PL80546B1 - Method of producing 7{62 -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters and catalysts therefor[us3725397a] - Google Patents
Method of producing 7{62 -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters and catalysts therefor[us3725397a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL80546B1 PL80546B1 PL1970139315A PL13931570A PL80546B1 PL 80546 B1 PL80546 B1 PL 80546B1 PL 1970139315 A PL1970139315 A PL 1970139315A PL 13931570 A PL13931570 A PL 13931570A PL 80546 B1 PL80546 B1 PL 80546B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substituted
- group
- reaction
- acid
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 89
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title claims abstract description 21
- -1 mono-O-substituted orthophosphoric acid Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 19
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 15
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMFLABFQVOMJBT-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethyl)-4-nitrophenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CCl UMFLABFQVOMJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical group NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical group [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 5
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical group NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical group NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100399480 Caenorhabditis elegans lmn-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N N-phenylhydroxylamine Chemical group ONC1=CC=CC=C1 CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- FGOGYEIAIATJMV-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trichloroethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=NC=C1.OP(O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl FGOGYEIAIATJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YPWNNTBDMSIJIR-UHFFFAOYSA-N 14696-82-3 Chemical compound IN=[N+]=[N-] YPWNNTBDMSIJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical class CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical class C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N Triclofos Chemical compound OP(O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJKEJPPPVBHIZ-UHFFFAOYSA-N [N-]=[N+]=[N-].I Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].I HHJKEJPPPVBHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNSMZFCANJFSAV-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C=C1)=CC(CCl)=C1OP(O)(O)=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound [O-][N+](C(C=C1)=CC(CCl)=C1OP(O)(O)=O)=O.C1=CC=NC=C1 PNSMZFCANJFSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N [S].C1CSCN1 Chemical group [S].C1CSCN1 IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical group C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FLGMAMYMYDIKLE-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite;phosphane Chemical compound P.ClOCl FLGMAMYMYDIKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- RNGGTCZLJZVJDO-UHFFFAOYSA-N formic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC=O RNGGTCZLJZVJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzoate Chemical compound OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- JBCOJMLCNNXIIK-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;quinoline Chemical compound OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JBCOJMLCNNXIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N pyridine;quinoline Chemical compound C1=CC=NC=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- WWOFRRCIVMFEDS-UHFFFAOYSA-N zinc;pyridine Chemical compound [Zn+2].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WWOFRRCIVMFEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Glaxo Laboratories Limited, Greenford (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania zwiazków cefalosporynowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków cefalosporynowych, a szczególnie przemiana zwiazków penicylinowych w zwiazki cefalosporynowe. Zwiazki o których mowa poni¬ zej wywodza w zasadzie swoje nazwy od kwasu penicylanowego i cefamu. Budowe czasteczki kwa¬ su penicylanowego przedstawia wzór 1, a budowe czasteczki cefamu przedstawia wzór 2. (patrz J. A.C. S. 1962, 84, 3400 i J. Chem. Soc. 1965, 5031).Nazwa „cefem" odnosi sie do podstawowej struk¬ tury cefamu z jednym wiazaniem podwójnym.Duze znaczenie antybiotyków cefalosporynowych polega na tym, ze liczne sposród nich sa cenne w zwalczaniu chorób spowodowanych przez takie bakterie, które niekiedy sa odporne na dzialanie innych antybiotyków. Zwiazki penicylinowe sa obecnie produkowane na skale przemyslowa w wiekszych ilosciach niz zwiazki cefalosporyno¬ we, a wobec wzrastajacego zainteresowania zwiaz¬ kami cefalosporynowymi pozadane jest posiada¬ nie róznych sposobów ich wytwarzania, na przy¬ klad prosty sposób przemiany zwiazków panicyli- nowych w zwiazki cefalosporynowe.Sposób wedlug wynalazku dotyczy przemiany estrów 10-tlenku kwasu GP-acyloamidopenicylano- wego w estry kwasu 70-acyloamido-3-metylocefe- mo-3-karboksylowego-4.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.275.626 omawia ogólny sposób wytwarzania antybiotyków, w tym zwiazków cefalosporyno- 10 15 20 wych, obejmujacy ogrzewanie tak zwanego sulfo- tlenku penicyliny w srodowisku kwasnym do tem¬ peratury okolo 100—175°C.Celem wynalazku jest podanie ulepszonego spo¬ sobu przemiany zwiazków penicylinowych w zwiaz¬ ki cefalosporynowe. Stwierdzono, ze przemiany tej mozna dokonac z dobra wydajnoscia przy uzyciu pewnych kwasów i pewnych ich pochodnych, ta¬ kich jak sole lub zwiazki kompleksowe. Trudno miec pewnosc czy w kazdym wypadku sa to prawdziwe sole czy tez zwiazki kompleksowe. Dla wygody opisuje sie je jako sole chociaz nalezy rozumiec, ze nazwa „sole" jest wzajemnie zamien¬ na z nazwa „zwiazki kompleksowe". Ponadto, w warunkach reakcji, sole lub zwiazki komplekso¬ we moga wystepowac w formie zdysocjowanej.Sposób wedlug wynalazku polega na wytwarza¬ niu estrów kwasu 7 P-acyloamido-3-metylocefemo- -3-karboksylowego-4 poprzez przegrupowanie, estru 1-tlenku kwasu 6 0-acyloamidopenicylanowego (zwanego dalej dla wygody tlenkiem penicyliny) w obecnosci katalizatora wybranego sposród jedno- -0-podstawionego kwasu ortofosforowego, 0,0-dwu- arylopodstawionego kwasu ortofosforowego, soli utworzonej z organicznej aminowej zasady o war¬ tosci pKb nie mniejszej niz 4 i z jedno-0-podsta- wionego kwasu ortofosforowego lub 0,0-dwuarylo- podstawionego kwasu ortofosforowego, przy czym sól moze powstawac bezposrednio w mieszaninie 80 5463 reakcyjnej lub w obecnosci mieszaniny dwu lub wiecej wspomnianych katalizatorów.Sposób wedlug wynalazku ma przewage nad sto¬ sowaniem kwasu ortofosforowego z uwagi na lat¬ wosc i niski koszt operacji i wzrost wydajnosci.Ponadto sposób wedlug wynalazku pozwala otrzy¬ mac produkty koncowe o wysokiej czystosci.Jedno-O-podstawiony kwas ortofosforowy moze byc alifatycznym, aryloalifatycznym lub arylowym dwuwodorofosforanem, w którym grupa alifatycz¬ na, aryloalifatyczna lub aryIowa moze byc grupa weglowodorowa na przyklad grupa alkilowa, taka jak nizsza grupa alkilowa, grupa fenyloalkilowa, taka jak grupa fenylo-nizsza alkilowa lub feny Io¬ wa lub tez wspomniana grupa weglowodorowa podstawiona jednym lub wiecej atomami lub gru¬ pami, takimi jak atom chlorowca lub grupa ni¬ trowa. Przyklady arylodwuwodorofosforanów obej¬ muja dwuwodórofosforan^ fenylu, dwuwodorofosfo- Tanrp-nitrofenylu i dwuwodorofosforan 2-chloro- metylo-4-nitrofenylu a przykladem alifatycznego dwuwodorofosforanu jest dwuwodorofosforan 2,2,2- -trójchloroetylu. 0,0-dwuarylopodstawiony kwas ortofosforowy mo¬ ze byc podstawiony grupami fenylowymi lub pod¬ stawionymi grupami fenylowymi przy czym pod¬ stawnikami moze byc jeden lub wiecej atomów lub grup, takich jak atom chlorowca lub grupa nitrowa. Przykladem jednowodórofosforanu dwu- arylu jest jednowodorofosforan dwu(4-nitrofenylu).Organiczne aminy stosuje sie do wytwarzania soli o wlasciwosciach katalitycznych. Zasady, któ¬ re mozna stosowac posiadaja wartosc pKb doty¬ czaca protonowania nie mniejsza niz 4, mierzona w wodzie w temperaturze 25*0. Zasada moze byc wielofunkcyjna przy czym funkcja aminowa od¬ znacza sie wspomniana wartoscia pKb dla etapu pierwszego protonowania. Korzystniejsze jest, aby zasady posiadaly wartosc pKb w wodzie nie mniej¬ sza niz 7.Zasady organiczne moga byc pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowe, jednak lepiej jest stosowac sla¬ be organiczne zasady trzeciorzedowe. Przykladami takich trzeciorzedowych zasad organicznych sa nie¬ nasycone zasady heterocykliczne, takie jak piry¬ dyna, chinolina, izochinolina, benzimidazol i ich homologi lub podstawione pochodne na przyklad alkilopodstawione pirydyny i chinoliny, takie jak a-, (5- i y-pikoliny i 2- i 4-metylochinoliny. Inne podstawione zasady heterocykliczne, które mozna stosowac obejmuja zasady podstawione atomem chlorowca, na przyklad chloru lub bromu, grupa acylowa, na przyklad formylowa lub acetylowa, grupa acyloamidowa, na przyklad acetoamidowa, grupa cyjanowa, karboksylowa, aldoksyiminowa i podobnymi.Inne zasady organiczne, które mozna stosowac obejmuja aniline i szkieletowo podstawione po¬ chodne aniliny, takie jak chlorowcoaniliny, na przy¬ klad o-chloroaniline, m-chloroaniline i p-chloro- anilina, pochodne podstawione nizsza grupa alki¬ lowa, na przyklad o-metyloanilina, m-metyloani- lina, pochodne podstawione grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad o-me- toksyanilina i m-hydroksyanilina, nitroaniliny, na )546 4 przyklad m-nitroanilina i karboksyaniliny, na przy¬ klad m-karboksyanilina jak równiez pochodne pod¬ stawione N-nizsza grupa alkilowa, na przyklad N- -metyloanilina. 5 Pozadana grupa soli organicznych zasad ami¬ nowych obejmuje sole powstale w reakcji pod¬ stawionego kwasu fosforowego z aromatyczna, he¬ terocykliczna, trzeciorzedowa organiczna zasada aminowa. Stosowanie sposobu wedlug wynalazku io daje korzystne wyniki przy uzyciu soli lub zwiaz¬ ków kompleksowych z pirydyna, chinolina, izo¬ chinolina lub ich pochodnymi lub tez ze wspom¬ nianymi zasadami podstawionymi, na przyklad atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa 15 acylowa, acyloamidowa, cyjanowa, karboksylowa lub aldoksiminowa.Sole stosowane w sposobie wedlug wynalazku powstaja przy takim udziale kwasu i zasady, ze jedna lub wiecej funkcji kwasowych jest do- 20 kladnie zobojetniona zasada. Ogólnie, korzystnie jest stosowac równowazniki molowe zasady i kwa¬ su. W razie potrzeby jednak mozna stosowac inne udzialy molowe niz wymienione uprzednio, na przyklad mniej niz molowa ilosc organicznej za- 25 sady aminowej tak, ze obok soli, katalizator za¬ wiera nieco wolnego kwasu. Alternatywnie, stosu¬ jac wiecej niz molowa ilosc organicznej zasady aminowej wytwarza sie sole o srednim skladzie odpowiadajacym substancji posredniej pomiedzy 30 sola pojedyncza i podwójna organicznej zasady aminowej. Mozna stosowac zasade w nadmiarze molowym w stosunku do calkowitego zobojetnie¬ nia funkcji kwasowych, ale nadmiar ten nie po¬ winien byc duzy, na przyklad nie powinien byc 35 zazwyczaj pieciokrotny lub wiekszy.Optymalny stosunek ilosci kwasu i zasady za¬ lezy od róznych czynników, takze od rodzaju kwa¬ su i zasady jak tez od rodzaju tlenku penicyliny.Optymalny stosunek okresla sie po przeprowadze- 40 niu wstepnych prób i badan.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie jest stosowac srodowisko rozpuszczalnika organicznego, gdyz pozwala on na dokladniejsze regulowanie warunków reakcji, takich jak temperatura. Za- 45 zwyczaj stosuje sie tlenek penicyliny w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym. Roz¬ puszczalnik powinien byc w zasadzie obojetny wo¬ bec uzytego tlenu penicyliny i wobec wytwarza¬ nego zwiazku cefalosporynowego. 50 Rozpuszczalniki, które mozna stosowac objete sa opisem podanym w patencie Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3.275.626 i w innych publika¬ cjach opisujacych reakcje przegrupowania. Jed¬ nakze do szczególnie korzystnych rozpuszczalni- 55 ków naleza ketony wrzace w temperaturze 75— —120°C, korzystne 100—120°C, estry wrzace w tem¬ peraturze 75—140°C, korzystnie 100—130°C, dioksan i eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego. Przy¬ kladami ketonów i estrów, które mozna stosowac 60 w sposobie wedlug wynalazku sa alifatyczne ke¬ tony i estry o odpowiednich temperaturach wrze¬ nia, obejmujace etylornetyloketon, izobutylomety- loketon, metylo-n-propyloketon, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan II rz-buty- 65 iu i weglan dwuetylowy.80 546 W sposobie wedlug wynalazku, czas niezbedny dla osiagniecia optymalnej wydajnosci jest zalez¬ ny od uzytego rozpuszczalnika. Korzystnie jest prowadzic przegrupowania w temperaturze wrze¬ nia wybranego rozpuszczalnika, przy czym dla roz¬ puszczalników o temperaturze wrzenia znajduja¬ cej sie w dolnej czesci podanych zakresów wyma¬ gany jest odpowiednio djuzszy czas trwania re¬ akcji, na przyklad az do 48 godzin, niz dla roz¬ puszczalników o wyzszej temperaturze wrzenia.Przegrupowania prowadzone w dioksanie wyma¬ gaja zwykle 3—24 godzin, korzystnie 5—12 godzin dla osiagniecia optymalnych wyników podczas gdy stosujac metyloizobutyloketon wyniki takie osiaga sie po 1—8 godzinach. Wydajnosc przegrupowania zalezy, choc w mniejszym stopniu, od stezenia ka¬ talizatora w rozpuszczalniku, przy czym dluzszy czas trwania reakcji wymagany jest dla mniej¬ szego stezenia katalizatora. Ogólnie, katalizatory kwasowe wymagaja stosowania dluzszego czasu reakcji niz odpowiednie sole z zasadami azotowymi.Szczególnie korzystne jest stosowanie dioksanu jako rozpuszczalnika organicznego. Tlenki penicyli¬ ny rozpuszczaja sie w tym rozpuszczalniku two¬ rzac stezone roztwory, a w zasadzie nie wystepuje spadek wydajnosci ze wzrostem stezenia az do stezenia okolo 35%* Ilosc stosowanego katalizatora nie powinna za¬ zwyczaj przekraczac 1,0 mola na mol tlenku pe¬ nicyliny, jednakze korzystniej jest stosowac kata¬ lizatory w proporcji 0,01—0,2 mola na mol tlen¬ ku penicyliny. Najkorzystniejsza iloscia katalizato¬ ra jest 0,06 mola na mol tlenku penicyliny.Katalizatory stosowane w sposobie wedlug wy¬ nalazku powoduja powstawanie stosunkowo slab¬ szej barwy podczas przegrupowania w porówna¬ niu z podobnym przegrupowaniem prowadzonym w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak wodorokarbylowy kwas sulfonowy. Produkty ubocz¬ ne powstajace zwykle podczas stosowania takich kwasowych katalizatorów wystepuja w znacznie mniejszej ilosci podczas stosowania opisywanych tu katalizatorów. W szczególnosci stosowanie soli ma te praktyczna zalete, ze w zalecanych korzyst¬ nych warunkach nie potrzeba stosowac czynników odbarwiajacych i czynników wiazacych kwas przed usunieciem rozpuszczalnika ze srodowiska reakcji.Odpowiedni czas trwania poszczególnych reakcji okresla sie badajac roztwór reakcyjny jedna lub wiecej sposród nastepujacych metod: — chromatografia cienkowarstwowa, na przy¬ klad na zelu krzemionkowym, rozwijanie miesza¬ nina benzenu i octanu etylu w stosunku 2:1, uwi¬ docznianie plamek dzialaniem roztworu jodowo- -azydkowego (Russel, Nature, 1960, 186, 788). Jesli substancja wyjsciowa jest, na przyklad, ester 2,2,2- -trójchloroetylowy 10-tlenku kwasu 60/-fenyloace- toamidopenicylanowego to produkt reakcji (Rf 0,64) daje plamke barwy pomaranczowo-brazowej pod¬ czas gdy substancja wyjsciowa (Rf 0,5) daje plam¬ ke barwy ciemno-zóltej; — skrecalnosc optyczna okreslona po odpowiednim rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej na przyklad chloroformem. Stosujac taka sama jak uprzednio 15 substancje wyjsciowa obserwuje sie spadek skre- calnosci do 1/3—1/4 wartosci poczatkowej. — widmo w nadfiolecie okreslone ipo odpowiednim rozcienczeniu próbki mieszaniny reakcyjnej alko- 5 holem etylowym. Stosujac taka sama jak uprzed¬ nio substancje wyjsciowa obserwuje sie wzrost obliczonej wartosci E } % przy 264 nm do okolo l cm 100 dla prawidlowej reakcji. Maksymalne wartosci pochlaniania dla dluzszych fal powinny byc jak 10 najnizsze lub w ogóle nie powinny wystepowac.Tego oznaczenia nie mozna stosowac gdy jako sro- - dowisko reakcji stosuje sie rozpuszczalniki keto¬ nowe.Aczkolwiek x zadowalajace wydajnosci uzyskuje sie prowadzac reakcje przy zwyklym ogrzewaniu we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, to mozna jed¬ nak podwyzszyc wydajnosc wprowadzajac do prze¬ wodu powrotnego skroplonych oparów obojetny wobec uzytego rozpuszczalnika czynnik osuszajacy, na przyklad tlenek glinu, tlenek wapnia, wodoro¬ tlenek sodu lub sita molekularne, w celu usunie¬ cia wody powstalej podczas reakcji. Wode powstala podczas reakcji mozna tez usunac przy pomocy kolumny frakcjonujacej usuwajac powstala wode na drodze destylacji frakcyjnej.Po zakonczeniu reakcji katalizator mozna usu¬ nac przed lub po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej.Jesli uzyty rozpuszczalnik reakcji nie miesza sie 3< z woda wówczas sól usuwa sie przez zwykle prze¬ mywanie, jesli zas srodowisko reakcji miesza sie z woda wówczas wygodnym sposobem oczyszcze¬ nia jest usuniecie rozpuszczalnika reakcji przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem, a nastep- 35 nie oczyszczenie pozostalosci dowolnym wygodnym sposobem, na przyklad przez chromatografie na zelu krzemionkowym.Jesli w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie kwasowy katalizator, to korzystnie jest usunac go 40 przed zatezeniem mieszaniny reakcyjnej. Podobnie jak poprzednio, jesli rozpuszczalnik nie miesza sie z woda, wówczas katalizator usuwa sie przez zwykle przemywanie. Jesli zas srodowisko reakcji miesza sie z woda, wówczas wygodny sposób usu- 45 niecia kwasowego katalizatora polega na dziala¬ niu na mieszanine reakcyjna drobno sproszkowa¬ nym czynnikiem zobojetniajacym, takim jak we¬ glan wapnia lub tlenek magnezu, a nastepnie prze¬ saczeniu wobec srodka pomocniczego filtracji. Na- 50 stepnie usuwa sie rozpuszczalnik, najlepiej pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalodsc oczysz¬ cza dowolnym wygodnym sposobem, na przyklad przez chromatografie na zelu krzemionkowym.Stwierdzono jednak, ze stopien przemiany osia- 55 gany sposobem wedlug wynalazku jest tak wy¬ soki, iz pozwala pominac zlozone sposoby oczysz¬ czania, a produkt wydziela sie w zasadniczo czystej postaci przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody, odsaczenie produktu i w razie potrzeby dal- *o sze oczyszczanie przez rekrystalizacje lub szlamo¬ wanie z odpowiednim rozpuszczalnikiem. . Stosujac na przyklad pojedyncza sól pirydyno¬ wa jednopodstawionego kwasu fosforowego w roz¬ tworze dioksanu wystarczy tylko odparowac roz- 65 puszczalnik i wykrystalizowac produkt z odpo-7 wiedniego rozpuszczalnika, aby uzyskac wysoka wydajnosc zasadniczo czystego produktu.Stosowanie odbarwiania, na przyklad przy po¬ mocy wegla drzewnego, nie jest zwykle konieczne w korzystnych warunkach stosowania sposobu we¬ dlug wynalazku.Tlenek penicyliny stosowany jako substancja wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku moze byc pochodna, soli kwasu 60-fenyloacetoamidope- nicylanowego lub 6P-fenoksyacetoamidopenicylano- wego, otrzymanego na przyklad na drodze fermen¬ tacji, po estryfikacji grupy karboksylowej w po¬ zycji 3 i utlenieniu atomu siarki w pozycji 1. Tle¬ nek penicyliny mozna tez otrzymac z kwasu 60- -aminopenicylanowego przez acylowanie grupy ami¬ nowej w pozycji 6& estryfikacje grupy karboksylo¬ wej w pozycji 3 i utlenieniu atomu siarki w po¬ zycji 1.Utlenianie mozna prowadzic wedlug opisu poda¬ nego przez Chow, Hall i Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381). Pochodna penicylinowa miesza sie z czynnikiem utleniajacym w takiej ilosci, aby co najmniej jeden atom aktywnego tlenu przypadal na atom siarki tiazolidynowej. Odpowiednie czynniki utleniajace obejmuja kwas metanadjodowy, kwas nadoctowy, kwas jednonadftalowy, kwas m-chlo- ronadbenzoesowy i podchloryn III rz-butylu przy czym ten ostatni korzystnie jest stosowac w mie¬ szaninie ze slaba zasada, na przyklad pirydyna.Nadmiar czynników utleniajacych powoduje po¬ wstanie 1,1-dwutlenków. 1-tlenek uzyskuje sie w po¬ staci a i/lub 0.Grupy acylowe w postaci 60-aminowej tlenku penicyliny moga byc dowolnymi pozadanymi gru¬ pami acylowymi, ale korzystnie jest, aby byly one dostatecznie trwale w warunkach przegrupowania.Korzystnie jest, aby grupa acylowa w pozycji 60 pochodzila z penicyliny otrzymanej sposobem fer¬ mentacji, na. przyklad grupa fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa. Grupa taka moze nie byc poza¬ dana w koncowym produkcie cefalosporynowym lecz pozadana grupe mozna wprowadzic poprzez pózniejsze przemiany opisane ponizej. Inna grupa wygodna w stosowaniu, jest grupa formylowa.Grupa acylowa w pozycji 60 tlenku penicyliny moze tez byc grupa pozadana w zwiazku cefalo¬ sporynowym, na przyklad grupa tienyloacetylowa lub fenyloglioksyliilowa lub moze byc grupa wyj¬ sciowa dla otrzymania pozadanej grupy acylowej, na przyklad grupa acylowa zawierajaca zabezpie¬ czona grupe funkcjonalna taka jak zabezpieczona grupa aminowa. Przykladem takiej grupy acylowej jest zabezpieczona grupa (^aiminlofefnyloaceitylowa.Korzystnie jest, aby grupa zabezpieczajaca amine byla nastepnie latwa do usuniecia przez redukcje lub hydrolize bez naruszenia reszty czasteczki, a szczególnie wiazania laktamowego i 7#-amido- wego w otrzymywanym zwiazku cefalosporynowym.Podobna grupe zabezpieczajaca mozna tez uzyc jako grupe estryfikujaca w pozycji COOH-3 i obie grupy mozna jednoczesnie usunac wedlug poniz¬ szego opisu. Korzystnie jest usunac obie grupy w ostatnim z kolejnych etapów reakcji. Zabezpie¬ czonymi grupami sa grupy uretanowa, arylomety- 8 loaminowa, na przyklad trityloaminowa, arylome- tylenoaminowa, sulfenyloaminowa i enanunowa.Grupy takie .moga byc w zasadzie usuniete przy pomocy jednego lub wiecej reagentów wybranych 5 sposród rozcienczonych kwasów mineralnych, ta¬ kich jak rozcienczony kwas solny, stezonych kwa¬ sów organicznych, takich jak stezony kwas octo¬ wy, kwas trójfluorooctowy i ciekly bromowodór w bardzo niskiej temperaturze, na przyklad —80°C. io Wygodna grupa zabezpieczajaca jest trzeciorzedo¬ wa grupa butoksykarbonylowa, która mozna latwo usunac przez hydrolize rozcienczonym kwasem mi¬ neralnym, na przyklad rozcienczonym kwasem sol¬ nym lub lepiej mocnym kwasem organicznym, na 15 przyklad kwasem mrówkowym lub trójfluoroocto- wym, na przyklad w temperaturze 0—40°C, ale le¬ piej w temperaturze pokojowej 15—25^. Inna wy¬ godna grupa zabezpieczajaca jest grupa 2,2,2-trój- cMoroetoksykarbanylowa, katóra moze byc odszcze- 20 piona przy pomocy czynnika takiego jak cynk w kwasie octowym, kwasie mrówkowym, nizszych alkoholach lub pirydynie.Korzystnie jest, aby ester kwasu penicylano- oc wego powstal w reakcji z alkoholem lub fenolem, 25 który mozna latwo odszczepic, na przyklad przez hydrolize lub redukcje w pózniejszym etapie re¬ akcji dajac nastepnie pochodna cefemu-3 w po¬ staci wolnego kwasu. Pochodne alkoholu i fenolu, które mozna latwo odszczepic obejmuja grupy za¬ wierajace podstawniki przyciagajace elektrony, na przyklad grupy sulfonowe i zestryfikowane grupy karboksylowe; grupy te mozna nastepnie odszczepic przy ipomocy alkalicznych reagentów. Estrowe gru- oc py benzylowe i o-benzyloksyfenoksylowe mozna 35 usunac przez wodorolize choc moze to spowodowac zatrucie katalizatora. Korzystny sposób usuwania polega na rozszczepieniu kwasem, a do grup, które mozna usunac przez rozszczepienie kwasem nalezy grupa adamantylowa, III rz-butylowa, pochodne benzylowe, takie jak grupa anizylowa i pochodne alkoholi alifatycznych zawierajace donory elektro¬ nów w pozycji a, takie ^ak grupa acyloksylowa, alkoksyilowa, benzoiloksyilowia, (podstawiona benzo- iloksylowa, atom chlorowca, grupa alkilotio, fe- nylowa, alkoksyfenylowa lub aromatyczna grupa heterocykliczna. Rodniki te moga pochodzic z alko¬ holi benzylowych, takich jak alkohol p-metoksy- benzylowy, dwu p-metoksyfenylometanol, trójfe- nylometanol, dwufenylometanol, benzóiloksymeta- nol, benzoilometanol, alkohol p-nitrobenzylowy i alkohol furfurylowy.¦ ¦.•¦¦¦'%¦"¦¦ Pochodne alkoholu, które nastepnie mozna lat¬ wo odszczepic czynnikiem redukujacym obejmuja 55 trójchlorowcoetanol, na przyklad 2,2,2-trójchloro- etanol, alkohol p-nitrobenzylowy lub 4-pirydylo- metanol. Grupy 2,2,2-trójchlorowcoetylowe mozna latwo usunac przy pomocy ukladu cynk-kwas octo¬ wy, cynk-kwas mrówkowy, cynk-nizszy alkohol, 60 cynk-pirydyna lub reagentami chromawymi; gru¬ py p-nitrobenzylowe mozna latwo usunac przez wodorolize, a grupy 4-pirydylometylowe mozna latwo usunac przez redukcje^ elektrolityczna.Gdy grupe estrowa usuwa sie nastepnie w re- 65 akcji katalizowanej kwasem to stosuje sie w tym80 546 10 celu kwas mrówkowy lub kwas trójfluorooctowy, najlepiej w polaczeniu z anizolem lub tez kwas solny na przyklad'w mieszaninie z kwasem octo¬ wym.Korzystnie jest stosowac; w sposobie wedlug wy¬ nalazku takie tlenki penicyliny, które w pozycji 3 posiadaja grupe dwufenylometoksykarbonylowa, 2.2,2-trójchlorpetóksykarbonylowa, III rz-butóksy- karbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, ben- zoilometoksykarbonylowa lub p-metoksybenzoiló- ksykarbonylowa, gdyz pochodne cefemu-3 powstale z estrów tego typu nie wykazuja tendencji do ule¬ gania widocznej izomeryzacji typu A5 -*A2 podczas reakcji odestryfikowania.Jesli produktem przegrupowania jest pochodna 7P-acyloamidocefemu-3 nie posiadajaca pozadanej grupy acylowej wówczas pochodna 7|3-acyloami- nowa mozna N-odacylowac, w razie potrzeby po zakonczeniu reakcji w dowolnym fragmencie cza¬ steczki otrzymujac odpowiednia pochodna 70-ami- nowa, a nastepnie acylujac ja dobranym czynni¬ kiem acylujacym.Znane sa sposoby N-odacylowania pochodnych cefalosporynowych posiadajacych grupy 7J5-acylo- amidowe, a jedna z odpowiednich metod obejmuje dzialanie na ester kwasu 7{5-acyloamidocefamo-3- -karboksylowego-4 skladnikiem tworzacym imido- halogenek, przemiane tak otrzymanego imidohalo- genku w iminoeter i nastepnie jego rozklad. W ra¬ zie potrzeby grupe estrowa mozna odszczepic przez hydrolize lub wodorolize otrzymujac kwas karboksylowy-4. Ponizej opisane sa odpowiednie, latwe do usuniecia grupy estrowe. Odpowiednie skladniki tworzace imidohalogenek obejmuja kwa¬ sowe halogenki otrzymane z kwasów zawieraja¬ cych fosfor, najlepiej chlorki, takie jak na przy¬ klad (tlenochlorek fosfonu lub piedochlorek fosforu.Powyzsza metode N-odacylowania opisuje szcze¬ gólowo patent belgijski nr 719.712.N-odformylowanie grupy 70-formamidowej moz¬ na wykonac przy pomocy kwasu mineralnego w temperaturze: —15 |-100oC, najlepiej +15 — —40°C. Odpowiednim reagentem do N-odformy- lowania jest roztwór stezonego kwasu solnego w me¬ tanolu lub lepiej w dioksanie lub czterowodoro- furanie, gdyz unika sie wówczas niepozadanych re¬ akcji transestryfikacji, które czasem zachodza w srodowisku metanolu.Nastepujace przyklady wyjasniaj-sposób we¬ dlug wynalazku przy czym jesli nie zaznaczono inaczej stosuje sie chromatografie cienkowarstwo¬ wa (CG) na zelu krzemionkowym uzywajac do rozwijania mieszanine, benzenu z octanem etylu w stosunku 2:1, a do wykrywania plamek roztwór jodowo-azydkowy.Przyklad I. 9,64 g (20 milimoli) 10-tlenku 6&- -fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloroety- lu, 0,244 g (1,4 milimola) dwuwodorfosforanu feny¬ lu i 0,114 ml (1,4 milimola) pirydyny ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w roztworze 50 ml suchego dioksanu pozbawionego nadtlenków, a skropliny przepuszcza sie przez kolumne wypel¬ niona 30 g osuszacza (zasadowy tlenek glinu, typ . Woelm) przed ich powrotem do kolby reakcyjnej.Postep reakcji bada sie przy pomocy CC. Po 8 go¬ dzinach ogrzewania zanika substancja wyjsciowa.Roztwór chlodzi sie do temperatury okolo 30°C i mieszajac wylewa do 82,5 ml wody. Cialo stale wydziela sie przez odsaczenie, przemywa 100 ml 5 wody, a wilgotny osad szlamuje sie 30 ml miesza¬ niny etanolu z woda w stosunku 3 :1. Cialo stale odsacza sie, przemywa 30 ml mieszaniny etanolu z woda w stosunku 3 :1 i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem W temperaturze 40?C 10 otrzymujac 7,398 g 3-metylo-7fl-fenyloacetoamidoce- femo-3^arDoksylanu-4, 2,2,2-trójchloroetylu z wy¬ dajnoscia 80,6%, temperatura topnienia 159—160°C (poprawiona); {&)& -+»54° (c, 0,8 ,w CHClj); Xmax - w Przyklad II. 19,28 g (40 milimoli) l#-flenku 6|3-fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trótcnloro- etylu, 0,494 g (1,6 milimola) soli pirydynowej dwu- wodorofosforanu 2,1,2-trójchloroetylu i 0,13 ml (1;6 milimola) pirydyny w roztworze 96,4 ml dioksanu 20 ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna we¬ dlug opisu podanego w przykladzie I. Zakonczenie reakcji nastepuje po uplywie 5,5 godziny. Ochlodzo¬ ny roztwór wlewa sie, mieszajac, do 150 ml Wody.Cialo stale wydziela sie przez odsaczenie, a wilgotny 25 osad szlamuje sie 41,5 ml izopropanolu. Cialo stale odsacza sie i przemywa ^mieszanina izopropanolu z woda (50 ml — przemywanie szlamujace, 75 ml — przemywanie przemieszczajace), a potem suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperatu- 30 rze 40°C otrzymujac 15,22 g 3-metylo-70-feiiyloace- toamidocefemo-3-karboksylanu<-4 2,2,2-trójchloroety¬ lu z wydajnoscia 82%; temperatura topnienia 161— —164°C (poprawiona); (a)D+54° (c, 0,8 w CHC1,); Xmax (etanol) 264 nm (E i% = 132,5). 1 cm 35 Przyklad III. 9,64 g (20 milimoli) 10-tlenku 60-fenyloaeetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro¬ etylu i 0,298 g (1 milimol) soli pirydynowej dwuwo- dorofosforanu p-nitrofenylu ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w 50 ml dioksanu we- 40 dlug opisu w przykladzie I.Po uplywie 6,5 godzin ogrzewania odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uciera z 10 ml przemyslowego ska¬ zonego metanolem spirytusu, mieszanine przecho- 45 wuje sie w ciagu 2 dni w temperaturze 0°C. Cialo stale odsacza sie, przemywa wspomnianym spiry¬ tusem (10 ml-przemywanie szlamujace, 10 ml- -przemywanie przemieszczajace) i suszy pod znacz¬ nie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C 50 otrzymujac 6,71 g 3-hietylo-7p-fenyloacetoamidoce- femo-3-karboksylanu-4 2,2,2-trójchlórbetylu z wy¬ dajnoscia 72,3%; temperatura topnienia 162—166°C (poprawiona); ( (etanol) 264 nm (E i% ~ 134,6). 55 i cm Drugi rzut produktu 0,7 g (wydajnosc 7,5%) otrzymuje sie przez zatezenie przechowywanych roztworów spirjftusowych; temperatura topnienia 162—165°C (poprawiona); (a)D +53,5°/c, 0,9 w CHCls); Xmax (etanol) 264 nm (E i% = 135,8). 60 1 cm Przyklad IV. 9,64 g (20 milimoU) ip-tlenku 6?-fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro¬ etylu i 0,277 g (0,8 milimola) soli pirydynowej dwu- wodorofosforanu 2-chlorometylo-4-nitrofenylu ogrze- 65 wa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w roz-80 546 „U 12 tworze 50 ml dioksanu zgodnie z opisem w przy¬ kladzie I. Po zakonczeniu reakcji w ciagu 5 go¬ dzin ochlodzony roztwór wlewa sie, mieszajac, do 82,5 ml wody. Produkt wydziela sie w identyczny sposób jak w przykladzie III, suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymujac 7,30 g 3-metylo-7i0-fenyloacetoamidoce- femo-3-karboksylanu-4 2,2,2-trójchloroetylu z wy¬ dajnoscia 78,5%; temperatura topnienia 160—163°C (poprawiona), (a)D +52,3°/c, 0,6 w CHC13), XmaX (etanol) 264 nm (E 1% = 135).Przyklad V. 100 g (0,2076 mola) lp-tienku 60- -fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylu i 3,84 g (12,5 milimola) soli pirydynowej dwuwo- dorofosforanu 2,2,2-trójchloroetylu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w roztworze 500 ml dioksanu zgodnie z opisem w przykladzie I.Po zakonczeniu reakcji w ciagu 6,5 godzin wy¬ dziela sie produkt sposobem opisanym w przykla¬ dzie II otrzymujac 79,3 g 3-metylo-70-fenyloaceto- amidocefemp-3-karboksylanu-4 2,2,2-trójchloroetylu z wydajnoscia 82,3%; temperatura topnienia 161— —164°C (poprawiona), (a)D +52°/c, 0,5 w CHCla), Xm»x (etanol) 264 nm (E 1% = 131,5). 1 cm Przyklad VI. 100 g (0,2076 mola) l&-tlenku 60-fenyloacetoamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloro¬ etylu i 3,84 g (12,5 milimola) soli pirydynowej' dwuwodorofosforanu 2,2,2-trójchloroetylu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w roztwo¬ rze 500 ml dioksanu zgodnie z opisem w przykla¬ dzie I. Po zakonczeniu reakcji ochlodzona miesza¬ nine dodaje sie w ciagu 20 minut, mieszajac, do 1 litra wody. Otrzymane cialo stale usuwa sie przez odsaczenie, przemywa woda i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 19 15 20 25 30 35 40°C uzyskujac 95 g 3-metylo-70-fenyloacetoamido- cefemo-3-karboksylanu-4 2,2,2-trójchloroetylu w po¬ staci zóltawego ciala stalego z wydajnoscia 98%; temperatura topnienia 152—155ÓC (poprawiona), ( (Ei% =123). lem Przyklad VII. Sól jednopirydynowa dwuwo¬ dorofosforanu 2,2,2-trójchloroetylu. Roztwór 460 g dwuwodorofosforanu 2,2,2-trójchloroetylu w 2 li¬ trach eteru izopropylowego miesza sie i dodaje 160 ml pirydyny kroplami z wkraplacza w ciagu 15 minut, nastepnie wydziela sie cialo stale przez odsaczenie, przemya 500 ml eteru izopropylowego i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymujac 580 g soli piry¬ dynowej dwuwodorofosforanu 2,2,2-trójchloroetylu z wydajnoscia 93,6%. Rekrystalizacja z etanolu daje 394 g produktu z odzyskiem 68%; tempera¬ tura topnienia 101—103°C.Znaleziono: C 27,3; H 3,0; N 4,5; Cl 34,2; Obliczono wedlug wzoru C7H904NPCl3: C 27,3; H 2,9; N 4,5; Cl 34,5%.Nastepujace sole otrzymuje sie w podobny spe- sób. Sole kwasów fosforowych o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R oznacza rodniki podane w ta¬ blicy I.Przyklad VIII IX X Tabl Kwas R= Fenyl wzór 4 wzór 5 ica I Zasada Chinolina Pirydyna Rozpusz¬ czalnik Aceton Tablica 1 (ad.) | Sól Przy¬ klad VIII IX X Temperatura topnie¬ nia °C (poprawiona) 123-5 137-8 131-5 C 59.3 41.8 44.4 Znaleziono H 4.7 3.8 3.8 Cl 10.1 — N 4.4 7.7 9.3 Wzór .dHiANP C12Hi,OeN2PCl CnHnOeNjP t5 Obliczono C 59.4 41.6 44.3 H 4.7 3.5 3.7 Cl . ¦ 10.2 — N 4.6 8.1 9.4 Przyklad XI. Powtarza sie czynnosci opisa- 50 ne w przykladzie I stosujac 0,6064 g (2 milimole) soli chinolinowej dwuwodorofosforanu otrzymane¬ go w przykladzie VIII. Reakcje przeprowadza sie w ciagu 7,5 godziny i postepujac dalej jak w przy¬ kladzie I otrzymuje sie 6,88 g 3-metylo-70-fenylo- « acetoamidocefemo-3-karboksylanu-4 2,2,2-trójchlo¬ roetylu z wydajnoscia 74,9%, temperatura topnie¬ nia 160—162°C (poprawiona); ( w CHC1,); X.max (etanol) 264 nm (E i0/ PL
Claims (30)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków cefalosporyno¬ wych, zwlaszcza estrów kwasu 7|3-acyloamido-3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4, znamienny tym, ze przegrupowuje sie ester 1-tlenku kwasu 6|3-acy- loamidopenicylanowego zwany tlenkiem penicyli¬ ny w obecnosci katalizatora takiego jak jedno-0- -podstawiony kwas ortofosforowy, 0,0-dwuarylopod- stawiony kwas ortofosforowy, sól powstala z orga¬ nicznej zasady aminowej o wartosci pKb nie mniej¬ szej niz 4 i z jedno-0-podstawionego kwasu orto¬ fosforowego lub 0,0-dwuarylopodstawionego kwasu ortofosforowego, która to sól tworzy sie bezposred¬ nio w mieszaninie reakcyjnej, jak równiez wobec mieszaniny dwóch lub wiecej wspomnianych kata¬ lizatorów.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako jedno-0-podstawiony kwas ortofosforowy sto¬ suje sie alifatyczny, aryloalifatyczny lub arylowy- dwuwodorofosforan.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie jedno-0-podstawiony kwas ortofosforo¬ wy, w którym grupa alifatyczna, aryloalifatyczna lub arylowa jest grupa weglowodorowa niepod- stawiona lub podstawiona atomem chlorowca lub grupa nitrowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie jedno-0-podstawiony kwas ortofosforo¬ wy, w którym grupa weglowodorowa jest nizsza grupa alkilowa, grupa fenyloalkilówa lub grupa fenyloWa.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako jedno-0-podstawiony kwas ortofosforowy sto- 10 15 25 45 55 65 suje sie dwuwodorofosforan fenylu, dwuwodoro¬ fosforan p-nitrofenylu, dwuwodorofosforan 2-chlo- rometylo-4-nitrofenylu lub dwuwodorofosforan 2,2,2- -trójchloroetylu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczna zasade amonowa stosuje sie niena¬ sycona, heterocykliczna zasade trzeciorzedowa.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jalko organiczna zasade amonowa stosuje sie piry¬ dyne, chinoline, izochinoline, benzimidazol lub niz¬ sza pochodna alkilowa wspomnianych zwiazków.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako pochodna alkilowa organicznej zasady amino¬ wej stosuje sie a-, |3- lub Y-Pikoune. al°o 2- lub 4-metylocholine.
9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym ze jako organiczna zasade amonowa stosuje sie zasade heterocykliczna podstawiona atomem chlorowca, grupa acylowa, acyloamidowa, cyjanowa, karbo¬ ksylowa lub aldoksiminowa.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako organiczna zasade amonowa stosuje sie za¬ sade heterocykliczna podstawiona atomem chloru lub bromu.
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako organiczna zasade amonowa stosuje sie zasa¬ de heterocykliczna podstawiona grupa formylowa, acetylowa lub acetoamidowa.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jalko organiczna zasade aminowa stosuje sie ani¬ line, aniline podstawiona w pierscieniu lub ani¬ line N-podstawiona nizsza grupa alkilowa.
13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako aniline podstawiona w pierscieniu stosuje sie chlorowcoaniline, hydroksyaniline, nitroaniline, kar- boksyaniline lub aniline podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie sól wytworzona w re¬ akcji zasadniczo pomiedzy równowaznikami molo¬ wymi podstawionego kwasu fosforowego i orga¬ nicznej zasady aminowej lub w reakcji pomiedzy dwoma równowaznikami molowymi zasady i jed¬ nym równowaznikiem molowym podstawionego kwasu fosforowego.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie sól wytworzona w re¬ akcji pirydyny, chinoliny, izochinoliny lub zasady podstawionej atomem chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, grupa aksylowa, acyloamidowa, cyjanowa, karboksylowa lub aldoksiminowa i podstawionego kwasu ortofosforowego.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sól stosuje sie w proporcji nie przewyzszajacej 1.0 mola na mol tlenku penicyliny.
17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze sól stosuje sie w ilosci 0,01—0,2 mola na mol tlen¬ ku penicyliny.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje w rozpuszczalniku.
19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dioksan.
20. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie keton wrzacy w tem¬ peraturze 75—120°C, ester wrzacy w temperaturze80 546 17 18 75—140°C lub eter dwumetylowy glikolu dwuety- lenowego.
21. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metyloetyloketon, metyloizobutyloketon, metylo-n-propyloketon, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan II rz-butylu lub weglan dwuetylu.
22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika.
23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aby usunac wode powstala podczas reakcji wpro¬ wadza sie czynnik osuszajacy, obojetny w warun¬ kach reakcji, na drodze powrotu skroplonych opa¬ rów do kolby reakcyjnej.
24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wode powstala podczas reakcji usuwa sie przy po¬ mocy kolumny frakcjonujacej stosujac destylacje frakcjonowana.
25. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po zakonczeniu przegrupowania usuwa sie katali¬ zator przez zwykle przemywanie jesli rozpuszczal¬ nik reakcji nie miesza sie z woda.
26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po zakonczeniu przegrupowania wydziela sie pro¬ dukt wylewajac mieszanine reakcyjna do wody, odsaczajac i, w razie potrzeby, oczyszczajac dalej 5 przez rekrystalizacje lub szlamowanie z odpowied¬ nim rozpuszczalnikiem.
27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie tlenek penicyliny, w którym grupa acy- lowa w pozycji 6fJ jest grupa fenyloacetamidowa io lub fenoksyacetamidowa.
28. Sposób wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze stosuje sie tlenek penicyliny, w którym grupa acy- lowa zawiera zabezpieczona grupe aminowa.
29. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 jako pochodna kwasu 6p-aminopenicylanowego stosuje sie ester wytworzony w reakcji z alkoho¬ lem lub fenolem, który w pózniejszym etapie re¬ akcji latwo odszczepia sie dajac pochodna cefe- mu-3 w postaci wolnego kwasu. 20
30. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze stosuje sie ester, który zawiera grupe 2,2,2-trój- chloroetylowa, p-metoksybenzylowa, III rz-buty- lowa lub p-nitrobenzylowa. i COOH WZÓR 1 O R—O—P—OH I OH WZÓR 2 WZÓR 3 CHjCl NO£ f~\ WZÓR A WZÓR 580 546 ERRATA Strona 1, lam 1, wiersz 22 jest: zwiazków panicyli- powinno byc: zwiazków penicyli- Strona 5, lam 9, wiersz 58 jest: dwuwodorfosforanu powinno byc: dwuwodorofosforanu Strona 5, lam 10, wiersz 14 jest: (etanol) 264 nm E \\m = 129), powinno byc: (etanol) 264 nm (E }0/£m =129). LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 792/75 — 105 egz. Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5945069 | 1969-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80546B1 true PL80546B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=10483785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970139315A PL80546B1 (en) | 1969-12-05 | 1970-03-10 | Method of producing 7{62 -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters and catalysts therefor[us3725397a] |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3725397A (pl) |
| JP (2) | JPS4929076B1 (pl) |
| AT (1) | AT309672B (pl) |
| BE (1) | BE747120A (pl) |
| BR (1) | BR6915235D0 (pl) |
| CA (1) | CA999573B (pl) |
| CH (1) | CH549052A (pl) |
| DE (1) | DE2065234C3 (pl) |
| ES (1) | ES377331A1 (pl) |
| FR (1) | FR2075879A1 (pl) |
| GB (1) | GB1312233A (pl) |
| HU (2) | HU167758B (pl) |
| IE (1) | IE35277B1 (pl) |
| IL (1) | IL34046A (pl) |
| NL (1) | NL158498B (pl) |
| NO (1) | NO138630C (pl) |
| PL (1) | PL80546B1 (pl) |
| SE (1) | SE409116B (pl) |
| SU (1) | SU735170A3 (pl) |
| YU (1) | YU36381B (pl) |
| ZA (1) | ZA701631B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU35448B (en) * | 1970-02-18 | 1981-02-28 | Koninkl Gist Spiritus | Process for obtaining 7-substituted amino-deacetoxy cephalosporanic acids |
| US3714146A (en) * | 1970-10-05 | 1973-01-30 | Bristol Myers Co | Novel syntheses of cephalexin and intermediates therefor |
| FR2143211B1 (pl) * | 1971-06-24 | 1975-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4003894A (en) * | 1971-08-17 | 1977-01-18 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds |
| JPS536158B2 (pl) * | 1972-03-23 | 1978-03-04 | ||
| US3944545A (en) * | 1972-05-10 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing desacetoxycephalosporins |
| GB1431174A (en) * | 1972-06-30 | 1976-04-07 | Clin Midy | Process for the conversion of a penicillin s-oxide into a corresponding desacetoxycephalosporin |
| JPS4943999A (pl) * | 1972-09-01 | 1974-04-25 | ||
| GB1451459A (en) * | 1972-10-20 | 1976-10-06 | Fujisawa Pharamceutical Co Ltd | Process for preparing 3-alkyl-3-cephem-4-carboxylic acids and intermediates thereof |
| JPS4970989A (pl) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
| GB1442785A (en) * | 1972-12-09 | 1976-07-14 | Nikken Chemicals Co Ltd | Desacetoxy ceaphalosporanic acids |
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| DE2309599A1 (de) * | 1973-02-26 | 1974-09-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeurederivaten |
| US3932398A (en) * | 1973-04-19 | 1976-01-13 | American Home Products Corporation | 3-Halo-cepham derivatives |
| US4010156A (en) * | 1973-04-19 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof |
| JPS5084591A (pl) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
| US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
| US3953440A (en) * | 1974-12-13 | 1976-04-27 | Eli Lilly And Company | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
| US5302713A (en) * | 1992-03-31 | 1994-04-12 | Industrial Technology Research Institute | Method for the preparation of Δ3 -7-substituted amino desacetoxy cephalosporanic acid |
| US7627713B2 (en) * | 2005-12-29 | 2009-12-01 | Intel Corporation | Method and apparatus to maintain data integrity in disk cache memory during and after periods of cache inaccessibility |
| CN113769780B (zh) * | 2021-10-08 | 2022-05-03 | 浙江吉泰新材料股份有限公司 | 一种磁性微球负载双酸性离子液体催化剂及其制备和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3275626A (en) * | 1962-07-31 | 1966-09-27 | Lilly Co Eli | Penicillin conversion via sulfoxide |
-
1969
- 1969-12-05 GB GB5945069A patent/GB1312233A/en not_active Expired
- 1969-12-16 BR BR215235/69A patent/BR6915235D0/pt unknown
-
1970
- 1970-03-10 FR FR7008451A patent/FR2075879A1/fr not_active Withdrawn
- 1970-03-10 SE SE7003187A patent/SE409116B/xx unknown
- 1970-03-10 HU HUGA1144A patent/HU167758B/hu unknown
- 1970-03-10 AT AT225070A patent/AT309672B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-10 ES ES377331A patent/ES377331A1/es not_active Expired
- 1970-03-10 DE DE2065234A patent/DE2065234C3/de not_active Expired
- 1970-03-10 HU HU70GA1001A patent/HU185764B/hu unknown
- 1970-03-10 US US00018284A patent/US3725397A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-03-10 IL IL34046A patent/IL34046A/xx unknown
- 1970-03-10 NO NO842/70A patent/NO138630C/no unknown
- 1970-03-10 ZA ZA701631A patent/ZA701631B/xx unknown
- 1970-03-10 SU SU701411637A patent/SU735170A3/ru active
- 1970-03-10 BE BE747120D patent/BE747120A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-10 NL NL7003359.A patent/NL158498B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-10 PL PL1970139315A patent/PL80546B1/pl unknown
- 1970-03-10 CH CH355070A patent/CH549052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-10 IE IE318/70A patent/IE35277B1/xx unknown
- 1970-03-10 YU YU00583/70A patent/YU36381B/xx unknown
-
1972
- 1972-05-10 JP JP47045560A patent/JPS4929076B1/ja active Pending
-
1973
- 1973-01-26 JP JP48010914A patent/JPS5234639B1/ja active Pending
-
1976
- 1976-05-14 CA CA252,612A patent/CA999573B/xx not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE35277B1 (en) | 1976-01-07 |
| CA999573B (en) | 1976-11-09 |
| ZA701631B (en) | 1971-10-27 |
| SU735170A3 (ru) | 1980-05-15 |
| AT309672B (de) | 1973-08-27 |
| DE2065234C3 (de) | 1980-05-14 |
| GB1312233A (en) | 1973-04-04 |
| DE2065234A1 (de) | 1973-01-04 |
| HU167758B (pl) | 1975-12-25 |
| BR6915235D0 (pt) | 1973-02-13 |
| NO138630B (no) | 1978-07-03 |
| ES377331A1 (es) | 1972-06-16 |
| CH549052A (de) | 1974-05-15 |
| DE2011351A1 (de) | 1971-06-16 |
| DE2011351B2 (de) | 1975-06-19 |
| SE409116B (sv) | 1979-07-30 |
| IE35277L (en) | 1971-06-05 |
| FR2075879A1 (pl) | 1971-10-15 |
| NL7003359A (pl) | 1971-06-08 |
| DE2065234B2 (de) | 1979-08-02 |
| HU185764B (en) | 1985-03-28 |
| BE747120A (fr) | 1970-09-10 |
| YU36381B (en) | 1983-06-30 |
| JPS5234639B1 (pl) | 1977-09-05 |
| JPS4929076B1 (pl) | 1974-08-01 |
| NL158498B (nl) | 1978-11-15 |
| US3725397A (en) | 1973-04-03 |
| NO138630C (no) | 1978-10-11 |
| YU58370A (en) | 1981-11-13 |
| IL34046A (en) | 1974-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL80546B1 (en) | Method of producing 7{62 -acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters and catalysts therefor[us3725397a] | |
| EP1174431B1 (de) | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren | |
| PL80548B1 (en) | METHOD OF PRODUCING 7{62 -ACYLAMIDO-3-METHYLCEPH-3-Em-4-CARBOXYLIC ACID ESTERS[US3725399A] | |
| DE2011376C3 (pl) | ||
| DE19507522C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen | |
| JP2766116B2 (ja) | セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体 | |
| JP7365349B2 (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| DE2063268C2 (de) | Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure oder einer 7-Aminocephalosporansäure | |
| US3481948A (en) | 2,2 - disubstituted - 3 - acyl - 5alpha - azidothiazolidine-4-carboxylic acids and derivatives | |
| DE2828578C2 (de) | Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| DE2809058C2 (pl) | ||
| KR860001367B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| US5091549A (en) | Synthesis of d-myoinositol-1-phosphate | |
| US3852295A (en) | Salts of mono-o-substituted and o,o-diaryl substituted phosphoric acids and a nitrogen base | |
| KR100297180B1 (ko) | 인지질유도체및이의제조방법 | |
| US4182759A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents | |
| US3879398A (en) | Salts of a monophosphonic acid and a monoamine | |
| JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| CA1122972A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4217346A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates as antiviral agents | |
| US4126639A (en) | Process for 11a-dehalogenation of 11a-halotetracyclines | |
| US3819622A (en) | Method of producing 7beta-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters | |
| US5449798A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth group | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 |