PL81228B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim-Wald- hof (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ewomonozydu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ewomonozydu o wzorze ogól¬ nym przedstawionym na rysunku, w którym jeden lub dwa z podstawników Ri, R2 i R3 oznaczaja nis- koczasteczkowa grupe alkilowa lub alkoksyalkilo- wa, a pozostale podstawniki oznaczaja altom wodoru lub grupe acylowa, przy czyim R2 i R3 razem mo¬ ga oznaczac równiez niskoczasteczkowa grupe alki- lidenowa.Stwierdzono, ze zwiazki te w przeciwienstwie do niepodstawioniego ewomonozydu wykazuja nadspo¬ dziewanie wysoka resorpcje 80%—'90% i dzieki te¬ mu korzystnie nadaja sie do stosowania w lecze¬ niu niewydolnosci serca. Sposób wytwarzania zwia¬ zków o wzorze przedstawionym na rysunku polega na tym, ze ewomonozyd alkiluje sie lub katalizuje w znany sposób i ewentualnie nastepnie O-aeyluje..Alkilowanie prowadzi sie droga reakcji z odpo¬ wiednimi srodkami alkilujacymi, zwlaszcza halo¬ genkami alkilowymi, siarczanami dwuaikilowymi i dwuazoalkanami. O-acyiowanie mozna prowa¬ dzic za pomoca stosowanych w chemii cukrów srodków acylujacych, takich jak bezwodniki kwaso¬ we, imidazolidy kwasów, chlorki kwasowe w piry¬ dynie, chlorek p-taluenosuilfonowy w pirydynie i wolny kwas itp.Jako katalizator reakcji grup hydroksylowych w polozeniach 2', 3' -ramnozy z ketonem stosuje sie korzystnie swiezo stopiony chlorek cynku, bez- w 10 15 20 25 wodny siarczan miedzi, bezwodny siarczan wap¬ niowy, wymieniacze jonowe i fosforyllowiane prepa¬ raty celulozy. Zamiast ketonów mozna równiez sto¬ sowac ich reaktywne pochodne ,na przyklad nisko- czasteczkowe dwualkiloketale.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Eter monometyIowy ewomonozy¬ du. 1 g ewomonozydu rozpuszcza sie w 8 ml dwu- meltyloformamidu, rozciencza 12 ml toluenu i, po dodaniu 0,3 g wodorotlenku barowego i 0,1 g tlen¬ ku barowego, wkrapla mieszajac w temperaturze pokojowej w ciagu 60 minut roztwór 0,4 ml siar¬ czanu dwumetylowego w 12 md toluenu. Miiesza sie w ciagu 18 godzin w temperaituirize pokojowej, nastejpnie rozciencza 150 ml chloroformu ,odsysa, przemywa ohloroformem, zadaje przesacz 3 ml pi¬ rydyny i zageszcza pod zmniejsizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, wytrzasa z woda i warstwe chloroformowa, po osuszeniu nad siarczanem sodowym, zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie wielo¬ krotnemu roz/dziailowi chromatograficznemu za po¬ moca mieszaniny faz: chlorofiorm^czteroohlorek we- gla^metanol-woda (1:1:1:1). Zageszczona wa¬ rstwe organiczna poddaje sie dalszemu wielokrot¬ nemu rozdzialowi chromatograficznemu za pomo¬ ca mieszaniny faz: czterochlorek wegla- octan-ety- lu-metanolnwoida 3:1:2:2. Z warstwy wodnej 0- trzymuje sie po wytrzasaniu z chlioroformem, zage- 812283 81228 4 szczenili i krystalizacji z acetonu 440 mg eteru monometylowego ewomonozydu o temperaturze top¬ nienia 213-^216°C.Przyklad II. Eter monometylowy monoaoety- lo-ewomonozydu. 1 g eteru monometylowego ewo- moaiDzydU,-wytworzonego wedlug przykladu I, roz¬ puszcza sie w 5 ml pirydyny, zadaje 130 mg bez¬ wodnika kwasu octowego i pozostawia na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie woda, wyltrzacsa z chlorofonmem, roztwór óhforofoTmowy przemywa 2n kwasem siar¬ kowym i woda, suszy nadsiarczanem sodowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Tak wy- towpraony surowy produfeit rozpuszcza sie w benzy- "H i^ftWtó^FS*^ O^anu etyilu i chromatogra- fuje na 50 g zelu lrcz^ntionkowego za pomoca mde- szindny benzenu i octfcnoi etyilu. Z frafcicji benzen- wlifln^^fllWfluffly naftowego 350 mg ete¬ ru mononietyilowego numoaicetyito-ewomonozydu e temperajturae topnienia lG3°C-^lfl7°C.Przyklad HI. Eter dwurnetylowy ewomono- zydu. 1 g ewomonozydu rozpuszcza sie w 8 ml dwunietylotfornaamidu i 4 ml toluenu i, po doda¬ niu 0,9 g wodorotlenku barowego i 0,3 g tlenku barowego, jak podano w przykladzie I, zadaje 1,2 ml siarczanu dwumrwrtylu w 8 md toluenu i prze¬ rabia dalej. Surowy produkt poddaje sie wielo¬ krotnej ctfaromatograsfii za pomoca mieszaniny faz i czterochlorek wegta-ootan etylunmetanol-woda 3 :1: 2: 2. Waratwe organi &tafe£c poddaje ohromatografm na 50 g zelu krze¬ mionkowego za pomoca benzenu-octami etyilu. Z frakcji zawierajacych \2frl4—&&I* octanu« etylu otrzy¬ muje sie, po przekrysitalizowaniu z chloroformu — eteru naftowego 360 mg eteru dwumetylowego e- womonozydu o temperaturze topnienia 1I120CU- 114°C.Przyklad IV. Bter monoetyilowy ewomonozy¬ du. 1 g ewonoimozydu rozpuszcza sie w fi mi dwu- metyloformamidu, zadaje 0,58 g wodorotleniku ba¬ rowego i 0,2 g tilenku barowego i nastepnie wkra- pla, mieteizajac, w temperaturze 35°C 0,85 mil siar¬ czanu dwuetylowego. Miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w temperaturze 35°C i nastepnie przera¬ bia jak podano w przykladzie I. Surowy produkt poddaje sie rozdzielaniu w przeciwpradzie za po¬ moca mieszaniny faz: czterochlorek wegla^chloro- form-anietanol-woda 1:1:1:1. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny chdoroformu ,eteru i eteru naf¬ towego otrzymuje sie z warstwy organicznej 290 mg monoetyilowego ewomonozydu o temperaturze topnienia 1119—fl22°C.Przyklad V. Bter monoetotosymeltyilowy ewo- imonozydu. 1 g ewomonozydu rozpuszcza sie w 10 ml dwumetyilofórmaniidu i HO ml dwuimetyloaniiliny, za¬ daje l,i26 g eteru etylo^dwumetyloaniliny i ogrzewa wciagu i24 godzin w temperaturze 40°C. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 250 ml wody i nastepnie ekstrahuje eterem naftowym i chloroformem. Eks¬ trakty cMoroforanowe zageszcza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i nastepnie poddaje chromato¬ grafii na 100 g tlenku glinowego za pomoca eteru naftowego, benzenu i ohionofonmu-imetanolu 1:1.Pozostalosc frakcji chloroform-metanol (1:1) roz¬ dziela sie na 50 g zelu krzemionkowego za pomoca 5 benzenu octanu etylu. Z frakcji zawierajacych 60% octanu etylu otrzymuje sie po zagesczzeniu i prze- krystaiizowaniu z chloroformu-eteru-eteru nafto¬ wego 380 mg eteru monoeitoksymetylowego ewomo- nozydu o temperaturze topnienie 96°C—99°C. 10 Przyklad VI. Izo(priopyilideno-ewomonozyd. 1 g ewomonozydu rozpuszcza sie w 10 ml chloro¬ formu-metanolu (1 : 1) i 100 ml acetonu, zadaje 10 g bezwodnego chlorku cynku i ogrzewa w ciagu 4 dni w temperaturze 40°C. Nastepnie rozciencza sie ^ woda, wytrzasa z chloroformem, zageszcza pod zmniejszonytm cisnieniem i ,celem oddzielenia nie- przereagowanego ewomonozydu poddaje wielokrot¬ nemu rozdzialowi na kolumnie za pomoca miesza¬ niny faz: chloroform-benzen-metanol-woda 3:1:2: 20 : 2. Z zageszczonej fazy organicznej otrzymuje sie po przekrysitalizowaniu z chloroformu-eteru-eteru naftowego 750 mg izopropylidieno^ewomonozydu o temperaiturze topnienia 195°C^198°C.Przyklad VII. IzabutyHdeno-ewomonozyd. 25 Ig ewomonozydu rozpuszcza sie w 10 ml chloro- formiu-metanolu (1:1) i 100 ml metyloetyloketonu, zadaje 10 g bezwodnego chlorku cynku i ogrzewa w ciagu 3 dni w temperaturze 40°C. Nastepnie przerabia na mieszanine reakcyjna jak opisano w 30 przykladzie VI i surowy produkt poddaje wielo¬ krotnemu rozdzielaniu na kolumnie za pomoca mieszaniny faz: chloToforim-ozterocM'orek wegla- -metanol-woda 1:1:1:1. Z warstwy organicznej otrzymuje sie po zageszczeniu i przekrystalizowa- 35 niu z chloroformu^eteru-eteru naftowego 640 mg izobutyldideno-ewomonozydu o temperaturze top¬ nienia l!l7°C^li20°C. 4o PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ewo¬ monozydu o wzorze przedstawionym na rysunku w którym jedlen albo dwa z podstawników Ri, R2 45 i R3 oznaczaja niskoczasiteczkowa grupe alkilowa lub alkoksyalkilowa ,a pozostale podstawniki ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe acylowa, przy czym R2 i R3 razem moga oznaczac równiez grupe alki/li- denowa, znamienny tym, ze ewomoniozyd poddaje 50 sie reakcji alkilowania lub ketaiizowania i ewentu¬ alnie nastepnie O-acyluje otrzymany produkt.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosujte sie halogenki alkilo¬ we, siarczany dwuailkilowe lub dwuazoalfcany. 55

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ketalilzowanie prowadzi sie za pomoca ketonu lub dwualkHoketalu w obecnosci kwasu Lewisa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3,znamienny tym, ze 60 O-acylowanie prowadzi sie za pomoca bezwodni¬ ków kwasowych, kwasowych imiidazolidów lub chlorków kwasowych i trzeciorzedowych zasad.81228 PL PL PL PL PL