PL92565B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzoksazolu o ogólnym wzorze 1, w którym grupa -CR1R2G50^H znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscienia benzoksazolowe- go i podstawniki R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy ailkilowe o 1—6 atomach wegla, a R3 oznacza grupe cyklohe- ksylowa, iheteroaryftowa lub fenylowa, ewentual- nde zawierajaca w dowolnych mozliwych pozycjach podsitawniki, takie jak grupa alkilosuifonyiowa o 1—6 atomach wegla, atom chlorowca, grupa al¬ kilowa, alikoksylowa albo chloroweoalkilowa o 1— 6 atomach wegla, grupa nitrowa, hydroksylowa lub aminowa, grupa alkiloaiminowa o 1—6 atomach wegla lub grupa fenylowa podstawiona w dwóch sasiednich polozeniach grupa meityleno- lub ety- lenodwuoksylowa.Okreslenie „girupa alkilowa o 1—6 atoniach weg¬ la" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 1—6 atomów weg¬ la, taka jak grupa metylowa, etylowa, izopropyio- wa, n-butylowa, II-rzed. butylowa, IH-irzejd. buty- lowa, n-amylowa, Hnrzed. amylowa, n-heksylowa, 2-etylObutylowa i 4Hmetyloamylowa. Podobnie o- kreslenia .grupa „aLlkoksylowa o 1—6 a/tomach we¬ gla", „aOkilosulfonylowa o 1—6 atomach wegla", „allkiloaminoiwa o 1—6 atomach wegla" oznaczaja wyizej wymienione grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla polaczone odpowiednio z atomem tlenu, -S02-, hNH-, -GO- aillbo -CONH-. Okreslenie grupa „chloroweoalkilowa o 1—6 atomach wegla" ozna¬ cza wyzej wymieniona grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, podstawiona co najmniej jednym ato¬ mem chlorowca, taka jak grupa cMorometylowa, bromametylowa, trójfluorometyIowa, 2-cMoroetylo- wa, pieciofluoroetylowa, 3-(broniopropylowa, 2^chlo- robutylowa, 4-bromobultyllowa, 2-/2-chloroetyio/-3- -chloropropyiowa i 6-chloroheksylowa.Okreslenie „girupa heteroarylowa" oznacza aro¬ matyczna grupe heterocykliczna zawierajaca w pierscieniu co najmniej 1 atom nie bedacy atomem wegla. Korzystnymi przykladami takich grup sa - lub 6-czlonowe heterocykliczne aromatyczne pierscienie zawierajace w pierscieniu jeden lub dwa atomy tlenu, siarki lub azotu.Sjpasób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyizej poda¬ ne znaczenie, wedlug wynalazku polega' na tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyizej podane znaczenie, a Z oznacza grupe niltrylowa, estrowa, karboksylowa, amidowa luib hydroksamowa. Reak¬ cje hydrolizy prowadzi sie korzystnie w srodowis¬ ku kwasnym, np. w obecnosci kwasu chlorowco- wodorowego, zwlaszcza kwasu solnego, albo kwa¬ su polifosforowego, w temperaturze podwyzszonej.Otrzymane zwiazki o wzorze 1, w kt6rym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, mozna przez traktowanie zasadami przeprowadzac w sole, np. sole amonowe, alkiloamonipwe, arailkiloamoniowe, 9256592565 glinowe, sole z metalami alkalicznymi lub z me¬ talami ziem alkalicznych. Zwiazki o wzorze 1 o- trzymame w postaci soli mozna przez dzialanie kwas eon, np. kwasem solmytm lufo siarkowym, prze¬ ksztalcac w wolne kwasy o wzorze 1.Kwasy lufo sole o wzorze 1 mozna tez przepro¬ wadzac w estry kwasów o wzorze 1, dzialajac al¬ koholem, halogenkiem z grupa estrowa albo sola takiego halogenku, jezeli grupa estrowa zawiera atom azotu. Estry zwiazków o wzorze 1 mozna poddawac hydrolizie za; pomoca nieorganicznych zasad lufo kwasów, a kwasy o wzorze 1 lufo ich estry mozna przeprowadzac w amidy, dzialajac a- monfiakiem albo amina pierwszorzedowa lub dru- fl ^feorze* 4 w którym R3 ma wyzej po¬ znaczenie, a il i/albo R2 oznaczaja atomy i^nKOKia-jW \znany sposób alkilowac, otrzy- jac< zwiazki o wzorze!, w którym R1 i/albo R2 oznaczaja 'rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla.Proces alkilowania korzystnie prowadzi sie dzia¬ lajac halogenkiem alkilu, np. jodkiem .metylu al¬ bo jodkiem etylu.Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, jest znany z opisu patento¬ wego ni 80247.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie, przy malej toksycznosci dzialaja sil¬ nie znieczulajaco, przeciwgoraczkowo i przeciwza- paleniowo, a niektóre z nich hamuja synteze lub wyzwalanie prostagOamdyny. Wlasciwosci te stwier-, dzono w próbach ze zwierzejtaimi, stosujac dawki zwiazków o wzorze 1 wynoszace 0y1^250 mg/kg.W medycynie ludzkiej dawki te moga wynosic 0,1—26 mg/kg i oczywiscie zaleza od rodzaju zwia¬ zku i stopnia schorzenia oraz zadanego skutku.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w postaci preperatów za¬ wierajacych znane nosniki i rozcienczalniki. Pre¬ paraty takie wytwarza sie znanymi sposobami, przy czym dawka jednostkowa zawiera 1—1000 mg, ko¬ rzystnie 26—500 mg zwiazku o wzorze 1. Prepara¬ ty te moga byc przeznaczone do podawania doust¬ nego, pozajelitowego lufo miejscowego.Przyklad I. Kwas 2-/2-ifenylo-6-benzoksazo- lilo/Hpropionowy. (a) 2-/4-hydroksyifenyio/-piropaonitryl. 73 g (0,5 mola) rozdrobnionego 2-/4-aiminofenyio/- -propionitirylu miesza sie z 125 ml stezonego kwa¬ su solnego i otrzymana mieszanine dwuazuje w temperaturze 0°—5°C wkraplajac w ciagu okolo lVa godziny roztwór 36,23 g (0,526 mola) azotynu sodowego w 60 ml wody. Otrzymany prawie prze¬ zroczysty roztwór miesza sie w ciagu dalszych 20 minut w temperaturze 5—10°C, a nastepnie wlewa mieszajac do wrzacego roztworu 250 ml stezonego kwasu siarkowego w 2,5 litra wody. Po uplywie 6 minut mieszanine chlodzi sie na lazni lodowej, a nastepnie ekstraihuje 4 porcjami eteru. Polaczone wyciagi eterowe ekstrahuje sie czterokrotnie 2n roztworem wodorotlemkif sodu, polaczone ekstrak¬ ty alkaliczne chlodzi w kapieli lodowej, zakwasza stezonym kwasem solnym i ekstrahuje 3 porcjami 40 45 50 55 60 65 eteru. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa: sila trzykrotnie nasyconym roztworem chlorku sodii, suszy (NajS04) i odparowuje do tizyiskaitfa; oleju o barwie ciemnobrazowej (66,7 g). Produkt ten de¬ styluje sie, otrzymujac 59,56 g 2-/4^hydroksyifeny- lo/-propionitrylu o temperaturze topnienia 41— 46°C i temperaturze wrzenia 112^122°C. / 0,125 rnmHg. ¦*¦';¦ Analiza: °/*C Q/vH. °/«N Obliczono: 73,44 6,16 * 9,51 Znaleziono: 73,19 5,91 9,31 (b) 2-/3-nit^o-4-hydroksyfenylo/-proplonitxylf Roztwór 7,79 g (0,053 mola) 2-/4-hydroksyfenyik)/- -propionitrylu w 10 ml lodowatego; kwasu "octowe¬ go dodaje sie mieszajac w temfperaturze 7^-10oC w ciagu 45 minut do 8 md 12n kwasu azotowego i równoczesnie dodaje sie dalsza ilosc 10 ml lodo¬ watego kwasu octowego. Otrzymana; «aw4esine-ko- - loru zóltego miesza sie w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze 7^0°G, a nastepnie -w ciagu 30 minut w temperaturze —10°C do —J16°C, po czym rozciencza woda (okolo 90 nil) i odsacza otrzymu¬ jac 8,43 g /2-/3-nitro-4-hydrioksyif'eny11o/-propioni- tryliu w postaci substancji stalej koloru zóltego, o temperaturze topnienia 78—81°C.Analiza: %C ¦•/•H %N Obliczono: 56,24 4,19 14,57 Znaleziono: 56,29 4,24 14,47 (c) (i) 2-/3-amino-4-hydfoksy2fenylo/-propionitr3ra.W 950 ml absolutnego etanolu dysperguje sie 123,8 g (0,64 mola) 2-/3-nirtiJo-4-lhydroskycfenyao/-propio- nitrylu i w ciagu 20 minut, chlodzac dodaje sie do roztworu dwuwodzianu chlorku cynawegic* (437,8 g, 1,94 mola) w stejzonym kwasie solnym (501 nil, 7 moli). Dodawanie prowadzi sie tak, aby tempera¬ tura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla 20°C.Mieszanie mieszaniny reakcyjnej kontynuuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 19 godzin. O- tr-yimany roztwór razeim z lodem (1,75 kg) dodaje sie w ciagu 1 godziny do zimnego roztworu wodo¬ rotlenku sodu (650' g) w wodzie (60-0 ml).Temperatura mieszaniny reakcyjnej podczas do¬ dawania wynosi 15—20°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, nastepnie zakwasza do war¬ tosci pH 6 stezonym kwasem solnym, przesacza, nasyca przesacz chlorku sodu i ekstrahuje 6 por¬ cjami eteru. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie (Na2S04) i odparowuje, otrzymujac 69/16 g substan¬ cji stalej, która rozpuszcza sie w chloroformie i ekstrahuje 6 porcjami 2ri kwasu solnego. Polaczone wyciagi zobojetnia sie do wartosci pH 7—8 wodo¬ roweglanem sodu otrzymana zawiesine ekstrahuje 4 porcjami eteru, polaczone wyciagi przemywa woda, suszy (NazSOJ i odparowuje, uzyskujac 62,85 g 2-/3-ammio-4-hydroksyfenylo/-propionitirylu w postaci substancji stalej koloru jasnobrazowego, o temperaturze topnienia 110^112°C.Analiza: •/•C %H °/oN Obliczono: Znaleziono: 66,64 6,21 17,27 66,46 6,09 16,99.5 92565 ft (c) (ii) 2-/3-amioio-4-hydiro!kisyfenylo/-propionitryl. otrzymuje sie równiez w nastepujacy sposób. W absolutnym alkoholu (250 ml) dysperguje sie 2-/3- -nitro-4- mola) i uwodornia pod cisnieniem 4 atmosfer w 5 temperaturze pokojowej w obecnosci 10% palladu na weglu drzewnym w ciagu 3,8 godziny. Po od¬ saczeniu katalizatora przesacz odparowuje sie, o- trzymujac 17 g 2-/3-amino-4-hydrokisy£enylo/-pro- pionitrylu o temperaturze topnienia 110°C. 30 (d) 2-/3-benzamido-4-hydrokByifenylo/Hpro(piionitTyl.Do roztworu 28,35 g (0,175 mola) 2-/3-amino-4-hy- diroksyfenylo/-propioniitrylu w 200 m/l bezwodnej pirydyny w temperaturze 0—3°C, mieszajac i chlo¬ dzac dodaje sie w czasie 20 minut 27,09 g (0,19 15 mola) chlorku benzoilu, po czym mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, uzyskujac surowy 2-/3-foenzaimido-4-hydro- ksyfenylo/-propionitryl w postaci oleju. (e) 2-/12-(fenylo-5-benzokisazolijlo/-propioniftryl.Uzyisjkana powyzej (d) substancje oleista utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w czasie 30 minut, przy czym temperatura par wynosi 130°C Nastepnie mieszanine zestala sie przez ochlodzenie i przekry- stalizowuje z metanolu otrzymujac 27,65 g 2-/2-fe- nyilo-5-lbenzoksazolilo/-propioniitryilu o temperatu¬ rze topnienia 118—120°C.Analiza: °/oC °/c(N o/oH 30 Obliczono: 77,39 4,87 11,28 Znaleziono: 77,33 5,11 11,34 (f) Kwas 2-/2-fenylo-5-benjzQksazolilo/-propionowy.Roztwór 24 g (0,096 mola) 2-/2-tfenylo-54eniZO- 35 ksazolilo/-propioniitrylu w 220 ml stezonego kwasu solnego (220 mil) utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin, po czym wlewa do 1 litra wody z lodem, odsacza wy¬ tracony kwas 2-/2-fenylo-5-benzoksazolilo/-propio- 40 nowy i przemywa dokladnie woda. Po osuszeniu otrzymuje sie 23 g kwasu o temperaturze topnie¬ nia 177^179°C.Analiza: <»/*C %»H °/dN 45 Obliczono: 71,89 . 4,90 5,24 Znaleziono: 7(2,13 4,95 5,39 Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, otrzymuje sie: 50 (a) Kwas 2-/2-p-ifiluorofenylo-5-benizolksazoliilo/-pro- pionowy o temperaturze topnienia 162^164°C.Analiza: %C °/0H %aN Obliczono: 67,36 4,24 4,91 55 •Znaleziono: 67,58 4,45 5,07 (b) Kwas 2-/2-p-cMorolenyao-5-ibenzoksazoMlo/-pro- pionowy o temperaturze topnienia 188—191°C: Analiza: °/0C °/°H °/«lN 60 Obliczono: €3,68 4,00 4,64 Znaleziono: 63,50 4,16 4,72 (c) Kwas 2-/2-m-chlorofenylo^5-(benzoksazolilo/- -propionOjWy o temperaturze topnienia 173—175°C. 65 Analiza: °/oC •/•!! V«N Obliczono: 63,68 4,00 4,64 Znaleziono: 63^50 4,01 4,75 (d) Kwas 2-/2-pnmetylafenyIo-5-benEaksazolilo/-pro- pionowy o temperaturze topnienia 166—168°C.Analiza: e/«C °/«H DAolN Obliczono: 72,58 5,37 4,97 Znaleziono: 7(2,36 5,46 5,40 (e) Kwas 2-/2-m-m6tylofenylo-5-benzoiksazolilo/- -propipnowy o temperaturze topnienia 155—157°C.Analiza: ?/*C %H »/«N Obliczono: 72,58 5,37 4,97 Znaleziono: 72,39 5,61 5,14 (£) Kwas 2-/2-OHmetylofenylo-5-benzoksaizoMo/-pro- pionowy o temperaturze topnienia 107—110°C.Analiza: •/•C °/tH B/«N Obliczono: 72^58 5,37 4,97 Znaleziono: 72,54 5,59 4,77 (g) Kwas 2-/2-p-me,toksyifenyao-5-benzoiksa!Zolilo/- Hpropionowy o temperaturze topnienia 189—191°C.Analiza: °/*C «/oH '/*N Obliczono: 68,67 5,08 4,71 Znaleziono: 68,42 5,36 4,72 (h) Kwas 2-/2-o-hydroksy-p-cihlorofenylo-5-benzo- ksazoliilo/ipropinowy o temperaturze topnienia 197— 200°C.Analiza: °/oC V*$ °/«N Obliczono: 60,50 3,80 4,4 Znaleziono: 60,65 4,06 4,5 (i) Kwa 2-/2-o-metylofenylo-5-benzoksazólilo/-pro- pionowy o temperaturze topnienia 207—209°C.•Analiza: %C %H °/«N Obliczono: 69,90 4,85 4,53 Znaleziono: 69,72 4,75 4,50 P r z y k l a d III. (a) Kwas 2-/2-p-tororcio£enylo-5- benz)oksazoliilo/-propionowy.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie produkt o tempera¬ turze topnienia 195^197° C, mianowicie wytzej wy¬ mieniony kwas zawierajacy jedna trzecia czastecz¬ ki chlorowodorku.Analiza: °/#C «/oH •/cjN Obliczono: 53,60 3,46 3,90 Znaleziono: 53,25 3,37 3,88 (b) Kwas 2-/2-p-brtomofenylo-5-benzoksazolilo/-!pxo- pionowy, sól sodowa. 4,3 g (0,012 mola) chlorowodorku kwasu 2-/2-p-foro- motfenylo-5Hbenzoksazolilo/-propionowego otrzyma¬ nego w sposób opisany w usitepie (a) dodaje sie ^ do 20 mi In roztworu wodorotlenku sodu, po czyim do otrzymanej zawiesiny dodaje sie taka sama ob¬ jetosc chloroformu. Po rekrystalizacji z etanolu 9- trzymuje sie kwas 2-/2-p-lbromofenylo-5^benzoiksazo- lilo/-propionowy o temperaturze topnienia 316°C.7 92565 8 Analiza: %C °/oH VaN Obliczono: 52,19 3,01 3,80 Znaleziono: 51,99 3,17 4,07 Przyklad IV. Kwas 2-/54enzoksazolilo/-pro- pionowy. (a) 2-yfó-ammo-4-hydroksyfenylo/-propionian etylu.Roztwór 13,82 g (0,076 imoila) kwasu 2-/8-airnano-4- hydroksyfenyio-propionowego w 50 m/l bezwodnego etanolu nasyca sie bezwodnymi chlorowodorem i utrzymuje w stanie wrzenia jpod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5,15 godziny. Podczas pierwszej 1,75 go¬ dziny do roztworu wprowadza sie chlorowodór.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac substancje oleista, która roz¬ puszcza sie w 50 ml wody i roztwór alkalizuje wodoroweglanem sodu do wartosci pH 8. Nastep¬ nie roztwór trzykrotnie ekstrahuje sie eterem. Po¬ laczone ekstrakty eterowe suszy sie (tNagSOJ, uzy¬ skujac substancje oleista. Produkt ten destyluje sie, uzyskujac 8,43 g 2-/3-amino-4-hydroksyfenylo/- ipropionianu etylu o temperaturze wrzenia 154— l56°C 0,25 mm i temperaturze topnienia 79—82°C.Analiza: °/*C °/oH °/«N Obliczono: 63,13 7,22 6,69 Znaleziono: 62,48 7,24 6,72 (to) 2-/3-fo1]^mamido-4-hyd[rc)ksyifienylo/-propionian etylu.Roztwór 2 g i(0,0j1 mola) 2-/3-amino-4^hydiroksy- fenylo/ipropionian etylu w 10 ml kwasu mrówko¬ wego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca ziwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym odjpa- rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac substancje oleista, która miesza sie z 10 ml eteru.Po przesaczeniu otrzymuje sie (0,8 g) 2-/3^formamli- do-4-hydroksyfenylo-propionianu etylu w postaci stalej], koloru bialego, o temperaturze topnienia 102-nl04°C. (c) 2-/5^benzoksazoMlo/-propionian etylu. 11,39 g (0,048 mola) 2-/3-i^armamido-4-hyid!roksy- fenylo/ipropionianu etylu ogrzewa sie w tempera¬ turze 250°C (±5°C) na lazni olejowej w ciagu 20 minut. Po ochlodzeniu otrzymana substancje ole¬ ista rozpuszcza sie w octanie etyfliu. Roztwór prze¬ mywa sie czterokrotnie 2n roztworem wodorotilen1- ku sodu, a nastepnie dwukrotnie woda, suszy (Na^SOJ i odparowuje, otrzymujac (6,35 g) 2-/5- benzofcsazolilo/-propionianu etylu w postaci oleju. (d) Kwas 2-/5-toenzofcsazolilo/-propionowy.Zawiesine 5,75 g (0y026 mola) 2-/5-toenzoksazoiilo/ -propionian/u etylu w roztiworze 1,04 g (0,026 mola) wodorotlenku sodu w 150 ml miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 4,4 godzin. Otrzymany metny roztwór klaruje sie przez przemywanie octanu etylu (3-krotnie), po czym zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym do wartosci pH 4. Otrzy¬ many roztwór nasyca sie chiorlfiem sodu, a na- * stejpnie trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie nasyconym wod¬ nym roztworem chlorku sodu, suszy (NazSOJ i od¬ parowuje. Otrzymana stala pozostalosc miesza sie z ISO ml wrzacego czterochlorku wegla i goraca zawiesine saczy. Przesacz odparowuje sie, otrzymu¬ jac 1,24 g kwasu 2-(5-benzoksazolilo-propionowegd o temperaturze topnienia 126—128,5°C.Pr z y k l a d V. Kwas 2-fenylo-5-benzoksazoli- liooctioiwy.Roztwór 8,9 g 2nfenylo-5-ibenzoksazoliacetonitry- . lu wytworzonego sposobem opisanym w przykla¬ dzie Me), w 80 mi stezonego kwasu solnego ogrze¬ wa sie na lazni parowej w ciagu 2,5 godziny, po czym rozciencza lodowata woda i pozostawia do odstania. Otrzymana substancje stala krystalizu¬ je sie z toluenu, uzyskujac kwas 2-ifenyio-5-benzo- ksazolilo-octowy w postaci krysztalów koloru bia¬ lego o temperaturze topnienia 175°C.Analiza: °/oC °/oH °/oiN Obliczono dla C^HuNOj: 71,1 4,4 5,5 , Znaleziono: 71,0 4,4 5,6 Przyklad VI. Kwas 2-fenyio-6-benzoksazoli- loioctiowy. (a) 6Hmetylo-2-fenyioibenzoksazoi. 79 ml chlorku benzoilu dodaje sie powoli, mie¬ szajac, do zawiesiny 83 g 6-amino-m-krezolu w 600 ml pirydyny w temperaturze ponizej 5°C Na- stapnie roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje do sucha, otrzymujac substancje olei¬ sta. Produkt ten ekstrahuje sie 2n roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i warstwe wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Otrzymany N-/2-ihy- droksy-4'Hmetylobenzaniiid^ o temperaturze topnie¬ nia 170°C odjsacza sie i ogrzewa az do ustania wy¬ dzielania sie wody. Otrzymana ciecz pozostawia sie do oziebienia i wytworzona substancje stala rozciera z eterem naftowym, roztwór traktuje sie weglem aktywowanym i saczy. Przesacz odparowu¬ je sie do sucha, otrzymujac 6-metylo-2-fenylo-ben- zoksazol o temperaturze topnienia 93°C. (b) 6^bromometylk)-2-ifenyiobenzoksazol. 40 25,9 g N-tbromosukcyniimidu dodaje sie do zim¬ nego roztworu 30 g 6-metyio-2-$£enylobenzoksazolu w 26 mi czterochlorku wegla. Do mieszaniny do¬ daje sie 500 g nadtlenku benzoilu i ogrzewa, utrzy¬ mujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 45 w ciagu 3 godzin, naswietlajac promieniami ultra¬ fioletowymi. Pozostalosc czesciowo odsacza sie, do¬ dajac wegla aktywowanego i pozostawia do ochlo¬ dzenia. Krystaliczny produkt przekrystalizowuje sie z benzenu, otrzymujac 6-taomometylo-2-fenylo- 50 benzoksazol o temperaturze topnienia 162°C. (e) 2-fenylo-6-benzoksazoliloacetonitryl.Mieszanine 40 g 6-toromometylo-2-feriylobenzoksa- zolu i 7,4 g cyjanku sodu w 800 ml bezwodnego dwumetyloformamidzie ogrzewa sie na lazni paro- 55 wej w ciagu 3 giodzin, po czym przesacza i prze¬ sacz odlparowuje do sucha. Substancje stala refcry- stalizuje sie, otrzymujac 2nfenylo-6-ibenzoksazoMioa- cetonitryl w postaci krysztalów koloru bialego o temperaturze topnienia 144°C. oo (d) Kwas 2-fenylo-6-toenzoksazoliJlooctowy.Roztwór 11 g 2-fenylo-6-ibenzoksazoliloacetonitry- lu w 100 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1 godziny i pozostawia do ochlodzenia. Otrzymana substancje stala saczy 65 sie i wytwarza z wodnym roztworem wodorowe-9 92565 glamu sodu i chloroformu. Warstwe wodna zakwa¬ sza sie kwasem solnym i ekstrahuje chloroformem* Wyciag odparowuje sie do sucha i pozostalosc przefcrystatlizowuje z toluenu, otrzymujac kwas 2- -fenylo-6-benzoksazolilooctowy w postaci kryszta¬ lów koloru bialego o temperaturze topnienia 170°C.Analiza: °/«C %H »/©N Obliczono dla C15HuN08: % 71yl 4,4 5,4 Znaleziono: lift 4,4 5,5 Przyklad VII. Kwas 2-/-2-fenyilo-6-benzo- ksazolilo/-propionowy.Roztwór 15 g 2-/2-fenylo-6-benzoksazolilo/-prio- pionianu etylu w 150 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 6 godzin, jo czym chlodzi i odsacza otrzymane krysztaly. Po rekrystalizacji z etanolu/wody uzyskuje sie kwas 2-/2Hfenylo-6^benzoksazolilo/-propinowy o tempera¬ turze topnienia 132°C.Analiza: °/oC °/oH %N Obliczono dla C^H^NOj 71,9 4,9 5£ Znaleziono: 71,7 5,'0 5,3 Przyklad VIII. 2-/2-p^ch/lorofenylo-6-benzo- ksazoliloZ-propionowy. (a) Chlorowodorek kwasu 2-/3-hydroksy-4-aimino- fenylo-propionowego.Roztwór 10 g 2-/2-fenylo-6-ibenzoksazoMo/-propio- nianu etylu w 150 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze 160°C w ciagli 24 go¬ dzin, po czym odparowuje do sucha i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Roztwór przemywa sie chlo¬ roformem, a nastepnie odparowuje do sucha, uzys¬ kujac chlorowodorek kwasu 2-/3-liydToksy-4-ami- nofenylo/-propaonowego w postaci proszku barwy bialej, o temperaturze topnienia 170°C (rozklad). (b) 2-/3-ihydroksy-4-aminoifenyllo/-propionian etylliu.Roztwór 5. g chlorowodorku 2-/3-ihydroksy-4-aimi- no-(fenylo/-propianowego w 100 ml etanolu nasyca sie chlorowodorem i otrzymany roztwór ogrze¬ wa sie, utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Nastepnie roztwór odparowuje sie do su¬ cha, pozostalosc rozpuszcza w etanolu, zobojetnia roztworem wodorotlenku sodu i odparowuje. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, przemy¬ wa woda i odparowuje otrzymujac 2-/3-hydrok- sy-4-aminofeny(lo/-propionian etylu o temperatu¬ rze topnienia 114—115°iC.Analiza: °/oC VoH P/oN Obliczono dla CiH^NOg: 63,1 7,2 6,7 Znaleziono: 63,2 7*2 6,9 (c) 2-/2ip-chloro(fienylo-6-(benzoksazolilo/-propio- nian etylu.Roztwór 2,5 g (3-hydroksy-4-aminofenylo)-propio- nianu etylu w 15 ml pirydyny traktuje sie 1,65 ml chlorku pnchlorobenzoilowelgo w temperaturze 5°C, miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin i odparowuje do sucha. Pozostalosc ogirzewa sie w temperaturze 220°C az do ustania wydziela¬ nia sie wódy, a nastepnie chlodzi, otrzymujac 2-/2- -p-chlorofenylo-6-benzoksazolilo)-propionian etylu.Roztwór 4 g 2T/2-p-chlorofenylo-6-benzoksazoli- lo/-propionianu etylu w 30 ml wodnego rozitworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie na lazni parowej w oiagu 1 godziny, po czym chlodzi, przemywa chloroformem, zakwasza kwasem solnym i ekstra¬ huje chloroformem. Wyciag odparowuje sie, uzys¬ kujac kwas 2-^ip-cMoTofenyilo-€-benzoksazolilo/- -propionowy o temperaturze topnienia 196°C.Analiza: */*C •/•H f/«N VoCl Obliczonodla , C^i^CIiNOs: 63,7 4,0 4,6 Ufi Znaleziono: 63,9 4,2 4,8 12,0 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej wytwarza sie: (a) 2-[2-3,4-metylodwuoksyfenylo/-5-benzoksazoli- lo]^propionian etylu o temperaturze topnienia 76— 79°C.Analiza: %C i/tH P/iN Obliczono: 67^25 5,0 44 Znaleziono: 67,1 5,05 4,4 (b) Kwas 2-[2-^,4nmetylenodwuoksyifenylo/-5-foen- zoksazoiilol-propionowy o temperaturze topnienia 185^188°C.Analiza: %C •/•H P/»N Obliczono: 65,5 4,2 4,5 Znaleziono: 65,4 3,9 4,7 (c) kwas 2-[2-./3,4-dwuchloroifenyio/-64enzokisa- zoliflo]ipropionowy o temperaturze topnienia 169— 173°C.Analiza: %C Vm •/•N *5 Obliczono: 57,1 3,3 4,2 Znaleziono: 56,9 3,4 4,1 (d) kwas 2-{2-/3,4-dwuchlorofenyao/=5-benzoksazo- liló]-propionowy o temperaturze topnienia 151— 40 156°C.Analiza: °/oC %H V«N Obliczono: 57,1 3,3 4,2 Znaleziono: 57,1 3,3 4,4 45 (e) 2-/2-p-metylosuifonyiofenylo/-5/(benzoksazoli'- lo/-propionian etyloi o temperaturze topnienia 141— 142°C.Analiza: %C •/•H VdN Obliczono: Glyl 5,11 3,76 Znaleziono: 61,2 5,1 3,6 (i) kwas 2-/2-furyio/-5-benzoksazolilo/-propionowy o temperaturze topnienia 160—162°C.K Obliczono: 65,4 4,3 5,4 Znaleziono: 65,3 4,4 5,4 (g) kwas 2-/2-cykloheksylo-5-benzoksazolilo/-pró- pionowy o temperaturze topnienia 115-^U7°C.Analiza: °/oC §/iH fAW 60 Obliczono: 70,30 7,00 * 5,12 Znaleziono: 70,58 6,86 5,35 (h) kwas 2-/2-m-trójflu'orometylc4enylo-5-benzo- ksazolilo/ipropionowy o temperaturze topnienia es 144—147°C.11 92565 12 Analiza: °/eC •/•!! P/«N Obliczono: 60,89 3,60 4,17 Znaleziono: 61,05 3,87 4,41 (i) kwas 2Vi2-tienyIo/-5-beinzoiksazodiilo/Hpro(piono- wy o temperaturze topnienia 161—163°C.Analiza: %C V*H p/cN Obliczono: 61,52 4,05 5,12 Znaleziono: 61,72 4,19 5fil (j) kwas 2^2-OHchlorofenylo-5Jbenzoiksazoiliik)/-pro- pionowy o temperaturze topnienia 101^103oC.Analiza: %C 9/oH p/tN Obliczono: 63,68 4,01 4,64 Znaleziono: 63,80 4,22 4,82 zoiiio/ipropionowy o temperaturze topnienia 165— 168?C.Analiza: °/oC •/•H PW Obliczono: 60,89 3,60 447 Znaleziono: 60,76 3,88 4,34 (1) kwas 2-/«2ip-jodofenylo-5Hbenzoksazoliio/-pro- pionowy o temperaturze topnienia 205—208°C Analiza: °/oC VoH °/oJ P/dN Obliczono: 48,87 3,07 32,27 3,56 Znaleziono: 48,91 2,93 32,51 3,26 (im) kwas 2-/2HmHfiluo-rofenylo-5-lbenzoksazoliio/- propionowy o temperaturze topnienia 135—141°C.Analiza: °/oC C/*H P/«N.Obliczono: 67,36 4,24 4,91 Znaleziono: 67,46 4,37 5,11 (n) kwas 2-C2-/3,5no^uclilorofenyao/-5-ibenzofcsazo- liio]-propionowy o temperaturze topnienia 161— 165°C; Analiza: °/oC •/•H f/« ^biiczono: 57,16 3,29 4,16 Znaleziono: 57,13 3^51 4,22 (o) kwas 2-yi2-o-[fliiorofenyio-5Hbenzoksazoil!iilo/- -propionowy o temperaturze topnienia 180—183°C.Analiza: 8/oC */oH p/iN Obliczono: 67,36 4,24 4,91 Znaleziono: 67,16 4,50 4,91 (p) x (kwas 2-^np-fliuorofenylo-6Hbenzolksazolilio/- -propionowy o temperaturze topnienia 147°C.Analiza: %C %H _ p/«N «/oF Obliczono: 67,4 4,2 4,9 6,7 Znaleziono: 67,2 4,4 4,9 6fi (q) *kwas 2/2-p-cMorofenyio-5^benzoksazoiilo/- ipropionpwy o temperaturze topnienia 188—19tl°C.Analiza: . */*C •/oH p/iN Obliczono: 63,68 4,00 4,64 .Znaleziono: 63,50 446 4,72 Przyklad IX. Kwas 2-/2^o-chloirofenylo-6- -foenzoksazoliloZ-propionowy. (a) , 2T/B-o-chloi^ofenylo-6-foenzói^ nian etylu.Roztwór 4,3 g aldehydu o-chlorobenzoesowego i 6 g 2-/3-ihydroksy-4-aminotfenylo/ipropionian ety¬ lu w 100 ml toluenu ogrzewa sie z zastosowaniem aparatury Dean'a i Starka do zbierania wyitworzo- nej wody. Po 3t0 minutach roztwór odparowuje sie do.sucha, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml kwasu octowego, dodaje 15 g czterooctanu olowiu i roz¬ twór ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie roztwór wlewa sie do wody z lo¬ dem i ekstrahuje eterem, otrzymujac 2-/2-o-chloro- fenylo-6-benzoksazoiilo/-prcpioniari etylu w posta¬ ci oleju. (ib) Kwas 2-«^-o-chlorofenylo-6-benzo(ksazoiilo/- ipropiomowy.Otrzymany sposobem opisanym powyzej 2-/2-o- -chlorofenylo-6-(benzoksazolilo/-piropionian etylu miesza sie z 50 ml roztworu wodorotlenku sodu (50.mi) i po uplywie 1V2 godziny roztwór odparo¬ wuje do sucha, zakwasza i rekrystaiiziuge z eteru, otrzymujac kwas 2V2-o-cMorofenylo-6-ibenzoksa- 0 zolilo/ipropionowy o temperaturze 108—110°C.Analiza: °/oC «/»H P/oiN °/«Cl Obliczono dla Znaleziono: 63,57 4,0 4,6 11,8 C^H^CLNOs: 63,75 4,1 4,8 12,0 Przyklad X. Wodzian soli sodowej kwasu 2-/2^p-cMorofenylo-5-(benzoksazoMlo/-piropionc^wego.Do roztworu 7 g kwasu 2-/2-p-chlorofenylo-5-iben- zoazolilo/-propionowego w mieszaninie 100 ml meta- nolu, 50 ml chloroformu i 60 ml wody dodaje sie 1,95 g wodorowejgllanu sodu i otrzymany roztwór odparowuje sie uzyskujac substancje stala barwy bialej. Produkt ten przemywa sie 100 ml chloro¬ formu, odsacza i suszy otrzymujac zadany wodzian soli sodowej o temperaturze topnienia 312—314°C.Analiza: %C °/oH p/«N Obliczono: 56J23 3,83 4,09 Znaleziono: 56,65 3,50 3,99 40 Przyklad XI. Kwas 2-/2-metyilo-5-benzoksa- zolilo/-propionowy. (a) 2-/3-aceta'mido-4-hydrciiksyfenylo/-propionian etylu.Roztwór 10,46 g 2-/3-aimino-4-nydroksyifenyloA 45 propionian etylu i 5,6 g bezwodnika octowego w 50 mi bezwodnej pirydyny ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1,25 godziny, po czym wlewa do 500 md1 wody. Otrzymana substancje oleista zestala sia przez ochlodzenie, odsacza i przemywa woda, 50 Po osuszeniu otrzymuje sie 8,25 g 2-/3-acetamido- -4-hydToksy(fenytlo/-propionianu etylu o temperatu¬ rze topnienia 137—141°C.Analiza: °/oC %H P/«N 55 Obliczono: 62,13 . 6,82 5,57 Znaleziono: 61,96 6,63 5,81 (b) 2-/2-metylo-5i^rizokBazolilo/-propionian dty- lu.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym eo w przykladzie VII ciowy 2-/3-acetairrMo-4-foydn)ksyto etylu. (c) Kwas 2-y2-metyló-5-benzoksazofliilo/-i)ropiono- wy. w Zwiazek ten wytwarza sie z 2-/2-metyilo-5-benzo-92565 13 ^ 14 ksazoliló/-propdoniaiiu etylu z zastosowaniem spo- PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie (patentowe sobu opisanego w przykladzie VII-d. Otrzymajiy produkt ma temperature topnienia 115-h1170C. 5 Ainadiza: °/oC •/•H !V«N Obliczono: 64,37 5,40 6,82 Znaleziono: 64/16 5,43 6,85 Przyklad XII. Kwas 2-/2-fenylo-5-benzoksa- zolriloMzamaslowy. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XI i stosujac 2-^-(fenylo-5-foenzo- ksazolillo/-propdjonyl i jodek metylu, otrzymuje sie

2. -/2-(feinylo-5Hbenzoksazolllo/-izobutyonitryl. Zwia¬ zek ten poddaje sie dzialaniu stezonego kwasu sol¬ nego, postepujac w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie I-(if), przy czyfr otrzyirtuje sie kwas 2-^2-fenylo-5-benzoksazolilomaslowy o tempe¬ raturze topnienia 92—95°C. Analiza: %C %H P/«N Obliczono: 77,9 5,3 Znaleziono: 77,6 5,3 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- ksazolu o ogólnym wzorze 1, w którym grupe o wzorze — ORtBtCOjEl znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscienia benzoksazolowego i podstawnik: R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja aitomj wodoru luib grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla a R* oznacza grupe cyfcloheksyilowa, hefteroarylows hih fenylowa, ewentualnie zawierajaca w dowol¬ nych mozfliwycih pozycjach podstawniki takie jafc grupa aMlosuLfonyloiwa o 1—6 atomach wegla atom chlorowca, grupa alkilowa, aJkoksylowa lut chlorowcoalkilowa o 1—6 atomach wegla, grups nitrowa, hydroksylowa lub aminowa, grupa alki- loaminowa o 1—6 atomach wegla lub grupa feny- Iowa podstawiona w 2 sasiednich pozycjach grup* metyieno- albo etyienodwuoksylowa, jak rówaiie; soli i estr6w tych zwiazków, znamienny tym, ta, zwiazek o ogólnym wzorze 2 w którym R1, R2 i R maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grup* nitrylowa, estrowa, karboksylanowa, amidowa lul grupe kwasu hydroksamowego, poddaje sie hydro lizie. 15 10,7 10,4592565 N- CR'R2CO?H R3 Wzór 1 1n2- CrTFrZ Wzór 2 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 382/77 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL