 czesci 4-metylo-pentanonu-2 miesza sie i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut oddzielajac wode. Po ochlodzeniu dodaje sie 7 czesci 1-chloro- -4,4-bis-/4-fluorofenylo/-butanu i mieszanie z ogrze¬ waniem w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez noc. Mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie, dodaje sie do niej wody i roz¬ dziela sie utworzone warstwy. Faze organiczna su¬ szy sie, saczy sie i odparowuje sie. Oleista pozo¬ stalosc uciera sie z 2,2'-oksybispropanem. Produkt odsacza sie, suszy sie i krystalizuje sie z propa¬ nolu-2, uzyskujac 5-chloro-l-{l-[4,4-bis-/4-fluoro- fenylo/butylo] -4-piperydynylo } -l,3-dwuwodoro-3- -metylo-2H-benzimidazolon-2 o temperaturze top¬ nienia 155,8°C. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zimidazolinonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ar1 i A2 kazdy niezaleznie oznacza rodnik fenylo- wy, chlorowcofenylowy albo trójfluorometylofeny- lowy, R1 oznacza atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub trójfluorometylowy, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub trójfluorometylowy, R8 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, z tym, ze jesli R8 oznacza grupe metylowa to znajduje sie ona w pozycji 2 — lub 3 — pierscienia piperydynowego, a L ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewen¬ tualnie podstawiony nizsza grupa alkoksykarbony- lowa, nizsza grupa alkilokarbonylowa lub fenylo- wa oraz ich soli nadajacych sie do terapeutycz- 5 nego stosowania, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ar1 i Ar2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza reaktywna estrowa grupe funkcyjna, wywodzaca sie z odpowiedniego alkoholu poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo- 10 rze 3, w którym R1, R2, R8 i L maja wyzej poda¬ ne znaczenie korzystnie w odpowiednim rozpu¬ szczalniku organicznym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Ar1, Ar2, R1, R2 i R8 maja wy- 15 zej podane znaczenie, a L oznacza atom wodoru ewentualnie alkiluje sie w znany sposób podda¬ jac go reakcji z akrylanem nizszego alkilu w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym L oznacza rodnik niskoalkoksykarbonylo-etylowy 20 wzglednie zwiazek o wzorze 1, w którym L ozna¬ cza atom wodoru poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem X—CH2—C=Cn_l H2n_iW którym X ma wy¬ zej podane znaczenie, a n oznacza liczbe calkowita 1—4 w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w 25 którym L oznacza grupe o wzorze —CH2—C=C— —Cn_! H2n_,, który nastepnie poddaje sie reakcji z, alkaliami w celu wytworzenia zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym L oznacza grupe o wzorze —CH2— —CO—CnH2n+l, w którym n ma wyzej podane 30 znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-chloro-l-{l-[4,4-bis- -/p-fluorofenylo-/butylo]-4-piperydynylo } -2-benzi- midazolinonu, 3-chloro-l-/4-piperydynylo/-2-benzi- 3? midazolinon poddaje sie reakcji z l-chloro-4,4-bis- -/p-fluorofenylo/-butanem.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5,6-dwuchloro-l-{l-[4,4- -bis/ 4-fluorofenylo/ -butylo] -4-piperydynylo } -1,3- 40 -dwuwodoro-2H-benzimidazolinonu-2; 5,6-dwuchlo- ro-l,3-dwuwodoro-l-/ 4-piperydynylo/ -2H-benzimi- dazolon-2 poddaje sie reakcji z l-chloro-4,4-bis/4- -fluorofenylo/-butanem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 w przypadku wytwarzania 5-chloro-l-{l-[4,4-bis- -/4-fluorofenylo/-butylo]-3-metylo-4-piperydynylo } - -l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolonu-2, 5-chloro- -1,3-dwuwodoro-l-/ 3-metylo-4-piperydynylo/ - 2H - -benzimidazolon-2 poddaje sie reakcji z 1-chloro- 50 -4,4-bis-/p-fluorofenylo/-butanem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-bromo-l-{l-[4,4-bis- -/4-fluorofenylo/-butylo]-4-piperydynylo } -1,3-dwu- wadoro-2H-benzimidazolonu-2, 5-bromo-l,3-dwuwo- 55 doro-l-/4-piperydynylo/2H-benzimidazolon-2 podda¬ je sie reakcji z l-chloro-4,4-bis-/p-fluorofenylo/-bu- tanem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowego kwa- 60 su 2-[5-chloro-l- {l-[4,4-bis-/4-fluorofenylo/buty- lo/-4-piperydynylo } -l,3-dwuwodoro-2-keto-2H-ben- zimidazolo]-propionowego, 5-chloro-l- {l-4,4-bis-/p- -fluorofenylo/butylo]-4-piperydynylo } -benzimidozo- lon-2 poddaje sie reakcji z akrylanem metylu.98 220 Ar-CH-CH2-CH2-CH2-X + 0 u II - ST~\ n c z»ia** Ar WzOr 2 HH^ /~\ Schemat 1 N N-L o %~\ Wzorze 1 FT R1 R3 0 Ar-CH-CH2-CH2-CH2-N^N/C\j_H + XL i- ^ R2 R1 Wzór 1a Zwiazek o wzorze 1 Schemat 2 0 nizszy a!koksvt C-hT0 ? H.N0H HCL ^Q ^ AK)dO 0 FT M/2dA izszvalkoksyl'- C-W ' )=N0H 0 RJ uzezv alkoksyl -ó-n^ H H2 + H2/RaNi propanol-2 Wzór 6 chlorowiec [n(J2 f~\ Na2C03 Wzór 7 Schemat 3 l R' R< Wzór 8 KJ cykloheksanol98 220 (nizszy alkoksyl 11 A\/ H H2 / RaNi absol. etanol Wzór 9 [nizszy alkoksyl NH^N02 THF A. R! R' n R3 \_r*_h/ I \/ czynnik cyklizujgcy ^-AlH NH2 Wzór 10 p2 p1 Schemat 3 fcd,) FT R3 0 ( nizszy alkoksyl ) — 0 c H n; mh OH" h-K^, f\ R R Wzór 11 Schemat 3 (c.d..) R3 0 Ar-CH-CH2-CH2-CH2-N^NA Ar R Wzór 198 220 mór 5 + H2N-CH2-^3 kw°s 4"n?JLSanosu'lon°"y Wzór 11 OH" i Wzór 12 H2 / Pd-C Schemat 4 Wzór 7 R3 0 ' m/H A (nizszy afkoksy!) —Q—KI Y /^\ VVXN N-L 0 I Wzór 13 Wzór 3 R' óchemat 5 Ar-CH-CHf-CH.-CH2-lOl Ar* Wzór ib [Wzór 16 + Wzór 18 ] Ekstrakcja kwasem _ CH3 " 0 Wzór 16 H,Z Pd-C ., kl/CH-CHrC-0,nfaz*0lki" -* — H-N^ CH2-CH,-C-0'nizszy <*« 0 Wzór 19 O _ GH3 9 O I u (nizszy alkil]-0-C-CI ^ X . .yCH-CHrO-O-1*"1* <*» ¦ tr6jetyloomina (nizszy alkiU-O-C-Nf CHa II Wzdr 20 0 ócliemat 6 (cd.)98 220 _ o o ^j^CHi-NH-CH-CHz-C-O-i nizszy aiki! i + CH2=CH-C-0in^^n)- etanol CH3 Wzór 14 Wzór 15 CH2-N CH3 O I II /CH-CH-C-CM^y akii \ +fcH2-Nr-CH2"CH2"c"°Jna",y CH2-CH2-C-0^y*') II O Wzór W X CH2-CH2-C-0^ O Wzór 17 ¦Schemat 6 NaOCH3 ksylen O n CH3 C_0-( n&szy ^n (nizszy alkil)-0-C-h( )=0 Wzór 21 ( COOH); woda (nizszy alkil )¦ O -o-c-n^)hd Wzór 5 Schemat 6 (c-d.) * o Ar,-CH-CH2-CH2-CH2-NOW'C^-cH2-C- C-C„., H«h Ar2 \ R* R' n/zdr ^98 220 CIC00-|nizszy°lkil1 Na2C03 / CHCI3 O 0 Wzór W 4- (nizszy alkil)-0-C"N /CHa-CHrC-O1^01*11 \ CH,-CH,-C-0(nizszy alkil) '2 *-" '2 Wzór 18 0 Schemat 6 fc.d) R' H O F Wzdr P2 p2 p1 Cena 45 zl WZGraf. Legn. 2690/Dm-80. 95+15 egz. PL PL
PL1975181386A 1974-06-21 1975-06-19 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolinonu PL98220B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/481,594 US3989707A (en) 1974-06-21 1974-06-21 Benzimidazolinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL98220B1 true PL98220B1 (pl) 1978-04-29

Family

ID=23912586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975181386A PL98220B1 (pl) 1974-06-21 1975-06-19 Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolinonu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3989707A (pl)
JP (1) JPS5840553B2 (pl)
AT (1) AT345833B (pl)
AU (1) AU500910B2 (pl)
BE (1) BE830403A (pl)
CA (1) CA1053235A (pl)
CH (1) CH615173A5 (pl)
CS (1) CS190480B2 (pl)
DE (1) DE2527261C2 (pl)
DK (1) DK141751B (pl)
ES (1) ES438714A1 (pl)
FI (1) FI59589C (pl)
FR (1) FR2275210A1 (pl)
GB (1) GB1505173A (pl)
HU (1) HU170435B (pl)
IE (1) IE41383B1 (pl)
IL (1) IL47529A (pl)
NL (1) NL180587C (pl)
NO (1) NO142400C (pl)
PH (1) PH13604A (pl)
PL (1) PL98220B1 (pl)
SE (2) SE416298B (pl)
SU (1) SU585811A3 (pl)
YU (1) YU159475A (pl)
ZA (1) ZA753968B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
NZ181256A (en) * 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4777265A (en) * 1986-03-11 1988-10-11 Basf Aktiengesellschaft Preparation of acrylates and methacrylates
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU2388697A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Neurosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
DE69826278T2 (de) * 1997-05-30 2005-11-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoimidazol-derivate
WO2000031061A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-oxo-imidazole
EP1196391A1 (en) * 1999-07-21 2002-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP1451173A4 (en) * 2001-11-01 2005-10-26 Icagen Inc PIPERIDINE
EP1937670A1 (en) * 2005-09-30 2008-07-02 Glaxo Group Limited Benzimidazolones which have activity at m1 receptor
ES2391107T3 (es) * 2005-09-30 2012-11-21 Glaxo Group Limited Compuestos que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina
KR20130091791A (ko) * 2005-09-30 2013-08-19 글락소 그룹 리미티드 Ｍ１ 수용체에서 활성을 갖는 화합물 및 그의 의약적 용도
GB0605784D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1997381A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 Commissariat à l'Energie Atomique Use of a compound having a monogalactosyldiacylglycerol synthase inhibitory activity as herbicide or algaecide, herbicide and algaecide compositions
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2012001875A (es) * 2009-08-12 2012-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparación de inhibidores de la catepsina s.
US20240287019A1 (en) * 2021-06-07 2024-08-29 Kinki University T-type calcium channel blocker

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (pl) * 1962-06-13
US3161645A (en) * 1962-12-18 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds
BE659364A (pl) * 1964-02-05
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones
JPS5511671B2 (pl) * 1971-08-26 1980-03-26

Also Published As

Publication number Publication date
ES438714A1 (es) 1977-07-01
IE41383B1 (en) 1979-12-19
ATA476175A (de) 1978-02-15
FR2275210A1 (fr) 1976-01-16
NO142400C (no) 1980-08-13
NO142400B (no) 1980-05-05
SU585811A3 (ru) 1977-12-25
NL7507368A (nl) 1975-12-23
ZA753968B (en) 1977-01-26
JPS5113780A (pl) 1976-02-03
NL180587C (nl) 1987-03-16
DK281975A (pl) 1975-12-22
SE7507026L (sv) 1975-12-22
CS190480B2 (en) 1979-05-31
AU8113875A (en) 1976-11-18
US3989707A (en) 1976-11-02
FR2275210B1 (pl) 1978-12-22
DK141751B (da) 1980-06-09
PH13604A (en) 1980-08-05
DK141751C (pl) 1980-11-03
IL47529A0 (en) 1975-08-31
AT345833B (de) 1978-10-10
DE2527261A1 (de) 1976-01-08
GB1505173A (en) 1978-03-30
SE7601636L (sv) 1976-02-13
CA1053235A (en) 1979-04-24
JPS5840553B2 (ja) 1983-09-06
NO751735L (pl) 1975-12-23
AU500910B2 (en) 1979-06-07
IL47529A (en) 1978-10-31
DE2527261C2 (de) 1986-09-04
SE416298B (sv) 1980-12-15
IE41383L (en) 1975-12-21
YU159475A (en) 1982-02-28
FI59589B (fi) 1981-05-29
NL180587B (nl) 1986-10-16
BE830403A (nl) 1975-12-19
FI751462A (pl) 1975-12-22
FI59589C (fi) 1981-09-10
CH615173A5 (pl) 1980-01-15
SE415298B (sv) 1980-09-22
HU170435B (pl) 1977-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL98220B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolinonu
CA1195327A (en) 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives
NZ209279A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1h-indazole derivatives and pharmaceutical compositions
IE58916B1 (en) New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
EP0414289A1 (en) Spirocyclic antipsychotic agents
HU221193B1 (en) Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
JPH01117880A (ja) Ｎ‐ヘテロサイクリル‐４‐ピペリジンアミン類
NO136793B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater.
SU1230467A3 (ru) Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты)
EP0217700B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
Goodson et al. Diphenylethylamines. I. The Preparation of Tertiary Amines by the Grignard Reaction1, 2
Funt et al. An Azirine Strategy for the Synthesis of Alkyl 4-Amino-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylates
Biswas et al. Rhodium (III)‐Catalyzed Regioselective Direct C4‐Alkylation and C2‐Annulation of Indoles: Straightforward Access to Indolopyridone
Wu et al. A mild multi-component reaction for the synthesis of 4, 5-disubstituted 1H-1, 2, 3-Triazoles from phosphonium salts, aldehydes, and sodium azide
WO1996021660A1 (en) Five-membered heteroaromatic compounds as dopamine receptor subtype ligands
Wu et al. Efficient Synthesis of Fluoroalkylated Imidazoles via a Metal‐Free Cascade Michael Addition/Azidation/Cycloamination Process
FI73673C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar.
Selms Benzimidazoles. II. Synthesis of N-heterocyclic ring systems containing 1, 2-fused benzimidazole moieties
IE51080B1 (en) 1-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives
Chou et al. Synthesis and applications of tetrahydro-2-pyridinones via aza-Diels-Alder reactions of thio-substituted 1, 3-dienes with arylsulfonyl isocyanates
Ong et al. Novel tetracyclic spiropiperidines. 1. 3-Aryl-1, 3-dihydrospiro [benzo [c] thiophene-1, 4'-piperidines] as potential antidepressants
US20030004340A1 (en) New 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
DE3603362A1 (de) In 2-stellung substituierte cycloheptoimidazolverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
Katritzky et al. 1‐(Azidomethyl) benzotriazole and‐5‐phenyl‐1, 2, 3, 4‐tetrazole as 1, 3‐dipolar cycloaddition components
CZ284447B6 (cs) 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv