PL83235B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck Patent GmbH, Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperydyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Z oznacza grupe 1,3-benzodwuok- solilowa-5 lub grupe pirazolilowa-3, pirazolilowa-4, pdrazolilowa-5 lub tiazolilowa-5, ewentualnie pod¬ stawiona jednym lub kilkoma rodnikami alkilowy¬ mi o 1—4 atomach wegla i/lub grupa N-acylowa, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkile- nowy o 1—6 atomach wegla, B1 i B2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równoczesnie lub razem oznaczaja wia¬ zanie C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentu¬ alnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami alkilowymi i/lub alkoksy- lowymi o 1—4 atomach wegla, oraz ich dopuszczal¬ nych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych.Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Sa one dobrze znoszone przez organizm ludzki i odznaczaja sie szczególnie dzialaniem uspokajajacym, ponadto dzialaniem potegujacym narkoze, nasennym, usypiajacym, adrenolitycznym, antyhistaminowym, serotoninolitycznym i rozkur¬ czowym. W zwiazku z tym mozna je stosowac jako leki, a równiez jako produkty posrednie w wytwarzaniu innych leków.Zwiazki o wzorze 1 obejmuja pochodne 1,3-ben- zodwuoksolilowe-5, o wzorze la, pirazoli]owe-3 o wzorze Ib, pirazolilowe-4 o wzorze lc, pirazolilo- 20 25 30 we-5 o wzorze Id i tiazolilowe o wzorze le. We wzorach tych Y1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, zawierajacy do 4 atomów wegla lub grupe acylowa, zawierajaca korzystnie do 10 ato¬ mów wegla, a Y2, Y3, Y4 i Y5 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe, zawierajace do 4 ato¬ mów wegla a korzystnie atomy wodoru lub rod¬ niki metylowe, a A, Ar, B1 i B2 maja wyzej po¬ dane znaczenie. Szczególnie cenne wlasciwosci ma¬ ja zwiazki o wzorze ogólnym Ib. Zwiazki o wzo¬ rach Ib i Id sa tautomerami, w przypadku gdy Y1 oznacza atom wodoru, a Y2 lub Y3 we wzorze Ib odpowiadaja Y3 lub Y4 we wzorze Id.Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe¬ rydyny o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami i czwarto¬ rzedowych soli amoniowych, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X1 ma takie znaczenie jak X albo oznacza grupe —NH2, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo ewentualnie przeksztalcona funkcyjnie grupe OH, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Ar, B1 i B2 maja wyzej podane znacze¬ nie, a X2 i X3 stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i w przypadku, gdy X1 = NH2, maja zna¬ czenie takie jak X, a w innych przypadkach ra¬ zem oznaczaja grupe NH, i tak otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie przeksztal¬ ceniom takim jak przylaczenie wody lub wodoru 83 23583 235 do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu —3(4) pierscienia pirydynowego, od- szczepienie wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksy- piperydynowego w celu uzyskania zwiazku pipe- rydynowego wykazujacego wiazanie podwójne w polozeniu —3(4), odszczepienie rodnika acylowego z grupy N-acylowej w celu uzyskania wolnej gru¬ py —NH, acylowanie wolnej grupy —NH do od¬ powiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorzedujacym w celu uzyskania farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzedowej soli amoniowej, uwolnienie zasady o wzorze 1, z jej soli addycyj¬ nej z kwasem, rozdzielenie mieszaniny racematów na poszczególne racematy i/lub rozdzielenie race- matu na jego enancjomery.Mozna równiez proces prowadzic w warunkach redukujacych, stosujac zwiazki wyjsciowe o wzo¬ rze 2 lub 3, lub które zmiast jednej lub dwóch grup —CHX zawieraja grupy karbonylowe (w postaci aldehydów, ketonów lub estrów), ulegaja¬ ce w warunkach reakcji redukcji do grup —CHOH.Szczególnie piperydyny o wzorze 1, o lancuchu prostym otrzymuje sie korzystnie przez reakcje zwiazków o wzorze 2 (X1 = X) z 4-arylo-piperydy- na o wzorze 3 (w którym X2 i X3 razem ozna¬ czaja NH). Zwiazki o wzorze 2 sa w wiekszej czesci znane lub mozna je latwo wytwarzac w spo¬ sób analogiczny do wytwarzania znanych zwiaz¬ ków. Pierwszorzedowe alkohole (o wzorze 2, w którym X = OH), otrzymuje sie na przyklad przez redukcje odpowiednich kwasów karbóksylowych lub estrów, drugorzedowe i trzeciorzedowe z od¬ powiednich ketonów przez redukcje lub reakcje ze zwiazkami metaloorganicznymi. Pierwszorzedo¬ we alkohole (o wzorze 2, w którym X = OH) o wiekszej dlugosci lancucha otrzymuje sie z alko¬ holi (o wzorze 2, w którym X = OH) o mniejszej dlugosci lancucha, przez zwiekszenie lancucha, na przyklad w nastepujacy sposób ZCH2CH2OH -^ZCH2CH2Br—-+ ZCH2CHMgBr (z tlenkiem etylenu) ZCH2CH2CH2CH2OH (trzy stopnie analogiczne) Z(CH2)6OH.Przez traktowanie chlorkiem tionylu, bromówo- dorem, trójbromkiem fosforu lub podobnymi zwiazkami, otrzymuje sie odpowiednie halogenki (o wzorze 2, w którym X1 = Cl lub' Br). Zwiazki jodu otrzymuje sie na przyklad przez dzialanie jodkiem potasu na odpowiedni ester kwasu p-toluenosulfonowego. Zwiazki sulfonyloksylowe uzyskuje sie z alkoholi o wzorze Z-A-OH przez reakcje z odpowiednimi chlorkami kwasowymi.Aminy o wzorze Z-A-NH, otrzymuje sie na przy¬ klad z halogenków przez reakcje z ftalimidkiem potasu lub przez redukcje odpowiednich nitryli.Arylopiperydyny o wzorze 3a sa w wiekszej czesci znane i otrzymuje sie je, na przyklad przez reakcje piperydonu-4 z zwiazkiem metaloorganicz¬ nym i nastepnie hydrolize do 4-arylo-4-hydroksy- -piperydyn, jak i ewentualnie odwodnienie do 4- -arylo-3,4-dehydropiperydyn, które z kolei prze¬ prowadza sie przez uwodornienie w 4-arylopipery- dyny. Zwiazki o wzorze 3, w którym X2 i X8 ma- 10 ?o 35 40 55 60 65 ja znaczenie takie jak X, wytwarza sie, na przy¬ klad przez redukcje estru aryloglutarowego do 3-arylo-l,5-pentanodiolu i ewentualnie nastepnie reakcje z SOCl2 lub PBr3.Reakcja zwiazków 2 i 3 przebiega zgodnie z znanymi z literatury metodami alkilowania. Mozna bez stosowania rozpuszczalnika substraty razem stapiac, ewentualnie w zamknietej rurze lub w autoklawie. Mozna równiez reakcje prowadzic w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika. Jako roz¬ puszczalniki stosuje sie, na przyklad weglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony, na przy¬ klad aceton, butanon; alkohole, na przyklad me¬ tanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery takie jak czterowodorofuran lub dioksan; amidy takie jak dwumetyloformamid lub N-metylo-pirolidon; nitryle takie jak acetonitryl, ewentualnie miesza¬ niny tych rozpuszczalników lub ich mieszaniny z woda. Korzystny jest dodatek srodka wiazacego, kwas, na przyklad wodorotlenku weglanu, wodo¬ roweglanu lub innej soli slabego kwasu, na przy¬ klad soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, zwlaszcza potasu, sodu lub wapnia, albo dodatek organicznej zasady, takiej jak trój- etyloamina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chi¬ nolina, albo nadmiar stosowanej aminy o wzorze Z-A-NH2 lub pochodnej piperydyny o wzorze 3.Czas reakcji wynosi w zaleznosci od warunków reakcji i od kilku minut na 14 dni, a temperatura reakcji wynosi 0—200°, zwykle 100—130°. Jezeli reakcje prowadzi sie w nieobecnosci rozpuszczalni¬ ka, w temperaturze 120°, to zakonczenie reakcji nastepuje w ciagu Vs—2 godzin. Przy stosowaniu rozpuszczalnika, w celu osiagniecia dobrych wy¬ dajnosci potrzebne jest ogrzewanie w ciagu 12— —24 godzin.Korzystna postac realizacji sposobu wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub 3, ale w którym zamiast grupy —CHX wy¬ stepuje grupa karbonylowa, zwlaszcza aldehyd o wzorze Z-CmH2m-CHO, w którym m = 0—5, wpro¬ wadza sie w reakcje z amina o wzorze Z-A-NH2 lub pochodnej piperydyny o Wzorze 3, w warun¬ kach katalicznego uwodorniania. Warunki reakcji znane sa z literatury dotyczacej redukujacego alkilowania, przy czym jako produkt posredni powstaje przypuszczalnie aldehyd-amoniak. Wyzej wspomniane zwiazki karbonylowe, zwlaszcza al¬ dehydy otrzymuje sie na przyklad przez utlenianie odpowiednich pierwszo- lub drugorzedowych alko¬ holi o wzorze 2 lub 3 (X = OH) lub przez uwo¬ dornienie odpowiedniego chlorku kwasowego w obecnosci Pd/BaS04 jako katalizatora.Otrzymane pochodne N-acylopirazylowe, w któ¬ rych grupa acylowa zawiera zwlaszcza 1—10 ato¬ mów wegla, mozna przeksztalcic w pochodne pira- zolu niepodstawione w polozeniu 1 pierscienia pirazolowego. Hydrolize mozna prowadzic w sro¬ dowisku kwasnym, obojetnym lub alkalicznym, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza w temperatu¬ rze wrzenia wybranego rozpuszczalnika. Odpowied¬ nimi katalizatorami sa kwasy, na przyklad kwas solny, siarkowy, fosforowy lub bromowodorowy.Jako katalizatory zasadowe stosuje sie wodorotlen-83 235 \ 5 ki sodu, potasu lub wapnia lub weglan sodu lub potasu albo amoniak. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie wode, nizsze alkohole, na przyklad metanol, etanol, etery, takie jak czterowodorofu- ran, dioksan, amidy, takie jak dwumetyloforma- mid, nitryle, takie jak acetonitryl, sulfony, takie jak sulfon czterometylenowy lub ich mieszaniny, zwlaszcza zawierajace wode. Hydroliza zachodzi juz przy traktowaniu sama woda, zwlaszcza w temperaturze wrzenia. Czas trwania reakcji wy¬ nosi na ogól od 1 godziny do 14 dni.W analogiczny sposób mozna grupy N-acylowe usuwac równiez przez alkoholize, amonolize, aminolize.Otrzymana pochodna 3,4-dehydro-piperydyny o wzorze 1 (B1 i B2 tworza razem wiazanie C—C) mozna hydratyzowac, przy czym otrzymuje sie zwiazek 3-hydroksy o wzorze 1 (B1 + OH, B2 = H) ewentualnie zwiazek 4-hydroksylowy o wzorze 1, w którym B1 = H, B2 =OH. Pochodne 3-hydroksy- lowe otrzymuje sie na przyklad przez dzialanie B2H6 na pochodna 3,4-dehydro-piperydyny i utle¬ nianie otrzymanego organicznego zwiazku boru (wzór 1 lecz BH2 wystepuje zamiast B1) alkalicz¬ nym roztworem H202 lub nadkwasem. Mozna wprowadzac dwuboran do roztworu pochodnej 3,4- -dehydro lub wytwarza sie go in situ. Na przyklad kompleksowy wodorek boru, taki jak NaBH4 lub LiBH4 i kwas Lewis'a, na przyklad zwiazek kompleksowy eteru i BC13, BF3 lub A1C13, dodaje sie do roztworu zwiazku 3,4-dehydro w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego lub eter dwumetylowy glikolu trójetylenowego w tem¬ peraturze od —80° do temperatury wrzenia roz¬ puszczalnika i odszczepia, ewentualnie po rozloze¬ niu nadmiaru kompleksowego wodorku woda, utworzony zwiazek organiczny boru za pomoca H202 z dodaniem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w temperaturze 20—60°C. Zamiast dwubora- nu mozna stosowac alkiloglin, który mozna w ana¬ logiczny sposób przeprowadzic w zwiazek addycyj¬ ny i poddac utleniajacemu odszczepianiu.Pochodne 4-hydroksy-piperydyny otrzymuje sie na przyklad z zwiazków 3,4-dehydro, przez przy¬ laczenie w podwójnym wiazaniu 3(4) chlorowco¬ wodoru (na przyklad przez dzialanie HBr w kwa¬ sie octowym, w temperaturze 0—30°) i otrzymany zwiazek 4-chlorowcowy bez wyodrebniania hydro- lizuje sie, przez traktowanie woda lub zasada.Zwiazek o wzorze 1 z wolna grupa NH prze¬ prowadza sie za pomoca srodka acylujacego w po¬ chodna acylowa. Jako srodki acylujace stosuje sie zwlaszcza odpowiednie halogenki, na przyklad chlorek acylu lub bromek acylu i bezwodniki, mieszane bezwodniki odpowiednich kwasów z pólestrami kwasu weglowego, na przyklad weglan acetylo-etylowy lub ketony. Acylowanie prowadzi sie korzystnie w roztworze lub zawiesinie w orga¬ nicznym rozpuszczalniku. Jako obojetny rozpusz¬ czalnik stosuje sie na przyklad wode, alkohole, zwlaszcza metanol lub etanol; etery na przyklad eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, weglo¬ wodory, na przyklad benzen, chlorowcoweglowodo- 6 ry, na przyklad 1,2-dwuehloroetan lub chloroben- zen, estry, an przyklad octan etylu, nitryle, na przyklad acetonitryl. Reakcje acylowania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —5°C do 40°C, 5 zwlaszcza w srodowisku bezwodnym, na przyklad wkraplajac halogenek acylowy w temperaturze 0°C do bezwodnego roztworu zwiazku wyjsciowego w pirydynie. Reakcja trwa od 1 godziny do 4 dni.Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie bezwod- 10 nik kwasowy, to chlorowodorek zwiazku wyjscio¬ wego zawierajacego grupe NH, po dodaniu obli¬ czonej ilosci octanu sodowego, mozna acylowac w roztworze wodnym lub w postaci zawiesiny w temperaturze 40—60°C. Jezeli nadmiar bezwodnika 15 stosuje sie jako rozpuszczalnik, to reakcje mozna czesto przyspieszyc przez dodanie stezonego kwasu siarkowego.Jako srodki acylujace mozna tez korzystnie sto¬ sowac estry metylowe odpowiednich kwasów. 20 Reakcje prowadzi sie w jednym z wyzej podanych rozpuszczalników lub w nadmiarze estru, ko¬ rzystnie w temperaturze —20 do 100°C.Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie ketony, wówczas keton wkrapla sie do wodnej zawiesiny 25 zwiazku wyjsciowego zawierajacego grupe NH, chlodzac zawiesine lodem. Korzystniej jest jednak prowadzic reakcje w organicznym rozpuszczalniku, w podwyzszonej temperaturze, na przyklad wkrap¬ lajac keton do wrzacego roztworu zwiazku wyj- 3) sciowego w chlorku etylenu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne piperydyny o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami, tworzacymi sole fizjologicznie dopuszczalne. Jako 25 kwasy stosuje sie kwasy organiczne lub nieorga¬ niczne, na przyklad alifatyczne, alicykliczne, ara- lifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe lub sul¬ fonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, pro- 40 pionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jablkowy; kwasy aminokarboksylowe, sulfaminowy, benzoesowy, sa¬ licylowy, fenylopropionowy, cytrynowy, glukono- 45 wy, askorbinowy, izortikotynowy, kwas metano- lub etanosulfonowy, dwuetanosulfonowy, P-hydro- ksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy, naftaleno- mono- i dwusulfonowy, siarkowy, azotowy, chlorowcoweglowodorowy jak 50 chlorowodorowy lub bromowodorowy, lub kwasy fosforowe, jak ortofosforowy. Wolne zasady o wzorze 1 mozna ewentualnie otrzymywac z ich soli przez dzialanie mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu lub weglan sodu 55 lub potasu.Zasade ó wzorze 1 mozna przeksztalcac przez traktowanie srodkiem czwartorzedujacym w odpo¬ wiednie czwartorzedowe sole amoniowe. Do czwartorzedowania nadaja sie na przyklad srodki alkilujace, w których grupa alkilowa zawiera .1—8 atomów wegla, na przyklad chlorek, bromek lub jodek metylu, siarczan dwumetylu, chlorek, bromek lub jodek etylu, siarczan dwuetylu, chlo- 65 rek, bromek lub jodek propylu, izopropylu i n-83 235 -butylu. Reakcje prowadzi sie w warunkach opi¬ sanych w literaturze, na przyklad przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub nizszy alkohol, w temperaturze 0—100°C.W przypadkach, gdy zwiazki o wzorze 1, maja centrum asymetryczne, zwykle wystepuja one w postaci racemicznej. Jezeli wykazuja dwa lub kil¬ ka centrów asymetrii, wówczas w wyniku syntezy otrzymuje sie na ogól mieszanine racematów, z której poszczególne racematy w czystej postaci wydziela sie przez kilkakrotna krystalizacje z od¬ powiednich rozpuszczalników. Takie racematy mozna rozdzielac mechanicznie lub chemicznie na ich optyczne antypody. Korzystnie, z racemicznej mieszaniny otrzymuje sie przez reakcje z optycz¬ nie czynnym srodkiem rozdzielajacym diastereome- ry. Na przyklad sól diastereometryczna zasady o wzorze 1 mozna wytworzyc przez reakcje z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas D- i L-winowy, dwubenzoilo-D i L-winowy, dwu- acetylo-D i L-winowy, -kamforosulfonowy, D- i L- migdalowy, D- i L-jablkowy lub D- i L-mlekowy.Róznica w rozpuszczalnosci otrzymanych diaste- reomerów pozwala na selektywna krystalizacje jednej z form i regeneracje kazdorazowo optycznie czynnego zwiazku 1 z mieszaniny. Optycznie czyn¬ ne zwiazki mozna tez otrzymywac wyzej opisany¬ mi metodami, stosujac zwiazki wyjsciowe juz op¬ tycznie czynne.Nowe zwiazki o wzorze 1 i/lub fizjologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami ewentualnie czwartorzedowe sole amoniowe w mieszaninie z z stalymi i/lub pólcieklymi nosnikami tworza pre¬ paraty stosowane w medycynie ludzkiej i wetery¬ naryjnej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. a) 6,5 g 4-i(2-chloroetylo)- pirazo- lu lub 8,8 g 4-(2-bromoetylo)-pirazolu i 16,9 g fe- nylo-3,4-dehydropiperydyny miesza sie i ogrzewa do temperatury 120—130°C. Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej i oziebieniu dodaje sie eteru i osad, to jest chlorowodorek 4-fenylo-3,4-dehydropipery- dyny, odsacza sie. Przesacz odparowuje sie i otrzy¬ mana surowa l-[2-pirazolilo-4)-etylo]-4-fenylo-3,4- -dehydro-piperydyne przeprowadza sie w mono- maleinian. Temperatura topnienia 160—162°C.W analogiczny sposób, stosujac jako produkt wyjsciowy 4-fenylopiperazyne, 4-fenylo-3,4-dehy- dro-piperydyne, 4-p-chlorofenylo-piperydyne lub 4-p-metoksy-fenylo-piperydyne przez reakcje z 3-(2-chloroetylo)-pirazolem otrzymuje sie l-[2-(pi- razolilo-3)-etylo]-4-fenylo-3,4-dehydropiperydyne, o temperaturze topnienia 113°C (monohydrat dwu- chlorowodorku ma temperature topnienia 208— —210°C).Przez reakcje z 3-(2-chloroetylo)-5-metylo-pira- zolem otrzymuje sie l-[2-(5-metylo-pirazolilo-3)- -etylo]-4-fenylo-piperydyne, o temperaturze top¬ nienia 103—104°C (dwuchlorowodorek topnieje w w temperaturze 213—214°C); 1- [2-(5-metylo-pirazolilo-3)-etylo]-4-fenylo-3,4-de- hydro piperydyne o temperaturze topnienia 68°C (monomaleinian topnieje w temperaturze 134— 8 25 35 55 60 65 —136°C a monobursztynian topnieje w temperatu¬ rze 110—111°C).Przez reakcje z 4-(2-chloroetylo)-pirazolem otrzymuje sie l-[2-pirazolilo-4)-etylo]-4-fenylo-pi- perydyne (monomaleinian topnieje w temperaturze 160—162°C; Z l-metylo-4-(2-chloroetylo)-pirazolem: l-[2-(l- -metylo-pirazolilo-4) -etylo] -4-fenylo-piperydyne (monomaleinian topnieje w^ temperaturze 125— —127°C); l-[2-(l-metylo-pirazolilo-4)-etylo] -4-fe- nylo-3,4-dehydropiperydyne o temperaturze topnie¬ nia 72—74°C (monomaleinian topnieje w tempera¬ turze 95—97°C).Przez reakcje z l-metylo-4-(3-dwuchloropropy- lo)-pirazolem otrzymuje sie l-[3-(l-metylo-pirazo- lilo-4)-propylo]-4-fenylopiperydyne ((dwuchlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 180°C).Przez reakcje z l,3-dwumetylo-5-(4-chlorobutylo- -pirazolem: l-[4-(l,3-dwumetylo-pirazolilo-5)-buty- lo]-4-fenylo-3,4-dehydro-piperydyne (monohydrat dwuchlorowodorku topnieje w temperaturze 196— —198°C).Przez reakcje z 4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazo- lem: l-[2-(4-metylo-tiazolilo-5)-etylo]-4-fenylo-pi¬ perydyne [dwuchlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 233°C {rozklad, w 211°C spiekanie)]; l-i[2-i(4- -metylo-tiazolilo-5)-etylo] -4-fenylo-3,4-dehydro- -piperydyne, [dwuchlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 249—252°C (rozklad)].Przez reakcje z 2,4-dwumetylo-5-(2-chloropropy- lo)-tiazolem (2 godziny w temperaturze 180°C); 1- -[l-(2,4-dwumetylo-tiazolilo-5)-propylo-(2)] -4-feny- lopiperydyne (dwuchlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 163—165°C); l-[l-(2,4-dwumetylo-tiazo- lilo-5)-propylo-(2)] - 4-fenylo-3,4-dehydropiperydyne (dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 237— —238°C); l-i[l-i(2,4-dwumetylo-tiazolilo-5)-propylo-(2)] -4-p- -chlorofenylopiperydyne (dwuchlorowodorek top¬ nieje w temperaturze 230°C).Przez reakcje z 2,4-dwumetylo-5-(4-chlorobuty- lo)-tiazolem: l-[4-(2,4-dwumetylo-tiazolilo-5)-butylo] -4-fenylo- -piperydyne, (dwuchlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 186—188°); l-[4-(2,4-dwumetylo-tiazolilo-5)-butylo] -4-fenylo- -3,4-dehydropiperydyne (dwuchlorowodorek top¬ nieje w temperaturze 235—237°C).Przez reakcje z l-i(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -2-chloropropanem (24 godziny w temperaturze 100°C): l-(S,4-metylenodwuoksyfenylo)-2-(4-fenylo- piperyidyno)-propan, (chlorowodorek topnieje w temperaturze 234—236°C); l-<3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-2-<4-fenylo-3,4-dehydropiperydyno) -propan, (chlorowodorek, nie topnieje do temperatury 215°C).Przez reakcje z l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -4-chlorobutanem: l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- -4-(4-p-metoksy-fenylo-piperydyno)-butan (mono¬ maleinian topnieje w temperaturze 134—135°C).Zamiast zwiazków chloru mozna stosowac jako produkty wyjsciowe odpowiednie zwiazki bromu lub jodu.83 235 9 b) 1 g l-{2-(5-metylo-pirazolilo-3)-etylo]-4-feny- lo-3,4-dehydro-piperydyny rozpuszcza sie w 10 ml absolutnego czterowodorofuranu i chlodzac trak-/ tuje 0,6 ml absolutnej pirydyny i 0,4 ml chlorku acetylu i pozostawia na okres 2 dni w temperatu- 5 rze pokojowej, nastepnie mieszanine odparowuje sie, dodaje rozcienczonego lugu sodowego i eteru, rozdziela utworzone warstwy i wyciag eterowy suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie mieszanine (okreslona dalej jako "G", skladajaca sie z l-[2-(l-acetylo-3-metylo-pira- zolilo-5)-etylo] -4-fenylo-3,4-dehydro-piperydyny i l-[l-acetylo-5-metylo-pirazolilo-3-etylo] - 4-fenylo- -3,4-dehydro-piperydyny. Otrzymany z tej miesza¬ niny monomaleinian topnieje w temperaturze 133°C.Przyklad II. 1,89 g 3-(2-bromoetylo)-5-mety- lo-pirazolu i 1,59 4-fenylo-3,4-dehydro-piperydyny utrzymuje sie mieszajac w stanie wrzenia z 25 ml n-butanolu z dodatkiem 1,5 g bezwodnego weglanu potasu i 0,2 g jodku potasu w ciagu 20 godzin, po czym pozostawia do oziebienia, odsacza wydzie¬ lona sól, przesacz odparowuje i otrzymuje l^[2-(5- -metylo-pirazolilo-3)-etylo] -4-fenylo-3,4-dehydro- -piperydyne, o temperaturze topnienia 68°C (z eteru).W analogiczny sposób z 4-m-tolilo-3,4-dehydro- -piperydyny otrzymuje sie l-[2-(5-metylo-pirazoli- lo-3)-etylo]-4-m-tolilo-3,4-dehydro-piperydyne, któ¬ rej dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 218—220°C.W sposób analogiczny z 4-fenylo-piperydyny i 3-:(2-bromo-etylo)-5-metylo-pirazolu przez 5-ciogo- dzinne ogrzewanie w stanie wrzenia z bezwodnym weglanem sodu w alkoholu amylowym otrzymuje sie l-(2-5-metylo-pirazolilo-3-etylo)-4-fenylo-pipe- rydyne o temperaturze wrzenia 103—104°C.Przyklad III. 2,36 g 3^(2-jodoetylo)-5-metylo- -pirazolu i 3,18 g 4-fenylo-3,4-dehydro-piperydyny mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia z 30 ml acetonitrylu w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu wy¬ tracony jodowodorek zasadowego produktu wyj¬ sciowego odsacza sie, przesacz odparowuje i otrzy¬ mana surowa l-(2-)5-metylo-pirazolilo-3(-etylo)-4- fenylo-3,4-dehydro-piperydyne oczyszcza przepro¬ wadzajac w maleinian (temperatura topnienia 134_136°C). Czysty produkt topnieje w tempera¬ turze 68°C.Przyklad IV. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie III, przez reakcje mieszaniny z 1-acetylo- -3-(2-chloroetylo)-5-metylo-pirazolu i l-acetylo-3- -metylo-5-(2-chloroetylo)-pirazolu z 4-fenylo-3,4- -dehydro-piperydyne otrzymuje sie opisana w przykladzie I b mieszanine G, której monomalei¬ nian topnieje w temperaturze 133°C. b) 0,5 g mieszaniny "G" ogrzewa sie do wrzenia z 50 ml 5% metanolowego roztworu wodorotlenku potasu w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc traktuje woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu, oddziela, suszy i ponownie odparowuje, otrzymujac l-(2-)5-metylo-pirozolilo-3(-etylo)-4-fe- nylo-3,4-dehydropiperydyne o temperaturze top¬ nienia 68°C. 10 c) 1 g mieszaniny "G" ogrzewa sie z 50 ml 20% wodnego roztworu kwasu solnego w ciagu 90 mi¬ nut do temperatury 100°C, dodaje weglanu sodu do wartosci pH 10, ekstrahuje eterem, suszy i od¬ parowuje, otrzymujac l-[2-!(5-metylo-pirazolilo-3)- -etylo]-4-fenylo-3,4-dehydro-piperydyne o tempe¬ raturze topnienia 68°C.Pjzyklad V. 12,4 g (l-metylo-pirazolilo-4)- -acetaldehydu i 30 g 4-fenylopiperydyny rozpusz¬ cza sie w 100 ml metanolu i w obecnosci 20 g niklu Raney'a uwodornia w temperaturze 106°C pod cisnieniem 100 atm az do ustania pobierania wodoru. Przejsciowo tworzy sie l-[2^(l-metylo-pi- razolilo-4)-l-hydroksy-etylo] -4-fenylopiperydyna, której nie wyodrebnia sie. Po odsaczeniu kataliza¬ tora i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje kwasem sol¬ nym. Z ekstraktu wydziela sie zasade po dodaniu wodorotlenku sodowego, rozpuszcza ja w eterze i destyluje po odparowaniu rozpuszczalnika.W przedgonie otrzymuje sie 4-fenylo-piperydyne, a nastepnie l-(2-)l-metylo-pirazolilo-4(-etylo)-4-fe- nylo-piperydyne, której maleinian topnieje w tem¬ peraturze 125—127°C.Przyklad VI. 10 g l,5-dwuchloro-3-fenylo- -pentanu (otrzymanego przez redukcje estru dwu- etylowego kwasu 3-fenylo-glutarowego za pomoca LiAlH4 i reakcje z HC1) i 20 g l-metylo-4^(2-ami- noetylu)-pirazolu otrzymanego przez reakcje 1-me- tylo-4-(2-bromoetylo)-pirazolu z ftalimidem potasu i nastepna hydrolize, utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia z mieszanina 400 ml acetonu i 400 ml wody w ciagu 24 godzin, nastepnie oddestylowuje aceton wodna mieszanine alkalizuje wodorotlenkiem so¬ dowym i ekstrahuje benzenem. Z benzenowego ekstraktu, po chromatograficznym oczyszczeniu otrzymuje sie 1-[2-i(l-metylo-pirazolilo-4) -etylo]- -fenylo-piperydyne, której maleinian topnieje w temperaturze 125—127°C. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipery- dyny o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe l,3-benzodwuoksolilowa-5 lub grupe pirazo- lilowa-3, pirazolilowa-4, pirazolilowa-5 lub tiazoli- lowa-5, ewentualnie podstawiona jednym lub kil¬ koma rodnikami alkilowymi zawierajacymi do 4 atomów wegla, i/lub grupe N-acylowa, A oznacza* prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla, Bi i B2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równo¬ czesnie, lub razem oznaczaja wiazanie C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub gru¬ pami alkilowymi i/lub alkoksylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami czwartorzedo¬ wych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Xi ma znaczenie takie jak X lub oznacza grupe NH2, przy czym X oznacza Cl, Br, J lub ewentualnie funkcyjnie przeksztal¬ cona grupe OH, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Ar, Bi i B2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X2 i X8 oznaczaja jednakowe lub rózne podstawniki i w przypadku, gdy X1 = NH2, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083 235 11 maja takie znaczenie jak X, a w innych przypad¬ kach razem oznaczaja grupe NH, i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie prze¬ ksztalceniom, takim jak przylaczenie wody lub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania po¬ dwójnego w polozeniu -3(4) pierscienia pirydyno¬ wego, odszczepienie wody ze zwiazku 3- lub 4- -hydroksypiperydynowego w celu uzyskania zwiaz¬ ku piperydynowego wykazujacego wiazanie po¬ dwójne w polozeniu -3(4), odszczepienie rodnika 10 12 acylowego. z grupy N-acylowej w celu uzyskania wolnej grupy —NH, acylowanie wolnej grupy —NH do odpowiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorzedujacym w celu uzyskania farmakologicznie dopuszczalnej soli ad¬ dycyjnej z kwasem czwartorzedujacej soli amo¬ niowej, uwolnienie zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem, rozdzielenie mieszaniny ra- cematów na poszczególne racematy i/lub rozdzie¬ lenie racematu na jego enancjomery. Z-A-N^y^Ar Wzór 1 ^ A-N Wzór Ja / 1' -A2 _^Ar Wzór 1b Ns, B1 2 A-NI^Ar N^Y' 'A Wzór 1c t*t iK^H Y3^N^NxY1 Wzor 1d 'B1d2 r-/BB2 YZ/^N-Y4 Wzor- te Z-A-X Wzor 2 X-CH2-CHB1B2_Ar X3-CH2-CH2X Wzór 3 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 607-76, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL