PL88933B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 2,3-dwuwodoro-5-arylo-lH-l, 4-ben- zodwuazepiny, ewentualnie w postaci ich 4-tlenków i do¬ puszczalnych w lecznictwiesoli. Zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy ssaków, a w szczególnosci sa uzyteczne jako srodki przedwiekowe, uspokajajace, rozluzniajace mies¬ nie i srodki przeciwdrgawkowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zw;a7ki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowcu, grupe trójfluorometyIowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nitrowa lub hydroksylowa albo nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, a R oznacza grupe 2,2,2-trójflu- oroetylowa. Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie 4- -N-tlenków zwiazków o wzorze 1 oraz dopuszczalnych w lecznictwie soli zwiazków o wzorze 1 i ich 4-N-tlenków.Stosowane w opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza rodniki weglowodorowe olancuchu prostym i roz¬ galezionym, zawierajace 1-6 atomów wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n- -butylowy, Ill-rzed.-butyIowy itp. Okreslenie „nizsza gru¬ pa alkoksylowa" oznacza polaczone poprzez atom tlenu nizsze rodniki alkilowe, jak okreslono powyzej, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa itp. Okre¬ slenie „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom i jod, przy czym X oznacza korzystnie atom chloru, a Y oznacza korzystnie atom fluoru w pozycji orto.Zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane w postaci ich dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasa- mi. Sole te wytwarza sie w znany sposób, stosujac kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak kwas solny, bro- mowodorowy, azotowy, siarkowy, octowy, mrówkowy, bursztynowy, maleinowy, p-toluenosulfenowy itp.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze wewnatrzczasteczkowej konden¬ sacji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, lub grupe o wzorze 4, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a X' oznacza grupe, która w warunkach reakcji moze byc usunieta razem z atomem wodoru stanowiacym podstaw¬ nik L, przy czym gdy Z oznacza atom wodoru, wówczas L oznacza grupe o wzorze 5, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a gdy Z oznacza grupe o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, wówczas L oznacza grupe o wzorze -CH^-CHj-R^, w którym RA oznacza wolna lub chroniona grupe aminowa, zas gdy Z oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym Y i X, maja wyzej podane znaczenie, 'wówczas L oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystny¬ mi zwiazkami wyjsciowymi o wzorze 2 doprocesukonden¬ sacji wewnatrzczasteczkowej sa zwiazki oogólnymwzorze 6, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie.Aroilowane dwuaminy o wzorze 6 mozna cyklizowac za pomoca znanych srodków odwadniajacych i stosujac zna¬ ne sposoby postepowania. Korzystnym srodkiem odwad¬ niajacym jest mieszanina pieciotlenku fosforui tlenochlor¬ ku fosforu. Ogólnie biorac, reakcje odwodorniania prowa- dzi sie w ciagu kilku godzin i otrzymanebenzodwuazepiny 88 93388 91];* 3 o wzorze 1 wyosobnia w znany sposób, korzystnie na drodze ekstrakcji organicznym rozpuszczalnikiem.Zwiazki o wzorze 6 wytwarza sie np. na drodze reakcji, której przebieg przedstawia schemat 1. Stosowane w tym procesie jako produkty wyjsciowe nizsze p-podstawione- -N-(polifluoroalkilo)aniliny wytwarza sie np. w sposób podany w opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 3 429 874 (przyklad 10). Nowe dwuaminy mozna wytwa¬ rzac przez alkilowanie anilin metoda Friedel-Craftsa, sto¬ sujac etylenoimine i postepujac w sposób stosowany w re¬ akcjach Friedel-Craftsa, przy czym stosuje sie molowe ilosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak chlorek glinowy lub chlorek zelazowy. Otrzymany kompleks moz¬ na rozlozyc dzialajac nan woda lub zasada, po czym sklad¬ niki organiczne ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, takim jak chlorek metylenu, i wyciag organiczny nastepnie ekstrahuje wodnym, rozcienczonym roztworem kwasu. Wodny ekstrakt alkalizuje sie i zadana amine ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform. Otrzymane dwuaminy sa zwiazkami nowymi.Otrzymane dwuaminy aroiluje sie nastepnie stosujac w znany sposób odpowiednie srodki acylujace. Ogólnie biorac korzystniejest stosowac jako srodek acylujacyhalo¬ genek benzoilu, a zwlaszcza chlorek benzoilu. Jako srodo¬ wisko reakcji stosuje sie organiczny rozpuszczalnik, taki jak bezwodny eter zawierajacy trzeciorzedowa amine, np. trójetyloamine. Zadana aroilowana dwuamine o wzorze 6 wyosabnia sie nastepnie w znany sposób. Zwiazki o wzorze 6 sa równiez zwiazkami nowymi.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 do procesu cyklizacji zgodnie z wynalazkiem stosuje sie równiez zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym X, Y, R i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym R4 korzystnie oznacza grupe a/nino- wa chroniona dajacym siehydrolizowac rodnikiem kwaso¬ wym, takim jak grupa benzoilowa, ftaloilowa, tosylowa, nizsza grupa alkanoilowa itp. Hydrolize prowadzi sie ko¬ rzystnie w srodowisku kwasnym, korzystnie w obecnosci kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy lub solny.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojowej, ale korzystnie jest stosowac temperature podwyzszona i obo¬ jetny rozpuszczalnik organiczny. Wyjsciowe zwiazki o wzorze 7 wytwarza sie np. na drodze reakcji, której przebieg przedstawia schemat 2. We wzorach wystepuja¬ cych w tym schemacie symbole X, Y, R i R4 maja wyzej podane znaczenie, a hal oznacza atom chlorowca, korzyst¬ nie bromu. Szczególnie odpowiednimi reagentami fl-acylo- aminoetylowymi sa zwiazki takie, jak amid kwasu fi-bro- moetylobenzoesowego, imid kwasu p-brornoetyloftalowe- go, bromek fM;osyloaminoetylowy i bromek p-aminoetylo- wy. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna, w podwyzszonej tempe¬ raturze.Jako produkty wyjsciowe do procesu wewnatrzczastecz- kowej kondensacji stosuje sie równiez zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym X„ Y, R i X maja wyzej podane znaczenie. Korzystnie X, oznacza nieorganiczna lub orga¬ niczna grupe estrowa, np. chlorowiec, grupe arylosulfono- wa lub alkilosulfonowa. Proces prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50- 150°C.Zwiazki o wzorze 8 wytwarza sie np. na drodze reakcji, której przebieg przedstawia schemat 3. We wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie X, Y, R i X, maja wyzej podane znaczenie, a Z, oznacza atom tlenu, grupe iminowa lub grupe N-alkilowa. 4 Przez utlenianie zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie ich 4-tlenki o wzorze 9, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. Proces utleniania nalezy prowadzic w warun¬ kach kontrolowanych, stosujac jako srodki utleniajace np. kwasy nadtlenowe, takie jak kwas m-chloronadbenzoe- sowy.Próby przeprowadzane typowymi metodami farmakolo¬ gicznymi wykazuja, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich 4-tlenki i dopuszczalne w lecznictwie sole dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy ssaków i sa uzyteczne jako srodki uspokajajace i przedwiekowe. Poza tym przejawia¬ ja one cenne wlasciwosci przeciwdrgawkowe i rozluzniaja¬ ce miesnie. Badania farmakologiczne wykazaly równiez, ze istnieje znaczna róznica pomiedzy wielkoscia dawek tych zwiazków wywolujacych uspokojenie i rozluznienie miesni i dawek powodujacych objawy neurologiczne, np. ataksje.Wskaznik leczniczy tych zwiazków jest znacznie wyzszy niz odpowiedni wskaznik analogicznych zwiazków znanych.Stosujac typowe metody badan laboratoryjnych, takie jak metoda Everett i Richard'a {J. Pharm. and Exp. Ther., tom 81, str. 402 (1944)], metoda E.A. Synward'a i innych [J.Pharm. and Exp. Ther., tom 106, str. 319 (1952)], metoda Irwin'a [Science 136, str. 123, (1962)], metoda Tedesehi i innych [J. Pharm. and Exp. Ther., tom 125, str. 28 (1959)] i metoda RandaH'a [Diseases of the Nervous System, tom 21, str. 7 (1960)], stwierdzono, ze dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, stosowanych jako srodki przeciwiekowe, wynosi okolo 0,1-5 mgna 1 kg masy ciala, przy czym korzystnie jest stosowacjadoustnie, w postaci kilku dawek. Dawka dzienna tych zwiazków jako srodków przeciwdrgawkowych wynosi okok 2 ^ 30 mg/kg i równiez korzystnie stosuje sie te zwiazki doustnie, w dawkach podzielonych. Dawka dzienna tych zwiazków jako srodków rozluzniajacych miesnie wynosi okolo 0,1 - 1,5 mg/kg i równiez korzystnie jest stosowac ja doustnie w kilku dawkach, zas jednorazowa dawka tych zwiazków jako srodków uspokajajacych - nasennych wynosi okolo 3 - 10 mg/kg masy ciala i korzystnie podaje sie ja doustnie. 40 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mo¬ ga byc stosowane same lub z innymi lekami, przy czym z reguly stosuje sie je z dopuszczalnymi w lecznictwie nosnikami. Nosniki dobiera sie w zaleznosci od sposobu stosowania leku, fizycznych wlasciwosci danego zwiazku 45 i zwyklej praktyki farmaceutycznej. Nosnik nie powinien reagowac ze zwiazkiem czynnym zawartymwleku. Prepa¬ raty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku korzystnie podaje sie doustnie, ale moze byc brane pod uwage takze podawanie pozajelitowe i miejseo- 50 we. Srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku jako substancje czynne moga miec postac tabletek, kapsulek, syropów, eliksirów, zawiesin, masci, kremów itp. Moga one zawierac stosowane w leczni¬ ctwie rozcienczalniki, takie jak woda, zelatyna, cukier 55 mlekowy, skrobie, stearynian magnezowy, talk, oleje ro¬ slinne, gumy i wazeline.Wynalazek wyjasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. 3,9 g N-(p-chlorofenylo)-N-(2,2,2-trójflu- oroetylo)-Nl-(o-fluorobenzoilo)-etylenodwuaminy miesza 60 sie z 17 g pieciotlenku fosforu i 40 ml tlenochlorku fosforu w ciagu 20 godzin w temperaturze 110 - 120°C, po czym chlodzi otrzymana mieszanine i ostroznie traktuje lodem i 300 ml 4n roztworu kwasu solnego. Nastepnie plucze sie mieszanine eterem i alkalizuje za pomoca lOn roztworu 65 wodorotlenku sodowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu,88 933 wyciag suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego w temperaturze wrzenia 30 - 75°C, otrzymujac 7-chloro-. 2,3-dwuwodoro-1-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5- (o-fluorofe- nylo) -1H- 1,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 81-83°C.Przyklad U. Roztwór 1,5 g N- 2-[4-chloro-2-benzo- ilo-N-(2,2,2-trójfluoroetylo)-anilinoj-etylo -benzamidu w mieszaninie 10 ml stezonego kwasu solnego i 20 ml etanolu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 godzin, nastepnie rozciencza mieszanine woda i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Wyciag organiczny odrzuca sie, a faze wodna alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i ponownie ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy wyciag organiczny i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trój- fluoroetylo)~5-fenylo~lH-l,4-benzodwuazepine o tempe¬ raturze topnienia 65- 67,5°C.Przyklad III. 0,3g2~(2,2,2-trójfluoroetylo)-amino-5- -chlorobenzofenono-N^lp-chloroetyloJ-iminy ogrzewa sie w temperaturze 150°C w ciagu 15 minut, po czym produkt chlodai, alkalizuje rozcienczonym roztworem wodorotlen¬ ku potasu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Z wyciagu odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc przekrystalizowuje z eteru naftowego, otrzymujac 7-chloro*2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trójfluoro- etylo)-5-fenylo*lH-l,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 65-67,5°e.Przyklad IV. 84,0 g p-chloro-N-(2,2,2-tróJfluoroe- tylo)*aniliny dodaje sie powoli, mieszajac, do zawiesiny 29,3 g chlorku glinowego w 200 ml bezwodnego benzenu w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, a nastepnie przerywa ogrzewanie i do naczynia reakcyjnego przedestylowuje powoli 20,6 g etylenoiminy.Mieszanine pozostawia sie przez noc w temperaturze 50 - 53°C, po czym chlodzi i wlewa do 500 g lodu i malymi porcjami dodaje 100 gwodorotlenku potasowego. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna przemywa chlorkiem metylenu, popluczyny laczy z warstwa organi¬ czna, steza i ekstrahuje 5% kwasem solnym. Kwasny wyciag alkalizuje sie i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac N-(p-chlorofenylo)-N-(2,2,2-trójfluoroetylo)-etyJeno- dwuamine.Przyklad V. 10,0 g N-(p-chlorofenylo)-N-(2,2,2-trój- fluoroetyloHtylenodwuaminy i 4^ ml bezwodnego eteru zawierajacego 4 g trójetyloaminy miesza sie na lazni lodo¬ wej i do ochlodzonej mieszaniny dodaje powoli 8,8 g chlor¬ ku o-fluorobenzoilu i miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie do mieszaniny dodajesie 100 ml chlorku metylenu i ekstra¬ huje kolejno 5% kwasem solnym, woda, 10% roztworem wodorotlenku sodowego i woda. Oddziela sie warstwe organiczna, suszy siarczanem sodowym i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z 300 g zelu krzemionko¬ wego i eluuje chlorkiem metylenu. Zbiera sie frakcjepo 500 ml i frakcje 2 i 3 odparowuje. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z chlorku metylenu i heksanu, otrzymujac N-(p- chlorofenylo)-N- (2,2,2-trójfluoroetylo)-N1- (o-fluoroben- zoilo)-etylenodwuamine o temperaturze topnienia 80 - 82°C.Przyklad VI. 0,lg7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2- trójfluoroetylo)-5- (o-fluorofenylo) -lH-l,4-benzodwu- 6 azcpiny rozpuszcza sie w 10 ml 1,2-dwuchloroetanu, doda¬ je 0,06 g 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego i miesza¬ jac ogrzewa w ciagu nocy w temperaturze 40 - 45°C, nastepnie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60 - 65°C i wreszcie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, kontrolujac przebieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i chromatografuje na kolumnie zawierajacej zel krzemionkowy z heksanem i eluuje ete- rem. Po calkowitym wyeluowaniu substancji o zóltym zabarwieniu wylewa sie zel krzemionkowy i przemywa go octanem etylu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu i wytrzasa z nasyconym roztworem wodoro- weglanu sodowego i nastepnie z woda. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 4-tlenek 7-chloro-2,3-dwu- wodoro-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5-(o-fluorofenylo)-lH- 1,4-benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 160 - 162°C. Po przekrystalizowaniu zmieszaniny chlorku mety¬ lenu z heksanem otrzymuje sie 0,08 g czystego produktu o temperaturze topnienia 163 - 164,5°C.Przez zastapienie zwiazków wyjsciowych w wyzej poda¬ nych przykladach innymi, mozna wytwarzac nastepujace zwiazki o wzorze 1: 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5~(o- fluorofenylo)-1H-1,4-benzodwuazepine, 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5- fenylo-lH-l,4-benzodwuazepine, :«) 7-nitro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trójfluoroetyk)-5-{o- fluorofenylo)-lH-l,4-benzodwuazepine, 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5-(o- chlorofenylo)-lH-l,4-benzodwuazepine, 4-tlenek-7-chloro-2,3-dwuwodoro-l- (2,2,2-trójfluo- roetylo)-5- (o-f]uorofenylo)-lH-l,4-benzodwuazepiny, 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5-(o- chlorofenylo)-1H-1,4-benzodwuazepine, 7-chloro-2,3-dwuwodoro-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5-(p- trójfluorometylofenylo)-lH-l,4-benzodwuazepine, 40 7-chloro-2,3-dwuwr loro-l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-5-(m- nitrofenylo)-lH-l,4-benzodwuazepine oraz ich 4-tlenki i sole.Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza chlor, a Y oznacza wodór lub fluor w polozeniu 45 orto.Schemat 1 R N-CH2-CH2-R4 xAtAc=z H0NCH0CH0OH ^ ^2^^r\2^n2^' ¦. <•;- R I NH X^ ^^^C-N-CH2-CH2-OH SOCl2 PBr3 chlorek tosytu Ltp.X=N-CH2-CH2-X1 Schemat 3 PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenie patentowe 50 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, Yozna¬ cza atom chlorowca lub wodoru, grupe trójfluorometylo¬ wa, nitrowa lub hydroksylowa albo nizszy rodnik alkilowy r.5 lub alkoksylowy, a R oznacza grupe 2,2,2-trójfluoroe- tylowa, ewentualnie w postaci ich 4-tlenków lub soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 3, w którymY ma wyzej podane 60 znaczenie, albo grupe o wzorze 4, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a X, oznacza grupe, która w warunkach reakcji moze byc usunieta razem z atomem wodoru stano¬ wiacym podstawnik L, przy czym gdy Z oznacza atom wodoru, wówczas L oznacza grupe o wzorze 5, w którym r,5 Y ma wyzej podane znaczenie, a gdy Z oznacza grupe88 933 o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, wówczas L oznacza grupeo wzorze-CH2-CH,-R4, w którym RA oznacza wolna lub chroniona grupe aminowa, zas tfdy Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym Y i X, maja wyzej podane znaczenie, wówczas L oznacza atom wodoru, pod¬ daje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w jego 4-tlenek lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 albo jego 4-tlenek wyosabnia sie w postaci wolnej lub w postaci soli dopuszczalnej w lecznictwie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny lym, ze wew^ natrzczasteczkowa kondensacje zwiazku o wzorze 6, w którym X, Y i R maja znaczenie podane w zastrz. 1, przeprowadza sie w obecnosci srodka odwadniajacego, korzystnie nieorganicznego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako srodek odwadniajacy stosuje sie mieszanine pieciotlenku fosforu i tlenochlorku fosforu.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze produkt otrzymany w wyniku wewnatrzczasteczkowej kondensacji ekstrahuje sie organicznym rozpuszczalnikiem.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wew- natrzczasteczkowa kondensacje zwiazku o wzorze 7, w którym X, Y, R i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1, 10 15 20 8 prowadzi sie w temperaturze 20-100°C w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wew- natrzczasteczkowa kondensacje zwiazku o wzorze 8, w którym X, Y, R i X, maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w temperaturze 50 - 150°C.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w któ¬ rym X, oznacza grupe estru kwasu nieorganicznego lub organicznego, korzystnie estru kwasu chlorowcowodoro- wego, arylosulfoiiowego lub alkilosulfonowego.

8. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 7 lub 8, w którym X oznacza atom chloru.

9. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 7 lub8,w którym Y oznacza atom fluoru, korzystnie w pozycji orto.

10. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako produktwyjsciowy stosujesiezwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru.

11. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako produktwyjsciowy stosujesie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Yoznacza atom fluoru, korzystniew pozycji orto. R XX"a CH2s /CH2 Wzór R XX N—L Wzór -ky Wzór88 933 C-N-CH2-CH2-X1 —Y Wzór ii -CH2-CH2--NH-CC Y Wzór 5 R I N — CH xxr?_ NH 2\ /CH2 Wzór 6 CZYTELNIA Urzedu P^Kiov.'e<-o JL t ó x Wzór 7 *C=N-CH2~CH2-X1 X ? N Wzór 8 CH2 CH2 N ( * O Y Wzór 988 933 R I NH + hal-CH2-CH2- R^ srodek acylujacy^ X R I N-CH2, II C-NH- CH* PL PL