PL90257B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu sulfamylobenzoesowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, alkenylowa lub alkinylowa, przy czym rodniki metylowe i etylowe wyzej wymienionych grup zawieraja, jeden podstawnik, taki jak fenyl, furyl, tienyl lub pirydyl, R* oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona, nizsza grupe alkilowa, hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe benzylowa lub alkilowa o 1-6 atomach wegla, aX oznacza atom tlenu lub siarki i farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli tych pochodnych.Korzystnie Ri oznacza grupe metylowa, propylowa, izopropylowa, butyIowa, izobutylowa lub lll-rz.buty- lowa, albo jedna z izomerycznych grup pentylowych lub heksylowych, alkenylowa lub alkinylowa np. allilowa lub propargilowa, benzylowa lub fenyloetylowy 2-, 3- lub 4-pirydylometylowa, 2- lub 3-furylometylowa, 2- lub 3-tienylometylowa, tiazolimetylowa, albo imidazolimetylowa.Cenne sa zwlaszcza zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w których Rj oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 3-5 atomów wegla albo metyl podstawiony przez fenyl, furyl, tienyl, lub pirydyl, albo analogicznie podstawiony etyl.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 lub soli tego zwiazku z amoniakiem. We wzorze 2 podstawniki Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru.Reakcje te przeprowadza sie wedlug schematu przedstawionego na rysunku, przy czym dziala sie albo amoniakiem cieklym albo korzystnie stezona woda amoniakalna, albo w warunkach, w których amoniak Jest wywiazywany, np. przez dzialanie weglanem amonowym lub urotropina, ewentualnie stosuje sie ogrzewanie.Wydzielenie zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzic znanymi, standardowymi sposobami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie nizej opisanym sposobem.Dobrze znany kwas 4-chloro-3-chlorosulfonylo-5-nitrobenzoesowy redukuje sie, np. za pomoca siarczynu sodowego, w znany sposób do odpowiedniego kwasu sulfinowego, który uzyskuje sie jako np. sól jednosodowa kwasu 4-chloro-5-nitro-3-sulfinobenzoesowego. Zwiazek ten traktuje sie zwiazkiem o wzorze RaXH, w którym2 90 257 R7 i X maja wyzpj podane znaczenie, korzystnie z ogrzewaniem skladników i ewentualnie w obecnosci srodki wiazacego kwas, w odpowiednim rozpuszczalniku, lub przy uzyciu zwiazku R2XH jako rozpuszczalnika. Reakcja mozna p»/epiowa stosowanego rozpuszczalnika. W reakcji tej grupa R2X zastepuje atom chloru w polozeniu 4, po czym produkt reakcji oddziela sie np. w postaci soli jednosodowej kwasu 5 nitro-4 R7 X-3 sulfinoben/oesowego. W takich zwiazkach grupe suit i nowa oraz grupe nitrowa redukuje sie do odpowiedniego kwasu D-amino4-R2 X-3-merkap- tobenzoesowego, np. cynkiem i kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy.Aby uzyskac odpowiedni zwiazek 3-hydroksylowy dwuazuje sie kwas 3-arnino-4-R2 X 5-nitrobenzdesowy, który jest znanym zwiazkiem lub moze byc otrzymany analogicznie do znanych zwiazków i otrzymana grupe -dwuazonrowa zastepuje przez grupe hydroksylowa, jak w ogólnie znanej przemianie amin aromatycznych w hydroksYzwjazki, otrzymujac kwas 3-hydroksy-4-R2 X-5-nitrohciizoe$owy, w którym grupa nitrowa jest z kolei redukowana dajac w wyniku odpowiedni kwas 5-amino-3-hydroksy-4-R2 X-benzoesowy. a^^H&lymane kwasy 5-amino-4-R2 X-3-SH-benzoesowe sa nastepnie alkilowane.**•¦ Otrzymane kwasy 5-amino-4-R2X-3-SR, -benzoesowe, poprzez ich* odpowiednie sole dwu azon iowe i za pomoca dobrze znanej reakcji Meerweina, przeprowadza sie w odpowiednie pochodne 5-chldrowcosulfonylowe o wzorze ogólnym 2.Sote zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami dopuszczalnymi farmaceutycznie i naleza do nich .sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sól amonowa lub sole amin np. jedno-, dwu- lub trójalkanoloamin lub amin cyklicznych.Stwierdzono, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znaczne dzialanie moczopedne (diuretyczne) i saluretaczne z bardzo niskim wydzielaniem jonów potasowych i niska toksycznoscia, co czyni je bardzo przyrta$nymi do leczenia ludzi i zwierzat.W nowych zwiazkach istotne jest polozenie grupy SRI# poniewaz na podstawie doswiadczen wykonanych w zwiazku z niniejszym wynalazkiem ustalono, ze zwiazki o wzorze 3, w którym Rt, R2, R3 i X maja powyzsze znaczenie, i w którym grupa SRt znajduje sie w polozeniu 2, wykazuja nieznaczny efekt moczopedny.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa bardziej trwale niz znane pochodne kwasu benzoeso¬ wego, zawierajace grupe aminowa tub podstawiona grupe aminowa, np. furosemidy, które sa wrazliwe na swiatlo i musza byc przechowywane w ciemnych pojemnikach. Ponadto zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku #a takze nadzwyczaj cenne przy leczeniu chorych cierpiacych z powodu nadwrazliwosci na sulfanila- midowe i metanilamidowe srodki moczopedne, poniewaz nie wystepuje nadwrazliwosc wzajemna miedzy tymi zwiazkami a zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne po zazyciu doustnym, dojelitowym i pozajelitowym, i si ije sie je zwlaszcza w postaci tabletek, pigulek, drazetek lub kapsulek, zawierajacych wolny kwas lub jego sole z nietoksycznymi zasadami, albo jego estry, zmieszane z nosnikami i/lub srodkami pomocniczymi, Sole rozpuszczalne w wodzie moga byc podawane korzystnie przez zastrzykiwanie. Preparaty pozajelitowe sa uzyteczne zwlaszcza przy leczeniu stanów, w których pozadane jest szybkie odwodnienie, np. w intensywnej terapii w przypadku obrzeków w plucach. W ciaglej terapii chorych cierpiacych np. na nadcisnienie, wlasciwa postacia preparatu farmaceutycznego moga byc tabletki lub kapsulki, zwlaszcza tabletki z dlugotrwalym rozpuszczaniem fi?, dzieki przedluzonemu efektowi, gdy lek zazywany jest doustnie.- Przy leczeniu niedomogów serca i nadcisnienia tabletki moga zawierac korzystnie inne czynne wymienione ponizej skladniki.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w pojedynczych dawkach, tak zwanych jednostkach o takiej wielkosci, ze pozadana aktywnosc uzyskuje sie bez jednoczesnych efektów ubocznych.W odpowiedniej dawce zwiazki sa zazywane jako preparat farmaceutyczny zawierajacy 0,1 mg- 25 mg zwiazku czynnego. Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w ilosciach 0,25 mg - 10 mg. Przez jednostke rozumie sie pojedyncza dawke, która moze byc zazyta przez chorego, i która mozna latwo manipulowac i pakowac, przy czym jednostka pozostaje jako fizycznie trwala pojedyncza dawka zawierajaca albo material czynny sam, albo w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym lub srodkami pomocniczymi.W postaci jednostki zwiazki moga byc zazyte raz lub wiecej razy dziennie w odpowiednich odstepach czasu. Dzienna dawka wynosi zwykle 0,5-50 mg w zaleznosci od stanu pacjenta.Do przygotowania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki wytworzona sposobem wedlug wynalazku, moga byc uzyte organiczne lub nieorganiczne, stale lub ciekle nosniki nadajace sie do zazywania90 257 3 doustnego, riojelitowego lub pozajelitowego. Jako nosnik stosuje sie zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezowy, talk, tluszcze i oleje roslina i zwierzece, zywice naturalna glikol polialkilenowy, lub inne nosniki znane w farmacji.Stosunek terapeutycznie czynnego zwiazku do substancji w preparatach farmaceutycznych nosnych moze wynosic 0,2% 90%.Oprócz znanych srodków pomocniczych pi aparaty moga zawierac inne zwiazki terapeutyczne stosowane wleczeniu np. obrzeków i nadcisnienia. Do takich zwiazków naleza np. alkaloidy z Veratrum lub Rauwolfia, takie jak rezerpina, rescinamina lub protoweratiyna. lub syntetyczne zwiazki obnizajace cisnienie, takie jak hydralazyna, albo inne diuretyki i saluretykj, takie jak dobrze znane benzotiadiazyny. Do przygotowania preparatów moga byc uzyte takze srodki moczopedne z malym zapotrzebowaniem potasu. Do pewnych celów moze byc pozadane dodanie malych ilosn antagonistycznych srodków aklosteronowyeh, np. spironolaktonu.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas 3-etylotio-4-tenoksy-5 sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoecowy.Do roztworu 1,16 g kwasu 5-amino-3-etylotio 4-fenoksybenzoesowego w 4 ml 1-n wodorotlenku sodowego dodaje sie 0,28 g azotynu sodowego, po czym otrzymany roztwór dodaje sie powoli do mieszaniny 10 ml kwasu octowego i 10 ml stezonego kwasu solnego z jednoczesnym mieszaniem i utrzymywaniem temperatury 2-5°C.Otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 20 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,2 g dwuwodnego chlorku miedziowego i calosc mieszajac, odstawia sle do osiagniecia temperatury pokojowej. Po ochlodzeniu oddziela sie przez saczenie wytracony kwas 3-etylotio-5-chkrosulfo- nylo-4-fenok3ybenzoesowy, przemywa wodnym kwasem octowym i suszy pod próznia w temperaturze pokojo¬ wej.B. Do 20 ml stezonej wody amoniakalnej, w temperaturze 5—10°C, dodaje sie 1 g kwasu 5-chlorosulfo- nylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowego i po 30 minutach mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 1 godzine na lazni parowej, przez co oddestylowuje.sie wiekszosc nadmiaru amoniaku. Wytracona po oziebieniu sól amonowa kwasu 3-etylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego oddziela sie prze/ saczenie i rozpuszcza w 75 ml goracej wody, po czym roztwór zakwasza sie przez dodatek kwasu solnego. Po ochlodzeniu wytraca sie kwas 3-etylotio 4-fenoksy-5-sulfonylobenzoesowy, który oddziela sie przez saczenie i krystalizuje z wodnego etanolu.Po wysuszeniu pod próznia w temperaturze 80°C otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 225—227°C.Przyklad II. Kwas4-fenoksy-3-n-propylotio-5-su1famylobenzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo 4-fenoksy-3-n-propylotiobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3-etylotio-4-fenoksy-benzoesowy w przykladzie I.A przez 1,1 g kwasu 5-ami- no-4-fenoksy-3-n-propylotiobenzoesowy otrzymuje sie kwas 5-chlorosulfonylo-4-fenoksy-3-n-propylotiobenzo- esowy.B. Kwa$4-fenoksy-3-n-propylotio-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-chkrosulfonylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B kwasem 5-chlorosul- fonylo-4-fenoksy-3-n-propylotiobenzoesowym otrzymuje sie kwas 4*fenoksy-3-n-propylotio-5-sulfamylobenzo- esowy o temperaturze topnienia 209-209,5°C.Przyklad III. Kwas 3-n-butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 3-n*butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3-etylotio-4-fenok$ybenzoesowy w przykladzie I A 1,27 g kwasu 5-amino-3-n- buty lotio-4-fenoksybenzoesowy otrzymuje sie kwas 3-n-butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.B. Kwas 3-n butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-chlorosulfonylo-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B priez kwa* 3-n-bu- tylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy otrzymuje sie kwas 3-n-butylotio-4-fenoksy-5-«ulfamylobenzo- esowy o temperaturze topnienia 222—224°G.Przyklad IV. Kwas 3-llrz.butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy* A. Kwas3-llrz.-butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez kwas 5-amino-3-llrz.- butylotio-4-fenoksybenzoesowy otrzymuje sie kwas 3-Urz.-butylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybtnzoesowy.B. Kwas3-11rzbutylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Do 25 ml stezonej wody amoniakalnej dodaje sie w temperaturze 5-10°C 1 g kwasu 3-ll-rz-butylotio-5- chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowego, po czym mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 godzin w temperatu¬ rze pokojowej i wytraca kwas 3-llrz-butylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy przez dodanie 1-n kwasu solnego az do wartosci pH 2,5. Po oddzieleniu osadu przez saczenie, krystalizacje z wodnego etanolu i suszenie4 90257 pod próznia w temperaturze 80°C, otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 192-193°C.P r z y k I a cl V. Kwas 3 izobutylotio-4-fenoksy-5 sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 3 i/ohntylotio !i <:hlorosulfonylo-4-fenoksyhenzoe$owy.Zastepujac kwas f amino-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A kwasem 5-emlno-3-izobutylo- tio-4-fenoksybenzorzowym otrzymuje sie kwas 3-izobutylotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.B. Kwas3-izohutylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kw 3-lzobutylotio-5 -chlor osu Ifonylo-4-fenoksybenzoesowym otrzymuje sie kwas 3-izobutylotio-4-fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy o tempoiaturze topnienia 193-194°C.Przyklad VI. Kwas 3-n-pentylotio-4-fenoksy 5 sulfamylobenzoesowy.Do roztworu 1,33 g kwasu 5-amino-3-n-pentylotio-4-fenoksybenzoesowego w 4 ml 1-n wodorotlenku potasowego dodaje sie 0,35 g azotynu potasowego. Roztwór dodaje sie powoli do mieszaniny 10 ml kwasu octowego i 10ml stezonego kwasu solnego zmieszaniem i utrzymywaniem temperatury 2-5°C. Otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 20 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,2 g dwuwodnego chlorku miedziowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie az do osiagniecia temperatury pokojowej. Po schlodzeniu dekantuje sie warstwe wodna znad utworzonego oleistego kwasu 5-chlo rosulfonylo-3-npentylotio-4-fenoksybenzoesowega który rozpuszcza sie w25ml oziebionej stezonej wody amoniakalnej. Z kolei mieszanine reakcyjna odstawia sie na 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym * wytraca sie kwas 3-n-pentylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy przez zakwaszenie 4n kwasem solnym. Po oddzieleniu osadu przez saczenie i przekrystalizowanie go z wodnego etanolu i suszeniu otrzymuje sie produkt 0 temperaturze topnienia 180-182°C.Przyklad VII. Kwas3-izoamylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo-3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac 1cwas 5-amino-3-etylotio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez 1,33 g kwasu 5-aminn 3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I A otrzy muje sie kwas 5-chlorosulfonylo-3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowy o temperaturze topnienia 168—169°C.B. Kwas 3-izoamylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-chlorosulfonyk-3-etyk)tio-4-fenoksybenzoesówy w przykladzie I B przez kwas 5-chloro sulfonylo-3-izoamylotio-4-fenoksybenzoesowy {postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 1 B otrzymuje sie sól amonowa ) wolny kwas 3izoamylotio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy. Otrzymany kwa* ma temperature topnienia 226-227°C.Przy k l ad Viii. Kwas3-allilotk-4-fenoksy-5sulfamylobenzoesowy.A. Kwas3-allilotio-5-chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy.Zastepujac kwas 5-amino-3etyktkh4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez 1,2gkwasu3-allilotio *mino~4-fenoksybenzoesowego i postepujac jak opisano w przykladzie I A otrzymuje sie kwar 3-alliktio-5 chlorosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy o temperaturze topnienia 160-162°C.B. Kwas 3-allik)tio-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Kwas 3-alliktk-5-chkrosulfonylo-4-fenoksybenzoesowy (1 g) rozpuszcza sie mieszajac w 20 ml oziebionej stezonej wody amoniakalnej. Po 1 godzinie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 6 minut na lazni parowej, schladza, a nastepnie wytraca kwas 3-allilotk)-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy przez dodatek 4-n kwasu solnego. Po oddzieleniu osadu przez filtracje, krystalizacji z wodnego etanolu I suszeniu, otrzymuje sie produkt 0 temperaturze topnienia 218-219°C.Przyklad IX. Kwas4-fenoksy-3-propargilotio*5-sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 5-chkrosurfonylo-4-fenoksy-3-propergilotk)benzoesowy.Zastepujac kwas 5-amlno-3-etyktio-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie IA przez 1,2 g kwasu 6-amino-4- fenoksy-3-propargilotkbenzoesowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IA otrzy¬ muje sie kwas 6-chkrosurfonylo-4-fenoksy-3-propergilotiobenzoesowy o temperaturze topnienia 177-179°C.B. Kwas 4-fenoksy-3-propargilotio-5*tulfamylobtnzoesowy.Zastepujac kwas 5-chkrosulfonyk-3-allllotio-4fenoksYbenzoetowy w przykladzie I B przez kwas 5-chloro. sulfonylo^ferioksy-3iropargHotlobenzoeaowy i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 1 B z tym, ze ogrzewanie na lazni parowej przedluza sie do 3 godzin, otrzymuje sie kwes 4-fenoksy-3-proparglk- tio-5*urfamylobenzoesowy o temperaturze topnienia 197- 198°C.Przyklad X. Kwas 3^eraylotio^-(rmetylofenyfotio)-5-sulfamyk)benzoeso¥vv.A. Kwas 3-benzylotlo-5 Zastepujac roztwór kwasu 5.amho-3-etylotio^.fenoksybenzoesowego i azotanu sodowego w 1 n wodoro¬ tlenku sodowym w przykladzie I A roztworem 0,76 g kwasu 5-amino-3-benzylotk-4-(rmetylofenylotio)-benzo. eeowego i 0,15 g azotynu sodowego w 10 ml 0,2-n wodorotlenku sodowego i postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I A, otrzymuje sie kwas 34enzytotio-5-chtorosulfonylo4-fp-metylofenylotio)-benzoefO- wy o temperaturze topnienia 188-190°C.B. Kwas3-benzyktkM-(p»metylofenylotio)-5sulfamylobenzoeeowy.90257 ' 5 Kwas 3benzylotio-5chlorosulfonyk)-4-(p-metylofenvlotio)-b§nzowowy (0,5g) dodaje sie do 10ml stezo¬ nej wody amoniakalnej z jednoczesnym chlodzeniem i mieszaniem. Po 2 godzinach przebywania w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna, ogrzewa sie przez 5 minut na lazni parowej, a nastepnie po dodaniu 8 ml etanolu wytraca sie kwas 3-benzylotio-4*(p-metylofenylotio)-5-sulfamylobenzoetowy. przez dodanie 4-n kwasu sohuMfo do wartosci pH 1,5. Po ochlodzeniu oddziela sie osad przez fNtracje, krystalizuje dwukrotnie z wodnego etanolu i suszy na wolnym powietrzu w temperaturze pokojowej. Otrzymany zwiezek krystalizuje z 1 czasteczka " etanolu i posiada temperature topnienia 250-251°C.Przyklad XI. Kwas 4 feixk5y-5-sulfamyk-3-(3-tienyk)metylotlo-btnzoesowy.A. Kwas 5-chlorosulfonylo-4 fer»okty.3-(3-tienykmetylotlo)-benzoesowy.Do roztworu 3-5 g kwasu 5-amino-4-fenoksy-3-(3-tienylornetylotk))-benzoesowego w 10 ml 1-n wodoro* tlenku potasowego dodaje sie 0,85 g azotynu potasowego. Otrzymany roztwór wprowadza sie powoli do mieszaniny 20 ml kwasu octowego i 20 ml stezonego kwasu solnego z jednoczesnym mieszaniem i utrzymywa¬ niem temporatury 2-5°C. Z kolei otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 40 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,5 g dwuwodnego chlorku miedziowego. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie gazowy dwutlenek siarki z jednoczesnym mieszaniem tak dlugo az osiagnie ona temperature pokojowa. Po ochlodzeniu oddziela sie przez saczenie wytracony kwas 5-chkrosulfbnylo-4-fe- noksy-3-(3-tienylometylotk)-benzoesowy, przemywa wodnym kwasem octowym i suszy pod próznia w tempera¬ turze pokojowej.B. Kwas4-fenoksy-5-sulfamyk-3-(3-tienylometylotio)-benzoesowy. I Zastepujac kwas 3-allilotio-5-chlorosulfonylo-4*fenoksybenzoesowy w przykladzie VII B przez kwas 5-chkrosulfonyk)-4-feV( rosulfonylo-4-fenoksy-3-(3-tienylometylotio)*benzoesowy i postepujac w sposób analogiczny do opisanego ; w przykladzie VII B otrzymuje sie kwas 4-fenoksy-5-sulfamylo-3-(3-tienylometylotio)-benzoesowy o temperatu¬ rze topnienia 222-224°C.Przyklad XII. Kwas3-benzylotfo-4*(p-metoksyfenoksy)-5sulfamylobenzoesowy.A. Kwas 3-benzylotio-5-chlorosulfonyk-4-(p-metoksyfenoksy)-benzoesowy.Zastepujac kwas 5-amkx-3-etyktto-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I A przez kwas 5-amino-3-benzy- totio-4-ip»metoksyfenoksy}-tenzoesowy (1,1 g) oraz stosujac 3 ml 1-n wodorotlenku sodowego i 0,21 g azotynu sodowego otrzymuje sie kwas 34enzylotio-5-chlorosullonylo-4-(p-metoksyfenoksy)-benzoesowy.B. Kwas 3-benzylotk-4-(p-metoksyfenoksy)-5-sulfamyloben2oesowy.Zastepujac kwas 5-chkrosulfonylo-3-etylotk-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B przez kwas 3-benz\lotio-6-chlorosuM lotio-5-chlorosulfonylo-4-(p-metoksyfenoksy)-benzoesowy otrzymuje sie po suszeniu w prózni w temperaturze 80°C kwas 3-benzylotio-4-(p-metoksyfenoksy)-6-sulfamytobenzoesowy o temperaturze topnienia 215-216°C.Pr zy k l ad XIII. Kwas3-benzylotk-4-fenyktk)-5-sulfamylobenzoesowY.A. Kwas3-benzyk)tk-5-c^k)rosurfonykM-fenyk)tkbenzoesowY.Kwas 5-amino-3-benzyktio-4-fenylotioben2oesowy (1.1 g), 10 ml kwasu octowego i 10 ml stezonego kwasu solnego miesza sie i schladza do temperatury 5°C, W tej temperaturze dodaje sie powoli 0,21 g stezonego roztworu azotynu sodowego z jednoczesnym mieszaniem. Otrzymana mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do 20 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,2 g dwuwodnego chlorku miedziowego. Zawartosc naczynia miesza sie az do osiagniecia temperatury pokojowej. Po 30 minutach oddziela sie wytracony kwas 3*aniytetio-6-chlorosulfonylo^fefiytotiobenzoeso¥vy, przemywa wodnym kwasem octo¬ wym i suszy pod próznia w temperaturze pokojowej.B. Kwas 3-benzylotio-4-fenyk)tk-5 surfamylobenzoesowy.Zastepujac kwas 5-<^k)rosutfonyb-3-etylotk)-4-fenoksybenzoesowy w przykladzie I B przez kwas 3-benzy- loamino-5-chkrosulfonyk)-4-fenyk)tk)benzoesowy i rozpuszczajac otrzymana sól amonofca nie w wodzie, lecz w 20 ml goracego wodnego etanolu, otrzymuje sie kwas 3-ban^iotio4-fenylotio-5-sijlfamylobenzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 208-208,5°C.Przyklad XIV. Kwas 3-merkapto-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.A. Dwusiarczek 6,5'-dwuamirK*3,3'-dwukarbok Mieszanine 2,6 g kwasu 5-amlno-3-merkapta4-fenoksybenzoesowego, 1-n wodorotlenku sodowego i 26 ml etanolu ogrzewa sie do temperatury 50°C. Z kolei mieszajac dodaje sie roztwór 1,27 g Jodu w etanolu.Otrzymana mieszanine reakcyjna zakwasza sie przez dodanie 4-n kwasu solnego, a nastepnie wytraca dwusiarczek ,5^dwuamino-3,yKlwukarboksylb-6#6#-dwufenoksV)dwufenylowy przez dodanie 100 ml wody. Po oddzieleniu i przemyciu osadu w wodnym etanoiu otrzymuje sie zadany produkt o temperaturze topnienia 282-283°C.B. Dwusiarczek 3,3^wukarboksyto.5,6'-dwuchloros^ Do roztworu 2,6 g dwusiarczku S^^-dwuamino-S^-dwukarboksylo-e^^wufenoksydwufenylowego *6 90 257 w 10 ml 1-n wodorotlenku sodowego dodaje sie 0,7 g azotynu sodowego. Otrzymany roztwór wprowadza sie powoli do mieszaniny 15 rnl kwasu octowego i 15 ml stezonego kwasu solnego z jednoczesnym mieszaniem I utrzymywaniem temperatury 2-5'C Z kolei otrzymana, mieszanine produktów dwuazowania wlewa sie do ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i zawierajacego 0,3 g dwuwodnego chlorku miedziowego, po czym zawartosc odstawia sie mieszajac do osiagniecia temperatury pokojowej. Po dodatkowym mieszaniu przez 1 godzine oddziela sie przez saczenie wytracony dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-5,5'-dwuchlorosulfonylo- -6,6'dwufenoksydwufenylu, przemywa wodnym kwasem octowym i suszy pod próznia w temperaturze pokojo¬ wej. Otrzymuje sie zadany produkt o temperaturze topnienia 225°C.C. Dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-6,6'-dwufenoksy 5,5'dwusulfamylodwufenylowy.Dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-5r5'-dwuchlorosulfonylo-6,6'-dwufenoksydwufenylowy (1 g) dodaje sie porcjami do 10 ml cieklego amoniaku w ciagu 15 minut. Nastepnie usuwa sie nadmiar amoniaku przez trzymanie kolby reakcyjnej w temperaturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody i przez zakwaszenie 4-n kwasem solnym wytraca surowy dwusiarczek. Po oddzieleniu osadu i krystalizacji z etanolu otrzymuje sie analitycznie czysty dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-6,6' dwufenoksy-5,5'-dwusulfamylqdwufenylowy.D. Kwas 3-merkapto-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy.Dwusiarczek 3,3'-dwukarboksylo-6,6'-dwufenoksy 5,5'dwusulfamylodwufenylowy (1,8g) rozpuszcza sie w 25 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego po dodaniu dodatkowego 1 g kwasnego weglanu sodowego. Z kolei po dodaniu 1 g podsiarczynu sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Zakwaszenie 4-n kwasem solnym powoduje wytracanie sie kwasu 3-merkapto-4-feno- ksy-5-sulfamylobenzoesowego. Po oddzieleniu osadu : krystalizacji z wodnego etanolu otrzymuje sie zadany kwas o temperaturze topnienia 205—207°C. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patento we Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu sulfamylobenzoesowego o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, alkenylowa lub alkinylowa, przy czym rodniki metylowe i etylowe wyzej wymienionych grup zawieraja jeden podstawnik, taki jak fenyl, furyl, tienyl lub pirydyl, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa, hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe benzylowa lub alkilowa o 1-6 atomach wegla, a X oznacza atom tlenu lub siarki i farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli tych pochodnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, Ra i X maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, lub sól tego zwiazku poddaje sie reakcji z amoniakiem. •90 257 SR. R2-X H2N02S C00R, Wzórl R,-X H2N02S YR, COOH Wzór 3 S-R. S-R, R2 HaLO. R - COOR3 H2N02S^^NxOR Wzór 2 Wzórl Schemat. PL PL PL PL