Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Darmstadt (Republika Federalna Nie¬ miec) Sposób wytwarzania nowych zwiazków 4-amino-spiro (cykloheksano-l,9'-tioksantenu) Przedmiotem wynalazlku jest sposób wytwarza- niia nowych zwiazków 4-aminonspiro{cykilohek[sano- -lL9'Htioksan!tenu) o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza altom wodoru lub rodnik alkilowy, za¬ wierajajcy do 6 atomów wejgla, R2 oznacza atom woidoru lub rodnik alkilowy, zawierajacy do 3 ato¬ mów wejglla, albo R1 i R2 wraz z laczacym je ato¬ mem azdtu oznaczaja rodnik morfolinowy lub rodnik pirollidynowy, piperyidynowy alfoo pipera- zynowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem mety¬ lowym lub etylowym, a R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lufo chloru. „ W zakrels wynalazku wchodzi równiez spos6b wytwarzania fizjologicznie nieszkodliwych soli ad¬ dycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami oraz czwartorzedowych s^oli amoniowych tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole posiadaja* cenne wlasciwosci lecznicze. Dzialaja one przede wszyst¬ kim na centralny uklad nerwowy, na przyklad dzialaja ogólnie uspakajajaco lub pobudzaja dzia- lallnosc grasicy. Ponadto dzialaja one na uklad krwionosny, jak równiez maja dzialanie przeciw- skurczowe lub przeciwhistarninowe. Zwiazki te mozna stosowac jako leki lufo jako pólprodukty do wytwarzania innych leków.Sposób wytwjarzania zwiazków 4-am/ino-spiro- - 1 oraz ich fizjologicznie nieszkodliwych soli addy¬ cyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amo¬ niowych, polega wedlug wynalazku na tym, ze na 2 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któryim .przerywa¬ na linlia oznaoza, ze w tym miejlscu moze byc tak¬ ze podwójne wiazanie, R* i R4 mlaja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe o wzorze —CI^= 5 =iO(NR1R2)—, w którym R* i R* maja wy*3j po¬ dane znaczenie, albo grupe o wzorze —iCH^CX—, w którym X oznacza grupe o wzorze =NpH, gru¬ pe o wzorze =MR1, w któryim R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo atom wodoru i grupe o wzo- io xize _)NR2Ac1, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Ac1 oznacza rodnik acylowy zawiera¬ jacy do 6 atomów wegila, albo X oznacza atom wodoru i grupe o wzorze —iNR^AJc2, w któryim R1 ma wyzej podane znaczenie, a Ac2 oznacza rodnik 15 acylowy zawierajacy do 3 atomów wegila, alllbo tez X ozmacza grupe, która na drodze redukcji mozna przeprowadzic w grupe o wzorze —NR^2, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktu¬ je sie srodkiem redukujacym. Otrzymana pierwszo- 20 rzedowa lub drulgorzedowa amine o ogólnym wzo¬ rze 1, w któryim R2 oznacza atom wodoru, ewen¬ tualnie traktuje sie srodkiem alkilujacym i/hib otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 na drodze reakcji z kwasem lub z srodkiem czwartorzeduja- 25 cym ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie nieszkodliwa sól z kwasem lufo w czwartorzedowa - sól amoniowa, albo z soli wydziela sie wolny zwia¬ zek o wzorze 1.Symbol R1 oznacza atom wodoru lufo rodnik al* 30 kilowy zawierajacy do 6 atomów wegla, np. rodnik 8301683016 3 metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n- -butylowy, izobutylowy, Il-rz. butylowy, III-rzed. butylowy, n-amylowy, ifcoamylówy, pentyl-2-owy, pentyl-3-owy, neopentylowy, 3-metylobutyl-2-owy, 2-metylobutylowy-(l), III-rzed. amylowy, n-heksy- lowy, izoheksylowy i heksylowy-(2), a korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierajacy do 4 atomów wegla, zwlaszcza rodnik metylowy, ety¬ lowy, propylowy i izopropylowy. Symbol RB ozna¬ cza oprócz atomu wodoru rodniki alkilowe, zawie¬ rajace do 3 atomów wegla, korzystnie rodnik me¬ tylowy lub etylowy. Poriadto grupy R1 i R* wraz z laczacym je atomem azotu moga tworzyc pier¬ scien morfolinowy, pirolidynowy, piperazynowy, pi- perydynowy, 2- lub 3-metylopirolidynowy, 2-mety- lo-piperydynowy, 4-metylopiperydynowy, 2-etylo- piperydynowy, 4-etylopiperydynowy lub 4-metylo- piperazynowy.Podstawniki R* i R4 w piersciemiu tioksanteno- wyim moiga byc jednakowe lub rózne.Jezeli X oznacza atom wodoru i grupe o wzorze -hNR^Ac1, wówczas symbol Ac1 oznacza w zasadzie wszystkie grupy acylowe, które mozna zredukowac do rodniitaa alrillow€!go, zawierajacego do 6 atomów wejgla, a przede wlszylsitfeim grupe forimylowa, ace- tylowa, propionylowa, butjrfrylowa, izobutyrylowa, waflerylowa, izowalarylowa i kajpronylowa. Jezeli X oznacza atom wodoru i grupe o wzorze ^NRxAc2, wówczas symibol Aic2 oznacza grupe fiormylowa, acetylowa lulb priopionylowa.Sym!bol X moze takze oznaczac inna £iruipe da¬ jaca sie przeksztalcic przez redukcje w grupe —NRW, jak na przyklad (=N<»R*)Ha!ie, ="NC1 MNRiR*^0, H), (N3, H), MNCO, H), MNCS, H) lub (^N=R*, H), przy czyim R5 oznacza nlizszy rodnik alkilidenswy, zawierajacy do 6 atomów we- gla, korzystnie rodnik metylenowy, etylenowy, pro- pjdktaiowy, izoprcpyl!$denowy, butyliidenowy-(l) lub butyliidenolwy*<2).Z |r#y zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 ko¬ rzystnie sftosulje sie oksymy, jak na przyklad 4-ok- sy»m sjHTOCcyk3ioheklsano^ll0^tiiokisa*n,tenu3 luib 4-ok¬ sym s|»ro[cyklohek^aw)-(2)-l,9/*tioksantenu], jak rów»ie4 2-^cMoro-. lub 2', 7'-dwiuchEloropochodne tytek zwiazków.Banadto sposobem wedlug wynalazku mozna takze redujkowac Aminy takie jak 44itnSnio-spiiro[cy- ktoh«(kB«n0-il^'-t^ i 4-im!ino-6piro[cyiklo- hekaeno-{2M,9'-tioksanten], jak równiez N-alkilo- pochodne tych zwiazków, na przyklad 4-lmietyMmi- . no-, 4-etyloimino-, 4-propyloimino-, 4-izopropylo- imino-, 4-it-butyloimino-, 4-izobutyloimino-, 4-II- -rzed. butyioimino-y 4-III-rzed. butyloimino-, 4-n- amyloimino-, 4-izoamyloimino-, 4-pentylo-(2)-imino-, 4-pentykM3Mmino-, 4-neopentyloimino-, 4-[3-mety- lofeuityiLo^ajl-almiino-, 4-{2-Jmeltylóbutylo-i(;i)]-imino-, 4^1I-irze^jaimy3oii!mi,nio-, 4-n-neksyloimijno-, 4-izo- hefcssyloliimino-, 4-hettflsyloi(i2)-imflinoHs!piro[!cyklohek- satto-l,9Mdoksan ksamten] oraz acydopochodne, ma przyklad 4-£orma- mados 4-acetamidio-, 4iprojpLoin«imido-, 4-|bu,tyrami¬ da*, 44zoit*uityflnamido-, 4-waleraniido-, 4-izowalera- mlido-, 4-kapronamiJdo-, 4-iN-meftyloformaimido-, 4-iN-fiaety4oaceltamido-, 4-N-metylolm)pionfam4do-, 4^^yloformajaaido-, 4-N^tyloacefoamido-, 4-N-izo- propylofbrmamido-, 4 - N - izojparopy^buityramido-, 4-N-butyloacetamidospiro[cykloi^^ itenj luib -[cyklohekBenoH(i2)nlv9/-itioik&»iiAe(n3.Jako enamiiny o wzorze 2, w którryim A oznacza 5 grupe o wzorze —CH^CCNRiR2)— stosuje sie prze¬ de wszystkim zwiazki z trzeciorzedowa grupa ami¬ nowa w pozycji 4, na przyklad 4^dwuimeityiloami- ^ no-, 4-d'wuetydoamino-, 4nmdtyloetyle«mkio-, 4-me- tyloetyloianidino-, 4-meitylop(ropyloamiMlO-l 4- 10 izopropyloamino-, 4-me(tyfkbutyloamiino-, 4^eiyLobu- tyloamino-, 4-tmeftyHoliizóbuityiljoamino-, 4-meitylo-II- -rzed. bultyloamino-, 4--IIlHrzed. ibutyloami- no-, 4-metylo-n-amyloamino-, 4-metyloizoamyloami- no-, 4^me1tylio-aimiino-, 4-metyiLa|pentylo- 15 -(3)-amino-, 4-metyloneopentyloamino-, 4-metylo- -[3^m©tylofbutyllo]H(2)-amino-, 4nmefcy(lo-]l2Hmetydo- buitylo-i(ll[)]Hamiino-, 4-metylo-III-rzed. amy^oamlinio-, 4-metylo^n-nekteyloamino-, 4Hme(tyloizoneksyloami- rio-, 4-metylohefcsyloH(2)-amino-, 4-tpdroliidyno-, 4^pi- 20 perydyno-, 4-piperazyno-, 4-morfolino-, 4-<4-mety- lopiperazyno)-, 4H(2-metylopirolidyno)- 4n(3-mety- lopirolidyno)-, 4-(2-metylopiperydyno)-, 4-(2-etylopi- perydyno)-, 4-(4-:me!tylopi(perydyho i 4n(4Hetylopi|pe- ry.dyino)Hspiffo[cyiMohekB^-einoHl,9,HtiolkBainten], jak as równiez odpowiednie pochodne -tych zwiazków nie¬ nasycone w pozycji 2, 3 ^iarsoienia cyklobeksano- wego i/luto jedno- albo dwuichloropoidlstawdone po¬ chodne w pozycji 2' i/lub 7' ukladu tiokisanteno- weigo. 30 Zwiazek o wzorze 2 mozna przeklsztalcic np. przez kataliltyczne uwodornienie w zwiazek o wzorze 1.W procesie tym stosuije sie znane katalizatory, ko- rzystm!ie metale szlaahetne, a takze tlenkfi miedzdo- wo-chromowe lub katalizatory niklowe albo kobal- 35 towe. Kataliizatory z metali szlaoheitnyich miozna sto¬ sowac np. w postaci sufbsftancji aktywnych osadzo¬ nych na nosniku, np. pallad osadzony na weglu, w postaci tlenków, np. tlenku platyny lub w po¬ staci sproszkowanych metali, np. czerni platynowej. 40 Kaitaflizatory niklowe i kobaltowe stosuje sie ko¬ rzystnie w postaci metali Raneya, a nikiel osadza sie taikze ma krzemionce lub pumeksie jako na nos¬ nikach. Ufwodoraiienie prowadzi sie pod normal¬ nym cisnieaaaem i w terniperaturze poikogowej lub 45 pod cisnieniem zwdejkszonyim do okolo 200 atim. i/lub w temperaturze podwyzszonej do okolo 200°C.Uwodornienie prizebieiga korzystoie w obecnosci rozpuszczalnika, zwftalszcza takiego "jak metanol, etanol, izoipropanol, EUnrzed bultanol, octan etylu, 50 diokisan, czterowodoroifuran, wada, kwas octowy, wodny roztwór kwasu nieorganicznego lub wodo¬ rotlenek metalu alkalicznego albo mieszaniny wy¬ zej wymienionych rozpiJlsizczalnJików, przy czym do¬ bierajac rozpuszczalnik nalezy uwzglednic budowe 55 zwiazku wyjsciowego. Reakcje miozna prowadzic zasadniczo w kwasnym, obojetnym lub zasadowym srodowisku. Uwodornianie zwiazków o wzorze 2, zawierajacych podwójne wtiazande C=iN, przebdega korzystniej w srodowisku obojetnym lub zasado- 60 wym.Wedluig wynalazku miozna takze prowadzic re- duikcje ogólnie stosowana metoda przy uzyciu wo¬ doru in sitafcu naiscendi. Wodór m'OZna wytwarzac korzystnie dzialajac kwasiami lub zasadami na me- 65 tale. Mozna stosowac np. mieszanine cynku z kwa-R331B sem lub wodorbtlenMem metalu alkaftiezinego, ze¬ laza z itewaisem solnym lub octowym albo cyny z kwasem sdknym. Ponadto mozna stosowac takze s6d hjSb kuny metal alkaliczny w etanolu, izopropa- nolu lub butanolu. Mozna takze stonowac stop glinowonikikywy w wodnym roztworze o odczynie alkalicznym, z ewen*tuaimyim dodatkiem etaalolu. Do wytwarzania wodoru in statu oascendi nadaja sie takze amaiLgamttty sodu lub glinu w roztworze al- kobcSowo-wodnym lub wodnym. Reakcje mozna prowadzic takze w fazie niejednorodnej, przy czym korzystne jest stosowanie fazy wodnej oraz benze¬ nowej lub toluenowej. Proces prowadzi sie w tem¬ peraturze od temperatury pokojowej 60 tempera¬ tury wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Iteakcja ma korzystny przebieg, gdy na zakonczenie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury wrzenia.Wedlug wynalazku zwiazki wyjjsciowe o wzorze 2 mozna pDzekfeztalcac w aminy o wzorze 1 takze przez redulkicije katodowa. Reakcje prowadzi sie w roztworze wodnym o odczynie kwasnym, zawie¬ rajacym dodaltek innego rozpiiszczaWka, takiego jak lodowaty kwas octowy lulb etanol, przy uzyciu elektrody olowianej, miedzianej, niklowej lub we¬ glowej.Jako srodki redukujace mozna stosowac takze komjplekisowe wodorki metali, glownie wodorek li- towoglinowy lub sodowoborowy, ewentualnie w obecnosci kwaisu Lewlisa, na przyklad chlorku glinowego lub bromku litowego, jak równiez boro- etan, który mozna otrzymac im situ z eteratu trój- fluorku boru i Na BH4. Jako produkty wyjsciowe maidaJja sie w tym proicesie zwlaszcza zaisady Sonii- fa o wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze —CH2—CX—, w którym X oznacza =NR* albo atom wodoru i grupe o wzonze —NR^Ac1 lub atom wodoru i grupe o wzorze —NR1A wzorach wlszybtkie symbole maja wyzefl podane znaczenie. Kompleksowe wodorki metali nadaja sie najlepiej do reduikcijli 2Hchloro- i 2', 7'-^wiuchkro- -podstawionych zwiazków wyjsciowych. Reakcje prowadzi sie korzyslanie wobecnosci obojejtnego roz¬ puszczalnika, na pnzyfclad eteru, czierowodorofura¬ nu, dioksanu lub eteru dwumetylowego glikolu drwuety&owego. Redukcje wodoikiem borowosodo- wym mozna prowadzic takze w srodowisku wod¬ nym, wodnego roztworu alkoholu lub acetomltrylu.Reakcja przebiega korzyisitnlie w temperaturze po¬ kojowej lub przy równoczesnymi chlodzeniu lodem, przy czym na zakonczenie ognzewa sie mieszanine reakcyjna w temperaJturze wrzenia. Czas reakcji wynosi co najmniej V* godziny, a czesto w celu cal¬ kowitego zakonczenia reakcji nalezy imtieiszafliiiJne reakcyjna ogrzewac w .temperaturze wnzemlia w cia¬ gu dluzszego czasu, na przyklad w ciagu 12 go¬ dzin. Otrzymane kompleksowe zwiazki metali moz¬ na "rozkladac na przyklad woda i/lub rozcienczo¬ nym wodnym roztworem kwasu, np. kwasu solne¬ go lub siarkowego albo wodnym roztworem chlor¬ ku 'amonowego.Aminy o wzorze 1 mozna otrzymac takze z 4-iminozwiazków o wzorze 2, w którym A ozna¬ cza griutpe o wzonze ^CH2-hCX—» w którym X oznacza grupe o wzorze ^.NR1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, przez redukcje kiwaJsem mrów¬ kowym lub odpowiednimi mrówczanami amonu albo formamictomi. ^W reakcji tej zatmiast trudniej dostepnych imin aifcoeuje sie czejs^o zwiazki 4-fce*o- nsp!i!ro[cykloihek»a9to (lufo cyklohefiflsenonl'9'Htioacsain- ^ itenuL ^óare w podanych w literaturze warunkach reakcji Leuckarta-iWftllajcba w obecnosci amin i kwasu mrówkowego lub ich pochodnyloh, prze¬ chodza in situ latwo w zadane i-smttao^zwiao&i.DaiLsze operacje wykonuje sie w tym samym r w tworze reakcyjnym, bez wyodrejbniania imlmy. {¦ 'Wedlug wymaiazku redukcje moezna zasadniczo prowadzic wszystkimi metodami opisanymi w lite¬ raturze, doib&eraijac je w zaiknnoóci od tego, który z wyzej wymienionych surowców wytJAciowycih ufaf- ** to do ©eateeiji."Wiacsanie podwójne, wystepujace erwwn4oakiie w pozyci V 3 gum? spiirotolrioiidose^^ ktearttemtf w zwezkach wytjAciowyich, moioa .****- drarniac w trakcie reakcji glównej, na przyklad 99 podczas redukcji oksymu lub aasady Sohiitfa o zao¬ rze 2, w Mórym A oznacz* grupe o nao&e -^CH*—CiX—, w którym X oznacaa «r*e o zao¬ rze =*iNOH lub -KNEL1.JiezeH 35 wych o wzorze 2 jest podstaiwiony atoraamii chloru, wówczas w razie potrzeby mozna je odsaaopiac w czasie redukcji wodorem in statu n«Bcetudi ltth podczas kadbalityczneico uwodorniania. Jetóa nato¬ miast atom lub atomy chloru maja^pozas/tac joke » podstawniki, wówczas wedlug wymaiaztou korzyst¬ niej jest prowadzic redukcje kompietesowywri wo¬ dorkami, nut przyklad Li Al H4 hto boroetaafwm, gdyz ze wzgledu na aromatyczny ohadrsfeter wiaiza- nia miedzy atomami chloru i czastefcaka zwóaritu ** nie sa one z reguly atakowane przez te srodki re¬ dukujace.Z a*nim pierwszo- lito drugorzedowyeth ^ o wzo¬ nze 11, otrzymanych aiposobesm wedlug wynolgi^u, mozna przez dzialanie srodkami altóhijacyfm wy- 40 twarzac drugioczejdowe liib trrzeciorzedowe aminy o ogólnym wzorze h Jako srodki alkjfrujace stosu¬ je sie przede wszystkim estry alkilowe kwasów nieconganiKrznyich, na przyklad kwasów cM«ro*ico- wodorowych, kwasu siarkowego i &sfofcowega Ko- 48 rzyenne jeisi jednak prowafflacnie proctóu w dwóch Sftadiach, przy czym niaiJpSerw prowadzi sie kon¬ densacje z aldehydem lub ketonem, otrzymujac al- dehydoamoniak lub zasade ScnMa, a nastejpnie al¬ kiluje otrzymany zwiazek srodkiem aBdUujacyni w i hydrolizuje otrzymany produkt. Mozna na paczy* klad skondemlsowac grupe aminowa zwiaizflm o wzo¬ rze l, w którymi RiHRi—H, z aldehydem afiroma- tycznym, korzyteteie z benzaldehydem i na popodukt kondensacji dzialac halogenkiem aifaiftu, aa przy* 85 klad chlorkiem metylu, bromkiem metylu, joxHciem mdtyhi, bromkiefn etytLu, taonfttiesn iaoprot)ylu lub s4adxzanem meftyki. Powstaje przy tym najpierw czwartorzedowa sól izasady Schiffe, która ma&tejDnae przeksztalca sie w dnteOTzudowa amine, na przy- m klad przez dziaftamie wodnym roztworem alfcaholu lub kwaisem, ta&im jak kwas cMoro^wodosiowy. Po¬ nadto amine o wzorze 1, w któryim Rf oznacza atom wodoru, mozna poddac reakcji z aidenydem w obeenósici kwats;u marówkowegio. Amine o wzo- « rze 1, w którym R« oznacza atom wodoru, mozna83016 7 8 takze zalkilowac alkoholem w obecnosci kataliza¬ tora, rap. niklu Raneya. Ogólnie biorac mozna sto¬ sowac metody alkilowania pierwszo- lub drugorze- dowych amon, podane w literaturze.Dzialajac kwasami na nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna je przeksztalcac w addycyjne sole z tymi kfwasami, nlie budzace zastrzezen pod wzgle¬ dem fizjologicznym, W tym celu stosuje sie kwasy nieorganiczne luib organiczne, jak na pirzytklad aii- fatyiczne, alicyfcliczne, aralifatyiczne, aromatyczne lufo heterocykliczne jedno- lufo wielozasadowe kwa¬ sy kailboksyilowe lub sulfonowe. W szczególnosci mozna stosowac kwasy nieorganiczne, .takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siar¬ kowy, azotowy, kwasy fosforowe, np. ortofosforo¬ wy, kwas sulfaminowy oraz kwasy organiczne, ta¬ kie jak kwas mrówkowy, odtowy, prc^pionowy, mle¬ kowy, piwalinowy, diwuetylooctowy, szczawiowy, malonowy, Ibuirsztynowy, pimeiinowy, fumarowy, maleinowy, cytrynowy, glikonowy, winowy, ja¬ blkowy, benzoesowy, salicylowy, fenylopropio- nowy, askorbinowy, izonikotynowy, nikotynowy, metanosulifonowy, eltanodwusuDifonowy, jff-nydaroksy- etanosulfonowy, pHtoluenosuflJfonowy, natftaleno-mo¬ no- lufo dwusuHfonowe.Dzialajac na amdny o wzorze 1 srodkami alkilu¬ jacymi, powodujjacyimi powstawanie zwiazków czwartorzedowych, np. jodkiem metylu lub halo¬ genkami alki!M, mozna je przeksztalcac w czwarto¬ rzedowe sole amoniowe, nie budzace zastrzezen pod wzgledem fizjodoglicznym.(Wodne zasady o ogólnym wzorze 1 mozna w ra¬ zie potrzeby wydzielac z idh sold przez dzialanie silnymi zasadami, np. wodorotlenkiem sodowym lufo potasowym albo weglanem sodowym luib potaso¬ wym.Sposobem wedluig wynalazku mozna wytwarzac korzylatniie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru lub chloru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o V—Q atomach wejgfla, R* oznacza atom wodoru lub rodnfik mety¬ lowy, albo R1 i R2 razem z atomem azotu tworzy grupe o wzorze -^CH^CH^Ni(CH3C!H^OH2—• Szcze¬ gólnie cenne wiasciwosai maja te zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, R* ozna¬ cza atom wodoru lulb chloru, R1 oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza altom wodoru luib rodnik metylowy, jak równiez addycyjne sole tych zwiaz¬ ków z kwasami i ich czwartorzedowe sole amo¬ niowe, nie budzace zastrzezen pod wzgledem fizjo¬ logicznym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa czesciowo zna¬ ne, a czesciowo mozna je otrzymac meitodiami opi¬ sanymi w literaturze. Na przyklad, przez cyjano- etylowanie sulifoltlenku tioksantenu w obecnosci wodorotlenku benzylo-itrójmetyloamoniowego otrzy¬ muje sie sudfotlenek bis- (2-cy1janoetylo)-Jtiioksante- nu o temperaturze topmJieniia 198°C, który redukuje sie itrójfenylofosfina, otrzymujac 9,9-lbiis, (2^cyjano- etylo)Htioksanten. W wynitou hydrolizy tego' ostat¬ niego zwiazku otrzymuje sie kwas 9,9-tioksanteno- dwujpiropionowy o temperaturze topnienia 202— M20S°C, * którego ester dwumetylowy o tempera¬ turze topnienia 97—98°C cyklizuje slie w obecnosci etanolanu sodowego, otrzymujac ester metylowy kwasu spiro[cykloheiksano-ll,9'-(tioksanten]-ono-4- -karboksylowego-3 o temperaturze topnienia 19i2— ^ —il93°C. W wyniku zmydlenia i dekarboksylacji wyzej wymienionego es 5 Moheksano-l,9'-itictoantan]-on^4 o temperaturze to¬ pnienia 148°C. W podobny sposób, z 2-cnloro- lub ^T-idlwucMorotioksantenu, po przejsciu przez odpo¬ wiednie sulfotlenki, otrzymuje sie pozostale keto¬ ny o wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzo- 10 rze —iCH^CX, w którym X oznacza atom tlenu.Ketony te na drodze reakcji z hydroksyloamina przeprowadza sie w oksymy (X oznacza grupe NOH) luib na drodze reakcji z aminami przeprowa¬ dza siie je w zasady Schiffa (X=iNR1) lub w odpo- W wiednie eniamtiny.Slpiro[cyklohekisano^ly9'-|tiokisanten]-on-4 i odpo¬ wiednie pochodne jedno- lufo dwucMoro(podsitawio- ne w ukladzie tioksantenowym otrzymuje sie z 9^formyloti|oksanitenu przez kondensacje z keto¬ nem mejtylowinyldwyim.Wedlug wynalazku mozna takze wytwarzac sub¬ stancje wyjsciowe tylko in s!itu. I tak na przyklad przez ogrzewanlie 4-keto-spiiro-!Dcylkllohekisano-l,9/- -tioksantemu] z pderwEZorzejdowymi aminami w au¬ toklawie, korzystnie do temperatury 150—250°C, otrzymuje sie zasady Schiffa o wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzorze —GH2—CX, w któ¬ rym X oznacza grupe =YjR1, a nastepnie, nie wy- osabniajac produkltu, dodaje katalizator i uwodar- nia w tym siamym naczyniu, otrzymujac amine o wzorze 1.Nowe zwiazki o wzorze 1 w posltaci mieszanin ze stalymi cieklymi i/lub pólstalymi substancjami nos¬ nikowymi stosuje sie do leczenia ludzi luib zwie¬ rzat. Jako nosniki stosuje sie produkty organiczne lub nieorganiczne, które nie reaguja ze zwiazkami o wzorze 1 i nadaja sie do podawania pozajelito¬ wego lulb jelitowego. Takimi produktami sa np.: woda, oleje roslinne, glikole, polietylenowe, zela¬ tyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magne¬ zowy, talk, wazelina, choliesteryna i tym podobne.Do podawania pozajelitowego sluza przede wszyst¬ kim roztwory, a zwlaszcza roztwory olejowe lub wodne, jak równiez zawiesiny, emulsje lub implan- taity. Do podawania jelitowego nadaja sie tabletki, drazetki, syropy i soki. Leki moga byc sterylizo¬ wane lub zmieszane z s.ulbstanlcfjamii pomocniczymi, talkiimi jak srodki konserwujace, stabilizujace lub zwilzajace, sole wplywajajce na cisnienie osmotycz- ne, substancje buforowe, barwiace, smakowe i/lub aromatyzujace. Zwiazki o wzorze 1 podaje sie ko- rzysitnie w dawkach po 2—(100 mig na jednostke.Przyklad I. a) 58 g surowego oksymu spdro- -[cylkloheikisano-il^^tiolksianjten]-onu-4, otrzymanego z ketonu i hydroksyloaminy, rozpuszcza sie w 1,3 litra butanolu w temperaturze wrzenia. Do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie porcjami 69 g melta- liicznego sodu i utrzymuje w stanie wrzenia az do rozpuiszczenia sodu. Nastepnie oddelstylowuje sie butanol, pozostalosc dodaje do wody i ekstrahuje eterem. Paze eterowa sulszy sie siarczanem sodo¬ wym i wytraca eterowym roztworem kwasu solne¬ go chlorowodorek 4-aminoHspiro[cykloheksano-l,9'- ^ioksanitenu], który po przekryistalizowianiu z mie- 40 46 50 55 609 83016 10 szaniny etanolu i eteru topnieje w temaperatuirze 31fO°C. b) 13,7 g 4Hamfino-spiro[icyMoheksanoH^ tenu] oraz 2,6 g kwasu mrówkowego rozpuszicza sie w 2&0 ml toluenu i utrzyimuje w eiajgu 2 godzin w stanie wrzenia pod oblodnica zwrotna. Roztwór ogrzewa sie w ciagu dalszych 2 godzin w tempe¬ raturze wrzettiia przy wlaczonym oddzielaczu wody.Nastepnie dodajje sie ponownie 2,6 g kwasu mrów¬ kowego, utazymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna oraz w ciagu dalszych 12 godzin przy wlaczonym oddzielaczu wody. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 4-for- mylo-amino-spiro[cykloheksano-l,9'-tioksanten] o temperaturze topnienia 208°C. Zwiazek ten roz¬ puszcza sie w 100 ml bezwodnego tetorahydrofuranu i otrzymany roztwór wkriapla, do 3^2 g wodorku li¬ towogliinowego w 150 ml bezwodnego czterowodo- rofuranu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 6 godzin, pozostawia do ostygniecia i mie¬ szajac wkrajpla rozcienczony kwas solny. Nastep¬ nie oddejstylowuje slie wiekszosc czterowodorofura- nu i przemywa pozostalosc eterem. Wamsttwe wod¬ na o odczynie kwasnym zadaje sie kwasem wino¬ wym, dodaje nadmiar lugu sodowego i ekstrahuje chloroformem. Po wyduszeniu i oddestylowaniu chloroformu otrzymuje sie 4-metyloamino-spiro[cy- kOoheksano-l^^ioksanten]. Chlorowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 279°C. c) Postepujac w sposób podany w ustepie b), 12,3 g 4-metyloamin^-spiro[cyMoheksano-l,9'-tio- ksantenu] przeprowadza sie przez utrzymywanie w stanie wrzenia z kwasem mrówkowym w tolue¬ nie, w 4-metyloformyloamino-spiro[cykloheksano- -l,9'-tioksan|ten] o teimperatuirze topnienia 172°C.Otrzymany zwiazek redukuje sie za pomoca 3,2 g wodorku litowogllnowego ido 4-idwu(metyloamino- HSpiin[cyklohekisainoHli^'-tioksanltenu]. Ohlorówodo- rek tego zwiazku topnieje w tamperaiturze 270°C. d) 3,&g chlorowodorku 4-amiinoHspdiro[jcykiliohekisa- noHl,9'-tioksanftenu] ogrzewa sie z 40 ml kwasu mirowjkowelgo, 0,92 g mrówczanu sodowego i 5 ml 35% roztworu formaldehydu w ciagu 3 godzin w temperaturze 6K)°C, a nastepnie w ciagu 2^godzin w temperaturze 10i0oC. Nastepnie oddestyiowuje sie kwas mrówkowy, dodaje pozostalosc do rozcienczo¬ nego lugu sodowego, ekstrahuje eterem i z wysu¬ szonego etas/traktu eterowego otrzymuje 4ndwume- tyloamimo-spiix|jcyMohefcsa^ . Chlo¬ rowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 2^0°C. e) Roztwór 5 g 4-amirao-spiro[cyklohefcsano-l,9'- -tLoksantenu] w 50 ml benzenu z dodajtkiem 3 g benzaldehydu utrzymuje sie w ciaigu 2 godzin w stanie wrzenia przy wlaczonym oddzielaczu wo¬ dy. Otrzymany benzenowy roztwór zasady Schiffa miesza sie z 10 g jodku metylu, zamyka w spe¬ cjalnej ruirze przez izaltopienie i przy ciaglym wstrzasaniu ogrzewa w ciagu 12 godzin w tempe- rajturze 150°C. Nastepnie oddestyiowuje sie benzen i nadmiar jodku metylu, pozostalosc utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 10 minut w 90°/o etano¬ lu, oddestyiowuje alkohol, dodaje do rozcienczone¬ go kwasu solnego i wyelkistrahowuje odJsz^azepiony benzaldehyd eterem. Kwasny roztwór wodny aHka- lizuje sie lugiem sodowym i ekstrahuje chlorofor-; mem. Po wysuszeniu warstwy chlorotfommiowej i od¬ parowaniu z niej rozpuszczalnika otrzymuje sie 5 - metyloaminoHsjpiro [icykloheklsiano-!li,9'^cksanten].Chlorowodorek tegO' zwiadu topnieje w tempera¬ turze 279°C. f) 4^22 g 4-amino-spiro[cyklohekBaJno-41^9/-ltiok!saii- tenu] i 0,96 g chlorowodorku biisi (12-chloroetylo)- 10 -metyloaminy utrzymuje sie w ciagu 12 godzin w stanie wrzenia w mieszaninie, skladajacej sie z 80 mi acetonitrylu i 110 ml etanolu. Nastepnie oddestyiowuje sie mieszanine rozpuszczalników, po¬ zostalosc rozpuszcza w rozcienczonym lu'gu sodo- 15 wym i chloroformie i otrzymany ekstrakt Chloro¬ formowy chromatografuje na zelu krzemionkowymi.Stosujac mieszanine benzenu i dwuetyloaiminy (9:1) 0'trzymuje sie 3-i(4-me!tylopiperazyino)Hspiiro[cylkllo- hekisano-il,9'-tioksanten]. Dwuchlorowodarek telgo 20 zwiazku topnieje w temperaturze 287°C, a dwulbro- miowodorek w temperaturze 300°C.W analoigiczny sposób w wyniku reakcji z takimi zwiazkami, jak: eter bis — (E-chloroeltylowy) 25 l,4HdwulchQiorobutan ii|,5-dwuchtaopentan ichlorowo4orek bils — (2nchloroetyao)-ani!iny 1,4 dwuchloro-pentan irv4-dwucMorx)-2-mety(lo^butan 30 l;5-dwu:chloro^hefcisan lub chlorowodorek bis — (2-icMonetyQ©)-etyiloanTtiny otrzymuje sie zwiazki: chlorowodorek 4-moxMinoHsipljim|)cyklohelklsano- -tioksantenu] 35 chlorowodorek 4^piroli)dyno-lspi)rOiDcyk;loheksanó-l^'- -tioksantenu] bromowodorek 4-piperydyno-spiro[cykloheksano- -l,9'-tioksantenu] dwubromowodorek 4npiperazyno-spdiro[cylklolhekisa- 40 no-l,9'-tioksantenu] chlorowodoirek 4H(2-metyloHpirolidyno)-lslpiflX)[cyklo- heksano-l,9'-ltioklsajntenu] chlorowodorek 4-(3-metylOHpiro(Mdyno)-spiiro[cykilo- helklsano-(l,9'^tiokisan|tanu] 45 bromowodorek 4H(i2-metylo-piperydylno)HS(pd(rol!cyklo- heksano-il,9'-ltiolkisantenu] diwulohlorowodorek 4-i(4-etylap!ipe kloheksano-il,9'-itioksanitenu]. g) 3g 4^dwulmetyloantino-SlpirQ[icykllohelklSlano-l,9,- -tiofcsantenu] rozpuszcza-sie w 30 ml acetonitrylu, miesza z 3 g bromku metylu, zamyka w specjalnej ruirze przez zatopienie i przy ciaglym wstrzasaniu ogirzewa w ciagu 12 godzin w temperaturze 80°C.Nastepnie rozciencza sie eterem i odsacza, otrzy¬ mujac bromek N,N^-trójmetylo^Hspiro[icyk(Lohek- sano-l,9'-tiokisanten]-yloi(4)-amoniowy, topniejacy w temperaturze 24)5M246°C.Przeklad II. 78 g suroweigo oksymu spiro- W -[cykloheksano-l,9'-tioksanten]-onu-4 rozpuszcza sie w mieszaninie 300 ml me)tanolu, 300 ml czterowo- dorofuiranu i 530 ml 0,5 n metanolowego roztworu KOH. Po dodaniu 50 g niklu Raneya zwilzonego metanolem uwodornia sie oksym pod cisnieniem 6 65 ata. i w temperaturze 55°C w ciaigu 5 godzin. Na-83016 11 szepnie odsacza sie kaltalizator, oddestylowuje mie¬ szanine rozpuszczalników, dodaje wody i ekstrahu¬ je cntaoiformem, odparowuje, dodaje mala ilosc -etanolu i wytraca eterowym roztworem kwasu sol¬ nego chlorowodorek 4nammo^roEcykloheksano-1,9'- ^ttoksantenu], który topnieje w temperaturze 31lO°C.Przyklad III. lllj,4 g surowego oksymu spiro- -IjcykilohekisanoJ(i2)-,1,9'-tioksanteh] -onu-4, otrzyma¬ nego z 9-tformylotiokisantenu o temperaturze topnie¬ nia 101°C parzez kondensacje z metylowinyloketo- nem i dalsza reakcje otrzymanego spiro[cyfcilohek- seno^i2)-«l,9'-ltioksariten]^nu-4 z chlorowodorkiem hydroksyloaminy, Uwodornia sie w obecnosci niklu Raneya. Po zuzyciu wodoru w ilosici odpowiadaja- cej 3 modom i dalszej przeróbce w zwyikly sposób otrzymuje sie chlorowodorek 4-iaimino-fcpiiro{icy(klo- hek)sano-fl,9'-ticfearitenu], który topnieje w tempe¬ raturze 3ao°c.Przyklad IV. a) 20 g spko[cyklohek!sano-l,9'- ^tiokisanten]-onu-4 i 30 g izopropyioaimiiny stapia sie w zatopionej rurze i ogrzewa w ciagu 18 go¬ dzin w temperaturze 200°C Nalstepnie oddestylo¬ wuje sie nadmiar izopropyloamiiny, a otrzymana pozostalosc, bedaca surowym 4Hn-izopropyloimino- -spko[cykloh-ekisiano-ilj^^tibksanitenu], rozpuszcza w 250 ml bezwodnego czterowodoroifuiranu. Otcrzy- many roztwór wkrapla sie do 5 g wodorku litowo- gflinowego w 150 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu i mielszanine ogrzewa w ciagu 5 godzin. Po¬ stepujac dalej w zwykly sposób otrzymuje 4-izo- propyloamino-spirofcykloheksano - 1,9' - tioksanten].Bromowodorek tego zwiazku topnieje w tempera¬ turze 302°C, a kwasny malonian w temperaturze 179°C. Podobnie z takich zwiazków jak: 4-^meltyloimiino-spiirotcykaohelkfeano-i^^okiaaniten], 4-etyloimino-spiro[cykloheksano-l,9'-tioksanten], 4-n-propyloim'ino-jsipiroi[icyk!lo(heklsano' -1,9' -i tiioksan- ten], ^4-nHbuityloiimino -spi 4-izObutyloiimiinonsipiiro[icykloheklsaino-lfi'^tiokisanten], 4-II-ffzed.^buty(loimiLnoHspiro[|cyklolheksanio - 1|,9' - tio¬ ksanten], 4-IIH-rzedjbutyloimlinoHspkotcykllofheksano -)lj,9'' - tio- " kisanlten], 4 -n-amyloimiino-spiro [cykfloheksano-H ,9'-Itioklsanten], 4-izoamyl'otaino-spko[icyM^ 4Hpanty!loH02)-imino-spka [cyklbheklsano-ll,9'-tiolklsan- ften], . 4-pentylo-('3)-dmiino-spiroi [cykloheklsano-(l,9'-tioksan- ten], 4-neopentyloimino-spiiro, [JcyfcloihekSano-IIfi'^tioksan- ten], 4 - [3 - metylobutylo-(2)-imino] - spiro[cykloheksano- -l,9'-tioksanten], 4-iC2-imeltylobutyllo -< -1,9'-Itiioksanten], 4-£TI-rzed. - amyloim!ino-teipiroi[cyklohekBiano-il,9'-itio- klsanten], 4-n-heksyloimino - spirofcykloheksano - l,9'-tioksan- ten], 4JizoheksyloiminóHspii]X)[icykloheksano- 1,9' -tioksan¬ ten],, 4-ihe;ksylo-(J2)-iiminoHs(piiro [cyfcfloheklsano-l,9'-tioksan¬ ten], otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 12 10 15 20 25 30 4-metyloamino - spiro[cykloheksano-A,9'-tioksanten], którego chlorowodorek ma temp. topnienia 279°C. 4-etyloamiino-spko[cyfclohekls którego bromowodorek ma temperature topnienia 5 261°C, 4-n - propyloamino-spiro[cykloheksano-l,9'- tioksan¬ ten], którego bromowodorek ma temperature top¬ nienia 277°C, 4-n- 4-izobutyloamino - spiro[cykloheksano-l,9' - tioksan¬ ten], 4-iHnrzejd. -» ibutyloamino^spko[cykil^ ksanlten],, 4-HI-rzed.-ibultyiloamino^piiro [cyklohekisano-l,9'-tio- ksianlten], 4-nHamylloaniino-spiiro[icyMoheklsano-ll,9'-tioksanten], 4-izoamy[loaminoHspiiro[cyklo'heklsano -il,9' -^tiokl&an- iten], 4-pentylo - (2) - amino-spiro[cykloheksano - 1,9' - tio¬ ksanten], 4Hpentylo-i(3)-a)minoHspko[icyklohekSiano-)l,9'-tiolksan- ten], 4-neopentyloamino- spiro[cykloneksano-l,9'-tioksan- ten], 4J[i3-metylobutyllo - (2)] h amino-lspko pcykloheksano- -l,9'-toicteainiten], 448-meitylotoutyllo: - (iL)] -almino-ispiiriOi[jcyfclolhelksano- -l^-tioksanten], 4hHI-rzed.-amylloamrino-spko [cykloheksano-l,9'-tio- ksanten], 4-n-hekisyiloamino - spiro[cyk)loiheksano-ll^'-tioks'an- ten], 4-dJzohetosyloamdnor - spiiiTOiOcyklohekisano^l^^tioikBan- te-ri], 35 4-hekfcylo-i(2)Hamino-spkoi|^ ten]. b) 2,6 g 4-izopropyloamino-spiro[cykloheksano- -l,9'-tioksantenu] miesza sie z 20 ml kwasu mrów¬ kowego i 5 ml 35% roztworu fommaddehydu i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C, a nasttepnie w ciagu 5 godzin w temperaturze 100°C. Mielszanine poreakcyjna zageszcza sie przez odparowanie, pozostalosc dodaje do rozcienczonego lugu sodowego i etotiraihuje eterom. Z eklstiraktu otrzymuje sie 4^-metylo-iNHiizopropyloa!mino)-api- roticykloheksano-ljS^tioksanten]. Bromowodorek te¬ go zwiazku topnieje w temperaturze 23H°C.W analogiczny sposób, z amin drugorzedowych 50 zsynltetyzowianych wedlug punktu a), otrzymuje sie nastepujace alminy trzeciorzedowe luib odpowiada- jace im chlorowodorki i jbrtomo1wodorki: 4-idwumetyloamino-spirollcylkloh^eklsano -il,9'-tioksan¬ ten], którego chlorowodorek ma telmpeirature top- 55 nienia 270°C; 4-l(iN-metyilo^N-etyiloamiino) -isipiiro[cyklolheksano-1,9'- ntiokls-anten], którego bromowodorek ma tempera¬ ture topniienia 228°C; 4-N-nietyllo-N^n^propyllioaimino) -lspko[cyfclolheksano- 80 -1,9'-tioksanten], którego ohlorowodorek ma tem¬ perature topnienia 217°C; 4-)(LN-ttneltylo-iN-n-(butyiloamino - spiro[icykloheksano- -fli^^tiiokisaniten],, 4-i^N-!metyllo- 65 -dv9'^tioksanten], 40 4583016 13 4H(LNnmieitylOnN-ITjrzed.^uityloafliiiinO') - sptiiró[cylklolhe- klsano-il;9'-tioksanten], NnCN-metyflo-N ^IULrzed- - butyiloaim|iaio)HsipiirOjDcylkio- htekisanoHlv9'-tidkisam|ten], 4-{N-mety H1 ^9' -itiioCksanitem], 4- -l,9'-itioksanten],, 4-i[IN-mety,lo-Nipentylo^2)-ia^ no-ili,9'Jtioksainiten], 4H[N-metylo^NHpentylo-(3)-anTlLno]Hs^ no-d,9'-tioksanten], 4n(N^me1ylo-N-neopen!tyloammo)^ -l,9'-itioksaniten], 3-i[jN-metylo-N - (3 - [icyklohekisano- l,9'-itioiksan|tian], 4^[|N-im^tyllo - NI hjC2-!meltyilo)-lbuty(loH(l)-amino]^spiiro [cyfeloh€!kl&ano-lli,9'-itioklsa!nten], 4-(NHmetylo-N-tfH.Hrzed.amyloamLno)-spdiropcyfclohe- klsano-il ,9'-itiioksan!len]), 4-KJN-onetylloHN- in - hdklsyl6aimaino)Hsipii^[cyMolh€lkls«a- no-il ^'-itiolkisanten],, 4H((N-metyllo^N-dizoli€!k(syl^a)mdno) - spiro[cyfcloheksa- no-l,9'-itiotosanten], 4^[!NHmetyloHN-lheksyllo -(fi) - amino]-lspixo[cyklohek- sano-;1,9'-itioiklsa'nten]. iPitPzyfclaid V. 10 g spiro[)cyfclloheks-2-eno-l,9'- -ltioklsanten]-omi-4 i 30 g izopropyloaminy zatapia sie w rurze i ogrzewa w ciajgu 112 gadzin w tem¬ peraturze 2O0°C. Nastepnie odparowuje sde nadmiar iizopropyloaminy, pozostalosc dodaje do alkoholu i uwodornia w obecnosci niklu Raneya i (metano¬ lowego roztworu KOH w temperaturze 60°C. Po zuzyteiu 2 moli wodoru odsajcza sie katalizator, od¬ parowuje metanol, pozostalosc dodaje do wody i ekstrahuje cMoroiformem. Z warstwy chloroiffoir- mowej otrzymiuejj sie 4-izoprx)pylloanTdno-spko-[cy- kloheksano-l,9'-tioksanten]. Bromowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 302°C.Przyklad VI. a) 2'-chiloro^iiro[lcykloheksano- -l,9'Htioksanten]-onH4 o temperaturze topnienia 7I5°C,~ otrzymany pnzez (Utlenianie 2-chlorotiok!san- .tenu do sulfotlenku 2-chlorotioksantenu o tempe¬ raturze topnienia H2U—il22°C a po kolejnych prze- Wsatatoendach w sulfotlanek 9,94ils-i(i2-lcytjanoetylu)- H2-teMoTo4doksanteiiu, 9,9-(bis(fi^yjanoetyflo)-2-chlo- rotiokisanten, kwas 2-iclhloro-0)9^tiolkBantenoojwup(ro- pionowy o temperaturze topnienia 240°C oraz ester metylowy kwasu 2'HcMoxo-4-keto-spiro[cyklohete^ noHl,9Miokteanteno]-kaito^ o temperaftu- rze topnienia 142—|143°C, poddaje sie reakcja z 10- -krotna iloscia metyloaminy, podobnie jak w przy¬ kladzie IVa i otrzymuje 2'-chloro-4-metyloimino- -spiro[cykloheksano-l,9'-tioksanten]. Zwiazek ten w stanie surowym uwodornia sde do 2'^chloro-4- -metylo-amino-spiro[cykloheksario-l,9'-tioksantenu], którego chlorowodorek topnieje w temperaturze 302°C, a wodoromalonian w temiperatuirze 174— —175°C. W analogiczny sposób, dzialajac amonia¬ kiem, otrzymuje sie odpowiednie pierwszorzedowe aminy: 2'-chloro-4-amiino - spiiro[cykllolhekisano-ll,9'-tio!kBan- tan], 14 2'-chloaro-4-etyloamina - islpiiP0i[|cyteloheaDS,ano- ksanlten], 2'idhiloro- 4 ^propylloaniimo^spko[cykloh!elkis,ano-lj9'- -itiokisantein], ¦ - . 12'^chfloiro -l 4 -* izopropyloamino! -'spirofcyfcloheksano- ^l,9'-(tioksanten], jak równiez z 2',7'-dfwuidhlloro-ispi- ro[cyklohekisanoHl^^iolkisanten]-onu-4: 2^7/-dwuchloro-4-amdno-tepiro[cyMonekisano-(l,9'-(tio- klsanten], 10 2^7'-diwuichIloro-4-metyloamino nspirotcykloheksano- ^l,9'- 2^7'-4diwrtKahiloiro-4Hmetyloamino -spiro [cykloheksano- -l^-ftioklsaniten], 2',7/-dwuichlo«ro - 4 - etyloamimo-spiroDcylkilohekisan^ 15 -fl,9'-tiokEanften], 2^7'^wojidhlloro-4-propy^ -1,9'Jtioksanten], 2^7/Hdwu)chaoro^-!iizoipi]X)pyloaimkio - lapiroUcyklohek- sanonl,9'-tiokfcan(ten]. 20 to) W sposób opisany w przykladzie Ic z 2'-chIo- ro^-metyloaininoi -< spdrollcylkloheiklsano-l^-rtjiolkisan- tenu] oitrzyimuje sie 2'^c^loro-4Hdwuimetyiloamino- Hspdiro[cyMohelksano-dr9'^iokBan|ten], którego chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 30jlM3G2°C.W analogiczny sposób, z amin druigorzedowyeh, wymienionych w ustepie a) otrzymuje sie: 2'-chloro 14 - metyloanTiiino-Gpiroflc -tioksanlten], 2'HC'hloiro-4nNHmetylo- hefesano-t'1,9'-itioksanten], 2'-iohloro-4^N-metylo- N - izopropyiloamino-tejpirofcy- kloheksano-l,9'-Jtioksanten], 2',7'Hdiwuichloiro-4 -dwoimetylloaimmo-ispiflX)([cyk)lohek- sanonly9'-|tioksanlten], 2^7'-dwukMoro-4-metyloetyloam^ sanoHl^^ioksanten], 2/,7'-dlwu|chloro^4-NHmetylk- N - propyloamiino-ispisro [cyklohekisano-(l,9'Jtidklsanten], 2^7'^dwiichiloro-4^-mei;ylo-N^ roDcyklohekisano-fl^^oklsanten].Przyklad VII. Okolo 13 g surowego 4-mety- lopropydoairndno-Bipiro[icykloheklsano-il,9,-tioikisanitan]- - 45 sano-il,9'-tio(kBanlten]-onu-4 i metylopropyloaminy w temperaturze li80oC, rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i po dodaniu 4 g ndklu Raneya uwodor¬ nia pod oiisndeniem 6 ata. w temperaturze 60°C.Po odsaczeniu katalizatora odparowuje sie meta- 50 nol, oltrzymuljac niewdelka poizJstalosc, z kitórej ete¬ rowym roztworem kwasu solnego wyitraca sie chlo¬ rowodorek 4-metylopropy]oamino-lspto noHl^^-ltiiokisantenu] o terniperatuirze topnienia 217°C. Wolna zasada wrze w temperaturze 183— 55 ^186°C/0,05 mm Hig.W anaiogiiczny sposób, przez Uwodornianie od¬ powiednich enamin, otrzymuje sie: 4-dwumetyloamino- spiro[cykloheksano-r,9'-tioksan- ten], którego chlorowodorek topnieje w temperatu- 60 rze 270°C, 4^d(wuetyloaimiino: - 'spiyo|lcykloheksano-ll,9'- tioksan- ten], 4nmetyloaminoHS!pi(ro[icykloiheikisanio-(l,9' - tioksanten], której bromowodorek topnieje w temperaturze 05 228°C, 25 30 35 403301* 15 4kmetyiaiica»acy&Q^ -, 1,9'- -Irioksanlten], którego toromowadorek topnieje w temperaturze 231°C, 4Hmetylobu(tyiloamitio - sipiroticykloihdkisajniOHll^^-tiok- sosfesn}, 5 4-metylofflBiKitylLoa ksanten], 4-flaetykMLI-rzed. -Jba^iloamiiw-€piro§cy&li3h€^ksano- -1,9'^tioksanten], 4HOK^l&r£n-iz$djbutykEairan)0 ^ spiroficyfctobdksano- u -^'-Itioksanten], . 4-metylo-^ir«myloamino-s|iro [cykloheksano-1 jft^-tio- ksianten], 4Hfnefcy!kJttZQ»my!lo*nain^ k&anten], « 4Hmetyftopcmttylo- -toiofcsanten], 4-sae!tylopentty!loH^)Hat^ -tioksanten], 4Hi^tyloneo|peQ*fcylo«m^^ [cykloflaeiksajio -1,0'- 20 -tiekfiantteail, 4HmetyA€H!3-metyikHibuttylo^)] - amjino-^iro[cyfelo- hdiRano-l^^otasanfteiil, 4^m^tyik)-|2-m€itylx-toutytlio^jl)J - amino - spiox§cykk)- h€ksano-Jlv9'Htk)klsa[ri,ten], 25 4-metylo-ni-rzed.-aniyloamino-spiro[cykloheksano- -l^-ftoiraairitenl, 4-imetylo-flii -hekisyloamino -. sputóCcyfclohek&ano-l^'- -tkksanteh], 4-meltylo^n- neksyloamino - ispn^llcyklolkelkisaino-l^'- w -tiatósanten], 4-metydoizohekisyloamino ^ sjpdirolicytoloheksano - 1,0'- -ttadkisainit€JnL 4-meltylo^elksyloHC2)-anTtino-spkofc^ -'taoksaiaten.). 35 Przyklaid VIII. 1|1^2 g spdrolcylkllojhelklsainio^)- -l,0'Hti!oteanJtenl^Qinii^4F 7,9 g Nnme'tylotiperazyny i 50 ml czterowodorofuranu zatapia sie w rurze i potrzajsaiiajc ogrzewa w ciajgu 112 godzin w tem¬ peraturze lp0*C. Po ocModzeniu odparowuje sie a rozpuszczalnik, rozpuszcza powstaly 4-(4-metylopi- perazyno)^jp5xo[cyfldoh^ -r ten] w 200 ml metanolu i po dodaniii 4 g nfflclu Raneya iiwodornia pod cisnieniem 8 aten. w tem¬ peraturze B0°C. Po odsaczeniu kalafeatoria zakwa- 45 sza sie kwasem solnym i oddestyilowiulle metanol, otrzymujac 4-T4Hmetylopaiperazyno)-lspdTo[^^ sano-il,9'-ltfoksanten], której dwubiromowodorek topniieje w tenilperatuirze 300*C.W analogiczny sposób, w wyniku ireakcji odpo- sa w!ie*dinMi spiroOcyiklohelflseno-lffr)^ -4 z odpolwiednimi aminami cyfeMcznymii, i na- sftejpnie uwodornienie, otrzymuje sie: 4-piroMdynoHsipirorcyklohekisano-2,9/-'tódte9an*ten], 4-piperydynonsipiiro[icyMonekisan^ , 4-morfolkKMS|pfforcykkhelkisaT^ , 4-<2h metyilopiiroliidyno) -B,pdro!fcylk(k)hetesano-l,9A-/tlio- klsanten], 4^3^mety4opiroMyw)) -^api^cykloheksano-ll^^-ftao- ksanten], 4-Hf2HmeM0P$perydjiKHsp^^ ksanten], 16 4^4-me^tjtop^j^dyno)-spiro[icykl^ ksaniten], 4^-e^lopiperydymo) - s^m|cykloljfitósiano-(lt9'-Jtóok- saniten], 4-$4-e^lcpiperydyino) - spirofJcykloihekBaano-il^^tiok- santen], 2'Hehliro^iparioiidyno - Bpiffolc^olheksaooHl^^-tio- ksanlten],, 2fHcbtaro^npilncrydyno-lB^ittOifc3KklQftjelkB ksanlten],, 2/-chftoaro-<4- metylapiperazyno)^iTO[cykloheksano- -l,9/-tioksanten], 2^ -idwudfeLoro - 4 - pirolidyno Hspiro[cy!ldalheksano- -a,0'-tiok!saniten], Tff -ro - 4 npi^eiryldjaWHspkolcyfclohelLsano- -1,9'Htiokisaniten], 2^'-diwuichloro-4-KI4-imetylotpiperaizynoJ-Bpirofcyklo- hetosano^ljO^tioksanten]. PL PL PL