PL94990B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób selektywnego wytwarzania 7-O/0-hydroksyety1o/rutozydu (nazywane¬ go w dalszej czesci opisu mono-7-HER), nadajacy sie do stosowania w przemysle.Znany sposób hydroksyetylowania rutozydu za pomoc:;, na przyklad, chlorohydryny etylenowej, przy stosowaniu stechiometrycznych ilosci zasad lub za pomoca duzego nadmiaru tlenku etylenu w obecnosci zasady, prowadzi zawsze do bardziej lub mniej zlozonej mieszaniny pochodnych 0-/3-hydroksyetylowych rutozydu, której rozdzielenie jest w skali przemyslowej niemozliwe.Uzycie samego tlenku etylenu jako srodka do hydroksyetylowania pozwala na otrzymanie jednoeteryfiko- wanej w pozycji 7 pochodnej rutozydu w stanie praktycznie czystym, wedlug znanego sposobu zalecajacego uzycie rozpuszczalników wodno-alkoholowych lub mieszanin woda-dioksan dla zmniejszenia szybkosci hydroksy¬ etylowania. W sposobie tym czas reakcji wplywa na tworzenie sie róznych pochodnych hydroksyetylowych przechodzacych stopniowo od jedno- do dwu-, trój- a nastepnie czteropodstawionych. Tak wiec konieczna jest stala kontrola przebiegu reakcji i przerwanie jej po wytworzeniu mono-7-HER, co jest operacja bardzo delikatna.Sposób wedlug wynalazku nie posiada tej niedogodnosci, poniewaz reakcja zatrzymuje sie po wytworzeniu pochodnej jednoeteryfikowanej, w zwiazku z czym uzyskana wydajnosc jest duzo wyzsza.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania mono-7-HER polega na reakcji tlenku etylenu z kompleksem ruto¬ zydu , w którym ugrupowanie orto-dwuhydroksylowe pierscienia B jest zablokowane srodkiem konipleksujacym, w srodowisku rozpuszczalnika. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik wodny, czesciowo wodny lub polarny organiczny. Korzystnym czynnikiem konipleksujacym jest boraks lub kwas borowy, przy czym ten ostatni stosuje sie w obecnosci slabej zasady, takiej jak octan sodu. Po reakcji uwalnia sie grupy OH-fenolowe znanymi sposobami, korzystnie przez hydrolize, zwlaszcza w roztworze kwasnym.W znanym sposobie temperatura reakcji jest stosunkowo wysoka, wyzsza od 50°C, korzystnie rzedu 80-90°C, podczas gdy w sposobie wedlug wynalazku korzystna temperatura reakcji jest nizsza od 50°C.2 94990 ZuAycle tlenku etylenu w sposobie wedlug wynalazku jest znacznie nizsze, a jego stosowanie odbywa sie w warunkach duto bezpieczniejszych.Znany sposób wytwarzania mono-7-HER wymaga stosowania kilku kolejnych krystalizacji. W sposobie wedlug wynalazku, w prowadzonej ilosciowo reakcji hydroksyetylowania rutozydu powstaja obok mono-7-HER slady, 5,7-dwu-Q-/0-'hydroksyetylp/-rutozydu i 7,3\4'-trój- 0-/j3-hydroksyetylo/rutozydu, rozpuszczalnych w wo¬ dzie i latwych do usuniecia przez pojedyncza rekrystalizacje, w wyniku której uzyskuje sie mono-7-l II:R chro¬ matograficznie czysty.Rozpuszczalny kompleks rutozydu stosowany w sposobie wedlug wynalazku moze byc otrzymany przez reakcje srodków kompleksujacych z rutozydem, korzystnie w ilosciach praktycznie stechioitietrycznych, w sro¬ dowisku rozpuszczalnika. Korzystnym srodkiem kompleksujacym jest boraks lub kwas borowy, sam lub z dodat¬ kiem soli. Rozpuszczalnik stosowanyjako srodowisko reakcji moze byc wodny, czesciowo wodny lub organiczny polarny. Kompleks moze byc wytworzony bezposrednio przed hydroksyetylowaniem i nie musi byc wydzielony ze srodowiska reakcji przed uzyciem go w sposobie wedlug wynalazku.Na przyklad, powstawanie kompleksu rutozyd-boraks w wodzie mozna badac za pomoca spektrometrii w swietle widzialnym (rutozyd absorbuje przy 359 nm a kompleks rutozyd-boraks przy 379 nm) lub spektrome¬ trii w nadfiolecie (rutozyd absorbuje przy 255 nm z przegieciem przy 260 nm, podczas gdy kompleks ruto¬ zyd-boraks absorbuje przy 268 nm z przegieciem przy 330 nm). W srodowiskach czesciowo wodnych lub orga¬ nicznych polarnych, obecnosc kompleksów rutozyd-kwas borowy moze byc równiez stwierdzona metodami spektrometrii w ultrafiolecie i w swietle widzialnym.Hydroksyetylowanie zachodzi bezposrednio w kompleksie, przy stosowaniu okreslonej ilosci tlenku etyle¬ nu, korzystnie 2,5 moli lub wiecej na mol rutozydu, w srodowiskach wodnych korzystnie jest stosowac niewielki nadmiar boraksu, a w srodowiskach organicznych polarnych dodatek slabej zasady takiej jak octan sodu.Proces wedlug wynalazku moze byc prowadzony w autoklawie w warunkach laboratoryjnych lub w reakto¬ rze w skali przemyslowej, na przyklad w reaktorze stosowanym do reakcji Grignarda, nadajacym sie do hermety- zacji.Reakcje eteryfikacji prowadzi sie w stosunkowo niskiej temperaturze, ponizej 50°C, korzystnie 30—40°C.W wyzszej temperaturze pojawia sie ryzyko rozkladu kompleksu, co mogloby prowadzic do powstania mieszani¬ ny pochodnych 0-0-hydroksyetylowych rutozydu o nieokreslonym skladzie. Reakcje mozna prowadzic przy stosunkowo wysokich stezeniach rutyny, na przyklad powyzej 30°C.Przebieg reakcji mozna kontrolowac chromatograficznie na cienkiej warstwie celulozy w ukladzie n-buta- nol-metanol-woda w stosunku 10:1:3 objetosciowo. Reakcja jest zakonczona, gdy ilosciowo zniknie rutozyd. Od tego momentu, utrzymujac mieszanine w temperaturze pokojowej, usuwa sie pozostaly tlenek etylenu, na przyklad stosujac przeplyw przez reaktor gazu obojetnego takiego jak azot, porywajacego resztki tlenku etylenu, który z kolei moze byc wychwycony droga barbotazu przez wodny roztwór 6n kwasu solnego. Roztwór zakwa¬ sza sie, korzystnie do wartosci pH = 1-3, na przyklad za pomoca stezonego roztworu kwasu, korzystnie kwasu mineralnego, na przyklad 20% kwasu solnego. Kwasowosc ta uwalnia uprzednio skompleksowane fenolowe grupy OH. Wydzielenie badanej substancji mozna prowadzic na przyklad w sposób nastepujacy: w wodzie pocho¬ dna mono-7-HER wytraca sie, podczas gdy w reakcjach prowadzonych w srodowiskach czesciowo wodnych i organicznych polarnych sytuacja jest odmienna i nalezy regulowac pH, doprowadzajac go do wartosci 1—3, co pozwala dopiero na wytracenie sie mono-7-HER.W tym etapie wydajnosc praktycznie czystego mono-7-NER w srodowiskach calkowicie wodnych wynosi okolo 97—98%, jest to wydajnosc znacznie wyzsza od uzyskiwanej znanymi sposobami. Ponadto mozna w latwy sposób usunac zanieczyszczenia, które sa rozpuszczalne w wodzie.Pojedyncza rekrystalizacja z wody prowadzi do mono-7-HER chromatograficznie czystego.Czystosc produktu mozna okreslic chromatograficznie na cienkiej warstwie poliamidu w ukladzie n-buta- nol-metanol-woda w stosunku 10:1:3 objetosciowo lub przez chromatografie wystepujaca aglukonu produktu, otrzymanego przez hydrolize kwasna, na bibule S+S 2034 bmgl za pomoca rozpuszczalnika kwas mrówkowy-wo- da w stosunku 7:3 objetosciowo.Strukture produktu potwierdza sie równiez za pomoca spektrometrii masowej, spektrometrii NMR i spek¬ trometrii w swietle UV i widzialnym, w obecnosci róznych reagentów takich jak octan sodu, metylan sodu, mieszanina octan sodu-kwas borowy, chlorek glinu bez kwasu solnego lub z kwasem solnym.Omawiany produkt, mono-7-HER, posiada nastepujace wlasciwosci farmakologiczne: normalizuje prze¬ puszczalnosc naczyn wlosowatych i podwyzsza ich odpornosc, wplywa na metabolizm tkanki lacznej, wplywa na metabolizm energetyczny scianki naczyniowej i dziala przeciwzapalnie. Jego zastosowanie w medycynie jest róznorodne: leczenie zaburzen krazenia a zwlaszcza zaburzen zylnych i naczyn wlosowatych oraz niektórych949$0 3 s&ahur/ert metabolizmu tkanki lacznej. Produkt ten moze wystepowac w róznych postaciach farmaceutycznych, w okreslonych i ustalonych dawkach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Rozpuszcza sie 209 g (0,55 mola) boraksu Naa B407 • 10H2O w 1150 ml wody destylo¬ wanej lub odmineralizowanej i dodaje 310 g (0,51 mola) rutozydu, który latwo przechodzi, do roztworu dzieki tworzeniu kompleksu rutozyd-boraks. Roztwór w autoklawie utrzymuje sie przy mieszaniu w temperaturze 40°C. Przez zasysanie powietrza z otoczenia utrzymuje sie autoklaw pod lekkim podcisnieniem i doprowadza do niego 62,5 ml (56 g, 1,275 mola) tlenku etylenu przez wtrysniecie pod niewielkim cisnieniem azotu, po czym wyrównuje sie cisnienie z atmosferycznym za pomoca azotu.Zawartosc autoklawu miesza sie w temperaturze 40°C w ciagu 24 godzin, czas ten potrzebny jest do calkowitego zaniku rutozydu. Przerywa sie ogrzewanie, przepuszcza w ciagu 2 godzin azot w celu porwania resztek tlenku etylenu, który wychwytuje sie przez przepuszczenie strumienia gazu przez pluczke zawierajaca 1 litr 6n kwasu solnego. Roztwór reakcyjny po przeniesieniu do kolby stozkowej o pojemnosci 21 doprowadza sie do wartosci pH = 2 za pomoca 180 ml 20% kwasu solnego (HC1 5,5n), podczas zakwaszania nastepuje wytracanie mono-7-HER. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 4°C w ciagu nocy, po czym oddziela osad przez odsaczenie i przemycie zimna woda. Produkt po wysuszeniu wazy 320 g, co odpowiada 97% wydajnosci. Produkt ten moze byc rekrystalizowany z wody.Przyklad II. Rozpuszcza sie 40 g (0,0656 mola) rutozydu w 800 ml metanolu w obecnosci 16,4g (0,265 mola) kwasu borowego H3B03 i 21,4 g (0,0262 mola) octanu sodu CH3COONa. Calosc miesza sie w autoklawie w temperaturze 35°C. Dodaje sie jednorazowo 72 g (1,64 mola) tlenku etylenu w postaci cieklej.Zawartosc autoklawu miesza sie i ogrzewa w tej tempeiaturze w ciagu 228 godzin. Nastepnie wprowadza sie 132 ml 2n kwasu solnego i odparowuje do sucha na wyparce Rotavapor pod zmniejszonym cisnieniem, nie przekraczajac temperatury 50°C. Pozostalosc zadaje sie 200 nil wody, doprowadza wartosc pH do 2,5 za pomo¬ ca 2n HC1, uzupelnia rozcienczanie woda do 250 ml (roztwór 16%), saczy i pozostawia w spokoju w temperatu¬ rze 4°C w ciagu 3,5 godzin. Utworzony osad saczy sie na lejku Buchnera i suszy pod próznia uzyskujac mo- no-7-HER z wydajnoscia 20-22 g, czyli 46,5-51,5%.Przyklad III. Postepujae sie zasadniczo w sposób opisany w przykladzie II lecz zastepujac metanol 200 ml mieszaniny metanol-dioksan w stosunku 1:1 objetosciowo. Czas reakcji wynosi w tym przypadku okolo 350godzin, a wydajnosc mono-7-HER jest rzedu 50%.Przyklad IV. Postepuje sie zasadniczo w sposób opisany w przykladzie II lecz zastepujac metanol 400 ml mieszaniny woda-dioksan w stosunku 1:1 objetosciowo. Czas reakcji wynosi okolo 24 godzin, a wydaj¬ nosc mono-7-HER okolo 55%. PL PL PL

Claims (8)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 7-0-//Miydroksyety1o/rutozydu, na drodze hydroksyetylowania rutozydu za pomo¬ ca tlenku etylenu w mieszaninie wody i alkoholu, znamienny t y m, ze reakcji poddaje sie kompleks ruto¬ zydu, którego ugrupowanie orto-dwuhydroksylowe pierscienia B jest zablokowane przez srodek kompleksujacy, w obecnosci katalizatora, w temperaturze ponizej 50°C, a nastepnie uwalnia sie grupy fenolowe OH i rekrystali- zuje produkt z silnie kwasnego srodowiska wodnego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ty ni, ze jako srodek kompleksujacy stosuje sie pochodna boru.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i e n n y t y m, ze jako srodek kompleksujacy stosuje sie boraks.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny t y m, ze jako srodek kompleksujacy stosuje sie kwas uorowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, z, n a m i e n n y t y m, ze jako katalizator stosuje sie boraks.

6. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny ty m, ze jako katalizator stosuje sie octan sodu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ty m, ze reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 30-40°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany produkt krystalizuje sie ze srodowiska wodnego korzystnie o wartosci pH = 1—3. PL PL PL