PL94074B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-keto-szesciowodoro-4H- pirazyno/2,1 -a/izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej podstawnika¬ mi takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, alkoksylowa, zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylowa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3-12 atomów wegla, grupe cyklpalkilowa zawierajaca 3-12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbomylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylo- wej, oznacza grupe cykloalkenyIowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbony- lowa, grupe adamantylowa, grupe fenylowa podstawiona jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, grupa benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazowa, 1,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C6H5, CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna reszte heterocykliczna kazda zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO lub S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i antypodów optycznych.Dla skrócenia opisu w dalszym ciagu HPI oznaczac bedzie 4-keto-1,2,3,6,7,11b-szesciowodoro-4H-pirazy- no/2,1-a/izochinoline, a„-HPI" oznaczac bedzie 4-keto-1,2,3,6,7,11b-szesciowodoro-4H-pirazyno/2,1-a/izochino- line. Dzieki temu zwiazkowi o ogólnym wzorze 1 mozna oznaczycjako 2-acylo-HPI. i? 2 94 074 Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania nowych srodków majacych zastosowanie w medycynie i weterynarii. Cel ten osiagnieto opracowujac sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1.Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa korzystnie znoszone przez organizmy stalocieplne i wykazuja korzystne wlasciwosci parazytologiczne i farmakologiczne. Nowe zwiazki wykazuja m.in. korzystne wlasciwosci przeciwrobocze i wykazuja zwlaszcza szeroki zakres skutecznosci przeciwko tasiemcom i przywrom, a takze wlasciwosci psychotropowe i wplywajace na cisnienie krwi. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie jako srodki lecznicze w medycynie i weterynarii, zwlaszcza jako srodki przeciwrobocze oraz jako substancje wyjscio¬ we w syntezach innych srodków leczniczych.Korzystna skutecznosc biologiczna wykazuja zarówno racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 jak i ich optyczne antypody, zwlaszcza antypody optyczne odpowiadajace lewoskretnemu HPI.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloheksylowa, o-, m- i p-fluorofenylowa, p-chlorofenylowa, m- i p-aminofenylowa, m- i p-formyloamino- fenylowa, p-nitrofenylowa i 3-pirydylowa, a takze metylowa, etylowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklo- pentylowa, cykloheptyIowa, m-chlorofenylowa, m- i p-hydroksyfenylowa- m- i p-metyloaminofenylowa, m- i p-dwumetyloaminofenylowa, m- i p-acetyloaminofenylowa, m- i p-metoksyacetyloaminofenylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, tienylo-2-merkapto mety Iowa, 2-furylowa, 2- lub 3-pirydylowa albo 1-epoksy-3-pirydyniowa.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polegajacy na tym, ze 4-keto-1,2,3,6,7,11b-szesciowodoro-4H-pirazyno /2,1-a/izochinoline /HPI/ poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2 lub 3 lub 4 lub 5 lub 6 lub 7, w którym R ma takie samo znaczenie jak w ogólnym wzorze 1 lub z jego pochodna funkcjonalna w temperaturze 0—200°C wciagu 10 minut do 48 godzin ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika a otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w jej fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo wydziela sie wolna zasade o ogólnym wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem.R w podanych wyzej wzorach moze ogólnie-oznaczac atom wodoru albo grupe alkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, ary loa IkiIowa, arylowa lub heterocykliczna. Grupa alkilowa moze miec lancuch prosty lub rozgaleziony i zawiera nie wiecej niz 17, korzystnie nie wiecej niz 6 atomów wegla, Grupa cykloalkilowa zawiera 3—12, korzystnie 3—7 atomów wegla, z tym, ze 2 albo 3 atomy wegla moga byc wzajemnie polaczone mostkiem endoalkilenowym. Grupa cykloalkilowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 8 atomów wegla, a grupa aryloalkilowa korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla. Grupa arylowa moze byc czesciowo, a w przypadku grupy naftylowej równiez calkowicie uwodorniona i zawiera nie wiecej niz 10 atomów wegla. Grupa heterocykliczna zawiera nie wiecej niz 15 atomów wegla i ewentualnie moze byc zwiazana za pomoca grupy alkilowej albo tiaalkilowej, o lancuchu prostym lub rozgalezionym i zawierajacej nie wiecej niz 4 atomy wegla, z sasiadujaca grupa karbonylowa. Grupy alkilowe, cykloalkilowe, cykloalkiloalkilowe, aryloalkilowe, erylowe, albo heterocy¬ kliczne moga równiez zawierac dodatkowe wiazania podwójne i/lub potrójne oraz rózne podstawniki.R korzystnie oznacza grupe alkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 8 atomów wegla, i która moze byc podstawiona grupa aIkoksy Iowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla; grupe cykloalkilowa zawierajaca nie wiecej niz 7 atomów wegla ewentualnie podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupe nitrowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwua Ikiloaminowa, z tym, ze czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz 4 atomy wegla, alkiloaminowa, benzyloaminowa, ewentualnie podstawiona grupa wodorotlenowa i/lub metoksyIowa albo alifatyczna grupa acyloaminowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, ochroniona grupe aminowa w postaci zasady Schiffa, grupe wodorotlenowa albo a Iko ksyIowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla.Grupe fenylowa podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupe nitrowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, z tym, ze czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz 4 atomy wegla, alkiloaminowa, alliloaminowa, benzyloaminowa, ewentualnie podstawiona grupa wodorotlenowa i/lub metoksyIowa, alifatyczna grupa acyloaminowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, aminowa ochroniona w postaci zasady Schiffa, wodorotlenowa lub alkoksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, fenyloazowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupa wodorotlenowa, metoksylowa, aminowa, metyloaminowa, dwumetyloaminowa lub nizsza grupa alkilowa, karboksymetyloaminowa albo aI ko¬ ksyacetyloa minowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla w czlonie alkoksylowym; * grupe tienylowa, tienylomerkaptometylowa, furylowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksazolilowa, izoksazoli- lowa albo pirydylowa albo grupe piperydylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, benzylowa albo alifatyczna grupe arylowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla.R w szczególnosci oznacza grupe alkilowa zawierajaca korzystnie 1—6 atomów wegla taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, 11-rz.-butyIowa, lll-rz.-butylowa, n-pen-94 074 3 tylowa, 1-metylo-n-butyIowa, 2-metylo-n-butylowa, izopentylowa, 1-etylopropyIowa, 1,1-dwumetylo-n-propylo- wa, lll-rz.-pentylowa, n-heksylowa, 1,1-dwumetylo-n-butylowa, 2,2-dwumetylo-n-butylowa, izoheksylowa,n-hep- tylowa, 1,1 -dwumetylo-n-pentyIowa, n-oktylowa, 2-etyloheksylowa, a takze n-nonylowa, 1-/n-butylo/-n-pentylo- wa, n-decylowa, n-undecylowa, n-dodecylowa, n-tridecylowa, n-tetradecylowa, n-pentadecylowa, n-heksadecylo- wa, n-heptadecylowa albo inne izomery tych grup takie jak grupa izodecylowa lub izododecylowa, grupe cykloalkilowa zawierajaca korzystnie 3-12 atomów wegla, zwlaszcza 3—7 atomów wegla, korzystnie taka jak grupa cyklopropyfowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa a takze grupa cyklo- oktylowa, cyklononylowa, cyklodecylowa, cykloundecylowa albo cyklododecylowa, 2 arbo 3 atomy weglsrgrupy cykloalkilowej moga byc wzajemnie polaczone za pomoca mostka endoalkifenowego zawierajacego 1-8, korzystnie 1-2 atomów wegla, takiego jak -CN2-, albo -CH2 CH2-, a takze -C/CH3/2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -C/C2 H5/2- albo -CH/CH3/-CH/CH3/-.Grupami cykloalkilowymi zawierajacymi mostki endoalkilenowe sa korzystnie grupy takie jak grupa dwucyklo/2,2,1/heptylowa-2, dwucyklo/2,2,2/oktylowa-2, dwucyklo/3,2,2/nonylowa-2, -3 i -6 a takze dwucy- klo/4,2,2/decylowa-2, -3 i -7, dwucyklo/4,3,2/undecylowa-2, -3 -7, -8 i -10 aLo adamantylowa, oraz alkilowano uklady dwupierscieniowe takie jak grupa 7-metylodwucyklo/2,2,1/heptylowa, 7-etylodwucyklo/2,2,1/heptyIo¬ wa, 7,7-dwumetylodwucyklo/2,2,1/heptylowa, 1,7,7-trójmetylodwucyklo/2,2,1/heptylowa, 1 -metylodwucyklo- /2,2,2/oktylowa albo 1,2,3-trójmetylodwucyklo/2,2,2/oktylowa.Grupy cykloalkilowe zawieraja korzystnie nie wiecej niz 8 atomów wegla i sa to grupy takie jak grupa cyklobutylometylowa, cyklopentylometylowa, cyklopentyloetylowa, cykloheksylometylowa albo cykloheksylo- etylowa.Grupy alkilowe albo cykloalkilowe moga zawierac takze wiazania nienasycone i sa to grupy takie, jak grupa etenylowa, etinylowa, 1-propenyIowa, 2-propenylowa, 8-heptadecenylowa, 1-cyklopentenylowa, 2-cyklopenteny- lowa, 3-cyklopentenylowa, 1-cykloheksenylowa, 2-cykloheksenylowa, 3-cykloheksenylowa, 1-cykloheptanylowa, 2-cykloheptenylowa, 3-cykloheptanylowa, 4-cykloheptenylowa, a takze grupa 1-butenylowa, 2-butenylowa, 3-butenylowa, 1-cyklooktenylowa, 2-cyklooktenylowa, 3-cyklooktenylowa, 4-cyklooktenylowa, 5-cyklookteny- lowa, 1-propinylowa albo 2-propinylowa.Grupa aryloalkilowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla i jest to grupa taka jak grupa benzylowa, 1- lub 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 1 -metylo-1-fenyloetyIowa albo 1-metylo-2-fenyloetyIo¬ wa.Grupa aryIowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla i jest to grupa taka jak podstawiona grupa fenyIowa albo grupa nafty lowa-1 lub -2, a takze grupa fenantrylowa-1, -2, -3, -4 lub -9.Grupy naftylowe moga byc uwodornione czesciowo lub calkowicie i sa to grupy jak grupa 1,2-dwuwodoro- naftylowa, 1,2,3,4-czterowodoronaftylowa albo dekalilowa (cis lub trans).Grupy heterocykliczne sa to piecio- i szescioczlonowe grupy heteroaromatyczne, które sa ewentualnie skondensowane z jedna lub dwiema grupami benzenowymi albo z druga piecio- lub szescioczlonowa grupa heterocykliczna, takie jak grupa pirylowa-1, -2 lub -3, tienylowa-2 lub -3, furylowa-2 lub -3, indol i lowa-1, -2, -3, -4, -5, -6 lub -7, benzofurylowa-2, -3, -4, -5, -6, lub -7, benzotienylowa-2, -3, -4, -5, -6 lub -7, pirydylowa-2, -3, lub -4, a- lub y -piranylowa-2, -3 lub -4, a- lub 7-tiopiranylowa-2, -3 lub -4, ehinoI i Iowa-3, -4, -5, -6, -7 lub -8 albo izochinolilowa-1, -3, -4, -5, -6, -7 lub -8, a takze karbazolilowa-1, -2, -3, -4 lub -9, pirazolilowa-1, -3, -4 lub -5, imidazolilowa-1, -2, -4, lub -5, benzopirazolilowa-1, -2, -4, -5, -6 lub -7, benzimidazolilowa-1, -2, -4 lub -5, oksazolilowa-2, -4 lub -5, benzoksazolilowa-2, -4, -5, -6 lub -7, tiazolilowa-2, -4, lub -5, benzotiazolilowa-2, -4, -5, -6 lub -7, izoksazolilowa-3, -4 lub -5, izotiazolilowa-3, -4 lub -5, 1,2,3-triazol i lowa-1, -2 lub -4, 1,2,4-triazo Ii lo¬ wa-1, -3 lub -5, tetrazolilowa-1, -2 lub -5, 1,2,3- lub 1,2,4-oksadiazolilowa, 1,2,4-1,3,4- lub 2,1,5-tiadiazolilowa, 2,1,3-benzotiazolilowa-5, akrydynilowa-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8 lub -9, pirydazynylowa-3 lub -4, pirymidynylo- wa-2, -4 lub -5, pirazycylowa, fenazynylowa-1 lub -2, fenoksyazynylowa-1, -2, -3, -4 lub -9, fenotiazynylowa-1, -2, -3, -4 lub -9, tiantrenylowa-1 lub -2, 1,2,5-, 1,2,4- lub 1,2,3-triazynyIowa, 1,2,3,4- lub 1,2,4,5-tetrazynylowa, purynylowa-2, -6, -7, -8 lub -9, pirazolo/3,4-d/pirymidynylowa-2, -6, -7 lub -9, pterydynlowa, cinnolinylowa-3, -4, -5, -6, -7 lub -8, ftalazynylowa-1, -5 lub -6, chinozolinylowa-2, -4, -5, -6, -7 lub -8, chinoksalinylowa-2, -5, -6, 1,5-naftyrydynylowa-2, -3 lub -4 albo nalidyksynylowa.Grupy heterocykliczne moga byc uwodornione czesciowo lub calkowicie. Sa to grupy takie jak grupa 1,4-dioksanylowa, morfoionylowa, pirolidynylowa, czterowodorofuryIowa, czterowodorotienylowa, pirazolidy- nylowa, imklazolidynylowa, 1,2,3,4-czterowodoropirydylowa, 1,2,5,6-czterowodoropirydyIowa, piperydylowa, czterowodoropiranylowa, 1,2,3,4-czterowodorochinolilowa, 1,2,3,4-czterowodoroizochinolilowa, szesciowodoro- pirydazynylowa, szesciowodoropirymidynyIowa albo piperazyny Iowa, a takze 1,3-dioksanylowa, pirolinylowa, dwuwodorofurylowa, pirazo linyIowa, imidazolinylowa, oksazolinylowa, oksazolidynylowa, tiazoliny Iowa, tiazoli- dynylowa, izoksazolidynylowa, izotiazolidynyIowa, izotiazolidynyIowa, 2,3-dwuwodorobenzotiazolilowa, dwu-4 94 074 wodoropirydylowa, dwuwodoropiranylowa, czterowodorotiopiranyIowa, 1,2-dwuwodorochinolilowa, 3,4-dwu- wodorochinolilowa, 1,2-dwuwodorochinolilowa, 3,4-dwuwodoroizochinolilowa, dziesieciowodorochinolilowa, dziesieciowodoroizochinolilowa, chromenylowa, chromanyIowa, dwuwodoropirydazynylowa, czterowodoropiry- dazynylowa, dwuwodoropirymidynylowa, czterowodoropirydynylowa, dwowodoropirazynylowa, czterowodo- ropirazynylowa albo1,4-tiazynylowa. Wyzej wymienione grupy alkilowe, cykloalkilowe, cykloalkiloaikilowe, aryloalkilowe, arylowealbo hetero¬ cykliczne sa ewentualnie podstawione jedno- lub wielokrotnie, z tym, ze przy jednym atomie wegla moze znajdowac sie kilka podstawników albo, jezeli jest to mozliwe podstawniki znajouja sie w polozeniach cis albo trans.Jako podstawniki moga wystepowac jedna lub kilka nizej wymienionych grup: Grupa alkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metylowa, a takze grupa n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, ll-rz.-butylowa albo !ll-rz.-butylowa; grupa chlorowcoalkilowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa fluoromety Iowa, trójfluoro metylowa albo ehloro metylowa; grupa hydroksya I kiIowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa hydroksymetyIowa, albo hydroksyetyIowa, grupa aminoalkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, oraz odpowiednie grupy jedno- i dwumetylo albo jedno- i dwuetyloaminowe, korzystnie takie jak ^.upa aminometylowa, metyloaminome- tylowa, dwumetyloaminometylowa, metyloaminoetylowa, dwumetyloaminoetylowa, a takze etyloaminoetylowa, dwuetyloaminometylowa, etyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetylowa, metyloamino-n-propylowa, dwumetylo- aminó-n-propylowa albo dwuetyloamino-n-butylowa, grupa arylowa, zawierajaca 6—10 atomów wegla, korzystnie grupa fenylowa, grupa aryloalkilowa, zawierajaca 7—19 atomów wegla, korzystnie grupa benzylowa, a takze grupa trójfenylornetyIowa, atom chlorowca, korzystnie atom fluoru albo chloru, a takze atom bromu albo jodu; grupa wodorotlenowa; grupa alkoksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metoksylowa albo etoksylowa, a takze grupa n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, II rz.-butoksylo- wa, albo lll-rz.-butoksylowa, grupa acyloksy'owa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa formyloksylowa, acetoksylowa albo propionyloksylowa, pochodna grupy acetoksylowej taka jak grupa trójfluoro- acetoksylowa albo metoksyacetoksyIowa; grupa aryloksylowa zawierajaca 6—10 atomów wegla, korzystnie grupa fenoksylowa, pochodna grupy aryloksylowej taka jak grupa o-, m- lub p-fluorofenoksylowa, o-, m- lub p-chlorofenoksylowa, o-, m- lub p-aminofenoksylowa, o-, m- lub p-metyloaminofenoksylowa, o-, m- lub p-dwumetyloaminofenoksylowa, o-, m- lub p-formyloaminofenoksylowa albo o-, m- lub p-acetyloaminofenoksylowa; grupa aminowa; grupa alkiloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metyloaminowa albo etyloaminowa, a takze grupa n-propyloaminowa, izopropyloaminowa, n-butyloaminowa, izobutyloaminowa, ll-rz.-butyloaminowa albo lll-rz.-butyloaminowa; grupa dwualkiloaminowa, której czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz po 4 atomy wegla, korzystnie grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa albo metyloetyloaminowa, a takze grupa metylo-n-propyloamino- wa, metyloizopropyloaminowa, metylo-n-butyloaminowa, etylo-n-propyloaminowa, etyloizopropyloaminowa, etylo-n-butyloaminowa, dwu-n-propyloaminowa, dwuizopropyloaminowa albo dwu-n-butyloaminowa; grupa trójalkiloamoniowa, której czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz po 4 atomy wegla, taka jak grupa trój metyloaminowa albo trójety loamoniowa; grupa alkenyloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa winyloaminowa, 1-propenyloaminowa, alkiloaminowa, 1-butenyloaminowa, 2-butenyloaminowa albo 3-butenyloaminowa; grupa aryloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupa OH, OCH3, NHCH3, N/CH3/2, SCH3, CH3 i/lub C2 H5, taka jak grupa benzyloaminowa, 2-hydroksybenzyloaminowa albo 2-hydroksy-3-metoksybenzyloaminowa; grupa acyloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, której grupa acyIowa jest pochodna nasyconych lub nienasyconych kwasów tluszczowych, korzystnie kwasów tluszczowych zawierajacych 1—18 atomów wegla, taka jak grupa formyloaminowa, acetyloaminowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa, pentanoiloaminowa, heksanoiloaminowa, heptanoiloaminowa, oktanoiloaminowa, dekanoiloaminowa, dodekano- iloaminowa, pelmitoiloaminowa, stearoiloaminowa,oleoiloaminowa, I i no i loaminowa albo linolenoiloaminowa; grupa acyloaminowa, której grupa acylowa jest pochodna kwasu trójfluorooctowego albo nizszego kwasu alkoksyoctowego z tym, ze czlon alkoksylowy zawiera 1—4 atomów wegla, taka jak grupa trójfluoroacetyloami- nowa, metoksyacetyloaminowa, eto ksyacetyloa minowa, propoksyacetyloaminowa, izopropoksyacetyloaminowa, butoksyacetyloaminowa albo lll-rz.-butoksyacetyloaminowa;94074 5 grupa acyloaminowa, której grupa acylowa jest pochodna kwasu dwukarboksy Iowego, zawierajacego 4—8 atomów wegla, który moze tworzyc cykliczny bezwodnik, taka jak grupa 3-karboksypropionyloaminowa (sukcynoiloaminowa), 3-karboksy-cis-propanoilo-2-aminowa (maleinoiloaminowa), 2-karboksycyklopentylokar- bonyloaminowa, 2-karboksycykloheksylokarbonyloaminowa, ftaloiloaminowa, 2- lub 3-karboksypirydy lo-3 lub 2-karbonyloaminowa albo 3-/karboksyetylomerkapto/-propionoiloaminowa; grupa sulfaminowa; grupa tlenokarbonyloaminowa podstawiona grupa organiczna zawierajaca nie wiecej niz 15 atomów wegla, taka jak grupa etoksykarbonyloaminowa, lll-rz.-butoksykarbonyloaminowa, benzyloksykarbonyloaminowa albo 3,5-dwumetoksybenzyloksykarbonyloaminowa, ? takze grupa cyjano-MI-rz.-butoksykarbonyloaminowa, 2-bifeny- lilo-/4/-izopropoksykarbonyloaminowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloaminowa, fluorenylo-/9/-metoksykarbo- nyloaminowa, p-nitrobenzyloksykarbonyloaminowa, p-chlorobenzyloksykarbonyloaminowa, p-fenyloazobenzy- loksykarbonyloaminowa, p-/p-metoksyfenyloazo/-benzyloksykarbonyloaminowa albo cyklopentyloksykarbony- loaminowa; grupa alkilideno- albo aryloalkilidenoaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 9 atomów wegla, taka jak grupa benzylidenoaminowa, p-metylobenzylidenoaminowa, o-hydroksybenzylidenoaminowa, p-metoksybenzylideno- aminowa, 3,4-dwumetoksybenzylidenoaminowa, 2-hydroksy-3-metoksybenzylidenoaminowa, izopropylidenoami- nowa, lUrz.-butylidenoaminowa, karboksymetylenoaminowa, 3-fenylo-2-propenyIideno-1 -aminowa, furfurylide- noaminowa albo 5-nitrofurfurylidenoaminowa; grupy sulfonowe i dwusulfonowe, otrzymane przez przylaczenie wodorosiarczynu do ostatnio wymienio¬ nych grup, takie jak grupa a-sulfobenzyloaminowa, a-sulfo-2-hydroksybenzyloaminowa, a-sulfo-2-hydroksy-3-me- toksybenzyloaminowa, sulfometyloaminowa, 1-sulfoetyloaminowa, 1-sulfo-1-karboksymetyloaminowa albo /1,3-dwusulfo-3-fenylo/-propyloaminowa; grupa merkapto; grupa alkilomerkapto zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie taka jak grupa metylomerkapto lub etylomerkapto, a takze grupa n-propylomerkapto, izopropylomerkapto, n-butylomerkapto, izobutylomerkap- to, ll-rz.-butylomerkapto albo lll-rz.-butylomerkapto; grupa arylomerkapto, zawierajaca 6—10 atomów wegla, korzystnie grupa fenylomerkapto; grupa acylomerkapto, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa formylomerkapto, acetylomerkapto, propionylomerkapto, tienylo 2-merkapto albo tienylo-3-rnerkapto; grupa nitrowa, cyjanowa albo karboksylowa; grupa alkoksykarbonylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla w czlonie alkoholowym, korzystnie taka jak grupa metoksykarbonyIowa lub etoksykarbonylowa, a takze grupa n-propoksykarbonylowa, izopropo- ksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, ll-rz.-butoksykarbonylowa albo lll-rz.-buto- ksykarbonylowa; grupa hydrazynowa; grupa alkilo- lub arylohydrazynowa, taka jak grupa 1 -metylohydrazynowa, 2-metylohydrazynowa, 1-etylo- hydrazynowa, 2-etylohydrazynowa, 1,2-dwumetylohydrazynowa, 2,2-dwumetylohydrazynowa, 1,2,2-trójmetylo¬ hydrazynowa albo 2-fenylohydrazynowa; grupa azydowa, grupa sulfonowa, alkoksysulfonylowa lub aryloksysulfonylowa, zawierajaca nie wiecej niz 7 atomów wegla, takie jak grupa metoksysulfonylowa, etoksysulfonyIowa lub p-toliloksysulfonylowa; atom siarki jako grupa tionowa i/lub atom tlenu korzystnie jako grupa ketonowa albo n-epoksydowa /N-tlenek/.Jezeli grupa oznaczona symbolem R zawiera drugorzedowe grupy aminowe, to moga byc one podstawione róznymi grupami acylowymi, na przyklad alifatyczna grupa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca 1 —18 atomów wegla, taka jak grupa formyIowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, pentamoilowa, heksano- ilowa, heptanoilowa, oktanoilowa, nonanoilpwa, dekanoilowa, dodekanoilowa, palmitoilowa, stearoilowa, oleo- ilowa, linoloilowa lub linolanoilowa, albo grupa a I koksyacetyIowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w czlonie alkoksylowym, taka jak grupa metoksyacetylowa, eto ksyacetyIowa, propoksyacetylowa, butoksyacetylowa, izobutoksyacetylowa lub 11 l-rz.-butoksyacetylowa albo grupa mono- lub dwusacharydowa, utleniona przy atomie wegla znajdujacym sie w polozeniu 1 i/lub przy koncowym atomie wegla, do kwasu karboksylowego, taka jak grupa glukanoilowa, glukuronoilowa, sacharoilowa, gal aktonoiIowa, kalakturonoilowa, mukoilowa, manaonoilo- wa, mannosacharoilowa, arabinoilowa, rybonoilowa, maltobionoilowa, laktobionoilowa lub sacharobionoilowa albo grupa kwasu dwukarboksylowego, zawierajacego 4—8 atomów wegla, który moze tworzyc cykliczne bezwodniki, taka jak grupa 3-karboksypropionylowa (sukcynoilowa),3-karboksy-cis-propenoilowa-2 (maleinoilo- wa), 2-karboksycykloheksylokarbonylowa, ftaloilowa, 2- lub 3-karboksyoirydylo-3 lub -2-karbonylowa albo 3-/karboksyetylomerkapto/-propionylowa, albo grupa sulfonowa.6 94 074 Jezeli podstawnik R zawiera grupy karboksylowe albo sulfonowe to moga one wystepowac równiez w postaci swoich soli metali alkalicznych lub ziem alkalicznych albo soli amoniowych, korzystnie w postaci soli sodowych lub potasowych.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 moga byc stosowane w postaci wolnych kwasów albo ich funkcjonalnych pochodnych. Jako funkcjonalne pochodne zwiazków o ogólnym wzorze 2 stosuje sie ich estry alkilowe, laktony, halogenki, azydki albo bezwodniki. Grupa alkilowa estrów zawiera nie wiecej niz 4 atomy wegla i jest to grupa taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa albo lll-rz.-butylowa. Jako lakton stosuje sie 4-butyrolakton a takze 4- lub 5-malerolakton oraz 3-hydroksy-3-metylo- -walerolakton.Jako halogenki stosuje sie korzystnie chlorki albo bromki, a takze fluorki albo jodki. Jako bezwodnik stosuje sie bezwodniki symetryczne, mieszane, cykliczne albo Lauchs'a jezeli tylko mozna je otrzymac. Grupami acyloksylowymi wmieszanych bezwodnikach (zwiazki o ogólnym wzorze 2, w których grupe OH zastapiono grupa acyloksylowa) sa korzystnie takie grupy jak grupa trójfluoroacetoksylowa, acetoksylowa albo formyloksy- lowa, a takze grupa propionyloksylowa, butyryloksylowa albo izobutyryloksylowa. Bezwodniki cykliczne otrzymuje sie z kwasów dwukarboksylowych, takich jak kwas glutarowy, maleinowy, bursztynowy, cyklobuta- no-1, 2-dwukarboksylowy, cyklopentano-1, 2-dwukarboksylowy, cykloheksano-1, 2-dwukarboksy!owy albo ftalowy. Bezwodniki Leuchs'a wytwarza sie z fosgenu i aminokwasów, takich jak kwasy 1 -amino-karboksylowo-1 cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu, cykloheptanu, cyklooktanu albo tiopiranu, a takze alifatyczne aminokwasy takie jak glicyna, leucyna alboizoleucyna. y Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w znany sposób, a takze w znany sposób przeprowadza sie otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 w inne zwiazki o ogólnym wzorze 1 w znanych i odpowiednich dla danej syntezy lub przeksztalcenia warunkach reakcji. Sposoby te sa opisane w literaturze, na przyklad w takim podstawowym podreczniku jak Houben — Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg — Whiame — Verlag, Stuttgart.Wszystkie substancje wyjsciowe stosowane w syntezie zwiazków o ogólnym wzorze 1, mozna wytwarzac takze in situ. W ten sposób nie trzeba je wydzielac z mieszaniny reakcyjnej i mozna je natychmiast bezposrednio stosowac w reakcji syntezy zwiazków o ogólnym wzorze 1.Jako funkcjonalne pochodne kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 stosuje sie korzystnie ich bezwodniki, takze bezwodniki mieszane takie jak bezwodnik kwasu p-fluorobenzoesowego i-mrówkowego, halogenki kwasów takie jak fluorki, chlorki, bromki lub jodki albo azydki. Reakcje w sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic w nadmiarze pochodnej kwasu karboksylowego jako rozpuszczalnika albo w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika i aromatycznego weglowodoru takiego jak benzen albo toluen, eteru takiego jak eter propylowy, czterowodorofuran albo dioksan, nitrylu takiego jak acetonitryl albo chlorowcopochodnej weglowo¬ doru takiej jak dwuchlorometan, chloroform, czterochlorek wegla albo chlorobenzen. W reakcji acylowania korzystnie stosuje sie zasade nieorganiczna albo organiczna taka jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, weglan sodowy lub potasowy, pirydyna, trójetyloamina albo trójizopropyloamina. Reakcje z kwasem o ogólnym wzorze 2 przeprowadza sie w temperaturze 0—200°, a z jego funkcjonalna pochodna w temperaturze 0° i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, korzystnie w zakresie temperatur 0—80°. Reakcja w sposób wedlug wynalazku przebiega w ciagu 10 minut — 48 godzin, korzystnie w ciagu 0,5 — 5 godzin.Halogenki kwasów karboksylowych, zwlaszcza chlorki wytwarza sie taze in situ na przyklad z kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 i srodków haloaenujacych takich jak czterochlorek krzemu, trójchlorek lub trójbromek fosforu, tlenochlbrek fosforu, chlorek tionylu albo pieciochlorek fosforu, korzystnie w srodowisku jednego z wyzej wymienionych rozpuszczalników i/lub z dodatkiem jednej z wyzej wy mienionych zasad organicz¬ nych. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze z zakresu temperatur 40—200°, zwlaszcza 70-140°.Reakcje HPI z wolnym kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 2 przeprowadza sie równiez wobec dwuimidu kwasu dwucykloheksyloweglowego w srodowisku jednego z wyzej wymienionych obojetnych rozpusz¬ czalników albo pirydyny. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w nizszych temperaturach na przyklad w tempera¬ turze z zakresu temperatur 0—20°.HPI poddaje sie takze reakcji z jednym z wyzej wymienionych laktonów, korzystnie ewentualnie wobec zasadowego katalizatora, takiego jak wodorek sodowy lub potasowy z reguly w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika takiego jak ksylen, dwumetyloformamid, sulfotlenek metylu, sulfolan, dioksan, czterowodorofu- ran albo eter etylowy, w temperaturze 0—200°.Jako substancje wyjsciowa stosuje sie obok racemicznego HPI równiez obie jego antypody optyczne, /-/—antypoda optyczna w wyniku acylowania przechodzi w optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzorze 1, o szczególnie korzystnych wlasciwosciach farmakologicznych.Substancje wyjsciowe zarówno do syntezy HPI jak i kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2, sa znane albo mozna je otrzymac w znany sposób, w taki sam, w jaki otrzymuje sie znane zwiazki.94 074 7 W otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie grupe R w inna grupe R w sposób opisany w literaturze, na przyklad mozna zastapic wystepujace w tej grupie podstawniki innymi podstawnikami. Podstawniki ulegajace redukcji takie jak grupa nitrowa mozna zredukowac korzystnie za pomoca katalitycznego uwodornienia albo reakcji chemicznej. Katalityczne uwodornienie przeprowadza sie w warunkach opisanych wyzej. Reakcje redukcji mozna przeprowadzic równiez za pomoca mieszaniny metalu takiego jak zelazo lub cynk i kwasu takiego jak HCI lub CH3COOH albo chlorku cynawego.Dodatkowa grupe ketonowa wystepujaca w grupie acylowej zwiazku o ogólnym wzorze 1 mozna przepro¬ wadzic w grupe wodorotlenowa za pomoca reakcji uwodornienia albo reakcji chemicznej. Reakcje uwodornienia przeprowadza sie korzystnie w jeden z wyzej wymienionych sposobów. Grupe ketonowa mozna równiez zredukowac za pomoca wodoru in situ nascendi na przyklad traktujac ja mieszanina cynku i kwasu albo cynku i roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego. Jako kwas stosuje sie na przyklad kwas octowy. W tym celu mozna równiez zastosowac sód albo inny metal alkaliczny w nizszym alkoholu, takim jak etanol, izopropanol albo alkohol izoamylowy. Grupe ketonowa redukuje sie równiez za pomoca wodorku metalu, korzystnie zespolonego wodorku metalu, który nie narusza grupy amidowej w pierscieniu, takiego jak wodorek sodowo-bo- rowy, wodorek litowoborowy, wodorek potasowo-trój-/ll-rz.-butylo/-borowy albo wodorek potasowo-trójmeto- ksyborowy, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika na przyklad eteru, takiego jak eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, 1,2-dwumetoksyetyn albo Diglymc. Wodorek sodowoborowy mozna takze stoso¬ wac w roztworze wodnym albo wodno-alkoholowym.Reakcje uwodornienia przeprowadza sie w zakresie temperatur—80—+100°, korzystnie w zakresie miedzy temperatura —20° i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Grupe ketonowa mozna równiez przeprowadzic w grupe metylenowa w wyniku reakcji z hydrazyna, a nastepnie rozkladu otrzymanego hydrazonu metoda Wolffa-Kischnera. W wyzej podanych warunkach mozna takze uwodornic wiazania podwójne do pojedynczych i wiazania potrójne do podwójnych i pojedynczych. Grupe N-tlenkowa wystepujaca w podstawniku R mozna równiez zredukowac do odpowiedniej trzeciorzedowej aminy w znany sposób za pomoca wodoru wobec palladu.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera w grupie acylowej trzeciorzedowy atom wodoru, mozna przeprowadzic w odpowiedni N-tlenek w wyniku reakcji z nieorganicznym albo organicznym nadtlenkiem takim jak nadtlenek wodoru, korzystnie jako 30% wodny roztwór albo mieszanina nadtlenku wodoru z kwasem mrówkowym, albo kwas nadoctowy, nadbenzoesowy lub 3-chloro nadbenzoesowy albo wodoronadtlenek lll-rz.- butylu. Jako rozpuszczalnik dla organicznych nadtlenków stosuje sie chlorek metylenu, chloroform albo alkohole takie jak metanol lub izopropanol. Reakcje z nadtlenkiem przeprowadza sie w zakresie temperatur 0—50°, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciagu 1 —48 godzin.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera w podstawniku R grupe merkapto mozna utlenic do odpowiedniego zwiazku sulfonowego za pomoca kwasu azotowego. Odpowiednie zwiazki alkilomerkapto utlenia sie do suIfotlenkow i sulfonów za pomoca kwasu azotowego, wodnego roztworu nadtlenku, wodoru albo kwasu 3-chloronadbenzoesowego.Grupe alkoholowa wystepujaca w podstawniku R mozna przeprowadzic w grupe karbonyIowa w wyniku reakcji utleniania za pomoca dwutlenku manganu albo kwasu chromowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, zawierajace jedna albo kilka wolnych grup wodorotlenowych albo grup merkapto, aminowych lyb al ki loaminowych jako podstawnik mozna przeprowadzic w odpowiednie zwiazki zawierajace grupy alkoksylowe, alkilomerkapto, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe albo trója Iki Ioam i nowe za pomoca reakcji alkilowania albo w odpowiednie zwiazki acylowe za pomoca reakcji acylowania.W reakcjach alkilowania przy atomach tlenu i siarki substancje wyjsciowe korzystnie przeprowadza sie wstepnie w odpowiednie sole za pomoca zasady takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy albo weglan potasowy. Jako srodek alkilujacy stosuje sie alkilohalogenki takie jak chlorek, bromek lub jodek metylu albo chlorek, bromek lub jodek etylu, odpowiednie estry dwualkilowe kwasu siarkowego i alkilowe kwasu sulfonowego, takie jak siarczan dwumetylu, siarczan dwuetylu albo ester metylowy kwasu p-toluenosulfonowego, albo zwiazki dwuazowe, takie jak dwuazometan. Zwiazki aminowe moga byc a I ki Iowane redukcyjnie za pomoca formaldehydu albo aldehydu octowego wobec wodorku i katalizatorem albo wobec kwasu mrówkowego. Jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, wodny roztwór wodorotlenku sodowego, alkohole takie jak metanol, etanol albo n-butanol, weglowodory, takie jak benzen albo ksylen, etery takie jak czterowodorofuran albo dioksan albo amidy takie jak dwumetyloformamid. Reakcje alkilowania przeprowadza sie korzystnie w temperaturze —10—+150°, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Odpowiednie acylowania przeprowadza sie korzystnie za pomoca kwasów karboksylowych lub ich pochodnych na przyklad w warunkach podanych wyzej dla reakcji acylowania HPI. Reakcje acylowania mozna przeprowadzic równiez za pomoca ketonów, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak8 94 074 eter etylowy, dwuch lorometan, chloroform, benzen albo toluen, ewentualnie wobec kwasnegu katalizatora, takiego jak kwas siarkowy albo p-toluenosulfonowy. W ten sposób mozna równiez otrzymac na przyklad z 2-/4-hydroksybenzoilo/-HPI i ketonu, 2-/4-acetoksybenzoilo/-HPI.Grupy amidowe znajdujace sie w podstawniku R poddaje sie takze reakcji z jedna z grup wodorotlenowych kwasu cukrowego, albo jego funkcjonalnej pochodnej, których pozostale grupy wodorotlenowe sa zabezpieczone na przyklad za pomoca grup benzylowych i ponownie odszczepia grupy ochronne, na przyklad za pomoca uwodornienia. W ten sposób wytwarza sie 2-/4-glukonoiloaminobenzoilo/-HPI w wyniku reakcji 274-aminoben- zoilo/-HPI z chlorkiem 2,3,4,5,6-penta-O-benzyloglukanoilu i nastepnie hydrogenolizy grup benzylowych w otrzymanym 274-2,3,4,-5,6-penta-0-benzyloglukanoiloamino/-benzoilo/-HPI.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, których grupa lub grupy aminowe w podstawniku R sa zabezpieczone jedna lub kilkoma grupami sulfonowymi, wytwarza sie z otrzymanych zwiazków o ogólnym wzorze 1, zawierajacych jedna lub kilka wolnych grup aminowych w podstawniku R w wyniku reakcji z kwasem chlorosulfonowym na przyklad w warunkach podanych wyzej dla reakcji HPI z halogenkami kwasów.Grupy acyloksylowe takie jak grupa formyloksyIowa, acetoksylowa, trójiiuoroacetoksyIowa, ftaloiloksylo- wa lub inne latwo ulegajace zmydleniu grupy acyloksylowe, acylomerkapto albo a I koksykarbony lowe takie jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonyIowa, w otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1, przeprowa¬ dza sie w grupy wodorotlenowe, merkapto albo karboksylowe, traktujac nowe zwiazki srodkami solwolizujacymi.W tym celu stosuje sie kwasy takie jak kwas solny lub octowy alko korzystnie zasady, takie jak weglan sodowy lub potasowy albo wodorotlenek wapniowy, barowy, sodowy lub potasowy w wodnym roztworze metanolu.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w lagodnych warunkach, aby nie naruszyc grup amidów kwasowych, zwykle w temperaturze w zakresie —40—+90°, w ciagu 2—50 godzin.Grupy cyjanowe w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym, takim jak HCI albo H2S04 w wodzie, metanolu, etanolu, wodnym roztworze dioksanu lub w kwasie octowym albo w srodowis-, ku zasadowym takim jak KOH w wodnym roztworze etanolu lub w cykloheksanolu do grup karbamy lowych.W tym celu stosuje sie równiez H202 w roztworze zasadowym, zwykle w temperaturze miedzy temperatura pokojowa i temperatura 80°, w ciagu 1 —5 godzin.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których grupa aminowa w grupie acylowej jest zabezpieczona w postaci zasady Schiffa mozna przeprowadzic przez hydrogenólize w odpowiednia drugorzedowa amine. Zasady Schiffa sa pochodnymi korzystnie aldehydów takich jak formaldehyd, benzaldehyd albo kwas gliokylowy, a takze ketonów takich jak aceton. W reakcji uwodornienia stosuje sie wodór wobec platyny albo niklu Raney'a, w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem.Zwiazki benzyloaminowe mozna przeprowadzic w odpowiednie aminy pierwszorzedowe za pomoca wodoru wobec katalizatora z metalu szlachetnego takiego jak pallad.Otrzymane zasady Schiffa mozna przeprowadzic w odpowiednie addukty z wodorosiarczynem w wyniku reakcji z wodorosiarczynem. Addukty z wodorosiarczynem otrzymuje sie równiez w wyniku bezposredniej reakcji produktu addycji aldehydu i wodorosiarczynu ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 1, który zawiera wolne grupy aminowe w grupie oznaczonej symbolem R.Grupy uretanowe takie jak grupa N-etoksykarbonylowa albo N-benzyloksykarbonyIowa znajdujace sie w podstawniku R zwiazku o ogólnym wzorze 1 odszczepia sie za pomoca chlorowodoru w kwasie octowym.Z grup tiouretanowych znajdujacych sie w podstawniku R zwiazków o ogólnym wzorze 1 wydziela sie odpowiednie grupy aminowe w postaci wolnej za pomoca octanu metalu alkalicznego albo octanu olowiowego w srodowisku alkoholu, takiego jak metanol lub etanol albo za pomoca roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego wobec wodorotlenku lub weglanu olowiowego.Jako grupy zabezpieczajace grupy aminowe znajdujace sie w grupie acylowej zwiazkowo ogólnym wzorze 1, stosuje sie wszystkie takie grupy, które z powodzeniem zastosowano w syntezach peptydów. Odszczepianie grup ochronnych przeprowadza sie w jeden ze sposobów opisanych w literaturze.Podstawniki alkiloaminowe w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w podstawniki 1 -alkilohy- drazynowe w wyniku reakcji z kwasem azotowym i nastepnie redukcji otrzymanej nitrozoaminy wodorem in statu nascendi, stosujac mieszanine cynku i kwasu octowego, albo chlorek cynawy.Grupy ketonowe znajdujace sie w podstawniku R, zwiazków o ogólnym wzorze 1, mozna przeprowadzic w grupy aminowe. W tym celu ketony poddaje sie reakcji z hydroksyloamina albo hydrazyna i uwodarnia sie otrzymany oksym albo hydrazon wobec niklu Raneya, pod cisnieniem 1—50 atmosfer. Keton uwodarnia sie równiez wobec amoniaku albo pierwszo- lub drugorzedowej aminy. W ten sposób otrzymuje sie pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowe aminy o ogólnym wzorze 1. Reakcje przeprowadza sie korzystnie pod cisnieniem 1—200 atmosfer, w temperaturze —40—+150°, w srodowisku metanolu, etanolu, izopropanolu, czterowodorofuranu, dioksanu albo cieklego amoniaku.94 074 9 Grupy ketonowe znajdujace sie w zwiazkach o ogólnym wzorze 1, przeprowadza sie w znany sposób w grupy CF2 dzialajac czterofluorkiem siarki lub trójfluorkiem fenylosiarki wobec kwasu fluorowodorowego albo takze dwufluorkiem karbonylu wobec pirydyny. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w autoklawie, pod lekko podwyzszonym cisnieniem, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, chloroform albo czterowodorofuran, w temperaturze z zakresu temperatur —0—150°.W otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1 mozna odszczepic znajdujace sie w nich grupy a Ikoksy- albo alkilomerkapto i wówczas powstaja grupy wodorotlenowe albo merkapto. Warunki tej reakcji musza byc tak dobrane^aby nie naruszyc znajdujacych sie w zwiazku grup amidów kwasowych. W tym celu stosuje sie korzystnie kwas Lewis'a taki jak trójbromek borowy, wsrodowjsku obojetnego rozpuszczalnika takiego jak dwuchlorometan, chloroform albo czterochlorek wegla, w temperaturze —40—+50°.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja jedna lub kilka grup aminowych mozna przeprowadzic w znany sposób za pomoca reakcji dwuazowania w odpowiednie zwiazki dwuazoniowe. W otrzymanych zwiaz¬ kach dwuazoniowych mozna wymienic grupe dwuazoniowa na atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupe cyjanowa, OH, SH, Ó-alkilowa albo S-a Ikilowa. Reakcje dwuazowania odpowiednich zwiazków aminowych przeprowadza sie w roztworze wodnym kwasu siarkowego, chloro-lub bromowodorowego albo czterofluorobro- mowego, w temperaturze —20—+10°, przez wprowadzenie azotynu nieorganicznego, korzystnie NaN02 albo KN02. Reakcje dwuazowania przeprowadza sie równiez za pomoca azotynu organicznego, takiego jak azotyn n-butylu albo azotyn n-amylu lub izoamylu, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, czterowodorofuran albo dioksan.Atom fluoru wprowadza sie prowadzac reakcje dwuazowania w srodowisku bezwodnego kwasu fluorowo¬ dorowego i konczac ja w podwyzszonej temperaturze albo podaje sie sól dwuazoniowa reakcji HBF4. Produktem tej ostatniej reakcji jest trudno rozpuszczalny czterofluoroboran dwuazoniowy, który mozna wydzielic i przepro¬ wadzic na drodze termicznej, na przyklad ogrzewajac w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w zadany zwiazek fluoru. Czterofluoroboran dwuazoniowy, zwlaszcza pochodne zwiazków heterocyklicznych, mozna przeprowadzic w odpowiedni zwiazek fluoru bezposrednio w zawiesinie poreakcyjnej napromieniowujac ja lampa rteciowa. Grupa dwuazoniowa wymienia sie na atom chloru albo bromu korzystnie w goracym roztworze wodnym wobec Cu2CI2 albo Cu2Br2. Wymiane grupy jodku dwuazoniowego na atom jodu osiaga sie juz po lekkim ogrzaniu roztworu reakcyjnego wobec Cu2J2, Cu2Br2 albo Cu2CI2. Wymiane grupy dwuazoniowej na grupe cyjanowa przeprowadza sie wobec Cu2/ClM/2 i cyjanków metali alkalicznych takich jak NaCN albo KCN, w temperaturze 0—50°. Grupe soli dwuazoniowej mozna wymienic na grupe a IkoksyIowa ogrzewajac roztwór wodnoetanolowy soli dwuazoniowej. Wymiane grupy dwuazoniowej na grupe merkapto przeprowadza sie korzystnie w wyniku reakcji zwiazku dwuazoniowego z kaantogenianem metalu alkalicznego takiego jak metylo- ksantogenian sodowy i nastepnie przez alkaliczne zmydlenie.Zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w ich dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami. Jako kwasy stosuje sie kwasy nieorganiczne albo organiczne, na przyklad alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne albo heterocykliczne, jedno- lub wielo zasadowe, kwasy karboksylo¬ we lub sulfonowe kwasy mineralne takie jak kwas chloro-, bromo- lub jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, taki jak kwas ortofosforowy, kwas sulfamoniowy, organiczne kwasy takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, pimelino- wy, fumarowy, maleinowy, cytrynowy, glukonowy, mlekowy, winowy, jablkowy, benzoesowy, salicylowy, fenylopropionowy, askorbinowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfo- nowy, p-toluenosulfonowy albo kwasy naftalenosulfonowe lub naftalenodwusulfonowe takie jak kwas naftale- no-1 lub -2-sulfonowy albo naftaleno-1,5- lub -2,6-dwusulfonowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja wolne grupy karboksylowe albo sulfonowe, mozna przeprowadzic w wyniku reakcji z zasada w ich dopuszczalne fizjologicznie sole metalu albo amoniowe, zwlaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe albo amoniowe, a takze podstawione sole amoniowe takie jak sól dwumetylo- lub dwuetyloamoniowe, cykloheksyloamoniowe, dwucykloheksyloamoniowe albo N-alkilo- lub N-arylo-pochodne soli piperazyniowych takie jak sól metylopiperazyniowe lub etylopiperazyniowe oraz sole N,N-dwubenzyloetylenodwuamoniowe. Natomiast zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, wydziela sie ewentualnie w postaci wolnej z ich soli addycyjnych z kwasami przez traktowanie zasadami takimi jak wodorotle¬ nek sodowy lub potasowy albo weglan sodowy lub potasowy, a kwasne zwiazki o ogólnym wzorze 1, z ich soli metali i amoniowych przez traktowanie kwasami, zwlaszcza kwasami mineralnymi takimi jak rozcienczony kwas solny albo siarkowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja pierwszo-, drugo- albo trzeciorzedowe grupy aminowe przeprowadza sie w ich dopuszczalne fizjologicznie sole amoniowe przez traktowanie odpowiednimi srodkami alkilujacymi takimi jak jodek metylu, siarczan metylu albo halogenki etylu.10 94 074 Optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie stosujac korzystnie optycznie czynne substancje wyjsciowe, korzystnie antypody optyczne HPI albo zwiazki o ogólnym wzorze 3. Otrzymane racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna takze rozdzielic na ich antypody optyczne, korzystnie na drodze chemicznej. Na przyklad racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym srodkiem pomocniczym, a otrzymana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie w odpowiedni sposób. Race¬ miczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera grupe kwasna taka jak grupa karboksylowa poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada i odwrotnie racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, zawierajacy grupe zasadowa taka jak grupa aminowa, poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem. <& Jako optycznie czynne zasady stosuje sie aminy takie jak chinina, cynchonidyna, hrucyna, cynchonina, hydroksyhydrindamina, morfina, 1-fenyloetyloamina, 1-naftyloetyloamina, chinidyna, strychnina, zasadowe aminokwasy takie jak lizyna lub arginina albo ester aminokwasu. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie prawoskretny i lewoskretny kwas winowy, dwubenzoilowinowy, dwuacetylowinowy, kamforowy, kamforosul- fonowy, migdalowy, jablkowy, 2-fenylomaslowy, dwunitrodwufenowy, mlekowy albo chinowy. Otrzymane mieszaniny diastereoizomeryczne rozdziela sie przez krystalizacje frakcyjna albo recznie (manuelles Suslesen).Wydzielone zwiazki diastereoizomeryczne hydrolizuje sie otrzymujac optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja korzystna skutecznosc przeciwko tasiemcom i przywrom. Nowe zwiazki stosuje sie do zwalczania nastepujacych gatunków tasiemców (uporzadkowanych wedlug swoich zywicieli): 1. Przezuwacze: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysanosoma, Thysaniezia, wagry Taenia sp., Coenurus cerebralis, wagry Echinococoen; 2. Koniowate: Anoplocephala; 3. Gryzonie: Hymenolepis, zwlaszcza M. nana i N. diminuta; 4. Ptactwo: Davainea, Raillietina, Hymenolepis; . Psowate i kotowate: Taenia, zwlaszcza T. hydatigensa, T. pisiformie, T. taeniaeformia, T. ovis, T. serialis, T. cervi i T. multiceps. Dipylidium, zwlaszcza D. caninum, Echinococeus, zwlaszcza E. granulosus i E. multilocularis; 6. Czlowiek: Taenia, zwlaszcza T. solium, T. saginata i T. serialis, Hymenolepis, zwlaszcza H. nana i H. diminita, Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplypylidium, Coenurus, zwlaszcza O. cerebralis, Diphyllobothrium, zwlaszcza D. latum, wagry Echinococous, zwlaszcza E. granulosus i E. multilocularis.Sposród przywr waznych z punktu widzenia medycyny i weterynarii za pomoca nowych zwiazków zwalcza sie zwlaszcza rodzine Schistosomidae, zwlaszcza gatunek Schistosoma takie jak Sch. mansoni, Sch. haematobium i Sch. japonicum, a takze gatunki Fasciola, Diorocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphisto- mum albo Echinostoma.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie do zwalczania tasiemców albo przywr i/lub ich larw u nastepuja¬ cych zywicieli i/lub zywicieli posrednich: czlowiek, rózne gatunki malp, wazniejsze zwierzeta domowe i dzikie: psowate takie jak pies albo lis, kotowate takie jak kot, koniowate takie jak kon, osiol albo mul, zwierzyna plowa taka jak sarna, jelen albo daniel, gryzonie, przezuwacze takie jak bydlo, owca albo koza, ptactwo takie jak kury albo kaczki; swinie; ryby.Srodowiska atakowane przez pasozyty i ich larwy to zwlaszcza przewód zoladkowo-jelitowy: zoladek, jelita albo trzustka, a takze inne organy takie jak watroba, nerki, pluca, serce, sledziona, wezly limatyczne, mózg albo rdzen kregowy, jama brzuszna, tkanka laczna, miesnie, otrzewna, oplucna lub przepona albo zyly.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa dobrze znoszone i skutecznie zwalczaja na przyklad Schistosoma sp. w ukladzie naczyn krwionosnych, Hymenolepis miorostoma w drogach zólciowych i wagry T. hydatifena w watrobie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie bezposrednio albo w polaczeniu z farmakologicznie dopuszczalny¬ mi substancjami ulatwiajacymi podawanie srodka leczniczego. Jako takie substancje stosuje sie kapsulki, stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne media wodne i/lub rózne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne.Nowe zwiazki stosuje sie w postaci preparatów takich, jak tabletki, drazetki, tabletki musujace, kapsulki, granule, zawiesiny wodne, roztwory, emulsje i zawiesiny do injekcji, nalewki, syropy albo pasty. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w znany sposób na przyklad przez rozpuszczenie substancji biologicznie czynnej w rozpuszczalniku albo mieszanie jej z nosnikiem, ewentualnie z dodatkiem srodków emulgujacych albo dysper¬ gujacych. Jako srodki pomocnicze stosuje sie wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak weglowodory nasycone albo alkohole takie jak gliceryna lub poliglikol etylenowy, oleje roslinne, takie jak olej sezamowy, stale nosniki, naturalne albo syntetyczne maczki mineralne takie jak talk albo wysoko rozdrobniony kwas krzemowy, cukier, emulgatory jonoczynne lub niejonowe, srodki dyspergujace takie jak metyloceluloza94 074 11 albo poliwinylopirolidon i/lub srodki antyadhezyjne takie jak stearynian magnezowy. Tabletki moga równiez zawierac takie dodatki jak srodki slodzace, cytrynian sodowy, weglan wapniowy albo fosforan dwuwapniowy lacznie z substancjami takimi jak skrobia albo zelatyna.' Zawiesiny wodne i/lub nalewki ewentualnie zawieraja równiez srodki poprawiajace smak albo barwniki.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 poddaje sie bezposrednio albo prawie bezposrednio na przyklad w kapsul¬ kach.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 poddaje sie korzystnie doustnie, ale równiez pozajelitowo zwlaszcza podskórnie albo domiesniowo i na skóre.Dojrzale osobniki tasiemca zwalcza sie podajac korzystnie substancje biologicznie czynna jedno- lub kilkakrotnie, w dawkach dziennych wynoszacych 0,01 —250, korzystnie 0,5—100 mg/kg masy ciala doustnie albo podskórnie. Wagry tasiemców albo przywry zwalcza sie stosujac ewentualnie wieksze dawki substancji biologicznie czynnej. Wieksze dawki substancji biologicznie czynnej mozna podawac w kilku mniejszych dawkach wciagu dnia. Zamiast jednorazowej dawki dziennej wynoszacej 1000 mg mozna podac piec dawek po 200 mg w ciagu 1 dnia. W weterynarii stosuje sie dodawanie substancji biologicznie czynnych do paszy z tym, ze wytwarza sie korzystnie mieszanki dodawane do paszy. Równiez w tych przypadkach mozna stosowac wszystkie znane srodki pomocnicze.W poszczególnych przypadkach ewentualnie stosuje sie inne od wymienionych wyzej ilosci substancji biologicznie czynnych w zaleznosci od masy ciala, sposobu podawania, wrazliwosci danego gatunku na lek, rodzaju preparatu leczniczego i dlugosci przerw w podawaniu leku. W niektórych przypadkach stosuje sie wiec mniejsze dawki od podanej wyzej dawki najmniejszej, a w niektórych innych wieksze od podanej wyzej najwiekszej dawki.W zaleznosci od sposobu podawania znacznie zmienia sie stosunek ilosciowy pomiedzy substancja o ogólnym wzorze 1 i zastosowanym nosnikiem i/lub innym srodkiem pomocniczym. Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 1 podaje sie w postaci tabletek albo drazetek, to ilosc substancji biologicznie czynnej wynosi 0,01—2500 mg w stosunku do 1—10000 mg srodków pomocniczych. Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 1 stosuje sie jako dodatek do paszy w postaci mieszanki, to na 1 kg nosnika albo innego srodka pomocniczego wypada 0,1—400 g zwiazku o ogólnym wzorze 1. Wplynie do iniekcji 1 litr plynu zawiera w zaleznosci od rodzaju rozpuszczalnika 0,5—100 g zwiazku o ogólnym wzorze 1, 1 litr syropu moze ^zawierac 0,5—250 g zwiazku o ogólnym wzorze 1 w roztworze albo w zawiesinie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie równiez w mieszaninie z innymi substancjami biologicznie czynnymi. W celu poszerzenia zakresu skutecznosci leku ewentualnie wprowadza sie w sklad preparatu substan¬ cje biologicznie czynna skuteczna przeciwko nicieniom taka jak tiabedazol /274-tiazolilo/-benzimidazol albo piperyzyna lub jej pochodna taka jak n-metylopiperyzyna. Preparat farmaceutyczny.moze równiez zawierac mieszanine dwóch albo kilku zwiazkowo ogólnym wzorze 1.W nizej zamieszczonych przykladach: (a) oznacza kat skrecenia plaszczyzny polaryzacji swiatla w roztwo¬ rze chloroformowym = (a)™ ; IR oznacza widmo w podczerwieni w KBr.Przyklad I. Roztwór 3,71 g chlorku 4-nitrobenzoilu w 50 ml chloroformu wkrapla sie do roztworu 4,04 g /±/-HPI i 2,8 ml trójetyloaminy w 50 ml chloroformu, utrzymywanego w temperaturze 20°. Po uplywie 1 godziny kolejno wytrzasa sie mieszanine reakcyjna z rozcienczonym kwasem solnym i woda. Nastepnie suszy sie i odparowuje mieszanine reakcyjna otrzymujac jako produkt /±/-2-/4-nitrobenzoilo/HPI, który przekrystalizowa- ny z metanolu topi sie w temperaturze 212—213°.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 139°, 2-izobutyrylo-HPI o temperaturze topnienia 120°C, 2-/2-metylobutyrylo-HPI o temperaturze topnienia 95—96°, 2-trójmetyloacety|o-HPI o temperaturze topnienia 150°, 2-/2,2-dwumetylowalerylo/-HPI o temperaturze topnienia 129°, 2-/2-n-butyloheksanoilo/-HPI o temperaturze topnienia 96°, 2-heksadekanoilo-HPI o temperaturze topnienia 101—102°, 2-dwuchloroacetylo-HPI o temperaturze topnienia 151—152°, 2-trójchloroacetylo-HPI o temperaturze topnienia 184—185°, 2-trój-/chlorometylo/-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 133—135°, 2-/2-metoksyacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 135°, 2-/2-metoksyacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 135°, 2-/2-fenyloacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 123—124°,12 94074 2-/2-acetoksy-2-fenyloacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 101 —102°, 2-/4-chlarofenoksyacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 159—160°, 2-/tienylo-2-merkaptoacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 89—90°, 2-cynamoilo-HPI o temperaturze topnienia 152°, 2-fenylopropionoilo-HPI o temperaturze topnienia 155°, 2-fenoksykarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 136-137°, 2-etoksalilo-HPI o temperaturze topnienia 126°, 2-cyklopropylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 148°, 2-cyklobutylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 154—155°, 2-cyklopentylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 127°, 2-cykloheksylokarbonylo-HPl o temperaturze topnienia 136—138°, 2-/3-cykloheksenylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 126°, 2-/4-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 154°, 2-cykloheptylo-HPI o temperaturze topnienia 91°, 2-cyklooktylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 109°, 2-cykloundecylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 150—151°, 2-/adamantylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 159—160°, 2-/3-metylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 124°, 2-/4-metylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 183—184°, 2-/4-lll.rz.-butylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 198°, 2-/2-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 129°, 2-/3-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 164—166°, 2-/4-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 181—182°, 2-/3-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 181—182°, 2-/4-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturzs-topnienia 214—215°, 2-/3,5-dwuchlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 165--166°, 2-/2,3,4,5,6-pieciofluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 156°, 2-/3-hydroksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 153°, 2-/4-hydroksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 243—245°, 2-/3,5-dwuhydroksybenzoilo/-HPI, o temperaturze topnienia 250—254° (z rozkladem), 2-/4-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia'204—205°, 2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 225—226°, 2-/3-formamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 1^6°, 2-/4-formamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 207—208°, 2-/4-acetamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 247—248°, 2-/4-metylomerkaptobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 195°, 2-/2-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 188—189°, 2-/3-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 172°, 2-/3,4-dwunitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 219°, 2-/3,5-dwunitrobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 251—252°, 2-/3-trójfluorometylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 148—149°, 2-/4-cyjanobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 214—215°, 2-/4-metoksykarbonylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 178°, 2-/2-chloro-4-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 176—177°, 2-/4-chloro-3-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 192—194°, 2-/2-hydroksy-5-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 180°, 2-naftylo-1-karbonylo-HPI o temperaturze topnienia 135°, 2-naftylo-2-karbonylo-HPI o temperaturze topnienia 178°, 2-/pirylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 174°, 2-/pirylo-3-karbonylo/-HPI, 2-/tienylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 132-133°, 2-/tienylo-3-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 142—143°, 2-/5-nitrotienylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 172—173°, 2-/5-metylotienylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 134—136°, 2-/furylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 120°, 2-/5-bromofurylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 209°,94074 13 2-/5-nitrofurylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 182°, 2-/indolilo-5-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 235°, 275-metylopirazolilo-3-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 201°, 27tiazolilo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 154°, 272,4-dwumetylotiazolilo-5-karbonyloAHPI o temperaturze topnienia 162—163°, 275-metyloizoksazolilo-3-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 173—174°, bromowodorek 2-pikolinoilo-HPI o temperaturze topnienia 163°, 2-nikotynoiloAHPI o temperaturze topnienia 172°, 274-chloronikotynoiloAHPI o temperaturze topnienia 158°, 2-izonikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 140—141°, 2-/2,6-dwuchloroizonikotynoilo/-HPI o temperaturze topnienia 207—208°, 27chinolilo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 198—200°, 2-/izochinolilo-1-karbonyloAHPI o temperaturze topnienia 157°, 2-/pirazynylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 153—154°, chlorowodorek 2-/4-metylopiperazynylo-1 karbonyloAHPI o temperaturze topnienia 290°, chlorowodorek 2-/1 -metylo-1,2,5,6-czterowodoropirydylo-3-karbonylo/-HPl o temperaturze topnienia 211°, 2-/1 -formylopiperydylo-4-karbonyloAHPI o temperaturze topnienia 160°, 2-/czterowodoropiranylo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 172°, 2-/chromono-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 155—156°, 2-/czterowodorotiopiranylo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 168° i 2-/2,1, 3-benzotiadiazolilo-5-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 144°.Przyklad II. 1 ml trójchlorku fosforu wkrapla sie do roztworu 6,1 g HPI i 5,5 g kwasu 5-ehSorosa Iicy- lowego w 50 ml chlorobenzenu umieszczonego na lazni o temperaturze 140°, po czym utrzymuje sie w stanie wrzenia wciagu 1 godziny i odparowuje. Pozostalosc po odparowaniu wprowadza sie do kolumny chromatogra¬ ficznej wypelnionej zelem krzemionkowym i eluuje chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie 2-/5-chloro-2-hy- droksybenzoiloAHPI, który przekrystalizowany z izopropanoIu topi sie w temperaturze 180°.Przyklad III. 10,1 g HPI, 6,75 g kwasu izonikotynowego i5,5g czterochlorku krzemu w 150 ml pirydyny utrzymuje sie wstanie wrzenia wciagu 1 godziny, po czym wlewa sie mieszanine reakcyjna do naczynia z lodem, ekstrahuje chloroformem i przemywa woda. Nastepnie suszy sie wyciag chloroformowy pod siarczanem sodowym i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/izonikotynoilo/-HPI, który przekrystalizowa¬ ny z etanolu topi sie w temperaturze 140—141°.Przyklad IV. 6,1 g HPI i 1,4 g kwasu mrówkowego w 100 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin oddestylowujac wode tworzaca sie podczas reakcji. Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna i jako produkt otrzymuje sie 2-formylo-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 206°.Przyklad V. 4,04g HPI i3,4g bezwodnika cykloheksano-1,2-trans-dwukarboksylowego rozpuszcza sie w temperaturze 20°, w 25 ml porcjach chlorku metylenu kazdy, po czym laczy sie oba roztwory i pozostawia na pewien czas. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna i jako produkt otrzymuje sie 2-/2-trans-karbo- ksycykloheksylokarbonyloAHPI, który przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topi sie w temperaturze 208-210°.Podobnie, ale po szesciogodzinnym utrzymywaniu wstanie wrzenia w dioksanie, otrzymuje sie z bezwod¬ nika cykloheksano-1,2-cis-dwukarboksylowego 272-cis-karboksycykloheksylokarbooyloAHPI o temperaturze topnienia 194-196°.Przyklad VI. W sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie z obydwu antypodów /+/-HPI i /—/-HPI i odpowiednich chlorków kwasowych /+/-2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 175—176°, /—/-2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 177—178°, /+/-2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 108-110°, i/a/=+145,2°, /-/-2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 107—108° i lal = -146,9°, . /+/-2-/4-metylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 180-181° i lal = +29,2°, /-/-2-/4-metylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 181-182° i lal = -28,5°, /+/-2-/4-III rz.-butylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 181-182° i lal = + 21,5Ó, /-/-2-/4-III rz.-butylobenzoiloAHPI o temperaturze topnienia 168-169° i lal = -20,5°, /+/-2-/2-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 155-156° i lal = +49,1°, /-/-2-/2-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 159-161° i lal = -49,9°, /+/-273-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 156-158° (spieka sie w temperaturze 148°) i lal = +40,2°, /—A2/3-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 156° i lal = —41,6°, /+A2-/4-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 200-201° i lal = +33,5°, /-A2-/4-fluorobenzoiloAHPI o temperaturze topnienia 202-203° i lal = -32,6°, /+A274-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 231 -232° i lal = +20,4°, /-A2-/4-chlorobenzoilo/ HPI o temperaturze topnienia 233-234° i lal = -20,7°,14 94 074 /+/-274-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 215° i lal = +19,8°, /—/-2-/4-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 216° i lal = —18,7°, /+/-2-/4-formamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 193° i lal = +8,6°, /—/-2-/4-formamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 193° i lal = —8,4°, /+/-273-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 139° i lal = +2,9° /Z/7-zasady/, /—/-2-/3-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 139° i lal = —2,9° /Z/+/-zasady/, /+/-274-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 223-224° i lal = + T8,5°, /-/-2-/4-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 223-224° i lal = -21,4°, /+/-2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 148° i lal = +25,5°, /—/-2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 156° i lal = —28,4°.Przyklad VII. Roztwór 3,8 g fluorku 3-trójfluorometylobenzoilu w 50 ml chloroformu wkrapla sie do roztworu 4,04 g HPI i 2,8 ml trójety loa miny w 50 ml chloroformu i utrzymuje sie 1 godzine w temperaturze °, po czym kolejno wytrzasa sie mieszanine reakcyjna z rozcienczonym kwasem solnym oraz woda i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/3-trójfluorometylobenzoilo/-HPI, który przekrystalizowany z etano¬ lu topi sie w temperaturze 148—149°.Przyklad VIII. W sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie z HPI i bromku p-nitrobenzoilu w roztworze chloroformowym wobec trójety loaminy po 2 godzinach 274-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 212-213°.Przyklad IX. W sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie z HPI i jodku p-nitrobenzoilu wobec trójetyloaminy w roztworze chloroformowym utrzymywanym w temperaturze 40° wciagu 2 godzin 274-nitro- benzoiloAHPI o temperaturze topnienia 212—213°.Przyklad X. 67,7 g 274-nitrobenzoilo/-HPI rozpuszczonego w 1500 ml metanolu uwodornia sie wobec 12 g 5% palladu na weglu aktywnym w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznym. Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Z pozostalosci jako produkt otrzymuje sie 2-/4-aminobenzoilo/- HPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 212—213°. Jego chlorowodorek topnieje w temperaturze 165—166° (z rozkladem), siarczan — w temperaturze 234—235°, a izotionian — w temperaturze 233-234°.W taki sam sposób przez uwodornienie odpowiednich zwiazków nitrowych otrzymuje sie cis-2-/4-aminocykloheksylokarbonylo/-HPI, bezpostaciowy, o IR: 3500, 3300 i 1645 cm-1 trans-274-aminocykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 284°, bromowodorek 272-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 279—280°, 273-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 161 —162°, /+/-273-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 164-165° i lal = +35,9° /Z/-/-nitroantypodu/, /-/-2-/3-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 164-165° i lal = -36,5° /Z/+/-nitroantypodu/, /+/-2-/4-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 231-232° i lal =+23,1°, jego bromowodorek topnieje, poczawszy od temperatury 193°, z rozkladem, a jego izotionian,o lal = +16,0°, topnieje w temperatu¬ rze 200-210°, /-/-274-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 231-232° i lal = -23,0°, jego bromowodorek topnieje, poczawszy od temperatury 205°, z rozkladem, a jego izotionian, o lal = —16,3°, topnieje w temperatu¬ rze 200-210°, 2-/3,4-dwuaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 143°, 2-/3,5-dwuaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 235—236°, 272-chloro-4-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 145°, jego chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 181-182°, 2-/3-amino-4-chlorobenzoilo/-HPI, jego bromowodorek topnieje w temperaturze 208—210°, 2-/4-aminoczterowodorotiopiranylo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 157—158°.Przyklad XI. Roztwór 2,4 g chlorku acetylu w 100 ml chloroformu dodaje sie do roztworu 9,6 g 274-aminobenzoilo/HPI oraz 3,1 g trójetyloaminy w 300 ml chloroformu i pozostawia w temperaturze 20° na dwie godziny. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 2,4 g chlorku acetylu oraz 3,1 g trójetyloaminy i utrzymuje sie mieszanine reakcyjna wstanie wrzenia wciagu 3 godzin, po czym kolejno przemywa sie ja rozcienczonym kwasem solnym i woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika jako produkt otrzymuje sie 274-acetamidobenzoilo/- HPI, który przekrystalizowany z acetonu topi sie w temperaturze 247—248°.Przyklad XII. Mieszanine 8 g 2-/4-metoksykarbonylobenzoilo/-HPI i 500 ml 10% roztworu wodoro-94074 15 tlenku sodowego miesza sie w temperaturze 20° wciagu 12 godzin. Nastepnie odsacza sie nierozpuszczone substancje stale, zakwasza przesacz kwasem solnym i ekstrahuje chloroform. Pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac mieszanine chloroformu i metanolu.Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-karboksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 251°.W taki sam sposób przez alkaliczne zmydlenie otrzymuje sie trans7272-karboksycykloheksylokarbonylo/- HPI, o temperaturze topnienia 208-210°, cis-2-/2-karboksycykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnie¬ nia 194-196°.Przyklad XIII. Nadmiar roztworu eterowego dwuazometanu dodaje sie do roztworu 32 g 274-hydro- ksybenzoiloAHPI w 150 ml mieszaniny metanolu i wody (10:1) tak, aby utrzymywalo sie lekko zólte zabarwienie mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna, rozpuszcza pozostalosc w eterze, kolejno przemywa roztwór eterowy rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 274-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 204-205°.Przyklad XIV. 7,5 g trójbromku borowego wkrapla sie do roztworu 5,4 g 274-metoksybenzoilo/-HPI w 100 ml chlorku metylenu, utrzymywanego w temperaturze —5—10°, po czym miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 20° wciagu 1 godziny i wylewa do naczynia z lodem. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna kilkakrotnie wytrzasa sie z chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci jako produkt otrzymuje sie 274-hydroksyben- zoiloAHPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 243—245°.Przyklad XV. Mieszanine 4,8g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI i 1,5g 33% roztworu formaldehydu w 200 ml metanolu uwodarnia sie wobec 0,5 g 5% palladu na weglu aktywnym. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-metyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 220°.Przyklad XVI. W taki sam sposób jak opisano w przykladzie XV z4,8g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI i4g 33% roztworu formaldehydu otrzymuje sie 274-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 225-226°.Przyklad XVII. 3,2 g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI w 100 ml dioksanu poddaje sie reakcji z 2,5 g siarcza¬ nu metylu wciagu 2 godzin, usuwajac powstajaca wode, po czym miesza sie mieszanine reakcyjna utrzymywana w temperaturze 100° wciagu 15 godzin. Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna, dodaje roztworu 1,4 g wodorotlenku potasowego w 5 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu jako produkt otrzymuje sie 2-/4 Przyklad XVII I. Mieszanine 10,4 g 2-/4-trójfluoroacetamidobenzoilo/-HPI, otrzymanego z 274-ami- nobenzoilo/-HPI za pomoca bezwodnika trójfluorooctowego i trójetyloaminy, i 34,2 jodku metylu w 300 ml acetonu ogrzewa sie prawie do wrzenia, dodaje 13,4g sproszkowanego wodorotlenku potasowego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 minut. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna, dodaje do pozostalosci wody i miesza w temperaturze 20° wciagu 2 godzin, po czym ekstrahuje sie chloroformem, przemywa roztwór chloroformowy woda i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-metyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 220°.Jezeli przed hydroliza nie oddzieli sie jodku metylu, to wówczas jako produkt otrzymuje sie 274-dwumety- loaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 225—226°.Przyklad XIX. a) 1,15 g wodorku sodowoborowego dodaje sie porcjami do roztworu 6,5 g 274-ketocykloheksylokarbony- lo/-HPI w 100 ml etanolu, utrzymywanego w temperaturze 0°. Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 20° w ciagu 12 godzin i wylewa do naczynia z lodem. Jako produkt otrzymuje sie 274-hydroksy- cykloheksylokarbonyloAHPI w postaci mieszaniny izomerów. b) 24 ml 0,5 molowego roztworu wodorku potasowo-trój7l I rz.-butylo/-borowego w czterowodorofuranie dodaje sie do roztworu 3,25 g 274-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI w 35 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymywanego watmosferze azotu, w temperaturze —70°. Po 3 godzinach dodaje sie 35 ml wody, pozwala sie ogrzac mieszaninie reakcyjnej do temperatury 20° i ekstrahuje chloroformem. Nastepnie oczyszcza sie pozo¬ stalosc w kolumnie chromatograficznej, wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie cis7274-hydroksycykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 162—163°.Przyklad XX. 6,5 g 274-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI rozpuszczonego w 100 ml metanolu uwo¬ darnia sie wobec 2g niklu Raneya w temperaturze 50° i pod cisnieniem 100 atmosfer do stanu nasycania.Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Jako produkt otrzymuje sie 274-hydroksycaklo- heksylokarbonyloAHPI w postaci mieszaniny izomerów.16 94074 Przyklad XXI. 3,1 g 2-/4-izonitrozocykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 194°, otrzymanego z 2-/4-ketocykloheksykkarbonylo/-HPI i hydroksyloaminy, rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, uwodornia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 5 atmosfer, wobec 4g nikiu Raneya, do stanu nasycenia. Po zatezeniu jako produkt otrzymuje sie 2-/4-aminocykloheksylokarbonylo/-HPI w postaci mieszani¬ ny izomerów.Przyklad XXII. Roztwór 5,5g 2-izonikotynoilo-HPI i6,5g 50% kwasu 3-chloronadbenzoesowego w chlorku metylenu pozostawia sie na noc w temperaturze 20°. Nastepnie wprowadza sie do niego amoniak do stanu nasycenia, odsacza osad i przemywa chlorkiem metylenu. Po odparowaniu przesaczu jako produkt otrzymuje sie 1'-N-tlenek 2-izonikotynoilo-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 250°.W taki sam sposób z 2-nikotynoilo-HPI otrzymuje sie 1'-N-tlenek 2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 178°.Przyklad XXIII. Roztwór 3,2 g 2-/4 aceton itry lu utrzymuje sie w temperaturze 75° w ciagu nocy, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i oczyszcza otrzymana mieszanine w kolumnie chromatograficznej na zelu krzemionkowym eluujac mieszanine chloroformu I metanolu. Jako produkt otrzymuje sie metojodek2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI, który przekrystalizowa¬ ny z etanolu topi sie w temperaturze 215—216°.Przyklad XXIV. 2 g HPI i 2,3 g trójetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie do mieszaniny 2,1 g kwasu 1-aminocykloheksano-1-karboksylowego i6,3g bezwodnika trójfluorooctowego, utrzymywanej w temperaturze 0° i ogrzewa do temperatury 30°. Po 1 godzinie wlewa sie mieszanine reakcyjna do wody, oddziela warstwe organiczna, kolejno przemywa ja roztworem wodorotlenku sodowego i woda, suszy i odparo¬ wuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/1-aminocykloheksylo-1-karbonylo/-HPI, który przekrystalizowany z benze¬ nu topi sie w temperaturze 146°.W taki sam sposób otrzymuje sie: 2-/4-metyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 220°, 2-/piry- dylo-4-karbonylo-/-HPI, jego jednowodzian topi sie w temperaturze 146—147°.Przyklad XXV. 4,04g HPI i 1,5g kwasu octowego wprowadza sie do zawiesiny 4,2g bezwodnika Leuchs'a kwasu 4-aminoczterowodorotiopirano-4-karboksylowego /1,3-dwuketo-2-oksa-8-tiaspiro/4,5/dekan, otrzymanego z tego kwasu za pomoca fosgenu, w 300 ml chloroformu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin. Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna, przesacza, kolejno przemywa przesacz rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego oraz woda i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-aminoczterowodo- rotiopirano-4-karbonylo/-HPI, który przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu, eteru etylowego i eteru naftowego topi sie w temperaturze 157—158°.Przyklad XXVI. W sposób opisany w przykladzie XII 8g 2-/4-acetoksybenzoilo/-HPl zmydla sie w 10% roztworze wodorotlenku sodowego. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-hydroksybenzoilo/-HPI o temperatu¬ rze topnienia 243—245°.W taki sam sposób przez zmydlenie odpowiedniego octanu otrzymuje sie 2-/3,4-bis-dwuhydroksycyklohe- ksylokarbonyloAHPI, jego wodzlan topi sie w temperaturze 100—102°.Przyklad XXVI I. W sposób opisany w przykladzie I wytwarza sie z HPI i chlorku 4-/metoksyacetami- do/-benzoilu 2-/4-metoksyacetamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 172°.Przyklad XXVIII. 4,5g 2-/1-benzyloksykarbonylopiperydylo-4-karbonylo/-HPI w 100 ml 80% wod¬ nego roztworu dioksanu i 1 ml kwasu octowego uwodornia sie wobec 300 mg palladu, po czym odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz, rozpuszcza pozostalosc w chloroformie, kolejno przemywa roztwór chlorofor¬ mowy roztworem weglanu sodowego oraz woda i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/piperydylo-4-kar- bonylo/-HPI. Jednowodzian topi sie w temperaturze 146—147°.W taki sam sposób przez hydrogenolize odpowiednich pochodnych benzyloksykarbonyloaminoacylowych otrzymuje sie bromowodorek trans 2-/4-aminocykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 284°, bromowodorek 2-/2-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 279—280°, 273-aminobenzoilo/-HPI o tempe¬ raturze topnienia 161-162°, 2-/4-amonobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 212-213°.Przyklad XIX. 6,4 g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI 2,7 g aldehydu salicylowego i 100 mg chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml toluenu utrzymuje sie wstanie wrzenia, usuwajac powstajaca podczas reakcji wode, wciagu 12sgodzin. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna a pozostalosc uciera sie z eterem. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-o-hydroksybenzylidenoaminobenzoilo/-HPI, który przekrystalizowany z mieszaniny benzenu i eteru naftowego topi sie w temperaturze 196—197°, Przyklad XXX. 3 g 2-/4-benzylidenoaminobenzoilo/-HPI w 50 ml metanolu uwodarnia sie wobec 1 g platyny, w temperaturze 20°, i pod cisnieniem atmosferycznym, wciagu 3 godzin. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu, jako produkt otrzymuje sie 2-/4-benzyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 204-205°. \94 074 17 W taki sam sposób przez uwodornienie odpowiedniej zasady Schiff'a otrzymuje sie: 2-/4-/2-hydroksybenzy- lo/-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 201 —202°.Przyklad XXXI. W sposób opisany w przykladzie XXVIII otrzymuje sie przez uwodornienie 2-/4-benzylidenoaminobenzoilo/-HPI wobec palladu 2-/4-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 212-213°.Przyklad XXXII. 4,8 g 2-/3-cykloheksenylo-1-karbonylo/-HPI i 4 g czterotlenku osmu W 60 ml piry-, dyny miesza sie w temperaturze 20° w ciagu nocy, po czym dodaje sie roztworu 7 g wodosiarczynu sodowego 110 ml wody i 85 ml pirydyny, miesza wciagu nastepnych 30 minut i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu jako produkt otrzymuje sie wodzian 273,4-cis-dwuhydroksycykloheksylo-1-kdrbony- lo/-HPI o temperaturze topnienia 100—102°.Przyklad XXXIII. 3,1 g 2-/3-cykloheksylo-1-karbonylo/-HPI w 100 ml metanolu uwodornia sie wobec 300 mg tlenku platynowego w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznym do stanu bezruchu, po czym odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Jako produkt otrzymuje sie 2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 136—138°; Przyklad XXXIV. Roztwór 3,3 g 2-/czterowodorotiópirano-4-karhonylo/-HPI i 1,05 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru w 20 ml kwasu octowego pozostawia sie na noc w temperaturze 20°, po czym odparowuje sie mieszanine reakcyjna i traktuje chloroformem oraz woda. Jako produkt otrzymuje sie S-tlenek 2-/czterowodorotiopirano-4-karbonylo/-HPI, w postaci mieszaniny izomerów, o temperaturze topnienia 175-180°.Przyklad XXXV. 3,3 g 2-/czterowodorotiopirano-4-karbonylo/-HPI f 2,5 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru w 25 ml kwasu octowego utrzymuje sie w temperaturze 60° wciagu 2 godzin, po czym odparowuje sie mieszanine reakcyjna i traktuje pozostalosc chloroformem oraz woda. Jako produkt otrzymuje sie S,S-dwutlenek 2-/czterowodorotiopirano-4-karbonylo/-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 253—255°.Przyklad XXXVI. 35 ml 0,5 molowego roztworu wodorku potasowo-trój-ll rz.-butyloborowego w czterowodorofuranie dodaje sie powoli do roztworu 4,9 g 2-/4-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI w 50 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymywanego w temperaturze —70° i w atmosferze azotu. Po 3 godzinach dodaje sie 50 ml wody, pozwala sie na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, zakwasza HCI i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie czystycis-2/4-hydroksycykloheksy- lokarbonylo/-HPI, który przekrystalizowany z mieszaniny izopropanolu i eteru etylowego topi sie w temperatu¬ rze 162-163°. PL PL PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-ketoszesciowodoro-4H-pirazyno/2,1-a/izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, a I koksy Iowa zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylo- wa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa- lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyioaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyim inowa, karboksylowa lubalkoksykarbo- nylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylowej, oznacza grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbonyIowa, grupe adamantylowa, grupe fenylowa podstawio¬ na jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCHa, grupa benzyloaminowa, hydroksyben- zylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazowa, 1,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C* H5, CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna reszte heterocykliczna kazda zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO lub S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym, jak równiez ich antypodów optycznych i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 4-keto-1,2,3,6,7,11b-szesciowodoro-4H-pyrazyno[2,1-a] izochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem18 94 074 o ogólnym wzorze 2, w którym R posiada powyzsze znaczenie, w temperaturze 0—200°C w ciagu 10 minut do 48 godzin, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, a otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna fizjologicznie sól addycyjna z kwasem która ewentualnie przeprowadza sie w postac wolna.

2. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, a IkoksyIowa zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa lub dwualkiloaminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylowa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa- lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3-12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylo- wej, oznacza grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbony- lowa, grupe adamantylowa, grupe fenylowa podstawiona jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, grupa benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazowa, 1,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C6H5, CF3, CN i/lub metoksykarbonyIowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna resz+e heterocykliczna kazda zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO lub S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich optycznych antypodów i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 4-keto-1,2,3,6,7,11 b-szesciowodoro- 4H-pyrazyno[2,1-a]izochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R posiada powyzsze znaczenie, w temperaturze 0—200°C wciagu 10 minut do 48 godzin ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, a otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna fizjologicznie sól addycyjna z kwasem, która ewentualnie przeprowadza sie w postac wolna.

3. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, aIkoksyIowa zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa lub dwualkiloaminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylowa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa- lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie al koksylo- wej, oznacza grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbony- lowa, grupe adamantylowa, grupe fenylowa podstawiona jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, grupa benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenylóazowa, 1,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C6H5, CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna reszte heterocykliczna kazda zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO lub S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich optycznych antypodów i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 4-keto-1,2,3,6,7,11b-szesciowodoro- 4H-pyrazyno[2,1-a]izochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R posiada powyzsze znaczenie, w temperaturze 0—200°C wciagu 10 minut do 48 godzin ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, a otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna fizjologicznie sól addycyjna z kwasem, który ewentualnie przeprowadza sie w postac wolna.

4. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, alkoksylowa, zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylowa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa- lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla,94 074 19 grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy:zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylo- wej, oznacza grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbony- .lowa, grupe adamantylowa, grupe fegylowa podstawiona jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, grupa benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazo- wa, 1,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C6H5, CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna reszte heterocykliczna kazda zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO lub S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich optycznych antypodów i fizjojogicznie dopuszczalnych soli, znamienny tymr-ze 4-keto-1,2,3,6,7,11 b-szesciowodoro- 4H-pyrazyno[2,1-a]izochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, w którym R ma powyzsze znaczenie, w temperaturze 0—200°C wciagu 10 minut do 48 godzin ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, a otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól addycyjna z kwasem, która ewentualnie przeprowadza sie w posta ' wolna.

5. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednvm lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, a I koksyIowa zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa lub dwualkiloaminiwa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylowa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, ^ grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylo- wej, oznacza grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbony- lowa, grupe adamantylowa, grupe fenylowa podstawiona jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, 0CH3, NH2, NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, grupa benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazowa, 1,3-dwusulfo-3-fehylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C6H5 CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna reszte heterocykliczna kazda zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO lub S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich optycznych antypodów i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 4-keto-1,2,3,6,7,11 b-szesciowodoro- 4H-pyrazyno/2,1-a]izochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R ma powyzsze znaczenie, w temperaturze 0—200° C wciagu 10 minut do 48 godzin ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, a otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól addycyjna z kwasem, która ewentualnie przeprowadza sie w postac wolna.

6. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, a I koksyIowa zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylowa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie a I koksyIo¬ wej, oznacza grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbony- lowa, grupe adamantylowa, grupe fenylowa podstawiona jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, OCH3, NH2 NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, grupa benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazowa, 1,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C4H5, CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna reszte heterocykliczna kazda20 94 074 zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO, S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich optycznych antypodów i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 4-keto-1,2,3,6,7,11 b-szesciowodoro-4H-pyrazy- no[2,1-a]izochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R ma powyzsze znaczenie, w temperaturze 0—200°C wciagu 10 minut do 48 godzin, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, a otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól addycyjna z kwasem, która ewentualnie przeprowadza sie w postac wolna.

7. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 14 atomów wegla, grupe metylowa podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, fenylowa, fenoksylowa, chlorowcofenoksylowa, acetoksyfenylowa lub tienylomerkaptanowa, grupa etenylowa- lub etynylowa podstawiona fenylem, oznacza grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jednym lub wiecej podstawnikami takimi jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, ketonowa, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilowa- lub dwualkiloaminowa o 4 atomach wegla w grupach alkilowych, acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylo- wej, oznacza grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe fenoksylowa, grupe etoksykarbony- Iowa, grupe adamantylowa, grupe fenylowa podstawiona jedno lub wielokrotnie podstawnikami takimi jak alkil zawierajacy do 4 atomów wegla, F, Cl, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N/CH3/2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, grupa benzyloaminowa, hydroksybenzyIidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazowa, 1,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karboksylowa, S-CH3, S-C6H5, CF3, CN i/lub meto ksykarbony Iowa, oznacza grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna reszte heterocykliczna kazda zawierajaca 5 lub 6 pierscieni posiadajacych jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub atom siarki lub grupe NO, SO lub S02 ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich optycznych antypodów i fizjologicznie dopuszczalnych so'i, znamienny tym, ze 4-keto 1,2,3,6,7,11 b-szesciowodoro- 4H-pyrazyno[2,1-a]izochinoline poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 8,w którym R ma powyzsze znaczenie, w temperaturze 0—200° C wciagu 10 minut do 48 godzin, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, a otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól addycyjna z kwasem, która ewentualnie przeprowadza sie w postac wolna.94 074 Wzór 1 R - COOH Hcór Z R - COF R -COCL Wtór 3 Wzór 4 R-COBr R-COJ N<-(ir 5 Mzór6 R-COOCO-R Wzór 7 R-COOCO-CR •NzdrB PL PL PL PL