PL90110B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3-al- fa-karboksylowego. Dla ulatwienia w dalszej czesci opisu uzywa sie okreslenia „pochodne penicyliny".

Nazwy zwiazków omawianych w niniejszym opisie zawieraja zwykle ugrupowanie zwane „penam", omówione w J.Amer.Chem. Soc. 1953, 75, 3293.

N-odacylowanie 6-acyloamtdopochodnych penicyliny stanowi wazny etap wytwarzania antybiotyków penicylinowych. Jednym ze sposobów N-odacylowania 6-acyloamidopochodnych penicyliny jest tak zwany sposób imido-halogenkowy obejmujacy reakcje acyloamidopochodnej ze srodkiem tworzacym przypuszczalnie imido-halogenek, przemiane produktu reakcji w produkt bedacy przypuszczalnie iminoeterem, w wyniku reakcji z alkoholem i rozszczepienie ostatniego produktu, na przyklad przez hydrolize, otrzymujac pozadana 6-aminopo- chodna. Chociaz dokladna charakterystyka produktów posrednich nie jest znana, to dla wygody okresla sie je dalej jako imidohalogenki i iminoetery.

W celu skutecznego stosowania wspomnianego sposobu nalezy przede wszystkim zabezpieczyc grupe karboksylowa w pozycji 3 czasteczki penicyliny, gdyz w przeciwnym razie moze ona przereagowac zesrodkiem tworzacym imidohalogenek.

Zwykle najlepiej jest, jesli postepowanie takie obejmuje oddzielny etap usuwania grupy zabezpieczajacej grupe karboksylowa stanowiacy ostatnie ogniwo lancucha przemian, ale wówczas istnieje ryzyko uszkodzenia innych czesci czasteczki, takich jak pierscien beta-laktamu.

Stwierdzono, ze grupe 3-karboksylowa penicyliny mozna skutecznie zabezpieczyc tworzac bezwodnik z innym kwasem karboksylowym.

Taki sposób zabezpieczenia grupy karboksylowej jest nie tylko oszczedny, lecz ma takze te wazna dodatkowa zalete, ze nie wymaga oddzielnego etapu odbezpieczenia na koncu przemian prowadzacych od2 90110 imidohalogenku, a pozadany kwas 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenam-3-alfa-karboksylowy uzyskuje sie latwo po koncowym etapie hydrolizy. Sposób ten posiada na ogól wazna zalete w porównaniu do sposobu stosowania pochodnych sililowych, uzywanych podobnie, a mianowicie nizszy koszt chlorków kwasowych, stosowanych do wytwarzania mieszanych bezwodników kwasów karboksylowych.

Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania kwasu 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowego polega na tym, ze grupe 3-karboksylowa kwasu 6-beta-acyloamido-2,2-dwumetylopenanrK>-3-alfa-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym RiCO oznacza grupe acylowa zawierajaca do 20 atomów wegla chroni sie poprzez wytworzenie mieszanego bezwodnika z kwasem alkanokarboksylowym zawierajacym do 7 atomów wegla lub jego chlorowcowa pochodna lub z podchodna kwasu szczawiowego o wzorze YOOCOOH w którym Y oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowcowa pochodna tego zwiazku, roztwór zabezpie¬ czonego zwiazku poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu nieorganicznego, miesza sie otrzymana mieszanine reakcyjna zalkanolem zawierajacym 1—6 atomów wegla lub alkanodiolem zawierajacym 2—4 atomów wegla w lancuchu weglowym laczacym grupy karboksylowe a nastepnie z woda w kwasnym srodowisku, odblokowuje sie grupe 3-alfa-karboksylowa po czym wydziela sie wytworzony kwas 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3-al- fa-karboksylowy.

Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest wytwarzanie grupy zabezpieczajacej przez reakcje pochodnej penicylinowej z tanimi i latwo dostepnymi reagentami. Stosuje sie popularne kwasy karboksylowe pod warunkiem, ze nie maja one szkodliwego wplywu na rdzen penicylinowy, a powstanie mieszanego bezwodnika osiaga sie przez reakcje pochodnej penicylinowej z chlorkiem kwasowym takim jak na przyklad chlorek acetylu, chlorek propionylu, chlorek chloroacetylu, chlorek dwuchloroacetylu lub chlorek trójchloroacetylu.

Do korzystnych chlorków kwasu szczawiowego nalezy chlorek etylooksalilowy i chlorek metylooksalilowy.

Szczególnie korzystne jest stosowanie chlorku dwuchloroacetylowego i wspomnianych chlorków kwasu szczawiowego.

Mieszany bezwodnik tworzy sie latwo w obojetnym, zasadniczo bezwodnym rozpuszczalniku, na przyklad zawierajacym mniej niz 0,02% H20, poddajac sól kwasu penicyliny reakcji z zasada nieorganiczna lub organiczna, na przyklad sól sodowa, potasowa, amonowa, trójetyloamonowa lub N-etylopiperydynowa z halogenkiem kwasowym. Stosunki ilosciowe halogenku kwasowego i penicyliny odpowiadaja 1—1,5 równowaznika halogenku kwasowego w stosunku do penicyliny. W przypadku chlorku chloroacetylowego korzystnie jest stosowac na przyklad 1,04—1,2 równowaznika.

Rozpuszczalnik nalezy tak wybierac, aby byl odpowiedni dla dalszego stosowania sposobu imidohalogen- kowego, to jest, aby byl zasadniczo bezwodny i lepiej, aby nie zawieral alkoholu. Do odpowiednich rozpuszczalników naleza chlorowcowane weglowodory, na przyklad chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan, chloroform lub etery lancuchowe lub pierscieniowe, na przyklad czterowodorofuran, dioksan, eter dwuetylowy lub eter dwuizopropylowy. Szczególnie korzystny jest chlorek metylenu.

Tworzenie bezwodnika ulatwia obecnosc co najmniej katalitycznej ilosci zasady, a lepiej jesli ilosc ta osiaga 2,5 równowaznika molowego, co bedzie dalej wyjasnione. Do odpowiednich zasad naleza organiczne zasady trzeciorzedowe, na przyklad N,N-dwumetyloanilina, N,N-dwuetyloanilina i ich proste pochodne z podstawnika¬ mi w pierscieniu, takie jak p-metylo-N,N-dwumetyloanilina.

Reakcje tworzenia bezwodnika prowadzi sie w temperaturze —50— +40°C, na przyklad w temperaturze -20-+20°C.

Sposobem wedlug wynalazku mozna usunac róznorodne rodniki acylowe z pochodnych penicylinowych.

Otrzymane aminopochodne mozna powtórnie acylowac róznorodnymi kwasami. Grupy acylowe, które mozna usunac, posiadaja 1—20 atomów wegla. Przykladem moga byc grupy o wzorze ogólnym RCnH2nCO-, w którym R oznacza rodnik arylowy karbocykliczny lub heterocykliczny, rodnik cykloalkilowy, podstawiony rodnik arylowy, podstawiony rodnik cykloalkilowy, rodnik cykloheksadienylowy lub niearomatyczny rodnik heterocy¬ kliczny lub mezojonowy, a n oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—4. Przykladami takich rodników sa:fenyloacety- lowy, podstawiony fenyloaeetylowy, na przyklad fluorofenyloacetylowy, nitrofenyloacetylowy, aminofenylo- acetylowy, acetoksyfenyloaeetylowy, metoksyfenyloacetylowy, metylofenyloacetylowy, hydroksyfenyloacetylo- wy i tienylo-2 i 3-acetylowy, a takze grupy o ogólnym wzorze 2 w którym R ma wyzej podane znaczenie, p oznacza 0 lub 1, a Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja oddzielnie atom wodoru, rodnik fenylowy, benzylowy, fenetylowy, lub nizszy rodnik alkilowy. Przykladem takiej grupy jest grupa fenoksyacetylowa.

Do waznych grup acylowych tego typu naleza grupy znajdujace sie w odmianach penicyliny pochodzacych z procesów fermentacji, na przyklad grupa fenyloacetylowa i fenoksyacetylowa. Sposób wedlug wynalazku . stosuje sie szczególnie wobec dwóch ostatnich pochodnych penicylinowych.

Sposób wedlug wynalazku omówiony zostanie na przykladzie wytwarzania imidohalogenku (A).

Do zwiazków, które tworza imidohalogenek, naleza nieorganiczne halogenki kwasowe, dzialajace jako90110 3 srodki chlorowcujace, na przyklad halogenki, a szczególnie chlorki lub bromki kwasów fosforowych lub siarki, na przyklad pieciochlorek fosforu, chlorek tionylu i fosgen. Szczególnie korzystny jest pieciochlorek fosforu.

Wspomniana, reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, najlepiej zasady organicznej. Do odpowiednich zasad organicznych, posiadajacych pKb w korzystnym zakresie 4—6, naleza trzeciorzedowe aminy, takie jak N,N-dwu- metyloanilina i N,N-dwuetyloanilina. Pozadane jest, aby zasada ta byla taka sama jak uzyta do tworzenia bezwodnika, chociaz zasady odpowiednie dla tworzenia bezwodnika nie musza byc odpowiednie dla opisywanej reakcji. Korzystnie jest wybrac taka zasade dla wytworzenia bezwodnika, która bedzie odpowiednia równiez dla opisywanej reakcji i której ilosc uzyta dla wytworzenia bezwodnika bedzie wystarczajaca takze dla opisywanej reakcji. Osiaga sie to latwo, gdyz ilosc zasady niezbednej dla wytworzenia bezwodnika jest iloscia katalityczna.

Do reakcji tworzenia bezwodnika dodaje sie wiec zasade w ilosci 1—2,5 równowaznika. Jesli pozadana ilosc zasady dla opisywanej reakcji nie jest zapewniona we wczesniejszej reakcji wówczas dodaje sie dalsza ilosc zasady.

Jesli srodkiem tworzacym imidohalogenek jest pieciochlorek fosforu to stosuje sie go w postaci silnie rozdrobnionej, na przyklad o wielkosci czastek równej 10 mesh.

Korzystnie jest prowadzic reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowany weglowodór, na przyklad chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan, chloroform lub eter i pozadane jest, aby byl to taki sam rozpuszczalnik jak uzyty w poprzedniej reakcji.

Zwiazek tworzacy imidohalogenek dodaje sie do bezwodnika z nadmiarem molowym dochodzacym do 10 moli. Nieekonomiczne jest stosowanie duzego nadmiaru i lepiej jest prowadzic reakcje przy stosunku molowym bezwodnika do pieciochlorku fosforu równym od 1:1 do 1:1,3.

Reakcje pomiedzy zwiazkiem tworzacym imidohalogenek a bezwodnikiem prowadzi sie w temperaturze od —50° do +50°C. Optymalna temperatura zalezy, przynajmniej w pewnej mierze, od uzytych reagentów. Stosujac pieciochlorek fosforu korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze od —50° do +30°C, a lepiej w tempera¬ turze od -40° do 0°C.

(B). Wytwarzanie iminoeteru. Zwiazek tworzacy iminoeter jest zwiazkiem posiadajacym wolne alkoholowe grupy hydroksylowe, na przyklad alkoholem, takim jak alkanol posiadajacy 1—6 atomów wegla, na przyklad metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-outanol lub izobutanol lub diol o wzorze ogólnym HO—R2—OH, w którym R2 oznacza dwuwartosciowy rodnik alkilenowy lub cykloalkilenowy posiadajacy 2,3 lub 4 atomy wegla w lancuchu weglowym laczacym dwa atomy tlenu. Do odpowiednich dioli naleza: glikol etylenowy, propanodiol-1,2 i —1,3, butanodiol-1,2, -1,3, -1,4 i -2,3, pentanodiole, takie jak pentanodiol-2,4 i heksanodiole spelniajace warunek posiadania 2,3 lub 4 atomów wegla w lancuchu weglowym laczacym dwa atomy tlenu. Do korzystnych naleza alkanole o prostym lancuchu, wlacznie z metanolem.

Zwiazek tworzacy iminoeter stosuje sie w znacznym nadmiarze molowym wobec produktu etapu (A), az do 100 moli na mol produktu z etapu (A). Stosowanie zbyt duzego nadmiaru zwiazku tworzacego iminoeter jest nieekonomiczne, gdyz reakcja przebiega zadowalajaco jesli stosuje sie do 60 moli zwiazku tworzacego iminoeter na mol produktu z etapu (A).

Reakcje prowadzi sie w obecnosci organicznej zasady, zazwyczaj tej samej, która stosuje sie w poprzedniej reakcji.

Reakcje zwiazku tworzacego iminoeter prowadzi sie w temperaturze od —50°C do +20°C. Optymalna temperatura zalezy, przynajmniej w pewnej mierze, od uzytych reagentów i na ogól korzystnie jest prowadzic ten etap w temperaturze od —50°C do —10°C. (C). Dzialanie woda. Po zakonczeniu etapu (B) mieszanine reakcyjna poddaje sie dzialaniu wody w srodowisku kwasnym, w temperaturze od —10° do +20 C, korzystnie od-5°do+5°C.

W srodowisku kwasnym, panujacym w obu etapach (B) i (C) zachodzi calkowita hydroliza bezwodnika i iminoeteru i tworzy sie kwas 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksyIowy. Pochodna aminowa odzyskuje sie latwo podwyzszajac pH do jej punktu izoelektrycznego, to jest do okolo 4, dzialajac zasada.

Osiaga sie to latwo przez miareczkowanie wodnym roztworem amoniaku.

Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. Do zawiesiny 18,65g (0,05 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetamidopenamo-3alfa- karboksylanu potasu w 150 ml chlorku metylenu w temperaturze 10°C dodaje sie 6,34 ml (0,05 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 3,6 ml (0,05 mola) chlorku acetylu. Zawiesine miesza sie w temperaturze 10°C wciagu minut, a nastepnie chlodzi do temperatury -5°C i dodaje 6,4 ml (0,06 mola) N,N-dwumetYloaniliny i 11,45 g (0,055 mola) pieciochlorku fosforu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C wciagu 15 minut, az do calkowitego rozpuszczenia sie pieciochlorku fosforu. Nastepnie roztwór chlodzi sie do temperatury —30 C i dodaje wciagu 2 minut 115 ml n-propanolu ochlodzonego uprzednio do temperatury —40° C. Roztwór miesza sie w temperaturze —20°C wciagu 1 godziny i nastepnie wlewa do 100 ml wody zawierajacej 2,67 ml (0,05 mola) stezonego kwasu siarkowego. Te mieszanine pozostawia sie nastepnie do osiagniecia temperatury4 90 110 pokojowej, mieszajac w ciagu 30 minut. Wartosc pH roztworu podwyzsza sie od 0,2 do 4,0 dodajac stezony roztwór amoniaku, zawiesine wymraza sie wciagu 90 minut i przesacza. Uzyskany bialy krystaliczny produkt przemywa sie mieszanina acetonu z woda (1:1) nastepnie eterem, suszy w temperaturze 40°C pod znacznie zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 7,47 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowe- go posiadajacego (alfa) *gi 273° (c, 0,5, 0,1 n HCI), z wydajnoscia 68,6%.

Przyklad II. Powtarza sie przyklad I prowadzac koncowa hydrolize w temperaturze 0°C wciagu 1 godziny i otrzymujac 7,65 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa) ^ 276°, (c, 0,5, 0,1 n HCI), z wydajnoscia 70,5%.

Przyklad III. Do zawiesiny 18,65g (0,05 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetamidopenamo-3alfa- karboksy lanu potasu w 150 ml chlorku metylenu w temperaturze 10°C dodaje sie 6,4 ml (0,05 mola) N,N-dwu- metyloaniliny, a nastepnie 3,6 ml (0,06 mola) chlorku acetylu. Zawiesine miesza sie w temperaturze 10°C wciagu 30 minut, ochladza do temperatury —5°C i dodaje do niej 6,34 ml (0,05 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 11,45 g (0,055 mola pieciochlorku fosforu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C wciagu 15 minut az do calkowitego rozpuszczenie sie pieciochlorku fosforu. Do tej mieszanej mieszaniny, ochlodzonej do temperatury —30°C, dodaje sie wciagu 2 minut 115 ml n-butanolu ochlodzonego uprzednio do temperatury —40°C, uwazajac, aby temperatura nie przekroczyla —20°C. Roztwór miesza sie w temperaturze —20° C wciagu 1 godziny po czym dodaje do niego 100 ml wody zawierajacej 2,67 ml (0,05 mola) stezonego kwasu siarkowego.

Po mieszaniu w ciagu 30 minut temperatura roztworu podnosi sie do 10°C. Wartosc pH roztworu doprowadza sie ' do 4,0 dodajac stezony roztwór amoniaku (d=0,88), ochladza zawiesine wciagu 90 minut i przesacza otrzymujac 7,92 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa) p2 273° (c, 0,5, 0,1 n HCI), z wydajnoscia 73%.

Przyklad IV. Powtarza sie przyklad III prowadzac koncowa hydrolize w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i otrzymujac 8,38 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa) !^ 270° (c, 0,5, 0,1 n HCI), z wydajnoscia 77,5%.

Przyklad V. 0,6 ml (0,005 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 8,4 ml (0,104 mola) chlorku chloroacetylu dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoamidopenamo- 3alfa-karboksylanu potasu w 300 ml suchego chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury—25°C. Mieszani¬ ne miesza sie w temperaturze -20°C wciagu 20 minut i ochladza do temperatury —40°C, po czym dodaje kolejno 25,4 ml (0,2 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 22,9 g (0,11 mola) pieciochlorku fosforu. Zawiesine miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze —30°C, ochladza do temperatury —35° i dodaje do 230 ml mieszanego, ochlodzonego n-butanolu w temperaturze -35°C. Mieszanine pozostawia sie do osiagniecia temperatury —20°C i nastepnie utrzymuje w tej temperaturze wciagu 1 godziny. Potem do mieszaniny dodaje sie mieszanine 20 ml stezonego kwasu solnego i 180 ml wody i miesza sie dwufazowa mieszanine w temperaturze 0°C wciagu 20 minut. Z kolei dodaje sie roztwór amoniaku (d=0,88) do uzyskania wartosci pH=2,2 i zaszczepia mieszanine 0,30 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego. Nastepnie dodaje sie daJsza ilosc roz¬ tworu amoniaku dla uzyskania wartosci pH=4,0 i ochladza mieszanine do temperatury 0°C wciagu 1 godziny, po czym przesacza otrzymujac 16,09g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiada¬ jacego (alfa) p +272,5° (c, 1, 0,1 n HCI), z wydajnoscia 73% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad VI. 0,6 ml (0,005 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 8,75 ml (0,11 mola) chlorku chloroacetylu dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoamidopenamo- 3alfa-karboksylanu potasu w 300 ml suchego chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury —25°C. Mieszani¬ ne miesza sie w temperaturze —20°C wciagu 15 minut i ochladza do temperatury —45°C, po czym dodaje kolejno 25,4 ml «&2 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 22,9 g (0,11 mola) pieciochlorku fosforu. Zawiesine miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze —30°C, ochladza do temperatury -50°C i dodaje wciagu 2 minut do mieszanej mieszaniny 240 ml metanolu i 135 ml chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury —50°C, tak, aby temperatura nie przekroczyla —40°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze —40°C w ciagu 30 minut i dodaje do niej mieszanine 20 ml stezonego kwasu solnego i 180 ml wody. Dwufazowa mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 20 minut i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie V. Otrzymuje sie 16,30g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa) q +269°C (c, 1, 0,1n HCI), z wydajnoscia 74,0% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad VII. 0,3 ml (0,0025 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 5,02 ml (0,052 mola) chlorku dwuchlo- roacetylu dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 18,65g (0,05 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenylo-acetoami- dopenamo-3alfa-karboksylanu potasu w 150 ml suchego chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury —25°C.

Mieszanine miesza sie w temperaturze —20°C wciagu 20 minut, ochladza do temperatury —40°C i dodaje kolejno 12,7 ml (0,1 mola) N,N-dwumetyloaniliny i11,45g (0,055 mola) pieciochlorku fosforu. Zawiesine miesza sie w temperaturze —30°C wciagu 1 godziny, ochladza do temperatury -40°C i dodaje do mieszanej90110 5 mieszaniny 120 ml metanolu i 70 ml chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury -40°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze —30°C i dodaje do niej mieszanine 10 ml stezonego kwasu solnego i 90 ml wody. Dwufazowa mieszanine miesza sie wciagu 20 minut w temperaturze 0°C i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie V. Otrzymuje sie 7,84 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylow- ego posiadajacego (alfa)o +269° (c, 1; 0,1 n HCI), z wydajnoscia 71,1% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad VIII. Postepuje sie wedlug opisu w przykladzie VII lecz roztwór iminochlorku dodaje sie w temperaturze —30°C do 115 ml mieszanego n-butanolu ochlodzonego do temperatury —35°C. Mieszanine miesza sie wciagu 2 godzin w temperaturze —30° C i dodaje 100 ml wody zawierajacej 1,37 ml (0,027 mola) stezonego kwasu siarkowego. Dwufazowa mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie V. Otrzymuje sie 0,63 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo- 3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)D +273,5° (c, 1; 0,1n HCI) z wydajnoscia 87,7% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad IX. Postepuje sie wedlug opisu w przykladzie VII lecz roztwór iminochlorku dodaje sie w temperaturze —30°C do 115 ml mieszanego n-propanolu ochlodzonego do temperatury —35°C. Mieszanine miesza sie wciagu 2 godzin w temperaturze —30°C i dodaje 100 ml wody zawierajacej 1,37 ml (0,027 mola) stezonego kwasu siarkowego. Mieszana dwufazowa mieszanine pozostawia sie do osiagniecia temperatury 0°C w ciagu 8 minut, a nastepnie utrzymuje w tej temperaturze wciagu dalszych 17 minut. Produkt wydziela sie sposobem opisanym w przykladzie V lecz stosujac 0,3 g zarodka. Otrzymuje sie 9,76 g kwasu 6beta-amino-2,2- dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)o +274,5° (c, 1; 0,1 n HCI) z wydajnoscia 87,5% uwzgledniajac zaszczepienie. Czystosc produktu okreslona sposobem miareczkowania elektrometrycznego wyno¬ si 98,4%.

Przyklad X. 0,3 ml (0,0025 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 5,02 ml (0,052 mola) chlorku dwuchloro- acetylu dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 19,43g (0,05 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenoksyacetoamido- penamo-3alfa-karboksylanu potasu w 150 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze —25°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze -20°C wciagu 20 minut i ochladza do temperatury —40°C, a potem dodaje kolejno 12,7 ml (0,1 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 11,45 g (0,055 mola) pieciochlorku fosforu. Zawiesine miesza sie w temperaturze —30°C w ciagu 1 godziny i dodaje wciagu 1 minuty do 115 mieszanego n-butanolu, ochlodzone¬ go do temperatury —35°C. Mieszanine miesza sie wciagu 2 godzin w temperaturze —30°C, a nastepnie hydrolizuje i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie IX. Otrzymuje sie 7,86 g kwasu 6beta-amino- 2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfalp +276,5°C (c 1; 0,1 n HCI) z wydajnoscia 69,9% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad XI. 0,3 ml (0,0025 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 5,02 ml (0,052 mola) chlorku dwuchloro- acetylu dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 19,43g (0,05 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenoksyacetoamido- penamo-3alfa-karboksylanu potasu w 150 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze —25°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze —20°C w ciagu 15 minut, potem w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, ochladza do temperatury —40°C i dodaje kolejno 12,7 ml (0,1 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 11,45 g (0,055 mola) piecio¬ chlorku fosforu. Zawiesine miesza sie w temperaturze —30°C w ciagu 1 godziny i dodaje w ciagu 1 minuty do 115 ml n-propanolu mieszanego i ochlodzonego do temperatury —35°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —30°C, a nastepnie hydrolizuje i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie IX.

Otrzymuje sie 8,41 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfalp +276° (c 1; 0,1 n HCI) z wydajnoscia 75,0% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad XII. Do zawiesiny 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoamidopenamo-3alfa- karboksylanu potasu w 300 ml suchego chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury —25°C dodaje sie kolejno 0,6 ml (0,005 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 11,6 ml (0,104 mola) chlorku etylooksa I ilowego. Tempera¬ tura podwyzsza sie do —15°C i cialo stale przechodzi do roztworu. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury —20°C, miesza w tej temperaturze wciagu 15 minut, ochladza do temperatury —45°C i kolejno poddaje dzialaniu 25,4 ml (0,2 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 22,9 g (0,11 mola) pieciochlorku fosforu.

Temperature mieszaniny podwyzsza sie do —30°C wciagu 2 minut. Mieszanine reakcyjna barwy ciemnoniebies- ko-zielonej miesza sie w temperaturze —30°C w ciagu 60 minut, ochladza do temperatury —50°C i dodaje, przy podwyzszonym cisnieniu, wciagu 2 minut do mieszanej, ochlodzonej mieszaniny 240 ml metanolu i 135 ml chlorku metylenu w temperaturze —50°C. Temperature mieszaniny podwyzsza sie do —36°C, jasnoniebieski roztwór ochladza sie do temperatury —40°C i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie ml stezonego kwasu solnego rozcienczonego 180 ml wody, a temperatura podwyzsza sie do —10°C. Mieszana, dwufazowa mieszanine reakcyjna doprowadza sie wciagu 5 minut w lazni z lodem do temperatury +1 C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu dalszych 15 minut. Roztwór amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,88 dodaje sie wciagu 10 minut, aby podwyzszyc wartosc pH mieszanej mieszaniny do 2,2 podwyzszajac temperature do °C.6 90110 Mieszanine zaszczepia sie przy pomocy 0,30 g kwasu 6beta-amirK)-2,2-dwumetyloperiamo-3alfa-karboksyl- owego i dodaje roztwór amoniaku wciagu 20 minut aby wytracic produkt i podwyzszyc pH do 4,0. Mieszana mieszanine ochladza sie od temperatury 10°C do 0°C wciagu 1 godziny, po czym przesacza. Bialawy krystaliczny produkt przemywa sie 60 ml wodnego roztworu acetonu (1:1) i 60 ml acetonu, a nastepnie suszy w temperaturze 40°C pod znacznie zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 19,22 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwume- tylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)2D2 +273° (c 1,03; 0,1n HCI) z wydajnoscia 87,4% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad XIII. Postepuje sie podobnie jak w przykladzie XII lecz zamiast chlorku etylooksalilowego stosuje sie 0,58 ml (0,104 mola) chlorku metylooksalilowego otrzymujac 18,70 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwume- tylopenam-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)" +269° (c 1; 0,1 n HCI), z wydajnoscia 85,0% uwzgled¬ niajac zaszczepienie.

Przyklad XIV. 0,6 mi (0,005 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 12,6 ml (0,115 mola) chlorku etylooksa¬ lilowego dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoamidope- namo-3alfa-karboksylanu potasu w 300 ml suchego chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury -25°C.

Mieszanine miesza sie w temperaturze —15 + —20°C w ciagu 15 minut, ochladza do temperatury —45°C i dodaje kolejno 25,4 ml (0,2 mola) N,N-dwumetyloani1iny i 22,9 g (0,11 mola) pieciochlorku fosforu. Temperature podwyzsza sie do —30°C wciagu 2 minut. Mieszanine reakcyjna barwy ciemnoniebiesko-zielonej miesza sie w temperaturze —30° wciagu 1 godziny, ochladza do temperatury —50°C i dodaje, pod zwiekszonym cisnie¬ niem, wciagu 2 minut do mieszanej ochlodzonej mieszaniny 240 ml metanolu i 135 ml chlorku metylenu w temperaturze —50°C. Nastepnie temperature mieszaniny podwyzsza sie do —36°C. Jasnoniebieski roztwór ochladza sie do temperatury —40°C i miesza w tej temperaturze wciagu 1 godziny, po czym dodaje 10 ml stezonego kwasu solnego rozcienczonego 190 ml wody, a temperatura wzrasta do —10°C. Dwufazowa mieszanine reakcyjna miesza sie i doprowadza w ciagu 5 minut do temperatury 0°C na lazni z lodem i utrzymuje w tej temperaturze wciagu dalszych 15 minut. Nastepnie dodaje sie roztwór amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,88 w ciagu 10 minut, aby podwyzszyc pH mieszanego roztworu do 2,2 przy wzroscie temperatury do 10°C.

Mieszanine zaszczepia sie przy pomocy 0,3 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3aifa-karboksylo- wego i dodaje roztwór amoniaku wciagu 20 minut, aby wytracic produkt i podwyzszyc pH do 4,0. Mieszany roztwór ochladza sie od temperatury 10°C do 0°C w ciagu 1 godziny i przesacza. Bialawy krystaliczny produkt przemywa sie 60 ml zimnego wodnego roztworu acetonu (1:1), 60 ml acetonu suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymujac 19,49 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksy- lowego posiadajacego (alfa)p +274°C (c 1; 0,1 n HCI), z wydajnoscia 88,7% uwzgledniajac zaszczepfenia.

Przyklad XV. 3,0 ml (0,024 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 12,6 ml (0,113 mola) chlorku etylooksali¬ lowego dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoamido- penamo-3alfa-karboksylanu potasu w 300 ml suchego chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury —35°C i dodaje kolejno 23,0 ml (0,189 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 22,9 g (0,189 mola) pieciochlorku fosforu.

Temperatura mieszaniny wzrasta do —20°C, wciagu 30 minut, ochladza do temperatury —35°C i dodaje, pod zwiekszonym cisnieniem, wciagu 1 minuty do mieszanej zimnej mieszaniny 240 ml metanolu i 135 ml chlorku metylenu w temperaturze —40°C, tak, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla —20°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze —20° C wciagu 12 minut, po czym dodaje mieszanine 10 ml stezonego kwasu solnego i 190 ml wody, ochlodzona do temperatury 10°C. Dwufazowa mieszanine miesza sie wciagu 15 minut w temperaturze 0°C i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie XIV otrzymujac 19,67 g kwasu 6beta- 2,2-amino-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)D +272,5°C (c 1; 0,1 n HCI), z wydajnoscia 89,6% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad XVI. Roztwór iminochlorku, otrzymany sposobem opisanym w przykladzie XV, z 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoamidopenamo-3alfa-karboksylanu potasu, ochladza sie do tempera¬ tury —35°C i dodaje bez chlodzenia, wciagu 2,5 minuty do mieszanej mieszaniny 240 ml metanolu i 135 ml chlorku metylenu, ochlodzonej uprzednio do temperatury —40°C. Temperatura mieszaniny wzrasta do —16°C pod koniec dodawania, a nastepnie do —7°C w ciagu kolejnych 5,5 minuty, po czym dodaje sie mieszanine 10 ml stezonego kwasu solnego i 190 ml wody, ochlodzona uprzednio do temperatury 5°C. Dwufazowa mieszanine miesza sie wciagu 15 minut w temperaturze 3°C i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie XIV otrzymujac 19,33, g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)D +274,5° (c 1; 0,1 n HCI), z wydajnoscia 88,0%uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad XVII. 3,0 ml (0,024 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 12,6 ml (0,113 mola) chlorku etylooksa¬ lilowego dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 38,85 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenoksyacetoamido- penamo-3alfa-karboksylanu potasu w 300 ml suchego chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury -15°C.90110 7 Mieszanina ogrzewa sie do temperatury 0°C w ciagu 5 minut, nastepnie miesza sie ja w tej temperaturze w ciagu dalszych 25 minut i ochladza do temperatury —40°C. Do mieszaniny dodaje sie kolejno 23,0 ml (0,189 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 22,9 g (0,11 mola) pieciochlorku fosforu, po czym temperatura wzrasta do -20° C i w tej temperaturze utrzymuje sie mieszanine wciagu dalszych 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury —35° C i dodaje, pod zwiekszonym cisnieniem, wciagu 1 minuty do mieszanej, ochlodzonej mieszaniny 240 ml metanolu i 135 ml chlorku metylenu, tak, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla —20°C. Mieszanine miesza sie wciagu 12 minut w temperaturze —20°C, a nastepnie poddaje hydrolizie i wydziela produkt sposobem opisanym w przykladzie XV otrzymujac 16,99 g kwasu 6beta-amino-2,2- -dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)o +272° (c 1; 0,1 n HCI), z wydajnoscia 77,2% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przy klad XVIII. 27,9 g (0,22 mola) N,N-dwumetyloaniliny i 13,2 ml (0,118 mola) chlorku ety looksa- lilowego dodaje sie kolejno do mieszanej zawiesiny 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoamido- penamo-3alfa-karboksylanu potasu w 300 ml suchego chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury -20°C.

Temperatura wzrasta do —10°C. Mieszanine reakcyjna ochladza sie znów do temperatury —20°C, miesza w zakresie temperatury od —25°C do 15°C w ciagu 30 minut i ochladza do temperatury okolo —35°C, po czym dodaje 22,9 g (0,11 mola) pieciochlorku fosforu. Temperatura wzrasta do -20°C, a ciemnozielona mieszanina reakcyjna miesza sie w temperaturze —20°C w ciagu 30 minut po czym ochladza do temperatury okolo —30°C.

Do mieszaniny dodaje sie wciagu 5 minut 230 ml n-butanolu ochlodzonego uprzednio do temperatury —40°C, tak, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla —20°C. Roztwór barwy jasnoturkusowej miesza sie w temperaturze —20°C wciagu 55 minut, po czym dodaje mieszanine 5,15*ml stezonego kwasu siarkowego i 200 ml wody w temperaturze 26°C. Dwufazowa mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze okolo +3°C w ciagu 30 minut, nastepnie dodaje roztwór amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,88 wciagu 15 minut, aby uzyskac pH=4,0. Mieszanine ochladza sie do temperatury 2°C w ciagu 1 godziny i przesacza. Produkt przemywa sie 60 ml zimnego wodnego roztworu acetonu (1:1), 60 ml acetonu i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymujac 16,31 g kwasu 6beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksy- lowego posiadajacego (alfa)o +270° (c 1,2; 0,1n HCI), z wydajnoscia 75,4% uwzgledniajac zaszczepienie.

Przyklad XIX. Roztwór iminochlorku otrzymany sposobem opisanym w przykladzie XII z 37,25 g (0,1 mola) 2,2-dwumetylo-6beta-fenyloacetoarnidopenamo-3alfa-karboksylanu potasu miesza sie i ochladza do temperatury —55°C, po czym dodaje 360 ml butanodiolu-1,3 powoli, z jednakowa predkoscia, wciagu 16,5 minut. Temperatura reakcji wzrasta do —30°C po 5 minutach od rozpoczecia dodawania i utrzymuje sie ja w zakresie od —32°C do —28°C do zakonczenia dodawania i wciagu dalszych 45 minut, po czym dodaje sie mieszanine 20 ml stezonego kwasu solnego i 180 ml wody, a temperatura wzrasta do —5°C. Dwufazowa mieszana mieszanine ogrzewa sie do temperatury 0°C wciagu calkowitego okresu hydrolizy wynoszacego 22 minuty.

Nastepnie dodaje sie roztwór amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,88, aby podwyzszyc pH do 4,0 a mieszanine zaszczepia sie przy pomocy 0,3 g kwasu 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowego przy pH = 2,5. Produkt wydziela sie sposobem opisanym w przykladzie XVIII otrzymujac 15.71 g kwasu 6beta-amino- 2,2-dwumetylopenamo-3alfa-karboksylowego posiadajacego (alfa)D +267° (c 0,88; 0,1 n HCI), z wydajnoscia 71,2% uwzgledniajac zaszczepienie.

Claims (49)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowego kwasu 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowego,z n a - mienny tym, ze zabezpiecza sie grupe 3-karboksylowa kwasu 6-beta-acyloamido-2,2-dwumetylopenamo-3- alfa-karboksylowego o ogólnym wzorze 1 w którym RlCO oznacza grupe acylowa zawierajaca do 20 atomów wegla, przez utworzenie mieszanego bezwodnika tego kwasu z kwasem alkanokarboksylowym zawierajacym do 7 atomów wegla lub jego chlorowcopochodna, roztwór zabezpieczonego zwiazku poddaje sie reakcji z halogen¬ kiem kwasu nieorganicznego, miesza sie otrzymana mieszanine reakcyjna z alkanolem zawierajacym 1—6 atomów wegla lub alkanodiolem zawierajacym 2—4 atomów wegla w lancuchu weglowym laczacym dwie grupy hydroksylowe a nastepnie z woda w kwasnym srodowisku, odblokowuje sie grupe 3-alfa-karboksylowa, po czym wydziela sie wytworzony kwas 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowy.

2. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako kwas 6-beta-acyloamido-2,2-dwumetylopena- mo-3-alfa-karboksylowy stosuje sie kwas 6-beta-fenyloacetoamido- lub 6-beta-fenoksyacetoamido-2,2-dwumety- lopenamo-3-alfa-karboksylowy.8 90110

3. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako chlorowcopochodna kwasu alkanokarboksy- lowego stosuje sie chlorek acetylu, chlorek propionylu lub chlorek chloroacetylu.

4. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako chlorowcopochodna kwasu alkanokarboksy- lowego stosuje sie chlorek dwuchloroacetylu.

5. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje z kwasem alkanokarboksylowym lub jego pochodna prowadzi sie w temperaturze —50°C — +40°C. w

6. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z kwasem alkanokarboksylowym lub jego pochodna prowadzi sie w temperaturze —20°C - +20°C.

7. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny t y m , ze reakcje z kwasem alkanokarboksylowym lub jego pochodna prowadzi sie w obecnosci zasady w ilosci do 2,5 równowaznika molowego.

8. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie trzeciorzedowa zasade organiczna.

9. Sposób, wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie N,N-dwumetyloaniline lub N,N-dwuetyloaniline.

10. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako nieorganiczny halogenek kwasowy stosuje sie chlorek lub bromek kwasu zawierajacego fosfor lub siarke.

11. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako nieorganiczny halogenek kwasowy stosuje sie pieciochlorek fosforu.

12. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzaca do imidohalogenku prowadzi sie w obecnosci zasady aminy trzeciorzedowej.

13. Sposób, wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako zadade stosuje sie N,N-dwumetyloaniline.

14. Sposób, wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie N,N-dwuetyloaniline.

15. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzaca do imidohalogenku prowadzi sie w temperaturze —50°C — +50°C.

16. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzaca do imidohalogenku prowadzi sie w temperaturze -40° — 0°C.

17. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako alkanol stosuje sie metanol, n-propanol lub n-butanol.

18. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje ze zwiazkiem tworzacym iminoeter prowadzi sie w temperaturze —50° — +20°C korzystnie —50°C 10°C.

19. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym ,ze jako rozpuszczalnik stanowiacy srodowisko reakcji w kazdym z etapów stosuje sie chlorowany weglowodór.

20. Sposób, wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik reakcji stosuje sie chlorek metylenu.

21. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 1—1,5 równowaznika halogenku kwasowego na 1 równowaznik kwasu o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.

22. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje ze srodkiem tworzacym imidohalogenek prowadzi sie w obecnosci 1,0 — 2,5 równowaznika zasady.

23. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy stosunku molowym bezwodnika kwasu 6-beta-acyloamido-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowego do pieciochlorku fosforu wynoszacym 1:1 do 1:1,3.

24. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze polaczenie mieszaniny reakcyjnej, wytworzonej przy pomocy zwiazku tworzacego iminoeter, z woda prowadzi sie w temperaturze —5° — +20°C.

25. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zabezpiecza sie grupe 3-karboksylowa kwasu 6-be ta-acyloamido-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowego przez utworzenie mieszanego bezwodnika tego kwa¬ su z chlorkiem dwuchloroacetylu, przy czym tworzenie bezwodnika prowadzi sie srodowisku chlorku metylenu, w obecnosci zasady, w temperaturze —50°C — +40°C, otrzymany bezwodnik poddaje sie reakcji z pieciochlor- kiem fosforu uzytym w nadmiarze molowym korzystnie przy stosunku molowym bezwodnika do pieciochlorku fosforu równym 1:1 do 1:1,3, w srodowisku chlorku metylenu, w obecnosci zasady aminy trzeciorzedowej w ilosci 1,0—2,5 równowaznika zasady aminy trzeciorzedowej, w temperaturze —50°C —+30°C, otrzymany produkt poddaje sie reakcji zalkanolem posiadajacym 1—6 atomów* wegla, w temperaturze —50° 10°C, a produkt tej reakcji laczy sie z woda w temperaturze —5° — +5° w srodowisku kwasnym i wydziela powstaly kwas 6-beta-amino-1,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowym.

26. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zabezpiecza sie grupe karboksylowa kwasu 6-beta-, -acyloamido-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karbdcsylowego przez utworzenie mieszanego bezwodnika tego kwasu z chlorkiem etoksylilowym lub chlorkiem metoksy Iilowym, przy czym tworzenie bezwodnika prowadzi sie90110 9 w srodowisku chlorku metylenu, w obecnosci zasady, w temperaturze —50°C — +40°C, otrzymany bezwodnik poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu uzytym w nadmiarze molowym korzystnie przy stosunku moiowym bezwodnika do pieciochlorku fosforu równym 1:1 do 1:1,3, w srodowisku chlorku metylenu, w obecnosci zasady aminy trzeciorzedowej w ilosci 1,0—2,5 równowaznika zasady aminy trzeciorzedowej, w temperaturze —50°C — +30°C, otrzymany produkt poddaje sie reakcji z alkanolem posiadajacym 1—6 atomów wegla, w temperaturze —50° 10°C, a produkt tej reakcji laczy sie z woda w temperaturze —5° — +5°C w srodowisku kwasnym i wydziela powstaly kwas 6-beta-am'mo-1,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowy.

27. Sposób wytwarzania nowego kwasu 6-beta-amino-2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowego, zna¬ mienny tym, ze zabezpiecza sie grupe 3-karboksylowa kwasu 6-beta-acyloamido-2,2-dwumetylopenamo-3- alfa-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym F^CO oznacza grupe acylowa zawierajaca do 20 atomów wegla przez utworzenie mieszanego bezwodnika tego kwasu z pochodna kwasu szczawiowego o ogólnym wzorze YOOCOOH w którym Y oznacza grupe a I koksyIowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowcowa pochodna tego zwiazku, roztwór zabezpieczonego zwiazku poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu nieorganicznego, miesza sie otrzymana mieszanine reakcyjna zalkanolem zawierajacym 1—6 atomów wegla lub alkanodiolem zawierajacym 2—4 atomów wegla w lancuchu weglowym laczacym dwie grupy hydroksylowe a nastepnie z woda w kwasnym srodowisku, odblokowuje sie grupe 3-alfa-karboksylowa po czym wydziela sie wytworzony kwas 6-beta-amino- 2,2-dwumetylopenamo-3-alfa-karboksylowy.

28. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze jako kwas 6-beta-acyloamido-2,2-dwumetylo- penamo-3-alfa-karboksylowy stosuje sie kwas 6-beta-fenyloacetamido- lub 6-beta-fenoksyacetamido-2,2-deumety- lopenamo-3-alfa-karboksylowy.

29. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze jako chlorowcowa pochodna kwasu szczawiowe¬ go stosuje sie chlorek etylooksalilowy lub metylooksa I ilowy.

30. Sposób, wedlug zastrz. 27, z n a m i e n n y t y m , ze reakcje chlorowcopochodnej zwiazku o wzorze YOOCOOH prowadzi sie w temperaturze -50° - +40°C.

31. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym ze reakcje chlorowcopochodnej zwiazku o wzorze YOOCOOH prowadzi sie w temperaturze -20°C +20°C.

32. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze reakcje chlorowcopochodnej zwiazku o wzorze YOOCOOH prowadzi sie w obecnosci zasady w ilosci do 2,5 równowaznika molowego.

33. Sposób, wedlug zastrz. 32, z namienny tym, ze jako zasade stosuje sie trzeciorzedowa zasade organiczna.

34. Sposób, wedlug zastrz. 33, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie N,N-dwumetyloaniline lub N,N-dwuetyloaniline.

35. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze jako nieorganiczny halogenek kwasowy stosuje sie chlorek lub bromek kwasu zawierajacego fosfor lub siarke.

36. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym ,ze jako nieorganiczny halogenek kwasowy stosuje sie pieciochlorek fosforu.

37. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze reakcje prowadzaca do imidohalogenku prowadzi sie w obecnosci zasady aminy trzeciorzedowej.

38. Sposób, wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie N,N-dwumetyloaniline.

39. Sposób, wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie N,N-dwuetyloaniline.

40.'Sposób, wedlug zastrz. 27, z n a m i e n n y t y m/ ze reakcje prowadzaca do imidohalogenku prowadzi sie w temperaturze —50°C — +50°C.

41. Sposób, wedlug zastrz. 40, znamienny tym, ze reakcje prowadzaca do imidohalogenku prowadzi sie w temperaturze —40° — 0°C.

42. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze jako alkanol stosuje sie metanol, n-propanol lub n-butanol.

43. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze reakcje ze zwiazkiem tworzacym iminoeter prowadzi sie w temperaturze -50° — +20°C korzystnie —50°C 10°C.

44. Sposób, wedlug zastrz. 27, z n a m i e n n y t y m , ze jako rozpuszczalnik stanowiacy srodowisko reakcji w kazdym z etapów stosuje sie chlorowany weglowodór.

45. Sposób, wedlug zastrz. 44, znamienny t y m , ze jako rozpuszczalnik reakcji stosuje sie chlorek metylenu.

46. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze stosuje sie 1—1,5 równowaznika halogenku kwasowego na 1 równowaznik kwasu o wzorze 1 w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.10 90 110

47. Sposób, wedlug zastrz. 27, znamie nny.t^m , ze reakcje ze srodkiem tworzacym imidohalogenek prowadzi sie w obecnosci 1,0—2,5 równowaznika-zasa*dy. r*fe *V

48. Sposób, wedlug zastrz. 27, zna mien n %-\ y m , ze reakcje prowadzi sie przy stosunku molowym bezwodnika kwasu e-beta-acyloamido^^Hdwurnetylepenamo-S-alfa-karboKsylowego do pieciochlórku fosforu wynoszacym 1:1 do 1:1,3. \- • & . " ^.. jg v**" ^

49. Sposób, wedlug zastrz. 27, z na m i e n n y*Ty m , ze polaczenie mieszaniny reakcyjnej, wytworzonej przy pomocy zwiazku tworzacego iminoeter, a woda prowadzi sie^w-temper?turze —5° do — +20°C. ' .A- • ^ R>,CONH COOH Uzór 1 R r(ch2) oc — co— R Uzór 2 Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18 Cena 10 zl CJ- dh ! A