PL97544B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminoimidazoloizochinoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminoimidazoloizochinoli¬ ny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, D oznacza rodnik alkilowy, o 1—4 atomach wegla, rodnik aryloaikilowy o 7—10 atomach wegla, rod¬ nik cykloalkilowy, Y oznacza atom wodoru, grupe nitrylowa, grupe karlboksyamidowa, rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, e- wentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.

Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, powoduja zmniejszenie oporu perfuzji w naczyniach wienco¬ wych, przyspieszanie perfuzji, zmniejszenie zuzy¬ cia tlenu przez miesien sercowy, poprawe stosun¬ ku ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu pot¬ rzebnego, bedacego miara dotlenienia serca, a tak¬ ze korzystnie wplywaja na wydajnosc pracy ser¬ ca.

Wytwarzanie nowych pochodnych aminoimidazo- lowych o ogólnym wzorze 1 sposobem wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2 lub jego sól addycyjna z kwasem, w któ¬ rym to wzorze A i Y maja wyzej podane znacze¬ nie a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie re¬ akcji z pierwszorzedowa lub druigorzedowa sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i cyjanamidu a nastepnie otrzymany zwiazek w któ¬ rym D oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem i otrzyma¬ ny produkt redukuje do zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym D oznacza grupe alkilowa, cyklo- alkilowa lub aralkilowa ewentualnie bez wydzie¬ lenia produktu posredniego i/lub otrzymany zwia- zek o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe nitrylowa przeprowadza sie za pomoca hy¬ drolizy^w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Y oznacza grupe karboksyamidowa i/lub o- trzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowa- io dza sie w jego sól addycyjna z kwasem, lub otrzy¬ mana sól addycyjna z kwasem zwiazku o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade.

Testy farmakologiczne wykonywano sposobami nizej opisanymi na psach uspionych za pomoca Nembutalu podawanego dozylnie w ilosci 25 mg/kg.

Badanie wplywu zwiazku na tetnicze cisnienie krwi. Srednie cisnienie krwi mierzono w krwio¬ obiegu, w tetnicy szyjnej psa, wprowadzajac do niej urzadzenie pomiarowe Stathama z elektromanome- trem Hellige^ i rejestrujac sygnaly w sposób cia¬ gly za pomoca wielosciezkowego rejestratora Helli- ge'a. Wyniki badan podano w tablicy I.

Badanie rozszerzania naczyn wiencowych. Po¬ miar perfuzji w naczyniach wiencowych oparto na badaniach procesów cieplnych. Do zatoki wienco¬ wej wiprowadzano staly strumien zimnej cieczy (por. Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E., Acta Physiol.Acad.Sei.Hunig. 33, 115 (1969) i za pomoca Micrographu typu KIPP rejestrowano sygnaly z te- rmoelementu znajdujacego sie w tej zatoce. Opór 97 54497 544 wiencowy wyrazono w dowolnie przyjetych jedno¬ stkach jako stosunek sredniego tetniczego cisnienia krwi (mim Hg) do perfuzji naczyn wiencowych (ml/min/100 g). Wyniki przedstawiono w talblicy II.

Badania dotleniowe serca. W trakcie badan per- fuzji naczyn wiencowych prowadzono równiez po¬ miary stopnia nasycenia krwi tlenem, zasysajac pompka perystaltyczina krew z zatoki Wiencowej, ze stala szybkoscia, przepuszczajac ja iprzez Oxy- meter typu KIPP i zawracajac do zyly skrzelowej.

Wyniki pomiarów rejestrowano w sposób ciagly.

Stopien nasycenia krwi tetniczej 'tlenem i zawar¬ tosci hemoglobiny we krwi oznaczano za pomoca hemometru Zeissa. Na podstawie tych danych o- bliczano ilosc tlenu zuzywanego w lewej komorze serca (ml/100 g/lmdn).

W celu scharakteryzowania utleniajacego meta¬ bolizm miesnia sercowego i okreslenia stopnia wy¬ korzystania dostarczonego tlenu obliczano takze stosunek ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu 'potrzebnego. Szczególy mozna znalezc w pracy L. Szekeresa, J. Gy. Pappa i E. Fischera, opubliko¬ wanej w European J. Pharmaed., 2 1 (1967). Wyni¬ ki badan zamieszczono w tablicy III.

Badanie wydajnosci pracy lewej komory serca.

Wydajnosc pracy tej komory serca okreslano na podanego przez Lichtlielda i Wilcoxona (J. Phar- mac.exp.Ther. 96, 99 (1949).

TablicaI / Dawka (mg) (kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 Tetnicze cisnienie krwi | Wartosc podstawowa (Hgmm) 127 124 105 Wartosc po podaniu dawki (Hgmm) 104 92 67 Róznica % — 18 — 26 — 36 Kompozycje farmaceutyczne zawieraja jako sklad-- nik aktywny zwiazek o wzorze 1 lub jego sól oraz dopuszczalne w lecznictwie, obojejtne, nietoksyczne nosniki lulb rozcienczalniki organiczne lub nieor¬ ganiczne.

Produkty te mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, czopków itp., w postaci pólstalej, jak na przyklad masc lulb cieklej, takiej jak roztwory, e- mulsje lub zawiesiny. Leki te moga zawierac ma¬ terialy pomocnicze, takie jak stabilizatory, srodki emulgujace i zwilzajace, sole i bufory zmieniajace cisnienie osmotyczne, dopuszczalne w lecznictwie Tablica II Dawka (mg/kg) po¬ dana dozylnie 1 2 4 n 6 Perfuzja w nczyniach wiencowych (ml /min/ 100 g) wartosc podstawowa 24 82 84 wartosc po dodaniu dawki 87 100 108 róznica + 4 + 22 -)- 29 Opory perfuzji w naczyniach wiencowych (Hgmm/ /ml/ /min/ /100g) wartosc podstawowa 1,86 1,90 1,33 wartosc po dodaniu dawki 1,46 1,31 0,71 róznica [ — 22 — 31 — 47 Tablica III Dawka (mg/kg) po¬ dma dozylnie 1 2 4 n 6 Zuzycie tlenu w lewej komorze serca (ml/ /min/ /100g) wartosc podstawowa 9,8 9,4 8,7 wartosc po dodaniu dawki 8,0 7,5 8,7 róznica — 18 — 20 Stosunek ilosci tlenu dostarczonego do 1 ilosci tlenu zuzytego w lewej komorze serca waitosc podstawowa 1,48 1,51 1,77 wartosc po dodaniu dawki 1,68 1,93 2,12 róznica h 14 - 28 - 20 podstawie minutowej pojemnosci serca, wyznaczonej sposobem inluzji zimnej cieczy (Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E., Acta Physiol.AcadjSci.Hunig. 33, 115 (19G9), sredniego tetniczego cisnienia krwi, uzy¬ cia tlenu w lewej komorze serca (ml/min/100 g) oraz pracy lewej komory serca (mkg/min). Wyniki poda¬ no w tablicy IV.

Toksycznosc. Dokladne badanie toksycznosci, pro¬ wadzono na szczurach o ciezarze 150—200 g. Dawke wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu co najwy¬ zej 5 sekund w ilosci 0,2 ml/100 g. Wartosci LD50 i granice tolerancji okreslano z liczby szczurów zde¬ chlych w ciagu 24 godzin, korzystajac ze sposobu Tablica IV 60 65 Dawpa (mg/kg) po¬ dawana do- | zylnie 1 2 4 n 6 Wydajnosc pracy lewej komory serca | wartosc podstawowa 0,35 0,36 0,27 wartosc po dodaniu dawki 0,49 0,46 0,35 róznica *f 40 4-28 + 22 zarobki i/lub inne substancje aktywne farmaka- logicznie.

Przyklad I. 6,0 g technicznego cyjanamidu \97 544 wapnia miesza sie, ogrzewajac z 15 ml wody i do¬ daje 8,0 nil 10% roztworu wodorotlenku sodowego.

Calosc utrzymuje sie w temperaturze 50—60°C w ciagu 15 minut. Nastepnie odsacza sie wytracony osad. Do przesaczu dodaje sie 150 ml alkoholu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia. Do wrzacej mieszaniny dodaje sie w ciagu 0,5 godzi¬ ny, 2,7 g chlorowodorku l-chlorometylo-6,7-dwu- metoksy-S^^dwuwodofoizOchinoliny i calosc gotu¬ je w ciaigu 4 godzin. Nastepnie mieszanine zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje do pozostalosci 50 ml wody, krystaliczny produkt od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Otrzy¬ muje sie 1,8 g 3-amino-5,6-dWuwodoro-8,9-dwu- metoksyimidazo(5,l- a)izochinoliny. Temperatura krzepniecia 232—236°C. Produkt oczyszcza sie na drodze krystalizacji z alkoholu.

Dla wzoru C13H15N302 obliczono: C 63,55% H 6,16% N 17,33% znaleziono: C 63,42% H 6,3£% N 16,92% Widmo NMR produktu w roztworze CDC13 — DMSO wykazalo obecnosc protonu wystepujacego w pozycji 1 przy 6,70 ppm.

Do 2,3 g 3-amino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwuimetok- syimidazo (5,1-a) izochinoliny dodaje sie 1,1 g [ben¬ zaldehydu oraz 20 ml absolutnego alkoholu i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin.

Po oziebieniu krystalizuje sie 3,1 g 3-bonzyli- denoamino-5,6-dwuwodoro 8,9 dwumetoksyimidazo -a)izochinoliny o temperaturze topnienia 250—252°C 176°C (z alkoholu).

Dla wzoru C2oH19N302 obliczono: C 72,05% H 5,75% N 12,01% znaleziono: C 72,35% H 5,80% N 12,69% 1.6 g tak otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i ido roztworu dodaje 0,5 gbo¬ rowodorku sodu w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie roztwór pozostawia sie na pewien czas w tempera¬ turze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika do pozostalosci dodaje sie wode. Wykrystalizowa¬ ny produkt odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 1,7 g 3-benzyloamino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumeto- ksyimidazo(5,l-a)izochinoliny o temperaturze top¬ nienia 135°C.

Dla wzoru C20H21N3O2 obliczono: C 71,62% H 6,31% N 12,53% znaleziono: C 71,52% H 5,98% N 12,42% 1.7 g tak otrzymanego produktu rozpuszcza sie w goracym metanolu i cieiply roztwór zakwasza sie etanolowym roztworem chlorowodoru. Po Ozie¬ bieniu 'krystalizuje 1,4 g chlorowodoriku 3-benzylo- amino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumeitoksyimidazo (5,1- -a)izoch!inoliny o tem/peraturtze /topienia 250—252°C.

Dla wzoru C2oH22N302Cl obliczono: C 64,59% H 5,96% N 11,31% Cl 9,53% znaleziono: C 64,48% H 6,02% N 11,50% Cl 9,31% Zwiazek tak otrzymany zwieksza kurczliwosc o 40% przy dawce 1—2 mg/kg w ciagu 26—28 minut, zwieksza pojemnosc minutowa serca o 30% u us¬ pionych psów przy dawce 2 mg/kg, przy czym e- fekt ten trwa 16 minut. Przy dawce 2 mg/ikg zmniejsza sie opór plucnego ukladu naczyniowego w ciagu 22 minut. Podanie zwiazku poprawia wy¬ dajnosc pracy serca u uspionych psów. Przy daw¬ ce 0,5 mg/kg zwieksza sie o 77% perfuzja w u- dzie u uspionych psów w ciagu 16 minut. Przy da¬ wce 1 mk/kg, zwieksza sie perfuzja w ukladzie szyjnym o 31% w ciagu 24 minut. In situ zwiazek, przy dawce 2 mg/kg, podwyzsza o 104% próg ele- 'ktryczny wlókienek w miesniach przedsionka ser¬ ca u kotów, a w miesniach komory serca kotów zwieksza to próg o 50% przy dawce 2 mg/kg w cia¬ gu 41 minut i o 812% przy dawce 4 mg/kg.

Przyklad II. 2,45 g 3-amino-<5,6-dwuwodoro- -8,9-dwumetoksyimidazo(5,!l-a)izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 3 godzin z 1,2 ml aldehydu maslowego i 45 ml bezwodnego etanolu. Polowe ilosci rozpusz. czalniików oddestylowuje sie i do pozostalosci do¬ daje sie 1,0 ml aldehydu maslowego. Mieszanine re- akcyjna gotuje sie przez 3 godziny i nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej. W czasie 30 mi¬ nut mieszajac dodaje sie 0,6 g borowodorku sodo¬ wego. Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 30 mi¬ nut i nastepnie odparowuje do suchej pozostalosci.

Do pozostalosci dodaje sie 15 ml wody i saczy wy¬ dzielony produlkt. Otrzymuje sie 2,1 g jednowodzia- nu 3-ibuty'loamino-5,6-dwuwodoro-<8,9-dwumetoksy- imidazo(5,l-a)izochinoliny. Temperatura topnienia 134—136°C (z 96% etanolu).

Analiza: obliczono: C 63,93% H 7,89% N 13,16% znaleziono: C 63,62% H 7,98% N 12,88%

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- minoimidazoloizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkoiksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, Y oznacza atom wodoru, grupe ni¬ trylowa, grupe karboksyamidowa, grupe alkilo- 35 wa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe fe- nylowa, D oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—10 atomach wegla, ' grupe cykloalkilowa, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze -40 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca lub jego sól addycyjna z kwasem po¬ ddaje sie reakcji z pierwszorzedowa lub drugo- rzedowa sola metalu alkalicznego lub metalu ziem 45 alkalicznych i cyjanamidu a nastepnie otrzymany zwiazek w którym D oznacza atom wodoru pod¬ daje sie reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem i otrzymany produkt redukuje do zwia¬ zku o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza 50 grupe alkilowa, cykloalkilowa lub aralkilowa, e- wentualnie bez izolowania produktu posredniego, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze

1. Przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwa¬ sem, lub otrzymana sól addycyjna z kwasem 55 zwiazku o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- minoimidazoloizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkoksylowa o l^l ato- 60 mach wegla, Y oznacza atom wodoru, grupe ni¬ trylowa, grupe karboksyamidowa, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe feny- lowa, D oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—10 atomach wegla, 65 grupe cykloalkilowa, ewentualnie w postaci ich97 544 soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca lub jego sól addycyjna z kwasem pod¬ daje sie reakcji z pierwszorzedowa lub drugorze- dowa sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i cyjanamidu a nastepnie otrzymany zwiazek w którym D oznacza atom wodoru podr daje sie reakcji z odpowiednim aldehydem lub ke¬ tonem i otrzymany produkt redukuje do zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza grupe 8 alkilowa, cykloalkilowa lub aralkilowa, ewentu¬ alnie bez izolowania produktu posredniego, otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe nitrylowa przeprowadza sie za po¬ moca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupe karboksyamidowa, nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem, lub otrzymana sól addycyjna z kwasem zwiazku o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. i VNHD Wzór 1 Wzór 2 LZG Z-d 3 w Pab., zam. 658-78, nakl. 105+20 egz. Cena 45 zl